一種腦靶向尼莫地平納米混懸劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種腦靶向尼莫地平納米混懸劑及其制備方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002]尼莫地平為第二代I，4_二氫吡啶類鈣離子拮抗劑，于80年代由德國拜耳公司合成。分子式為C21H26N2O7，分子量為418.45。該藥極難溶于水，脂溶性很強(qiáng)。其藥理作用在于尼莫地平能有效調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣離子的水平，在腦缺血(即鈣離子超載)情況下能抑制細(xì)胞外鈣離子內(nèi)流，使細(xì)胞保持正常的生理功能。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究表明，尼莫地平能選擇性的作用于腦血管，能顯著擴(kuò)張腦血管，改善腦缺血后再灌注，預(yù)防腦缺血后血管痙攣。因此尼莫地平是擴(kuò)張腦血管作用和抗腦血管痙攣?zhàn)饔米顝?qiáng)的鈣通道拮抗劑。
[0003]臨床上主要應(yīng)用于治療缺血性腦血管疾病、蛛網(wǎng)膜下腔出血引起的腦血管痙攣、突發(fā)性耳聾、偏頭痛等癥。此外，尼莫地平對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的保護(hù)作用已有不少的研究報(bào)道，如有促進(jìn)記憶的作用，能用于防治老年性癡呆癥(AD)。
[0004]尼莫地平臨床應(yīng)用廣泛，但其為水難溶性藥物，溶解度小和較強(qiáng)的肝首過作用使其口服生物利用度很低(僅為2.7%?27.9%)，且其生物半衰期(0.5?Ih)短，需頻繁用藥，不僅使用不方便，而且可使血藥濃度出現(xiàn)“峰谷”現(xiàn)象，引起毒副作用。因此提高尼莫地平的溶出度，制備具有較高生物利用度的尼莫地平制劑具有一定的臨床意義。
[0005]納米混懸劑系采用少量表面活性劑穩(wěn)定純藥物粒子所形成的一種亞微米膠體分散體系。納米混懸劑藥物顆粒粒徑小于Iym，多數(shù)在150?800nm范圍內(nèi)，藥物的相對表面積大，大大提高了藥物的溶出速率，有效解決了藥物溶解度低的問題。而且，納米混懸劑中表面活性劑的含量較少，大大降低了注射給藥時(shí)表面活性劑所造成的刺激性和毒副作用。與納米載體藥物相比，納米混懸劑具有以下特點(diǎn):(I)可改變藥物的晶型，增加藥物中無定型態(tài)晶型的比例或完全轉(zhuǎn)換成無定型態(tài)，提高藥物的溶解度。(2)不受包封率的制約，藥物劑量調(diào)整范圍寬。由于將藥物直接納米化，無需借助載體材料，因此不存在包封率及載藥量的障礙，容易滿足臨床需求，大劑量藥物(治療劑量>500mg)亦可制備成納米制劑。(3)劑型多樣化，納米混懸液通過噴霧干燥、冷凍干燥或流化床干燥可進(jìn)一步固化，制備成片劑、膠囊等固體制劑或凍干粉等注射劑型。(4)納米粒徑精確可控，粒徑大小是納米制劑的重要參數(shù)，由于藥物自身納米化，實(shí)測的粒徑即為藥物粒子的粒徑，可真實(shí)反映納米化藥物的粒子大小。(5)制備方法具有通用性，操作簡單，易于工業(yè)化大生產(chǎn)，常規(guī)設(shè)備如高壓均質(zhì)機(jī)、高壓微射流或濕磨機(jī)均可以制備納米混懸劑藥物，其制備工藝簡單，適合于大工業(yè)生產(chǎn)。
[0006]泊洛沙姆和吐溫能選擇性地吸附血漿蛋白(尤其是載脂蛋白B、E和A-1)，使納米混懸劑具有低密度脂蛋白(LDL)的特征，進(jìn)而與腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞(BMEC)上的低密度脂蛋白受體(LDL-R)相互作用，最終被BBB內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)吞或跨細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)而穿越BBB進(jìn)入腦部。此外，在受體介導(dǎo)的藥物跨越BBB的過程中，緊密連接的暫時(shí)性開放或P-gp外排的抑制可能同時(shí)發(fā)生，具有協(xié)同作用，提高在腦內(nèi)的積累量。本研究以泊洛沙姆188和吐溫80作穩(wěn)定劑和靶向載體，提高藥物生物利用度的同時(shí)達(dá)到靶向，用藥量減少而療效增強(qiáng)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本發(fā)明針對尼莫地平溶解度低，生物利用度差，藥物的生物半衰期較短，需要頻繁給藥，而且肝臟首過效應(yīng)嚴(yán)重等問題，設(shè)計(jì)了一種腦靶向材料穩(wěn)定的尼莫地平納米混懸劑，利用泊洛沙姆與吐溫聯(lián)合將藥物運(yùn)送到腦部，實(shí)現(xiàn)靶向給藥。
