包含脂質(zhì)和活性藥劑的具有聚合物涂層的微膠囊的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及微膠囊及其制備方法，所述微膠囊包含聚合物涂層，所述聚合物涂層與包含多糖的聚合物基質(zhì)至少部分交聯(lián)，其中在所述基質(zhì)中包埋有脂質(zhì)和活性藥劑或其前體藥物或鹽，所述脂質(zhì)優(yōu)選地具有至少30℃的熔點。此外，本發(fā)明涉及用作藥物、膳食補充劑或食品添加劑的微膠囊，所述微膠囊包含聚合物涂層，所述聚合物涂層與包含多糖的聚合物基質(zhì)至少部分交聯(lián)，其中在所述基質(zhì)中包埋有脂質(zhì)和活性藥劑或其前體藥物或鹽，所述脂質(zhì)優(yōu)選地具有至少30℃的熔點。此外，本發(fā)明涉及一種用于治療腹瀉或預防結(jié)腸癌的方法，所述方法包括給藥這些微膠囊。
【專利說明】
包含脂質(zhì)和活性藥劑的具有聚合物涂層的微膠囊
技術領域
[0001] 本發(fā)明涉及微膠囊及其制備方法，所述微膠囊包含聚合物涂層，所述聚合物涂層 與包含多糖的聚合物基質(zhì)至少部分交聯(lián)，其中在所述基質(zhì)中包埋有脂質(zhì)和活性藥劑或其前 體藥物或鹽，所述脂質(zhì)優(yōu)選地具有至少30Γ的熔點。
[0002] 此外，本發(fā)明涉及用作藥物的微膠囊，所述微膠囊包含聚合物涂層，所述聚合物涂 層與包含多糖的聚合物基質(zhì)至少部分交聯(lián)，其中在所述基質(zhì)中包埋有脂質(zhì)和活性藥劑或其 前體藥物或鹽，所述脂質(zhì)優(yōu)選地具有至少30°C的熔點。
[0003] 此外，本發(fā)明涉及微膠囊作為膳食補充劑或食品添加劑的用途，所述微膠囊包含 聚合物涂層，所述聚合物涂層與包含多糖的聚合物基質(zhì)至少部分交聯(lián)，其中在所述基質(zhì)中 包埋有脂質(zhì)和活性藥劑或其前體藥物或鹽，所述脂質(zhì)優(yōu)選地具有至少30°C的熔點。本發(fā)明 還涉及用于治療或預防結(jié)腸疾病、特別是用于治療腹瀉或預防結(jié)腸癌的方法，所述方法包 括給藥這些微膠囊。
【背景技術】
[0004] 已認識到，將活性藥劑特異性遞送到結(jié)腸的藥物遞送系統(tǒng)具有重要的治療優(yōu)點。 在本領域中設想了如果相應的活性藥劑僅僅局部、即在結(jié)腸或結(jié)腸的相應部分中釋放，則 可以更有效地治療大量結(jié)腸病癥，同時不利副反應的風險更低。這些結(jié)腸疾病的實例包括 克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、結(jié)腸直腸癌、便秘和腹瀉。此外，已描述這樣的藥物遞送系統(tǒng)在必 需延遲吸收的情形中對患者有益。
[0005] 例如，W0 2008/059062 A1描述了可以將治療和/或診斷藥劑遞送到結(jié)腸的藥物遞 送系統(tǒng)。這些系統(tǒng)包含與鋅或其他二價陽離子交聯(lián)的果膠珠子，其中隨后將這些珠子用特 定聚合物即聚丙烯酸酯涂層。這些珠子通過將含有分散藥物的果膠溶液滴入到含有鋅陽離 子的固化溶液中來制備。同樣地，W0 2009/092333涉及用于制備藻酸鈉/殼聚糖緩釋膠囊的 方法的裝置。這些系統(tǒng)不含包埋在所述珠子中的任何脂質(zhì)或親脂性藥物。
[0006] 在已知用于治療結(jié)腸病癥的活性藥劑中，短鏈脂肪酸(SCFA)以及特別是丁酸及其 衍生物已在文獻中描述。這些在文獻中描述的方法使用不同策略將相應的短鏈脂肪酸遞送 到結(jié)腸。
