納米羥基磷灰石-PGE2-PLGA-MSs雜化在位凝膠及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及溫度敏感型在位凝膠領(lǐng)域，具體為一種納米徑基憐灰石-PGE2-PLGA-MSs雜化在位凝膠及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] Pen-化ung化en等將利多卡因、乳酸-徑基乙酸共聚物(PLGA)微球滲雜在泊洛沙 姆407(英文名：Poloxamer，商品名：普蘭尼克Pluronic F127或Lutrol F127)溫度敏感型在 位凝膠中，簡稱Lutrol F127在位凝膠。坐骨神經(jīng)部位注射給藥后，其對感覺和運動阻滯的 持續(xù)時間明顯比單純的利多卡因微球長，運一結(jié)果可歸因于凝膠的高黏度帶來的緩釋和滯 留效果。對于牙周注射給藥，延長制劑的局部滯留時間，從而發(fā)揮更佳的治療效果是更嚴峻 的挑戰(zhàn)。
[0003] 目前，關(guān)于徑基憐灰石(HAP)與PGE2-PLGA-MSS雜化系統(tǒng)尚且未見報道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的在于提供一種納米徑基憐灰石-PGE2-PLGA-MSS雜化在位凝膠及其 制備方法，達到延長制劑的局部滯留時間，從而發(fā)揮更佳的治療效果。
[0005] 本發(fā)明的技術(shù)方案是：
[0006] 一種納米徑基憐灰石-PGE2-化GA-MSs雜化在位凝膠，按重量份數(shù)計，納米徑基憐 灰石：0.3~1份，PGE2-PLGA-MSs:0.005~0.02份，Lutrol F127:0.5~5份，水：5~15份。
[0007] 所述的納米徑基憐灰石-PGE2-化GA-MSs雜化在位凝膠，按重量份數(shù)計，納米徑基 憐灰石：0.5份，PGE2-PLGA-MSS:0.0 l份，Lutrol Fl27:2份，水:8份。
[000引所述的納米徑基憐灰石-PGE2-化GA-MSs雜化在位凝膠的制備方法，取配方量的 Lu化Ol F127,分次撒在水中，攬拌至分散均勻，置于冰箱中冷藏12~24小時，加入納米徑基 憐灰石，冰浴，采用超聲探頭進行超聲分散均勻，加入PGE2-PLGA-MSS，攬拌均勻，靜置，形成 納米徑基憐灰石-PGE2-PLGA-MSS雜化在位凝膠，室溫保存。
[0009] 所述的納米徑基憐灰石-PGE2-PLGA-MSS雜化在位凝膠的制備方法，將納米徑基憐 灰石和PGE2-PLGA-MSS滲雜在Lutrol F127的濃溶液中，利用其逆向溫度敏感膠凝的特征： 低溫下為流動性液體、升高溫度到25°CW上為凝膠，在室溫下低黏度注射給藥，在注射部位 局部轉(zhuǎn)變?yōu)槟z，從而實現(xiàn)延長活性成分在牙周局部滯留時間的作用。
[0010] 本發(fā)明的優(yōu)點及有益效果是：
[0011] 1、本發(fā)明采用HAP(^基憐灰石）與PGE2-PLGA-MSs(PGE2-化GA-MSs是負載前列腺 素 E2的乳酸-徑基乙酸共聚物微球)的雜化，利用了 PLGA微球的緩釋效應(yīng)和徑基憐灰石納米 粒子的成骨誘導(dǎo)性，W及二者酸堿中和效應(yīng)，同時簡化了微球制備程序，更利于控制影響實 驗的不利因素。另外，泊洛沙姆407作為藥物介質(zhì)，因其獨特的溫度逆反應(yīng)特征而增加了藥 物在局部地粘滯時間，更好的發(fā)揮藥物的長效機制，因此將具有良好的發(fā)展前景。
[0012] 2、低濃度的PGE2可W增加骨誘導(dǎo)能力，而高濃度的PGE2可W加速局部骨吸收提高 正崎牙齒移動速度，因此充分利用PLGA和泊洛沙姆407的雙重緩釋機制，及徑基憐灰石納米 粒子和適量PGE2的雙重骨誘導(dǎo)機制，對于口腔科及骨科一些骨相關(guān)疾病的治療將提供新的 方向、提局治療效果并縮短治療時間，因此將具有涂遠的臨床意義。
【附圖說明】
