一種白蛋白結(jié)合型紫杉醇緩釋制劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種白蛋白結(jié)合型紫杉醇緩釋制劑及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]紫杉醇是從紅豆杉屬植物中分離純化得到的天然抗腫瘤藥物。是新型抗微管藥物，通過促進微管蛋白聚合，抑制解聚，保持微管蛋白穩(wěn)定，抑制細胞有絲分裂。體外實驗證明紫杉醇具有顯著的放射增敏作用，可能是使細胞中止于對放療敏感的G2和Μ期。藥理和臨床研究發(fā)現(xiàn)，紫杉醇具有廣譜的抗癌活性，對卵巢癌和乳腺癌有獨特的療效，是繼順鉑和阿霉素后最有希望的化療藥物，被國內(nèi)外專家譽為90年代抗腫瘤藥最重大成就之一。紫杉醇注射液是治療卵巢癌、乳腺癌、肺癌、鼻咽癌等實體腫瘤的一線用藥。對于頭頸癌、食管癌，精原細胞瘤，復(fù)發(fā)非何金氏淋巴瘤等有一定療效。是治療難治性卵巢癌的最有效藥物之一，在治療乳腺癌疾病中占有重要地位;是高效、低毒和廣譜的抗癌藥，也是目前市場需求量最大和市場銷售額增長最快的抗癌藥，約占化療藥的30%以上。
[0003]白蛋白結(jié)合型紫杉醇(Abraxane)是美國FDA批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療的注射用紫杉醇，是全球首個獲批的無溶劑型紫杉類化療藥物，通過利用腫瘤攝取營養(yǎng)的生物機制和納米微粒白蛋白結(jié)合技術(shù)平臺，使藥物高濃度地聚集在腫瘤組織內(nèi)并發(fā)揮高效抗腫瘤作用。該劑型的藥物有效率有所提高，但是由于白蛋白在藥物傳輸過程中降解速率較大，對到達病灶的有效藥物量有一定影響。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明提供了一種白蛋白結(jié)合型紫杉醇緩釋制劑及其制備方法。主要利用殼聚糖的成膜性能及其良好的生理活性，在白蛋白結(jié)合型紫杉醇外部包裹殼聚糖膜，既不會引起生物學(xué)反應(yīng)，還可以提尚紫杉醇的穩(wěn)定性和安全性，提尚藥物利用率，延長藥效，提尚革巴向能力，起列作用和緩而持久、不良反應(yīng)較少的治療效果。
【具體實施方式】
[0005]下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明作進一步說明，以助于理解本發(fā)明的內(nèi)容。
[0006]實施例1
[0007]將納米級無菌紫杉醇lg加入20ml溫度為20°C的無水乙醇中溶解，加入橄欖油10g，攪拌均勻，加入大豆磷脂lg，注射用生理鹽水40ml攪拌均勻，加入人血清白蛋白10g攪拌均勻，用0.22μπι微孔濾膜過濾，得到微乳溶液;將所得微乳溶液冷凍干燥，即得一種白蛋白結(jié)合型紫杉醇凍干制劑；
[0008]無菌殼聚糖20g加入溫度為20°C的注射用水中50ml，保溫攪拌過夜得透明液體，加入白蛋白結(jié)合型紫杉醇凍干制劑，高速攪拌形成包裹均勻的乳液，用0.22μπι微孔濾膜過濾，得到微乳溶液;將所得微乳溶液冷凍干燥，并加入注射用水150ml溶解得到緩釋型制劑。
[0009]實施例2
[0010]將納米級無菌紫杉醇0.5g加入20ml溫度為30°C的無水乙醇中溶解，加入橄欖油7g，攪拌均勻，加入大豆磷脂2g，注射用生理鹽水30ml攪拌均勻，加入人血清白蛋白10g攪拌均勻，用0.22μπι微孔濾膜過濾，得到微乳溶液;將所得微乳溶液冷凍干燥，即得一種白蛋白結(jié)合型紫杉醇凍干制劑；
[0011 ]無菌殼聚糖15g加入溫度為35°C的注射用水中40ml，保溫攪拌過夜得透明液體，加入白蛋白結(jié)合型紫杉醇凍干制劑，高速攪拌形成包裹均勻的乳液，用0.22μπι微孔濾膜過濾，得到微乳溶液;將所得微乳溶液冷凍干燥，并加入注射用水100ml溶解得到緩釋型制劑。
[0012]實施例3
[0013]將納米級無菌紫杉醇0.5g加入15ml溫度為35°C的無水乙醇中溶解，加入橄欖油6g，攪拌均勻，加入大豆磷脂lg，注射用生理鹽水40ml攪拌均勻，加入人血清白蛋白8g攪拌均勻，用0.22μπι微孔濾膜過濾，得到微乳溶液;將所得微乳溶液冷凍干燥，即得一種白蛋白結(jié)合型紫杉醇凍干制劑；
[0014]無菌殼聚糖10g加入溫度為35°C的注射用水中40ml，保溫攪拌過夜得透明液體，加入白蛋白結(jié)合型紫杉醇凍干制劑，高速攪拌形成包裹均勻的乳液，用0.22μπι微孔濾膜過濾，得到微乳溶液;將所得微乳溶液冷凍干燥，并加入注射用水100ml溶解得到緩釋型制劑。
[0015]實施例4:
