人工牛黃甲硝唑口腔貼片及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥劑學(xué)領(lǐng)域，具體涉及用藥于口腔內(nèi)，經(jīng)過粘膜吸收后起到局部或全身治療作用的口腔貼片，更具體的涉及一種持續(xù)釋放人工牛黃和甲硝唑復(fù)方緩釋雙層或單層口腔貼片。
【背景技術(shù)】
[0002]甲硝唑作為抗厭氧菌首選藥物，可有效抑制和殺滅如黑色素類桿菌、牙齦類桿菌、中間型桿菌等牙周致病厭氧菌。其主要治療機(jī)制是硝基化后被厭氧菌還原，產(chǎn)生細(xì)胞毒物質(zhì)，抑制敏感菌的脫氧核糖核酸合成，最終導(dǎo)致細(xì)菌死亡。
[0003]采用中西藥復(fù)方改善其不良反應(yīng)，人工牛黃具解熱抗炎作用，不僅能消除口腔厭氧菌感染，還能起到消除牙齦腫痛的功效，同甲硝唑在功能主治方面起到協(xié)同作用，增強(qiáng)療效，減少用藥劑量，二者配伍揚(yáng)長避短。市面上已有人工牛黃甲硝唑該復(fù)方的膠囊劑型，此劑型口服給藥藥物原輔料用量大，關(guān)鍵不足為造成患者嚴(yán)重的肝臟首過效應(yīng)，并且甲硝唑刺激胃黏膜導(dǎo)致胃痛等毒副作用，且起效慢等。在口腔疾病的治療中，臨床中應(yīng)用硝基咪唑類抗厭氧菌藥物的主要劑型包括膜劑、注射劑、泡騰片和含漱劑等。其中膜劑、含漱劑等這些劑型由于受到唾液的影響，在病變部位滯留時間短，流失快，難以適合口腔特點在病患部位長時間維持有效的治療濃度，影響藥效的釋放與發(fā)揮。
[0004]發(fā)明專利申請CN101940563A(其專利號為:ZL 200910054574.6)公開了一種單一藥物奧硝唑口腔粘膜緩釋貼片。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明提供一種人工牛黃甲硝唑口腔貼片及其制備方法，以解決膠囊劑型口服給藥藥物原輔料用量大，關(guān)鍵不足為造成患者嚴(yán)重的肝臟首過效應(yīng)，并且甲硝唑刺激胃黏膜導(dǎo)致胃痛等毒副作用，且起效慢的問題。
[0006]本發(fā)明采取的技術(shù)方案是:由主藥甲硝唑和人工牛黃制成緩釋雙層或單層口腔貼片，劑型的輔料包括黏合劑、填充劑、矯味劑、相應(yīng)劑型的其他輔料及其配比。
[0007]本發(fā)明所述的緩釋雙層或單層口腔貼片，包括下列重量百分比的原料:
甲硝唑:5%?60%，人工牛黃:0.25%?32%，黏合劑:15?35 %，潤滑劑:0.1%?2%。
[0008]所述黏合劑選自卡波姆、羥丙甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉等中的一種或多種。
[0009]所述填充劑為糊精、乳糖、淀粉、微晶纖維素、甘露醇中的一種或幾種。
[0010]所述潤滑劑或助流劑為硬脂酸鎂、滑石粉和微粉硅膠中的一種或幾種。
[0011]所述矯味劑或甜味劑為阿斯巴甜、冰片、食用香精、甜菊糖甙、薄荷粉中的一種或幾種。
[0012]所述包合材料為β-CD或ΗΡ-β-CD。
[0013]所述保護(hù)層中所述稀釋劑乳糖、淀粉、甘露醇、微晶纖維素的一種或幾種。
[0014]所述倍他環(huán)糊精(β-CD)或羥丙基倍他環(huán)糊精(ΗΡ-β-⑶)和甲硝唑或人工牛黃的比例為I?5:1 ；
所述黏合劑選自卡波姆和羥丙基甲基纖維素聯(lián)合基質(zhì)，它們的比例為I?6: I。
[0015]本發(fā)明含藥層和保護(hù)層的比例為I?5:1。
[0016]本發(fā)明緩釋雙層口腔貼片的制備方法，包括以下步驟:
含藥層:
①處方中主藥人工牛黃研磨至粉末，并與甲硝唑分別過80?100目篩，其他輔料過80-100目篩；
②將主藥甲硝唑或人工牛黃一味或兩味用包合材料β-⑶或ΗΡ-β-⑶包合；