[0007] 例如，EP 2 289 505描述了一種營養(yǎng)組合物，其由益生菌核心、益生元支持物、丁 酸化合物和一個或多個耐胃腸涂層構(gòu)成。所述組合物以片劑形式使用，以將所述益生菌靶 向到結(jié)腸，并且在所述組合物中含有丁酸化合物以提高益生菌在腸中的吸收。
[0008] W0 2010/060914描述了使用噴霧冷卻法將丁酸微囊封在脂質(zhì)基質(zhì)內(nèi)。所述微膠囊 被制備以用于動物或人類消費，并旨在保護丁酸化合物以對抗酸性胃腸環(huán)境并提高腸水平 上的吸收。然而，所描述的消化試驗表明事實上僅有少部分微囊封的丁酸化合物被遞送到 結(jié)腸。在例如EP 1 354 520中描述了類似的微膠囊，并具有與上述相同的限制。
[0009] 除了丁酸的微囊封之外，一些文獻描述了使用糖類的丁酸酯的基于前體藥物的策 略。例如，US 5,840,860描述了一種用于短鏈脂肪酸的遞送系統(tǒng)，其由多糖構(gòu)成，所述多糖 利用酯或酰胺鍵連接有短鏈脂肪酸以產(chǎn)生短鏈脂肪酸前體藥物。所述多糖和前體藥物內(nèi)的 酰胺或酯鍵被描述為在胃或小腸中不被裂解，而是只在結(jié)腸中被微生物酶裂解。然而，實際 上在結(jié)腸中釋放的丁酸的劑量很難被確定，因為遞送尤其依賴于腸道中酶的活性。
[0010] 因此，對于適合于將活性藥劑、特別是親脂性或水不溶性活性藥劑遞送到結(jié)腸的 有利的遞送系統(tǒng)，仍存在需求。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 本發(fā)明涉及包含聚合物涂層的微膠囊，所述聚合物涂層與包含多糖的聚合物基質(zhì) 至少部分交聯(lián)，其中在所述基質(zhì)中包埋有脂質(zhì)和活性藥劑或其前體藥物或鹽。
[0012] 此外，本發(fā)明涉及制備微膠囊的方法以及通過或可以通過所述方法獲得的微膠 囊，其中每個微膠囊包含聚合物涂層，所述聚合物涂層與包含多糖的聚合物基質(zhì)至少部分 交聯(lián)，其中在所述基質(zhì)中包埋有脂質(zhì)和活性藥劑或其前體藥物或鹽，所述方法包括：
[0013] (a)提供含有所述包含在所述涂層中的聚合物的水性溶液，
[0014] (b)提供包含所述多糖的水性組合物，
[0015] (c)形成包含所述脂質(zhì)和所述活性藥劑或其前體藥物或鹽的油相，其優(yōu)選地通過 將所述油相加熱到所述脂質(zhì)的熔化溫度或更高溫度優(yōu)選地1分鐘至1小時范圍內(nèi)的時間來 實現(xiàn)，
[0016] (d)將所述(c)的油相與所述(b)的水性組合物混合，由此形成乳液，
[0017] (e)向所述(a)的溶液逐滴加入所述⑷的乳液，由此形成所述微膠囊，
[0018] (f)分離所述微膠囊并干燥所述分離到的微膠囊。
[0019] 另一方面，本發(fā)明涉及如上所述的用作藥物的微膠囊以及所述微膠囊作為膳食補 充劑或食品添加劑的用途，特別是用于預防和/或治療結(jié)腸癌和/或腹瀉。同樣地，本發(fā)明涉 及一種用于治療腹瀉或預防結(jié)腸癌的方法，所述方法包括向需要的患者給藥至少一種如上 所述的微膠囊。
[0020] 另一方面，本發(fā)明涉及一種容器，所述容器包括界定用于容納液體的第一腔室并 包含開口的容器體，安裝在所述容器體的開口處的容器蓋，其中所述容器蓋包含分配機構(gòu)， 所述分配機構(gòu)包含封閉端、開口端和界定在其間的容納如上和如下所述的至少一種微膠囊 的第二腔室，其中所述分配機構(gòu)可以在將所述第二腔室與所述第一腔室密封隔開的儲存位 置與將所述微膠囊分配到所述第一腔室內(nèi)的啟動位置之間移動。