[0008]本發(fā)明提供了以泊洛沙姆188聯(lián)合吐溫80為靶向材料的尼莫地平納米混懸劑及其制備方法，具體制備過程是:
[0009](I)將藥物溶解于有機(jī)溶劑中，磁力攪拌至完全溶解。
[0010](2)將靶向穩(wěn)定劑溶解于水中，磁力攪拌至完全溶解。
[0011](3)在冰浴超聲條件下，采用注射器藥物溶液緩慢注入到含穩(wěn)定劑的水溶液中，超聲一定時(shí)間。
[0012](4)45°C旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除有機(jī)溶劑，得到粗納米混懸劑。
[0013](5)將上述樣品在冰浴條件下，采用高壓均質(zhì)法處理，即得尼莫地平腦靶向納米混懸劑。
[0014]其中，步驟(I)中藥物為尼莫地平，但不局限于此，藥物還可以是可用于治療腦瘤、腦炎等腦部疾病的其他藥物。
[0015]有機(jī)溶劑選自甲醇、乙醇、丙酮、氯仿、異丙醇、乙酸乙酯、乳酸乙酯之一或任意組合的有機(jī)溶劑，綜合考察所制得的納米混懸劑粒徑，有機(jī)溶劑的毒性等因素，本發(fā)明最終決定米用乙醇為有機(jī)溶劑。
[0016]步驟(2)中穩(wěn)定劑可以是各種型號的泊洛沙姆，磷脂，吐溫，十二烷基硫酸鈉，聚乙烯吡咯烷酮等具有表面活性的穩(wěn)定劑，本發(fā)明最終選擇具有靶向性的穩(wěn)定劑泊洛沙姆188與吐溫80。
[0017]水溶液可選自去離子水、0.9%氯化鈉水溶液或者磷酸鹽緩沖液中的任意一種，本發(fā)明采用去離子水。
[0018]處方中藥物與穩(wěn)定劑的質(zhì)量比在1:1?1:10，優(yōu)選為3:8，藥物與有機(jī)溶劑的質(zhì)量體積比為50:1?1:20，優(yōu)選為30: I ο
[0019]步驟(3)中超聲細(xì)胞破碎儀的超聲強(qiáng)度為200?800W，超聲時(shí)間為5?25分鐘，更優(yōu)選為400胃超聲10分鐘。
[0020]步驟(5)中高壓均質(zhì)機(jī)的均質(zhì)壓力為200?1500bar，均質(zhì)次數(shù)為5?25次，更優(yōu)選為500bar均質(zhì)4次后再以900bar壓力均質(zhì)15次。
[0021]本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于:
[0022](I)尼莫地平在水中的溶解度很低，生物利用度差，很難通過靜脈注射給藥。本發(fā)明采用超聲共沉淀聯(lián)合高壓均質(zhì)法制備。藥物的重結(jié)晶過程在超聲條件下進(jìn)行，保證所得到的粒徑更加均勻。與直接采用均質(zhì)法相比，達(dá)到相同粒徑要求所需的均質(zhì)壓力更低，循環(huán)次數(shù)更少，對儀器的磨損程度更小。
[0023](2)本發(fā)明的制備方法對儀器設(shè)備要求不高，工藝過程簡單，可進(jìn)行放大工業(yè)化生產(chǎn)，具有良好的應(yīng)用前景。
[0024](3)本發(fā)明采用泊洛沙姆188聯(lián)合吐溫80為穩(wěn)定劑，提高了所制備納米混懸劑的穩(wěn)定性，泊洛沙姆188和吐溫80均可主動(dòng)靶向腦部，提高了腦部的藥量，降低了藥物對其他器官的毒副作用，改善了藥物的治療效果。
【附圖說明】
[0025]圖1為實(shí)施例1制備的尼莫地平腦靶向納米混懸劑的粒徑分布圖。
[0026]圖2為高壓均質(zhì)壓力對尼莫地平腦靶向納米混懸劑粒徑的影響。
[0027]圖3為超聲功率對尼莫地平腦靶向納米混懸劑粒徑的影響。
【具體實(shí)施方式】
[0028]下面結(jié)合實(shí)施實(shí)例對本發(fā)明作進(jìn)一步的說明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不局限于此。
[0029]實(shí)施例1:
[0030]腦靶向尼莫地平納米混懸劑的制備:精密稱取60mg尼莫地平，溶于2mL乙醇中，磁力攪拌至完全溶解，得溶液A。精密稱取10mg泊洛沙姆188和60mg吐溫80溶解于50mL水中，磁力攪拌至完全溶解，得溶液B。在冰浴超聲條件下，用注射器將溶液A緩慢注入到溶液B中，400W超聲10分鐘。45°C旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除乙醇，將所得粗納米混懸劑置于高壓均質(zhì)機(jī)中，(TC，均質(zhì)條件為500bar均質(zhì)4次后再以900bar壓力均質(zhì)15次，即得腦靶向尼莫地平納米混懸劑。測定粒徑大小為204.2nm，多分散系數(shù)為0.24，Zeta電位為-23.9mV。