③稱取處方量的主藥和輔料，利用等量遞增法將主藥、填充劑和矯味劑充分混勻； 保護(hù)層:
④將一定濃度的潤濕劑與其他輔料混合均勻，制軟材，制粒，70°C以下加熱干燥，過篩整粒；
壓片:
⑤按含藥層與保護(hù)層比例先將含藥層預(yù)壓，再加入保護(hù)層，用壓片機(jī)直接壓片，即得。
[0017]本發(fā)明所述緩釋單層口腔貼片的制備方法，包括以下步驟:
①處方中主藥人工牛黃研磨至粉末，并與甲硝唑分別過80?100目篩，其他輔料過80?100目篩；
②將主藥甲硝唑或人工牛黃一味或兩味用包合材料β-⑶或ΗΡ-β-⑶包合；
③稱取處方量的主藥和輔料，利用等量遞增法將主藥、填充劑和矯味劑充分混勻；
④將混合均勻的主藥和輔料用壓片機(jī)直接壓片，即得。
[0018]為了降低甲硝唑和人工牛黃的苦味，采用β-⑶或ΗΡ-β-CD將主藥的一味或兩味包合，并提升和改進(jìn)人工牛黃甲硝唑膠囊的劑型和給藥途徑，極大提高其活性成分的釋放和生物利用度，以及降低使用過程中對胃黏膜刺激性等副作用，并使口腔貼片在夜間粘附時間達(dá)到5?I Oh作用，緩慢釋藥，提出了本發(fā)明。
[0019]本發(fā)明在人工牛黃甲硝唑緩釋雙層口腔貼片含藥層與保護(hù)層的質(zhì)量比為I?6:1，以10:3作為優(yōu)選。
[0020]本發(fā)明提供了人工牛黃甲硝唑緩釋雙層或單層口腔貼片，藥物活性成分為甲硝唑和人工牛黃兩種。人工牛黃甲硝唑已有口服膠囊常規(guī)劑型上市，并具有抗菌能力強(qiáng)和半衰期長等優(yōu)點，新劑型和新給藥途徑人工牛黃甲硝唑緩釋雙層口腔貼片，既避免了口腔唾液對藥物的損失，實現(xiàn)了牙齦、黏膜處的單向釋藥，又直接作用于牙齦、上顎等病患部位，給藥劑量少，起效快，使局部有較長時間的高血藥濃度獲得較好的療效，并改善其膠囊對胃黏膜刺激性等副作用和肝臟首過代謝效應(yīng)。本發(fā)明通過優(yōu)化配方、改變給藥途徑和新劑型，達(dá)到有效解決臨床應(yīng)用需要高效、速效、安全、用藥劑量小藥物的關(guān)鍵問題。
[0021]本發(fā)明提供的人工牛黃甲硝唑復(fù)方緩釋口腔貼片可直接粘附于牙齦、上顎等部位，并在夜間可維持5?1h左右，緩慢釋藥，適用人群廣泛，如成人和重度牙周炎和口腔潰瘍患者?？谇毁N片主藥甲硝唑含量為2.5?20mg/片，主藥人工牛黃含量為0.125?16mg/片。
[0022]本發(fā)明口腔貼片的效果主要體現(xiàn)在以下方面:(I)含有較少量的水溶性粘性基質(zhì)，工藝過程簡便，降低生產(chǎn)成本；(2)延長了藥物在給藥部位的滯留時間，使制劑與粘膜密切接觸，并能控制藥物的釋放；(3)給藥局部化，提高生物利用度;減少了藥物的全身吸收，降低了藥物的毒副反應(yīng);(4)能防止胃腸液對藥物的降解作用，避免肝臟的首過效應(yīng);(5)用藥方便，去除容易，病人更易接受；(6)具有適宜的粘附力和單向釋藥的優(yōu)勢，能持續(xù)釋藥3?10小時，維持較高的藥物唾液濃度。
【附圖說明】
[0023]圖1為實例4中制備得到的人工牛黃甲硝唑緩釋雙層口腔貼片中甲硝唑的體外釋放曲線圖，本發(fā)明的緩釋口腔貼片在30分鐘內(nèi)累積釋放率達(dá)到40%，達(dá)到速釋作用效果，并且在6h內(nèi)累積釋放率可達(dá)到90%以上，具有良好的緩釋作用。
[0024]圖2為人工牛黃甲硝唑膠囊中甲硝唑的體外釋放曲線圖，Sh內(nèi)累積釋放率為80.58%，與圖1對比可知，人工牛黃甲硝唑膠囊的累積釋放率顯著低于人工牛黃甲硝唑緩釋雙層口腔貼片。
【具體實施方式】
[0025]實施例1:制備人工牛黃甲硝唑緩釋雙層口腔貼片含藥層:甲硝挫5.0g
人工牛黃0.5g
β-CD33g
卡波姆5g
HPMC5g
糊精20.0g
淀粉9.5g
阿斯巴甜4g
硬脂酸鎂0.5g