一種穩(wěn)定的利伐沙班膠囊藥物組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種穩(wěn)定的利伐沙班膠囊藥物組合物及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 利伐沙班（Rivaroxaban，商品名Xarelto)，是一個高選擇性直接抑制因子Xa的口 服抗凝藥。通過直接抑制因子Xa可以中斷凝血瀑布的內(nèi)源性和外源性途徑，抑制凝血酶的 產(chǎn)生和血栓形成。利伐沙班由強生和拜耳公司研制開發(fā)，用于擇期髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換手 術(shù)成年患者的抗凝藥物，以預(yù)防靜脈血栓形成（VTE)。
[0003] 化學(xué)名：5_氯-N-[[(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-嗎啉基）苯基]-5-惡唑烷 基]甲基]-2-噻吩甲酰胺； 結(jié)構(gòu)式：
分子式：C19H1SC1N305S ; 分子量：435. 88 ; 利伐沙班原料藥的理化性質(zhì)表明，其水溶性較差，因此導(dǎo)致難于提高口服生物度，即藥 物的溶出度是需首要解決的問題。現(xiàn)有技術(shù)201410113352. 8公開了將利伐沙班原料微粉 化，后處理后的原料與親水性輔料、崩解劑、表面活性劑混勻制粒，外加輔料，最后將混合物 壓片，片劑進行包衣。
[0004] 通過對現(xiàn)有技術(shù)的研究，利伐沙班在人體內(nèi)生物利用度低仍是困擾人們急需解決 的問題。另外，合適的制備方法和工藝條件、填充劑的種類及用量對膠囊的溶出效果、流動 性、裝量差異至關(guān)重要。常用的填充劑乳糖、微晶纖維素、淀粉等，常用的崩解劑有微晶纖維 素、羧甲基淀粉鈉等。但是，如何通過所述的利伐沙班的溶出度調(diào)整配方以及工藝調(diào)整得到 更加優(yōu)良的溶出率，如何通過核實的工藝方法改善其流動性、裝量差異、如何選用合適的工 藝條件以避免利伐沙班的降解等問題、現(xiàn)有技術(shù)都沒有給出進一步的提示，有鑒于此，特提 出此發(fā)明。
[0005]

【發(fā)明內(nèi)容】
本發(fā)明旨在克服已有利伐沙班藥物組合物的流動性不好、溶出度低、裝量差異明顯等 問題，改變了利伐沙班膠囊的溶出度和生物利用度低下的缺點，提高了療效，且所提供的利 伐沙班膠囊的流動性好，裝量差異小。根據(jù)現(xiàn)有的輔料和生產(chǎn)條件，在保證具有較低的生產(chǎn) 成本及簡單易行的制備工藝，已適于大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)的前提下，有必要研究出一種適 宜的處方組成及制備工藝，使利伐沙班具有良好的生物利用度。
[0006] 因此，本發(fā)明的目的在于提供了一種利伐沙班膠囊，含有利伐沙班、崩解劑、乳糖 和預(yù)膠化淀粉，其中乳糖和預(yù)膠化淀粉的比例在1. 2-3. 0之間。
[0007] 其中崩解劑選自微晶纖維素、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮或交聯(lián)羧甲淀粉鈉 中的一種或幾種。
[0008] 此外本發(fā)明的組合物還可含有微粉硅膠、硬脂酸鎂中的一種或一種以上的混合 物。
[0009] 具體地，利伐沙班膠囊藥物組合物制成1000粒的配方組成如下： 利伐沙班 l〇_20g 乳糖 72-110g 預(yù)膠化淀粉 30-60g 交聯(lián)聚維酮 5-10g 硬脂酸鎂 〇. 5-lg 優(yōu)選的，本發(fā)明的利伐沙班膠囊制成1000粒的配方組成如下： 利伐沙班 l〇g 乳糖 72g 預(yù)膠化淀粉 60g 交聯(lián)聚維酮 7. 5g 硬脂酸鎂 〇. 5g 本發(fā)明中，乳糖做填充劑，預(yù)膠化淀粉起著粘合和崩解的雙重作用，促進膠囊崩解。
[0010] 本發(fā)明通過處方篩選確定乳糖與預(yù)膠化淀粉的組配應(yīng)用，所制備的利伐沙班膠囊 溶出度較好，裝量差異小，且經(jīng)過輔料篩選試驗確定本發(fā)明的優(yōu)選處方。處方篩選試驗及結(jié) 果見下：

由以上試驗結(jié)果可知：處方1-3無論裝量差異還是溶出趨勢均優(yōu)于處方4。
[0011] 本發(fā)明的另一目的在于提供本發(fā)明所述的利伐沙班膠囊的制備方法，其特征在于 該方法包括如下步驟： 1) 將利伐沙班干燥、粉碎、過篩，得到利伐沙班粉末； 2) 取處方量的輔料與利伐沙班粉末混合均勻，然后加入10%預(yù)膠化淀粉溶液適量制成 軟材，過20目篩網(wǎng)制粒，得到利伐沙班濕顆粒； 3) 將上述利伐沙班濕顆粒在60°C條件下干燥至水分小于5%，得到利伐沙班干顆粒； 4) 將上述利伐沙班干顆粒過20目篩網(wǎng)整粒，然后加入潤滑劑，混合均勻，質(zhì)量檢查合 格后，裝囊，即得利伐沙班膠囊。