[0031]實(shí)施例2:
[0032]本實(shí)施例與實(shí)施例1基本相同，不同之處僅在于:尼莫地平的用量為30mg。測定納米混懸劑粒徑大小為336.8nm，多分散系數(shù)為0.24，Zeta電位為-25.0mV。
[0033]實(shí)施例3:
[0034]本實(shí)施例與實(shí)施例1基本相同，不同之處僅在于:均質(zhì)條件為500bar均質(zhì)4次后再以700bar壓力均質(zhì)15次。測定納米混懸劑粒徑大小為229.2nm，多分散系數(shù)為0.26，Zeta電位為-22.6mV。
[0035]實(shí)施例4:
[0036]本實(shí)施例與實(shí)施例1基本相同，不同之處僅在于:超聲條件為300W超聲10分鐘。測定納米混懸劑粒徑大小為228.2nm，多分散系數(shù)為0.23，Zeta電位為-23.6mV。
【主權(quán)項(xiàng)】
1.一種腦靶向尼莫地平納米混懸劑及其制備方法，其特征在于:該靶向納米混懸劑處方包含藥物，靶向穩(wěn)定劑及注射用水;制備工藝包括:(I)將藥物溶解于有機(jī)溶劑中，在冰浴超聲條件下緩慢注入含靶向穩(wěn)定劑的水溶液中，超聲一定時(shí)間；(2)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除有機(jī)溶劑；(3)將(2)中所得粗混懸劑采用高壓均質(zhì)法處理，即得腦靶向尼莫地平納米混懸劑。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種腦靶向尼莫地平納米混懸劑及其制備方法，其特征在于:藥物為尼莫地平，但不局限于此，藥物還可以是可用于治療腦瘤、腦炎等腦部疾病的其他藥物。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種腦靶向尼莫地平納米混懸劑及其制備方法，其特征在于:制備工藝(I)中的有機(jī)溶劑可以是甲醇、乙醇、丙酮、氯仿、異丙醇、乙酸乙酯、乳酸乙酯之一或任意組合，優(yōu)選為乙醇。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種腦靶向尼莫地平納米混懸劑及其制備方法，其特征在于:制備工藝(I)中穩(wěn)定劑可以是各種型號的泊洛沙姆、磷脂、吐溫、十二烷基硫酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮等具有表面活性的穩(wěn)定劑，優(yōu)選為泊洛沙姆188與吐溫80聯(lián)合，起雙重協(xié)同作用。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種腦靶向尼莫地平納米混懸劑及其制備方法，其特征在于:制備工藝(I)中藥物與穩(wěn)定劑的質(zhì)量比在1:1?1:10，優(yōu)選為3: 8，藥物與有機(jī)溶劑的質(zhì)量體積比為50:1?1:20，優(yōu)選為30:1。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種腦靶向尼莫地平納米混懸劑及其制備方法，其特征在于:制備工藝(I)中的超聲強(qiáng)度為200?800W，優(yōu)選為400W，超聲時(shí)間為5?20分鐘，優(yōu)選為10分鐘。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種腦靶向尼莫地平納米混懸劑及其制備方法，其特征在于:制備工藝(3)中的高壓均質(zhì)壓力為200?1500bar，優(yōu)選為500bar均質(zhì)4次后再以900bar壓力均質(zhì)，均質(zhì)次數(shù)為5?25次，優(yōu)選為15次。
【專利摘要】本發(fā)明公布了一種腦靶向尼莫地平納米混懸劑及其制備方法。以尼莫地平為模型藥物，以泊洛沙姆188和吐溫80為穩(wěn)定劑，采用超聲共沉淀聯(lián)合高壓均質(zhì)法制得腦靶向尼莫地平納米混懸劑。粒徑為200～230nm，多分散系數(shù)為0.24±0.056，Zeta電位為(-23.8±1.05)mV。該納米混懸劑是利用泊洛沙姆和吐溫聯(lián)合作穩(wěn)定劑并達(dá)到腦靶向給藥作用。
【IPC分類】A61K31/4422, A61P25/28, A61P25/06, A61P25/00, A61K9/10, A61P9/10, A61P27/16, A61K47/10, A61K47/26
【公開號】CN105596293
【申請?zhí)枴緾N201610064313
【發(fā)明人】王柏, 劉蒙蒙
【申請人】中國藥科大學(xué)
【公開日】2016年5月25日
【申請日】2016年1月29日