一種利奧西呱口服固體制劑及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明設及藥物制劑領域，具體設及一種包含利奧西狐的固體藥物制劑及其制備 方法。
【背景技術】
[0002] 利奧西狐，其化學名為:N-[4,6-二氨基-2-[ 1-(2-氣芐基)-lH-化挫并[3，4-b]化 晚-3-基]-5-喀晚基]-N-甲基氨基甲酸甲醋，具體結構如式（I):
[0003] 利奧西狐能夠激發(fā)鳥巧酸環(huán)化酶(sGC)，sGC通過作用于cGMP而調節(jié)多重血管的 血管舒張作用，可用于治療慢性血栓栓塞的肺動脈高壓和肺動脈高壓。利奧西狐口服片劑 于2013年10月獲得抑A批準上市，商品名為ADEMPAS，產品規(guī)格0.5 mg、l mg、1.5 mg、2 mg、 2.5 mgο
[0004] 利奧西狐溶解度極差，溶出速率慢，體外溶出度低，對藥物吸收不利。因此，能夠開 發(fā)出能使難溶性藥物快速溶出的固體制劑非常有必要。

【發(fā)明內容】

[000引本發(fā)明提供了一種包含利奧西狐的固體藥物制劑，并提供了其制備方法。利用本 方法制備的利奧西狐片，溶出速率快，含量均勻度高，生物利用度高，生產工藝簡單，適于工 業(yè)化生產。
[0006] 為了解決上訴問題，本發(fā)明采用的技術方案為： 本發(fā)明提供一種利奧西狐口服固體制劑，按照重量份數(shù)計算，所述Img規(guī)格的利奧西狐 口服固體制劑由利奧西狐Img、填充劑60~80mg、粘合劑2~8mg、崩解劑2~8mg、潤滑劑0.5~ 1.5mg組成。
[0007] 根據(jù)上述的利奧西狐口服固體制劑，所述的填充劑選自微晶纖維素、乳糖、預膠化 淀粉、甘露醇或其組合。
[0008] 根據(jù)上述的利奧西狐口服固體制劑，所述的粘合劑選自簇甲基纖維素鋼、徑丙基 甲基纖維素、聚乙締化咯燒酬。
[0009] 根據(jù)上述的利奧西狐口服固體制劑，所述的崩解劑選自低取代徑丙基纖維素、交 聯(lián)聚乙締化咯燒酬、交聯(lián)簇甲基纖維素鋼。
[0010] 根據(jù)上述的利奧西狐口服固體制劑，所述的潤滑劑選自硬脂酸儀、微粉硅膠、十二 烷基硫酸儀、十二烷基硫酸鋼或其組合。
[0011] 根據(jù)上述的利奧西狐口服固體制劑，所述的粘合劑需配制成3~5%的乙醇溶液或水 溶液。其中所述的乙醇為20%~40%的乙醇溶液。
[0012] 根據(jù)上述的利奧西狐口服固體制劑，還包括包衣，所述的包衣材料是歐己代，其中 歐己代配方中含有滑石粉、徑丙基纖維素、二氧化鐵、色素和徑丙甲基纖維素，其中按照重 量份數(shù)計算，包衣材料重量份數(shù)為2~5份。
[001引一種利奧西狐口服固體制劑的制備方法，包括W下步驟： 1) 稱取處方量所需的主藥與各種輔料； 2) 稱取處方量50%的崩解劑，與主藥和填充劑一起研磨30min，過100目篩； 3) 將粘合劑配制成3~5%的溶液，加入到步驟2)所得的混合物中，攬拌均勻后用24目篩 制粒。顆粒置于60~70°C下干燥^化； 4) 將步驟3)制得的顆粒與處方量剩余50%崩解劑和潤滑劑混合均勻，得到總混合物； 5) 壓片:按照常規(guī)方法將所得總混合物進行壓片，得到片忍； 6) 將步驟5)中得到片忍進行包衣得到薄膜包衣片。
[0014] 本發(fā)明的積極有益效果： 1、 通過將主藥與填充劑一起研磨，有效的保證了利奧西狐片的溶出，經(jīng)與參比制劑對 比，在體外四種溶出介質中的溶出度基本一致； 2、 本發(fā)明提供的一種利奧西狐口服固體制劑處方構成簡單，制備工藝簡單，適于工業(yè) 化生產。
[0015] 四、【附圖說明】： 圖1本發(fā)明實施例1制得利奧西狐片和參比制劑溶出曲線對比(溶出介質:水）； 圖2本發(fā)明實施例1制得利奧西狐片和參比制劑溶出曲線對比（溶出介質:pHl.O鹽酸 溶液）； 圖3本發(fā)明實施例1制得利奧西狐片和參比制劑溶出曲線對比（溶出介質:pH4.5憐酸 鹽緩沖液）； 圖4本發(fā)明實施例1制得利奧西狐片和參比制劑溶出曲線對比(溶出介質:pH6.如溝酸鹽 緩沖液)。
[0016] 五、【具體實施方式】： W下結合實施例進一步闡述本發(fā)明，但并不限制本發(fā)明的內容。
[0017] 實施例1處方及制備工藝
[001引制備方法。
[0019] 1)稱取處方量所需的主藥與各種輔料。
[0020] 2)稱取處方量50%的崩解劑，與主藥和填充劑一起研磨30min，過100目篩。