[0012] 上述制備方法中，步驟1)的過篩均為過200目篩。
[0013] 優(yōu)選的，篩分的目的是為了獲得有較均勻粒度的物料。這對藥品質(zhì)量以及制劑生 產(chǎn)的順利進行都有重要的意義。在混合、制粒、裝囊等單元操作中篩分對混合度、粒子的流 動性、充填性、裝量差異等都有明顯的影響。本發(fā)明中將原、輔料粉碎、過篩后再混合，可使 原、輔料分布均勻，混合的更加均勻，且本發(fā)明中采用輔料和主料分別粉碎后再混合，可使 混合度、粒子的流動性、充填性和裝量差異得到明顯的改善、從而使藥物更好的發(fā)揮藥效。
[0014] 此外，加熱會造成利伐沙班的降解，因此，確定適合的干燥溫度是很重要的。本發(fā) 明中將利伐沙班顆粒在60°c條件下干燥至水分小于5%，得到利伐沙班干顆粒，不僅避免了 加熱對利伐沙班的降解，而且干燥效果良好。
[0015] 優(yōu)選的，本發(fā)明所述的制備方法如下： 1) 將利伐沙班干燥、粉碎、過200目篩，得到利伐沙班粉末； 2) 取處方量的輔料與利伐沙班粉末混合均勻，然后加入10%預(yù)膠化淀粉溶液適量制成 軟材，過20目篩網(wǎng)制粒，得到利伐沙班濕顆粒； 3) 將上述利伐沙班濕顆粒在60°C條件下干燥至水分小于5%，得到利伐沙班干顆粒； 4) 將上述利伐沙班干顆粒過20目篩網(wǎng)整粒，然后加入潤滑劑，混合均勻，質(zhì)量檢查合 格后，裝囊，即得利伐沙班膠囊。
[0016] 本發(fā)明以乳糖作為填充劑、預(yù)膠化淀粉為粘合劑；潤滑劑為硬脂酸鎂，崩解劑為交 聯(lián)聚維酮。制成利伐沙班膠囊，有以下優(yōu)點： 1) 能提高利伐沙班的穩(wěn)定性：因為藥物被包于膠囊中，故可隔絕藥物與光線、空氣和 濕氣的接觸，提高藥物穩(wěn)定性； 2) 比片劑生物利用度高，等同于注射液生物利用度：因為膠囊劑的制備一般不添加賦 形劑，也不加壓力，故在胃腸中較丸劑、片劑分散快，吸收好； 3)本發(fā)明所提供的利伐沙班膠囊的制備方法所制備的利伐沙班膠囊流動性好、溶出度 好、裝量差異不明顯。
【具體實施方式】
[0017] 下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步詳細說明，但應(yīng)理解本發(fā)明的范圍非僅限于這 些實施例的范圍。
[0018] 實施例1 利伐沙班膠囊制成1000粒的配方組成如下： 利伐沙班 l〇g 乳糖 72g 預(yù)膠化淀粉 60g 交聯(lián)聚維酮 7. 5g 硬脂酸鎂 〇. 5g 制備方法 1) 將利伐沙班干燥、粉碎、過200目篩，得到利伐沙班粉末； 2) 取處方量的乳糖、和交聯(lián)聚維酮與利伐沙班粉末混合均勻，然后加入10%預(yù)膠化淀 粉溶液適量制成軟材，過20目篩網(wǎng)制粒，得到利伐沙班濕顆粒； 3) 將上述利伐沙班濕顆粒在60°C條件下干燥至水分小于5%，得到利伐沙班干顆粒； 4) 將上述利伐沙班干顆粒過20目篩網(wǎng)整粒，然后加入硬脂酸鎂，混合均勻，質(zhì)量檢查 合格后，裝囊，即得利伐沙班膠囊。
[0019] 實施例2 利伐沙班膠囊制成1000粒的配方組成如下： 利伐沙班 l〇g 乳糖 ll〇g 預(yù)膠化淀粉 37g 崩解劑 7.5g 硬脂酸鎂 〇. 5g 制備方法同實施例1。
[0020] 實施例3 (現(xiàn)有專利技術(shù)）
將利伐沙班原料氣流粉碎至lOMffl，稱取處方量的利伐沙班、乳糖、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、 十二烷基硫酸鈉混合均勻，加入3%的羥丙甲基纖維素水溶液制軟材，制粒，干燥，整粒，加 入微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂和微粉硅膠混合均勻，所得顆粒裝囊即得。
[0021] 以下通過試驗例、比較例來說明本發(fā)明的利伐沙班膠囊的有益效果。
[0022][試驗例1]本發(fā)明產(chǎn)品的穩(wěn)定性考察 采用本發(fā)明實施例1的方法制得的利伐沙班膠囊，經(jīng)過藥學(xué)研究影響因素試驗，考察 結(jié)果見下：
結(jié)論：經(jīng)過高溫、高濕、光照條件下影響因素考察，本發(fā)明產(chǎn)品外觀觀察無變化、崩解時 間和含量均穩(wěn)定。