[0013] 圖IA-圖lD，Lutrol F127在位凝膠和納米徑基憐灰石-PGE2-PLGA-MSS雜化在位凝 膠的流變曲線。彈性模量G '（ )，黏性模量G" ()與角頻率ang.打equency (rad. )之間的 函數(shù)關(guān)系。其中，圖IA為Lu化〇1 F127在位凝膠（15°C);圖IB為Lu化〇1 F127在位凝膠（34 °C);圖IC為納米徑基憐灰石-PGE2-化GA-MSs雜化在位凝膠（15°C);圖ID為納米徑基憐灰 石-PGE2-PLGA-MSS雜化在位凝膠（34°C)。
[0014] 圖2A-圖2B，Lutrol F127在位凝膠和納米?基憐灰石-PGE2-PLGA-MSs雜化在位凝 膠的相角delta(degrees)和角頻率ang.打equen巧(rad. S-1)之間的函數(shù)關(guān)系（ 15°C，參34 °C)。其中，圖2A為Lutrol Fl27在位凝膠；圖2B為納米徑基憐灰石-PGE2-PLGA-MSS雜化在位 凝膠。
[0015] 圖3，Lu化〇1 F127在位凝膠和納米徑基憐灰石-PGE2-PLGA-MSS雜化在位凝膠的復(fù) 數(shù)黏度[n*](pa. S)和角頻率ang.frequen巧(rad.s-1)之間的函數(shù)關(guān)系。其中，（□ Autrol F127在位凝膠（15°C)，（ A )Lutrol F127在位凝膠（34°〇，（國）納米徑基憐灰石-PGE2-化GA-MSs雜化在位凝膠（15°C)，（ ▲)納米徑基憐灰石-PGE2-化GA-MSs雜化在位凝膠（34 °0〇
[0016] 圖4A-圖4D，Lutrol F127在位凝膠和納米徑基憐灰石-PGE2-PLGA-MSS雜化凝膠的 溫度響應(yīng)在位膠凝現(xiàn)象;其中，圖4A為Lu化〇1 F127在位凝膠（15°C);圖4B為Lutrol F127在 位凝膠（34°C);圖4C為納米徑基憐灰石-PGE2-化GA-MSs雜化在位凝膠（15°C);圖4D為納米 徑基憐灰石-PGE2-PLGA-MSS雜化在位凝膠(34°C)。
【具體實施方式】
[0017] 在【具體實施方式】中，本發(fā)明納米徑基憐灰石-PGE2-化GA-MSs雜化在位凝膠（in situ gel)的制備和表征過程如下：
[001引一、納米徑基憐灰石-PGE2-PLGA-MSS雜化在位凝膠（in SiUi gel)的制備
[0019] 實驗將納米徑基憐灰石和PGE2-PLGA-MSS滲雜在泊洛沙姆407的濃溶液中，利用其 逆向溫度敏感膠凝的特征(低溫下為流動性液體，升高溫度到25°CW上為凝膠），可在室溫 下低黏度注射給藥，在注射部位局部轉(zhuǎn)變?yōu)槟z，從而實現(xiàn)延長活性成分在牙周局部滯留 時間的作用。
[0020] 取配方量的Lu化Ol F127,分次撒在水中，緩慢攬拌至分散均勻，置于冰箱中冷藏 過夜，加入納米徑基憐灰石，冰浴，采用超聲探頭進行超聲分散4min(5s-5s含義是:超聲5 秒，停5秒，合計4分鐘），加入PGE2-PLGA-MSS，攬拌均勻，靜置，形成納米徑基憐灰石-PGE2-PLGA-MSs雜化在位凝膠，室溫保存。
[0021] 表1納米徑基憐灰石-PGE2-PLGA-MSS雜化在位凝膠的配方組成

[0023] 其中，配方I為Lutrol F127在位凝膠，配方2為納米徑基憐灰石-PGE2-化GA-MSs雜 化在位凝膠。
[0024] 二、納米徑基憐灰石-PGE2-PLGA-MSS雜化在位凝膠的表征
[0025] 取在位凝膠樣品置于流變儀的樣品臺上，采用平板(直徑40mm)模型，應(yīng)變角頻率 范圍0.1~10化ad ? S-I，分別測定15°C和34°C時，記錄切應(yīng)力隨剪切速率的變化，計算不同 剪切速率時的黏度。
[00%] 1、Lutrol F127在位凝膠和納米徑基憐灰石-PGE2-PLGA-MSS雜化在位凝膠的流變 曲線
[0027] 15°C時，Lutrol F127在位凝膠和納米徑基憐灰石-PGE2-化GA-MSs雜化在位凝膠 不同角頻率下的黏性模量和彈性模量都較小，黏性模量隨角頻率增加而增加（見圖1A，圖 1C)，表現(xiàn)出黏性液體的特征。34°C時，Lutrol F127在位凝膠和納米徑基憐灰石-PGE2-PLGA-MSs雜化在位凝膠彈性模量和黏性模量都較大（見圖1B，圖1D)，顯示出典型的凝膠的 流變學(xué)特性。
[0028] 2、Lutrol F127在位凝膠和納米徑基憐灰石-PGE2-PLGA-MSS雜化在位凝膠的相角 和角頻率(rad. )之間的函數(shù)關(guān)系