[0021] 此外，本發(fā)明涉及所述用于提供液體分配的組合物的容器，其包括下列步驟：
[0022] (i)提供所述具有容納液體的第一腔室的容器體，
[0023] (ii)將蓋安裝到所述容器體的開口，所述蓋具有容納至少一種微膠囊的第二腔 室，以及
[0024] (iii)啟動所述分配機構(gòu)以便從所述儲存位置移動到所述啟動位置，使得至少一 種微膠囊被分配到所述容器體的第一腔室中，以便形成所述液體分配的組合物。
[0025] 詳細描述
[0026]令人吃驚地發(fā)現(xiàn)，包含聚合物涂層的微膠囊預料之外地穩(wěn)定并且能夠?qū)⒒钚运巹?遞送到結(jié)腸，所述聚合物涂層與包含多糖的聚合物基質(zhì)至少部分交聯(lián)，其中在所述基質(zhì)中 包埋有脂質(zhì)和活性藥劑或其前體藥物或鹽。
[0027] 聚合物基質(zhì)
[0028] 如上所述，聚合物基質(zhì)包含多糖?？梢允褂帽绢I域技術人員已知并且適合于制藥 應用的任何多糖。所述多糖可以是例如中性或離子性多糖，例如陰離子性或陽離子性多糖。
[0029] 當在本文中使用時，術語"離子性多糖"是指包含具有酸性官能團例如羧基、硫酸 酯、磺酸酯、磷酸酯或膦酸酯基團或堿性官能團例如氨基、取代的氨基或胍基的單體單元的 多糖。在水性溶液中，在適合的pH范圍下或在堿或金屬鹽存在下，包含酸性官能團的離子性 多糖作為多陰離子存在，這樣的多糖在本文中被稱為"陰離子性多糖"。同樣地，在水溶液 中，在適合的pH范圍下或在酸或金屬鹽存在下，包含堿性官能團的離子性多糖將是聚陽離 子。這樣的多糖在本文中被稱為"陽離子性多糖"。因此，當在本文中使用時，術語離子性多 糖、陰離子性多糖和陽離子性多糖是指其中酸性或堿性官能團不帶電荷的多糖，以及其中 一些或所有酸性或堿性官能團帶電荷并與適合的平衡離子組合的多糖。
[0030] 例如，可以提到的是下列適合的陰離子性多糖:藻酸鹽，果膠，黃原膠，阿拉伯膠， 卡拉膠，結(jié)冷膠，刺梧桐膠，黃芪膠，肉桂膠，硫酸葡聚糖，羧甲基纖維素，透明質(zhì)酸，聚葡萄 糖醛酸，聚甘露糖醛酸，聚半乳糖醛酸，聚阿拉伯糖酸，硫酸軟骨素和磷酸葡聚糖。
[0031] 適合的陽離子性多糖包括殼聚糖、三甲基化殼聚糖、陽離子性瓜爾膠、陽離子性羥 乙基纖維素、氨基葡聚糖和二甲基氨基葡聚糖。
[0032] 當在本文中使用時，術語"非離子性多糖"是指不包含具有可離子化官能團（除了 多糖的任選被氧化的還原末端之外）例如酸性或堿性基團的單體單元的多糖。這樣的多糖 在水性溶液中不帶電荷。適合的非離子性多糖的實例是瓊脂、阿拉伯木聚糖、卡德蘭膠、β_ 葡聚糖、瓜爾膠、刺槐豆膠、塔拉膠、葡甘露聚糖、普魯蘭、淀粉、改性淀粉如羥基烷基淀粉、 羥丙基淀粉、羥乙基淀粉、纖維素和改性纖維素如烷基纖維素，例如C1-C6-烷基纖維素，包 括甲基纖維素、乙基纖維素和正丙基纖維素，取代的烷基纖維素，包括羥基-C1-C6-烷基纖 維素和羥基-C1-C6-烷基-C1-C6-烷基纖維素，例如羥乙基纖維素、羥基-正丙基纖維素、羥 基-正丁基纖維素、羥丙基甲基纖維素和乙基羥乙基纖維素。
[0033] 優(yōu)選地，所述多糖選自果膠、藻酸鹽、卡拉膠、黃原膠、結(jié)冷膠、黃芪膠、透明質(zhì)酸、 樹膠、纖維素、淀粉、瓊脂、阿拉伯木聚糖、卡德蘭膠、葡聚糖、葡甘露聚糖、普魯蘭、硫酸軟 骨素、葡聚糖、殼聚糖、氨基葡聚糖和二甲基氨基葡聚糖以及上述多糖的衍生物。應該理解， 所述聚合物基質(zhì)也可以包含兩種或更多種上述多糖的混合物。
[0034] 在這種情形中，術語"衍生物"包括天然存在的衍生物以及通過或可以通過化學修 飾例如多糖的單取代或多取代、氧化、還原等獲得的衍生物。
