Volvalerelactones B在制備治療和預(yù)防腎纖維化藥物中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ] 本發(fā)明設(shè)及化合物Volvalerelactones B的新用途，尤其設(shè)及Volvalerelactones B在制備治療和預(yù)防腎纖維化藥物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 腎纖維化(包括腎間質(zhì)纖維化和腎小球硬化)是各種原因引起的腎臟損害最后階 段的主要病理基礎(chǔ)，腎纖維化發(fā)生機(jī)制較為復(fù)雜，與多種因素有關(guān)，其中主要與細(xì)胞外基質(zhì) 細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞的增殖和活化，血管活性物質(zhì)、細(xì)胞因子W及細(xì)胞外基質(zhì)轉(zhuǎn)換失衡有關(guān)，腎間 質(zhì)纖維化幾乎是所W原發(fā)或繼發(fā)腎臟疾病進(jìn)展到終末期腎衰竭的共同途徑。
[0003] 本發(fā)明設(shè)及的化合物Volvalerelactones B是一個2011年發(fā)表（Peng-化eng Wang,et al.,Volvalerelactones A and B,Two New Sesquiterpenoid Lactones with an Unprecedented Skeleton from Valeriana officinalis var.latifolia.Organic Letters ,2011,13(12) ,3036-3039.)的新化合物，該化合物擁有全新的骨架類型（Peng-Cheng Wang,et al.,Volvalerelactones A and B,Two New Sesquiterpenoid Lactones with an Unprecedented Skeleton from Valeriana officinalis var .latifolia. Organic Letters ,2011,13(12),3036-3039.)，對于本發(fā)明設(shè)及的 Volvalerelactones B在制備治療和預(yù)防腎纖維化藥物中的用途屬于首次公開，由于屬于 全新的結(jié)構(gòu)類型，而且其對于治療和預(yù)防腎纖維化的活性強(qiáng)得意想不到，不存在由其他化 合物給出任何啟示的可能，具備突出的實質(zhì)性特點，同時用于治療和預(yù)防腎纖維化顯然具 有顯著的進(jìn)步。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明的目的在于根據(jù)現(xiàn)有Volvalerelactones B研究中未發(fā)現(xiàn)其具有治療和預(yù) 防腎纖維化活性的報道的現(xiàn)狀，提供了Volvalerelactones B在制備治療和預(yù)防腎纖維化 藥物中的應(yīng)用。
[0005] 所述化合物Volvalerelactones B結(jié)構(gòu)如式（I)所示：
[0007] 所述Volvalerelactones B在制備治療和預(yù)防腎纖維化藥物中的應(yīng)用， Volvalerelactones B降低腎間質(zhì)纖維化FN、HYPP水平。
[000引一種治療和預(yù)防腎纖維化藥物，由Volvalerelactones B為活性成分添加輔料制 備而成，制備方法為取5克化合物Volvalerelactones B，加入糊精195克，混勻，常規(guī)壓片制 成1000片。
[0009] 一種治療和預(yù)防腎纖維化藥物，由Volvalerelactones B為活性成分添加輔料制 備而成，制備方法為取5克化合物Volvalerelactones B，加入淀粉195克，混勻，裝膠囊制成 1000粒。
[0010]本發(fā)明設(shè)及的Volvalerelactones B在制備治療或預(yù)防腎纖維化藥物中的用途屬 于首次公開，由于骨架類型屬于全新的骨架類型，而且其對于腎纖維化抑制活性強(qiáng)得意想 不到，不存在由其他化合物給出任何啟示的可能，具備突出的實質(zhì)性特點，同時用于腎纖維 化的防治顯然具有顯著的進(jìn)步。
【具體實施方式】
[0011 ] 本發(fā)明所設(shè)及化合物Vo Ival ere lactones B的制備方法參見文獻(xiàn)（Peng-畑eng Wang，et al.,Volvalerelactones A and B，Two New Sesquiterpenoid Lactones with an Unprecedented Skeleton from Valeriana officinalis var.latifolia.Organic Letters,2011,13(12),3036-3039.)