[00巧]15°C時，Lutrol F127在位凝膠和納米徑基憐灰石-PGE2-化GA-MSs雜化在位凝膠 都保持較大相角，表現(xiàn)出黏性液體的特征。Lutrol F127在位凝膠的相角隨著角頻率的增大 而增大，納米徑基憐灰石-PGE2-化GA-MSs雜化在位凝膠的相角則隨著角頻率的增大而減小 (圖2A-圖2B)，具有剪切變稀的特性。34°C時，Lutrol F127在位凝膠和納米徑基憐灰石-PGE2-化GA-MSs雜化在位凝膠的相角均較小，且相角隨角頻率的增大而減?。ㄒ妶D2A-圖 2B)，顯示出典型的凝膠的流變學(xué)特性。
[0030] 3、Lutrol F127在位凝膠和納米徑基憐灰石-PGE2-PLGA-MSS雜化在位凝膠的復(fù)數(shù) 黏度和角頻率(rad.S^i)之間的函數(shù)關(guān)系(見圖3)。
[0031] 流變特征測試結(jié)果顯示:在15°C或34°C下，含有納米徑基憐灰石的凝膠均表現(xiàn)為 黏度的略微增大;納米徑基憐灰石-PGE2-PLGA-MSS雜化在位凝膠具有典型的溫度響應(yīng)逆向 膠凝的特征，即在較低溫度下呈高流動性的溶液狀態(tài)，而溫度升高后形成具有一定強度的 凝膠(見圖4A-圖4D)。
[0032] 結(jié)果表明，納米徑基憐灰石和PGE2-PLGA-MSS可W在泊洛沙姆407溶液中雜化，25 上成為凝膠用于在體局部緩釋用藥。
【主權(quán)項】
1. 一種納米羥基磷灰石-PGE2-PLGA-MSS雜化在位凝膠，其特征在于，按重量份數(shù)計，納 米羥基磷灰石：0 · 3~1份，PGE2-PLGA-MSs:0 · 005~0 · 02份，Lutrol F127:0 · 5~5份，水：5~ 15份。2. 按照權(quán)利要求1所述的納米羥基磷灰石-PGE2-PLGA-MSS雜化在位凝膠，其特征在于， 按重量份數(shù)計，納米羥基磷灰石：〇 . 5份，PGE2-PLGA-MSs : 0.01份，Lutrol F127: 2份，水：8 份。3. -種權(quán)利要求1所述的納米羥基磷灰石-PGE2-PLGA-MSs雜化在位凝膠的制備方法， 其特征在于，取配方量的Lutrol F127，分次撒在水中，攪拌至分散均勻，置于冰箱中冷藏12 ~24小時，加入納米羥基磷灰石，冰浴，采用超聲探頭進行超聲分散均勻，加入PGE2-PLGA-MSs，攪拌均勻，靜置，形成納米羥基磷灰石-PGE2-PLGA-MSS雜化在位凝膠，室溫保存。4. 按照權(quán)利要求3所述的納米羥基磷灰石-PGE2-PLGA-MSs雜化在位凝膠的制備方法， 其特征在于，將納米羥基磷灰石和PGE2-PLGA-MSs摻雜在Lutrol F127的濃溶液中，利用其 逆向溫度敏感膠凝的特征:低溫下為流動性液體、升高溫度到25°C以上為凝膠，在室溫下低 黏度注射給藥，在注射部位局部轉(zhuǎn)變?yōu)槟z，從而實現(xiàn)延長活性成分在牙周局部滯留時間 的作用。
【專利摘要】本發(fā)明涉及溫度敏感型在位凝膠領(lǐng)域，具體為一種納米羥基磷灰石-PGE2-PLGA-MSs雜化在位凝膠及其制備方法。按重量份數(shù)計，納米羥基磷灰石：0.3～1份，PGE2-PLGA-MSs：0.005～0.02份，Lutrol？F127：0.5～5份，水：5～15份。取配方量的Lutrol？F127，分次撒在水中，攪拌至分散均勻，置于冰箱中冷藏12～24小時，加入納米羥基磷灰石，冰浴，采用超聲探頭進行超聲分散均勻，加入PGE2-PLGA-MSs，攪拌均勻，靜置，形成納米羥基磷灰石-PGE2-PLGA-MSs雜化在位凝膠，室溫保存。在室溫下低黏度注射給藥，在注射部位局部轉(zhuǎn)變?yōu)槟z，從而實現(xiàn)延長活性成分在牙周局部滯留時間的作用。
【IPC分類】A61K31/5575, A61K9/06, A61P1/02, A61K47/34, A61K47/04
【公開號】CN105496943
【申請?zhí)枴緾N201510940200
【發(fā)明人】白艷潔, 徐暉, 白雪濤, 梁再賦
【申請人】白艷潔, 徐暉
【公開日】2016年4月20日
【申請日】2015年12月16日