[0016]將納米級無菌紫杉醇2g加入30ml溫度為20°C的無水乙醇中溶解，加入橄欖油10g，攪拌均勻，加入大豆磷脂2g，注射用生理鹽水200ml攪拌均勻，加入人血清白蛋白60g攪拌均勻，用0.22μπι微孔濾膜過濾，得到微乳溶液;將所得微乳溶液冷凍干燥，即得一種白蛋白結(jié)合型紫杉醇凍干制劑；
[0017]無菌殼聚糖10g加入溫度為35°C的注射用水中40ml，保溫攪拌過夜得透明液體，加入白蛋白結(jié)合型紫杉醇凍干制劑，高速攪拌形成包裹均勻的乳液，用0.22μπι微孔濾膜過濾，得到微乳溶液;將所得微乳溶液冷凍干燥，并加入注射用水250ml溶解得到緩釋型制劑。
[0018]實施例5:
[0019]將納米級無菌紫杉醇lg加入20ml溫度為38°C的無水乙醇中溶解，加入橄欖油20g，攪拌均勻，加入大豆磷脂5g，注射用生理鹽水200ml攪拌均勻，加入人血清白蛋白20g攪拌均勻，用0.22μπι微孔濾膜過濾，得到微乳溶液;將所得微乳溶液冷凍干燥，即得一種白蛋白結(jié)合型紫杉醇凍干制劑；
[0020]無菌殼聚糖50g加入溫度為40°C的注射用水中200ml，保溫攪拌過夜得透明液體，加入白蛋白結(jié)合型紫杉醇凍干制劑，高速攪拌形成包裹均勻的乳液，用0.22μπι微孔濾膜過濾，得到微乳溶液;將所得微乳溶液冷凍干燥，并加入注射用水400ml溶解得到緩釋型制劑。
【主權(quán)項】
1.一種白蛋白結(jié)合型紫杉醇緩釋制劑，包括無菌紫杉醇(納米級)、人血清白蛋白(納米級)、表面活性劑、油相等，其特征在于制劑中加入無菌殼聚糖。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述白蛋白結(jié)合型紫杉醇緩釋制劑，其含量比例為無菌紫杉醇用量1份、人血清白蛋白用量5-30份、無菌殼聚糖用量5-50份、油相10-20份、表面活性劑1 _5份。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述白蛋白結(jié)合型紫杉醇緩釋制劑，殼聚糖脫乙酰度為40-60%，相對分子質(zhì)量低于1 X 104。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述白蛋白結(jié)合型紫杉醇緩釋制劑，所述表面活性劑為磷脂、殼聚糖聚乙二醇等，其中磷脂為大豆磷脂、蛋黃磷脂或合成磷脂，所述磷脂純度為90%以上。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述白蛋白結(jié)合型紫杉醇緩釋制劑，油相選自橄欖油、薏苡仁油、三丁酸甘油酯、三辛酸甘油酯的一種或幾種。6.—種白蛋白結(jié)合型紫杉醇緩釋制劑的制備方法，包括如下步驟: (1)一定溫度下將納米級無菌紫杉醇加入無水乙醇中溶解，加入油相，攪拌均勻，陸續(xù)加入表面活性劑和注射用生理鹽水?dāng)嚢杈鶆?，加入人血清白蛋白攪拌均勻，?.22μπι微孔濾膜過濾，得到微乳溶液;將所得微乳溶液冷凍干燥，即得一種白蛋白結(jié)合型紫杉醇凍干制劑； (2)—定溫度下無菌殼聚糖加入加入注射用水中，攪拌過夜得透明液體，加入白蛋白結(jié)合型紫杉醇凍干制劑，高速攪拌形成包裹均勻的乳液。用0.22μπι微孔濾膜過濾，得到微乳溶液;將所得微乳溶液冷凍干燥，并加入注射用水溶解得到緩釋型制劑。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述一種白蛋白結(jié)合型紫杉醇緩釋制劑的制備方法，制劑的制備溫度為 20-40°C。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種白蛋白結(jié)合型紫杉醇緩釋制劑及其制備方法。該制劑組分包含：無菌紫杉醇、人血清白蛋白、藥用級殼聚糖。本發(fā)明提供的一種白蛋白結(jié)合型紫杉醇緩釋制劑，可提高紫杉醇釋放的穩(wěn)定性和安全性，延長藥效，提高靶向能力，減少藥物副反應(yīng)。選擇殼聚糖凝膠類為載體和合適的配比能夠保護藥物免受環(huán)境影響，隔離活性成分，降低揮發(fā)性和毒性，可獲得適宜的釋藥速度，起到作用和緩而持久、不良反應(yīng)較少的效果，并且可以提高藥物有效率。
【IPC分類】A61K36/13, A61K47/42, A61K9/00, A61K31/337, A61K47/36, A61P35/04
【公開號】CN105476952
【申請?zhí)枴緾N201510860360
【發(fā)明人】王俊賢, 張法, 王建昌, 閻雋, 閻家麒
【申請人】成都培隆生物醫(yī)藥科技有限責(zé)任公司
【公開日】2016年4月13日
【申請日】2015年12月2日