[0012] W下通過實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)的說明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不受具體實 施例的任何限制，而是由權(quán)利要求加 W限定。
[0013] 實施例1:本發(fā)明所設(shè)及化合物Volvalerelactones B片劑的制備：
[0014] 取5克化合物Volvalerelactones B加入糊精195克，混勻，常規(guī)壓片機(jī)制成1000 片。
[0015] 實施例2:本發(fā)明所設(shè)及化合物Volvalerelactones B膠囊劑的制備：
[0016] 取5克化合物Volvalerelactones B加入淀粉195克，混勻，裝膠囊制成1000粒。
[0017] 下面通過藥效學(xué)實驗來進(jìn)一步說明其藥物活性。
[0018] 試驗例:Volvalerelactones B對單側(cè)輸尿管結(jié)扎大鼠腎間質(zhì)纖維化的影響
[0019] 1.1 材料
[0020] 貝那普利，北京諾華制藥有限公司生產(chǎn);徑脯氨酸化YP)試劑盒，南京建成生物公 司;纖維連結(jié)蛋白（FN)試劑盒購自上海生物制品所。
[0021] 實驗動物:普通級Wistar大鼠，雄性，體重150-200g，SD大鼠。
[0022] 1.2試驗方法與結(jié)果
[002引大鼠90只，隨機(jī)分9組，即假手術(shù)組、模型組、苯那普利灌胃lOmg/kg組、 Volvalerelactones B靜脈注射2.5mg/kg組、Vo 1 val ere lactones B靜脈注射5mg/kg組、 Volvalerelactones B靜脈注射25mg/kg組、VoIvaIereIactoneS B灌胃 5mg/kg組、 Volvalerelactones B灌胃 lOmg/kg組、Volvalerelactones B灌胃50mg/kg組，動物喂養(yǎng) 1 周，各大鼠 W10%水合氯醒3.OmLAg腹腔注射麻醉后，將大鼠右側(cè)邸位固定與手術(shù)臺上，剪 毛后用艦酒、75%酒精消毒手術(shù)區(qū)，行左側(cè)腹切口，逐層切開皮膚、肌肉及腹壁各層，暴露并 分離左側(cè)輸尿管，假手術(shù)組僅切開腹腔并游離左側(cè)輸尿管，但不結(jié)扎和剪斷，其他各組大鼠 用4-0絲線結(jié)扎兩道，上一道結(jié)扎點位于左腎下極水平，然后在兩道結(jié)扎點剪斷輸尿管，逐 層縫合，術(shù)后10天10%水合氯醒麻醉后處死各組動物，取血，按纖維連結(jié)蛋白測定說明測定 說明纖維聯(lián)接蛋白（FN)。生理鹽水反復(fù)灌洗后留取左側(cè)腎臟，腎組織經(jīng)4%的多聚甲醒緩沖 液固定。切取適量腎組織，按徑脯氨酸試劑盒測定說明測定徑脯氨酸。
[0024]常規(guī)病理學(xué)檢查①肉眼觀察:假手術(shù)組腎臟顏色鮮紅，表明光滑，包膜光澤，無粘 連。其他各組腎臟體積增大，顏色蒼白，表明呈顆粒狀，類似人體大白腎，少數(shù)區(qū)域腎包膜粘 連。②光鏡檢查:假手術(shù)組腎單位結(jié)果清晰，腎小球囊無擴(kuò)張或炎細(xì)胞浸潤。模型對照組大 片腎小管壞死，腎間質(zhì)纖維細(xì)胞增生，腎小管擴(kuò)張，內(nèi)有大量棟黃色遮光物質(zhì)或壞死脫落的 上皮細(xì)胞，腎小球數(shù)目減少，部分腎小球纖維化并與包曼氏囊壁粘連，囊腔消失。給藥各組 病變與模型對照組類似，但均有不同程度的形態(tài)學(xué)改善，尤WVolvalerelactones B灌胃大 劑量各組顯著，與模型對照組比較有明顯差異。
[00巧]表1 Volvalerelactones B對單側(cè)輸尿管結(jié)扎大鼠腎間質(zhì)纖維化的影響 [0026]
[0027] *p<0.05，**p<0.0 l，與模型組相比較
[002引對各組FN、HYP進(jìn)行T檢驗。結(jié)果見表1 ,Volvalerelactones B靜脈注射5mg/kg組、 Volvalerelactones B靜脈注射25mg/kg組、Volvalerelactones B灌胃 lOmg/kg組、 Volvalerelactones B灌胃50mg/kg組降低FN、HYPP水平（與模型對照組比較，P<0.05或 0.01)。
[00巧]結(jié)論:Volvalerelactones B能夠顯著降低腎間質(zhì)纖維化FN、HYPP水平的升高，抑 制腎間質(zhì)纖維化，可W用來制備抗腎纖維化藥物。
【主權(quán)項】
1. V ο IV a I e r e I a c t o n e s B在治療和預(yù)防腎纖維化藥物中的應(yīng)用，所述化合物 Volvalerelactones B結(jié)構(gòu)如式（I)所不：式⑴。2. 如權(quán)利要求1所述Volvalerelactones B在治療和預(yù)防腎纖維化藥物中的應(yīng)用，其特 征在于Vo Ival ere lactones B降低腎間質(zhì)纖維化FN、HYPP水平。3. -種治療和預(yù)防腎纖維化藥物，其特征在于由權(quán)利要求1所述Volvalerelactones B 為活性成分添加輔料制備而成，制備方法為取5克化合物￥〇1￥&16^]^(31：01163 8，加入糊精 195克，混勻，常規(guī)壓片制成1000片。4. 一種治療和預(yù)防腎纖維化藥物，其特征在于由權(quán)利要求1所述Vo lvalere lactones B 為活性成分添加輔料制備而成，制備方法為取5克化合物￥〇1￥&16^]^(31：01163 8，加入淀粉 195克，混勻，裝膠囊制成1000粒。
【專利摘要】本發(fā)明提供了Volvalerelactones？B在制備治療或預(yù)防腎纖維化的藥物中的應(yīng)用，屬于藥物新用途技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明涉及的Volvalerelactones？B在制備治療或預(yù)防腎纖維化藥物中的用途屬于首次公開，由于骨架類型屬于全新的骨架類型，而且其對于腎纖維化抑制活性強(qiáng)得意想不到，不存在由其他化合物給出任何啟示的可能，具備突出的實質(zhì)性特點，同時用于腎纖維化的防治顯然具有顯著的進(jìn)步。
【IPC分類】A61K31/366, A61P13/12
【公開號】CN105476986
【申請?zhí)枴緾N201510931887
【發(fā)明人】田麗華
【申請人】淄博齊鼎立專利信息咨詢有限公司
【公開日】2016年4月13日
【申請日】2015年12月14日