[0035] 根據(jù)優(yōu)選實施方式，所述多糖是陰離子性多糖。在這種情況下，所述聚合物涂層中 存在的聚合物優(yōu)選為陽離子性聚合物，以便可以例如通過靜電相互作用實現(xiàn)交聯(lián)。或者，所 述聚合物涂層中存在的聚合物是陰離子性聚合物。在這種情況下，正如在下文中詳細描述 的，交聯(lián)優(yōu)選地通過多價離子例如特別是二價金屬離子，通過靜電相互作用來實現(xiàn)。
[0036] 優(yōu)選地，所述多糖選自藻酸鹽、果膠、黃原膠、阿拉伯膠、卡拉膠、結(jié)冷膠、刺梧桐 膠、黃芪膠、肉桂膠、硫酸葡聚糖、羧甲基纖維素、透明質(zhì)酸、聚葡萄糖醛酸、聚甘露糖醛酸、 聚半乳糖醛酸、聚阿拉伯糖酸、硫酸軟骨素和磷酸葡聚糖。
[0037] 優(yōu)選地，所述多糖的分子量在1至lOOOkDa的范圍內(nèi)，更優(yōu)選地在10至500kDa、更優(yōu) 選地20至lOOkDa的范圍內(nèi)。
[0038] 優(yōu)選地，所述多糖是果膠或其衍生物。當在本文中使用時，術語"果膠"是本領域技 術人員熟知的，并且是指一類復雜多糖。果膠是高等植物的胞間層和細胞壁中的一種化合 物或主要化合物。果膠通常具有由半乳糖醛酸的直鏈聚合物和一些中性糖的支鏈構(gòu)成的骨 架?？缮藤彽墓z來自多種水果或蔬菜來源，主要是蘋果和柑橘類水果。所述聚半乳糖醛酸 的羧基通常被例如甲醇部分酯化。
[0039] 因此，本發(fā)明還涉及如上所述的微膠囊，其中所述聚合物基質(zhì)包含果膠或其衍生 物。
[0040] 同樣地，本發(fā)明涉及如上所述的方法以及通過或可以通過所述方法獲得的微膠 囊，其中所述聚合物基質(zhì)包含果膠或其衍生物。
[0041] 優(yōu)選地，所述多糖是低甲氧基果膠。術語"低甲氧基果膠"是指一類已被部分脫酯 化的果膠。酯化程度(DE)或甲基化程度(DM)被定義為以果膠分子中半乳糖醛酸的總量計， 甲基化的半乳糖醛酸的百分率。理論上，酯化程度可以在〇%至100%的范圍內(nèi)。具有高于 50%的酯化程度(DE)的果膠被稱為高甲氧基果膠(HMP)，因此，低甲氧基果膠（LMP)具有 50 %或更低的酯化程度。優(yōu)選地，所述果膠是DE在10 %至40 %的范圍內(nèi)、更優(yōu)選地在15 %至 35%的范圍內(nèi)、更優(yōu)選地在20%至32%的范圍內(nèi)、更優(yōu)選地在25%至30%的范圍內(nèi)的果膠。
[0042] 更優(yōu)選地，所述多糖是酰胺化的低甲氧基果膠。術語"低甲氧基酰胺化果膠"是指 其中某些甲基酯基團已被轉(zhuǎn)變成酰胺基團的一類低甲氧基果膠。酰胺化程度(DA)被定義為 以存在的半乳糖醛酸基團的總量計，酰胺化的半乳糖醛酸基團的百分率。通常，酰胺化程度 低于25 %。更優(yōu)選地，酰胺化程度在1 %至25 %的范圍內(nèi)，更優(yōu)選地在15%至25%的范圍內(nèi)， 更優(yōu)選地在20 %至25 %的范圍內(nèi)，特別是22 %左右。
[0043] 因此，本發(fā)明還涉及如上所述的微膠囊，其中所述聚合物基質(zhì)包含酰胺化的低甲 氧基果膠。
[0044] 優(yōu)選地，所述果膠的分子量在1至lOOOkDa的范圍內(nèi)，更優(yōu)選地在10至500kDa、更優(yōu) 選地20至lOOkDa、更優(yōu)選地30至70kDa的范圍內(nèi)。
[0045] 同樣地，本發(fā)明涉及如上所述的方法以及通過或可以通過所述方法獲得的微膠 囊，其中所述聚合物基質(zhì)包含酰胺化的低甲氧基果膠。