[0021] 3)將粘合劑配制成3~5%的溶液，加入到步驟2)所得的混合物中，攬拌均勻后用24 目篩制粒。顆粒置于60~70°C下干燥^化。
[0022] 4)將步驟3)制得的顆粒與處方量50%崩解劑和潤滑劑混合均勻，得到總混合物。
[0023] 5)壓片:按照常規(guī)方法將所得總混合物進行壓片，得到片忍。
[0024] 6)將步驟5)中得到片忍進行包衣得到薄膜包衣片。
[00巧]實施例2處方及制備工藝
[0028]實施例5體外溶出實驗 體外溶出實驗參考"中國藥典2010年版"二部附錄V的去，將實施例1制備的片劑置于 水、P化.0溶液、pH4.5憐酸鹽緩沖液和P冊.如溝酸鹽緩沖液四種溶出介質中進行體外溶出測 試，W原研作為參比制劑(商品名:Adempas，規(guī)格：lmg，生產商:德國拜耳制藥公司），考察藥 物的溶出速率。分別取時的溶出樣品，定量測試藥物的溶出量。其中HPLC測試方法如下：W 十八烷基硅烷鍵合硅膠色譜柱，W0.1%憐酸溶液-乙臘為流動相(65:35);流速1 .Oml/min; 檢測波長260mm;柱溫30°Cd5化/min下各溶出介質體外溶出結果如表1至4所示；
討論：W實施例1制備樣品與原研樣品在體外四種不同溶出介質中的溶出結果對比可 W看出，本發(fā)明開發(fā)利奧西狐樣品在體外四種不同溶出介質中的溶度與原研基本一致。
【主權項】
1. 一種包含利奧西呱的固體藥物制劑，按照重量份數(shù)計算，所述lmg規(guī)格的利奧西呱口 服固體制劑由利奧西呱lmg、填充劑60~80mg、粘合劑2~8mg、崩解劑2~8mg、潤滑劑0.5~1.5mg 組成。2. 根據(jù)權利要求1的固體藥物制劑，所述的填充劑選自微晶纖維素、乳糖、預膠化淀粉、 甘露醇或其組合。3. 根據(jù)權利要求1的固體藥物制劑，所述的粘合劑選自羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖 維素、聚乙烯吡咯烷酮。4. 根據(jù)權利要求1的固體藥物制劑，所述的崩解劑選自低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙 烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。5. 根據(jù)權利要求1的固體藥物制劑，所述的潤滑劑選自硬脂酸鎂、微粉硅膠、十二烷基 硫酸鎂、十二烷基硫酸鈉或其組合。6. 根據(jù)權利要求1的固體藥物制劑，所述的粘合劑需配制成3~5%的乙醇溶液或水溶液； 其中所述的乙醇為20%~40%的乙醇溶液。7. 根據(jù)權利要求1的固體藥物制劑，還包括包衣，所述的包衣材料是歐巴代，其中歐巴 代配方中含有滑石粉、羥丙基纖維素、二氧化鈦、色素和羥丙甲基纖維素，其中按照重量份 數(shù)計算，包衣材料重量份數(shù)為2~5份。8. 制備如權利要求1-6任一所述的固體藥物制劑方法，包括以下步驟： 1) 稱取處方量所需的主藥與各種輔料； 2) 稱取處方量50%的崩解劑，與主藥和填充劑一起研磨30min，過100目篩； 3) 將粘合劑配制成3~5%的溶液，加入到步驟2)所得的混合物中，攪拌均勻后用24目篩 制粒;顆粒置于60~70°C下干燥1~3h; 4) 將步驟3)制得的顆粒與處方量剩余50%崩解劑和潤滑劑混合均勻，得到總混合物； 5) 壓片:按照常規(guī)方法將所得總混合物進行壓片，得到片芯； 6) 將步驟5)中得到片芯進行包衣得到薄膜包衣片。
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種包含利奧西呱的固體藥物制劑，按照重量份數(shù)計算，所述1mg規(guī)格的利奧西呱口服固體制劑由利奧西呱1mg、填充劑60~80mg、粘合劑2~8mg、崩解劑2~8mg、潤滑劑0.5~1.5mg組成。本發(fā)明提供的固體藥物制劑采用固體分散技術，通過將主藥與填充劑混合研磨，提高主藥的溶解性，提升溶出效果，確保制劑溶出速率快，含量均勻度高，生物利用度高。本發(fā)明制備工藝生產工藝簡單，成本低，適于工業(yè)化生產。
【IPC分類】A61K47/38, A61P9/12, A61P7/02, A61K31/506, A61K9/30, A61P11/00
【公開號】CN105596311
【申請?zhí)枴緾N201511005256
【發(fā)明人】毛影, 劉志慶, 李沁沁, 朱贊梅, 王翠俠, 蘇國娜, 張佳美
【申請人】鄭州大明藥物科技有限公司
【公開日】2016年5月25日
【申請日】2015年12月29日