[0023] [比較例1]本發(fā)明產(chǎn)品利伐沙班膠囊與現(xiàn)有制劑溶出度的比較結(jié)果 用本發(fā)明實施例1和實施例2的產(chǎn)品和現(xiàn)有技術(shù)實施例3的產(chǎn)品進行比較試驗，結(jié)果 如下：
從上表可以看出，本發(fā)明的利伐沙班膠囊的溶出趨勢優(yōu)于現(xiàn)有制劑，溶出趨勢快。
[0024] [比較例2]本發(fā)明產(chǎn)品利伐沙班膠囊實施例1、實施例2與現(xiàn)有技術(shù)實施例3裝 量差異比較。
[0025] 測定方法：參照中國藥典2010版一部附錄膠囊劑項下有關(guān)裝量差異的檢測法檢 測，取供試品10粒，分別精密稱定重量，傾出內(nèi)容除(不得損失囊殼)，硬膠囊囊殼用小刷或 其他適宜的用具拭凈，分別精密稱定囊殼重量，求出每粒內(nèi)容物的裝量。每粒裝量與標(biāo)示 量相比較(凡標(biāo)示量以某種成分量標(biāo)示的，應(yīng)與平均裝量相比較)，裝量差異限度應(yīng)在10%以 內(nèi)，超出裝量差異限度的不得多于2粒。并不得有1粒超出限度1倍。
[0026] 從上表可以看出，本發(fā)明的利伐沙班膠囊的裝量差異小，而現(xiàn)有技術(shù)的利伐沙班 膠囊的裝量差異明顯。
【主權(quán)項】
1. 一種穩(wěn)定的利伐沙班膠囊藥物組合物，其特征在于含有利伐沙班、崩解劑、乳糖和預(yù) 膠化淀粉。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的利伐沙班膠囊藥物組合物，其中乳糖和預(yù)膠化淀粉的比例在 1.2-3. 0 之間。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的利伐沙班膠囊藥物組合物，其特征在于所述的崩解劑選自微 晶纖維素、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮或交聯(lián)羧甲淀粉鈉中的一種或幾種。4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項所述的利伐沙班膠囊藥物組合物，其特征在于還含有微粉 硅膠、硬脂酸鎂中的一種或一種以上的混合物。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的利伐沙班膠囊藥物組合物，其特征在于制成1000粒的配方組 成如下： 利伐沙班 10_20g 乳糖 72-110g 預(yù)膠化淀粉 30-60g 崩解劑 5-10g 硬脂酸鎂 0. 5-lg。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的利伐沙班膠囊藥物組合物，其特征在于制成1000粒的配方組 成如下： 利伐沙班 l〇g 乳糖 72g 預(yù)膠化淀粉 60g 崩解劑 7. 5g 硬脂酸鎂 〇. 5g。7. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的利伐沙班膠囊藥物組合物，其特征在于制成1000粒的配方組 成如下： 利伐沙班 l〇g 乳糖 ll〇g 預(yù)膠化淀粉 37g 崩解劑 7.5g 硬脂酸鎂 〇. 5g。8. -種權(quán)利要求5-6任一項所述的利伐沙班膠囊的制備方法，其特征在于所述的制備 方法包括如下步驟： 1) 將利伐沙班干燥、粉碎、過篩，得到利伐沙班粉末； 2) 取處方量的輔料與利伐沙班粉末混合均勻，然后加入10%預(yù)膠化淀粉溶液適量制成 軟材，過20目篩網(wǎng)制粒，得到利伐沙班濕顆粒； 3) 將上述利伐沙班濕顆粒在60°C條件下干燥至水分小于5%，得到利伐沙班干顆粒； 4) 將上述利伐沙班干顆粒過20目篩網(wǎng)整粒，然后加入潤滑劑，混合均勻，質(zhì)量檢查合 格后，裝囊，即得利伐沙班膠囊。9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于步驟1)中的過篩指過200目篩。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種穩(wěn)定的利伐沙班膠囊藥物組合物及其制備方法。本發(fā)明提供的組方除含有活性成分外，還含有填充劑，崩解劑，還含有適量的潤滑劑、助流劑。該組合物配方簡單，制備工藝成熟，通過對輔料及輔料間比例的選擇，使得制備的利伐沙班膠囊流動性好、溶出度好、裝量差異小、生物利用度高、療效好。
【IPC分類】A61K31/5377, A61P7/02, A61K9/48, A61K47/36
【公開號】CN105616379
【申請?zhí)枴緾N201410631058
【發(fā)明人】嚴(yán)潔
【申請人】天津漢瑞藥業(yè)有限公司
【公開日】2016年6月1日
【申請日】2014年11月12日