[0046] 除了多糖之外，所述聚合物基質(zhì)可以包含其他組分例如其他聚合物如多糖，和/或 塑化劑和/或至少一種交聯(lián)化合物，正如下文和上文中所描述的。示例性的聚合物包括但不 限于聚丙稀酸和/或聚甲基丙稀酸(例如卡波普(carbopol)、卡波姆(carbomer))、聚（甲基 乙烯基醚/馬來酸酐)共聚物以及它們的混合物和共聚物。示例性的塑化劑包括但不限于聚 乙二醇、丙二醇、甘油或檸檬酸衍生物。
[0047] 優(yōu)選地，至少50重量％、更優(yōu)選地至少60重量％、更優(yōu)選地至少70重量％、更優(yōu)選 地至少75重量％、更優(yōu)選地至少80重量％、更優(yōu)選地至少85重量％、更優(yōu)選地至少90重 量％、更優(yōu)選地至少95重量％、更優(yōu)選地至少96重量％、更優(yōu)選地至少97重量％、更優(yōu)選地 至少99重量％的所述聚合物基質(zhì)由多糖構(gòu)成，更優(yōu)選地由果膠或不同果膠的混合物構(gòu)成， 更優(yōu)選地由酰胺化的低甲氧基果膠構(gòu)成。
[0048]最優(yōu)選地，所述聚合物基質(zhì)由至少一種如下文中所描述的交聯(lián)化合物和多糖構(gòu) 成，更優(yōu)選地由至少一種交聯(lián)化合物和果膠構(gòu)成，更優(yōu)選地由至少一種交聯(lián)化合物和低甲 氧基果膠構(gòu)成，最優(yōu)選地由至少一種交聯(lián)化合物和酰胺化的低甲氧基果膠構(gòu)成。
[0049] 優(yōu)選地，每個如上所述的微膠囊或通過或可以通過上述方法獲得的微膠囊，以所 述微膠囊的總重量計10至50重量％、優(yōu)選地20至45重量％、優(yōu)選地25至35重量％的量包含 所述多糖，更優(yōu)選為果膠，更優(yōu)選為低甲氧基果膠，最優(yōu)選為酰胺化的低甲氧基果膠。
[0050] 聚合物涂層
[0051] 如上所述，所述微膠囊包含聚合物涂層。
[0052] 優(yōu)選地，該聚合物涂層基本上不可被上胃腸道中存在的人類酶消化。術語"基本上 不可被消化"是指涂層在上胃腸道和小腸中基本上保持不被消化，并確保所述包含活性藥 劑的微膠囊到達大腸。術語"不被消化"意味著所述涂層不被人類上胃腸道和小腸中存在的 酸或酶消化。
[0053] 優(yōu)選地，所述涂層在人類胃腸道和小腸中不被消化并保持穩(wěn)定直至到達結(jié)腸。術 語"在人類胃腸道和小腸中不被消化并保持穩(wěn)定直至到達結(jié)腸"意味著所述微膠囊中存在 的至少50%、更優(yōu)選地至少60%的活性藥劑，更優(yōu)選地所述微膠囊中存在的至少65%、更優(yōu) 選地至少70 %、更優(yōu)選地至少75 %、更優(yōu)選地至少80 %、更優(yōu)選地至少85 %、更優(yōu)選地至少 90%、更優(yōu)選地至少95重量％、最優(yōu)選地基本上所有的活性藥劑到達大腸(結(jié)腸)并且不在 上胃腸道中釋放。
[0054] 因此，所述微膠囊優(yōu)選地被改造以使所述活性藥劑不在上胃腸道和小腸中釋放。 術語"不在上胃腸道和小腸中釋放"意味著少于50 %、優(yōu)選地少于40 %、更優(yōu)選地少于35 %、 更優(yōu)選地少于30 %、更優(yōu)選地少于25 %、更優(yōu)選地少于20 %、更優(yōu)選地少于15 %、更優(yōu)選地 少于10%、更優(yōu)選地少于5%、最優(yōu)選地約0重量％的活性藥劑在上胃腸道和小腸中釋放。
[0055] 因此，優(yōu)選地，所述微膠囊被改造以使所述活性藥劑的釋放發(fā)生在結(jié)腸中，正如上 文已經(jīng)描述的。
[0056] 例如，所述聚合物涂層可以包含至少一種聚合物，其選自聚氨基糖、聚甲基丙烯酸 酯、三甲基化殼聚糖、陽離子性瓜爾膠、陽離子性羥乙基纖維素、肉桂膠、丙烯酸甲酯-甲基 丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、果膠、藻酸鹽、卡拉膠、黃原膠、結(jié)冷 膠、黃芪膠、透明質(zhì)酸、樹膠、阿拉伯膠、纖維素、淀粉、瓊脂、阿拉伯木聚糖、卡德蘭膠、葡 聚糖、葡甘露聚糖、普魯蘭、硫酸軟骨素、葡聚糖、氨基葡聚糖、硫酸葡聚糖、羧甲基纖維素、 透明質(zhì)酸、聚葡萄糖醛酸、聚甘露糖醛酸、聚半乳糖醛酸、聚阿拉伯糖酸、磷酸葡聚糖二甲基 氨基葡聚糖、乙酸纖維素琥珀酸酯、瓊脂、阿拉伯木聚糖、卡德蘭膠、葡聚糖、瓜爾膠、刺槐 豆膠、塔拉膠、葡甘露聚糖、普魯蘭、淀粉、改性淀粉如羥基烷基淀粉、羥丙基淀粉、羥乙基淀 粉、纖維素和改性纖維素如烷基纖維素例如C1-C6-烷基纖維素，包括甲基纖維素、乙基纖維 素和正丙基纖維素，取代的烷基纖維素包括羥基-C1-C6-烷基纖維素和羥基-C1-C6-烷基- C1-C6-烷基纖維素如羥乙基纖維素、羥基-正丙基纖維素、羥基-正丁基纖維素、羥丙基甲基 纖維素和乙基羥乙基纖維素。
[0057] 應該理解，所述聚合物涂層中存在的聚合物可以例如是中性或離子性聚合物，例 如陰離子性或陽離子性聚合物。
[0058] 當在本文中使用時，術語"離子性聚合物"是指包含具有酸性官能團例如羧基、硫 酸酯、磺酸酯、磷酸酯或膦酸酯基團或堿性官能團例如氨基、取代的氨基或胍基的單體單元 的聚合物。在水性溶液中，在適合的pH范圍下或在堿或金屬鹽存在下，包含酸性官能團的離 子性聚合物作為多陰離子存在，這樣的聚合物在本文中被稱為"陰離子性聚合物"。同樣地， 在水溶液中，在適合的pH范圍下或在酸或金屬鹽存在下，包含堿性官能團的離子性聚合物 將是聚陽離子。這樣的聚合物在本文中被稱為"陽離子性聚合物"。因此，當在本文中使用 時，術語離子性聚合物、陰離子性聚合物和陽離子性聚合物是指其中酸性或堿性官能團不 帶電荷的聚合物，以及其中一些或所有酸性或堿性官能團帶電荷并與適合的平衡離子組合 的聚合物。
[0059] 例如，可以提到的是下列適合的陽離子性聚合物:聚氨基糖，聚甲基丙烯酸酯，三 甲基化殼聚糖，陽離子性瓜爾膠，陽離子性羥乙基纖維素，氨基葡聚糖和二甲基氨基葡聚 糖。
[0060] 例如，可以提到的是下列適合的陰離子性聚合物：藻酸鹽，果膠，黃原膠，阿拉伯 膠，卡拉膠，結(jié)冷膠，刺梧桐膠，黃芪膠，肉桂膠，硫酸葡聚糖，羧甲基纖維素，透明質(zhì)酸，聚葡 萄糖醛酸，聚甘露糖醛酸，聚半乳糖醛酸，聚阿拉伯糖酸，硫酸軟骨素和磷酸葡聚糖。
[0061] 當在本文中使用時，術語"非離子性聚合物"是指不包含具有可離子化官能團例如 酸性或堿性基團的單體單元的聚合物。這樣的聚合物在水性溶液中不帶電荷。適合的非離 子性聚合物的實例是瓊脂、阿拉伯木聚糖、卡德蘭膠、葡聚糖、瓜爾膠、刺槐豆膠、塔拉膠、 葡甘露聚糖、普魯蘭、淀粉、改性淀粉如羥基烷基淀粉、羥丙基淀粉、羥乙基淀粉、纖維素和 改性纖維素如烷基纖維素例如C1-C6-烷基纖維素，包括甲基纖維素、乙基纖維素和正丙基 纖維素，取代的烷基纖維素包括羥基-C1-C6-烷基纖維素和羥基-C1-C6-烷基-C1-C6-烷基 纖維素，例如羥乙基纖維素、羥基-正丙基纖維素、羥基-正丁基纖維素、羥丙基甲基纖維素 和乙基羥乙基纖維素。
[0062 ]根據(jù)優(yōu)選實施方式，所述聚合物是陽離子性聚合物。在這種情況下，所述基質(zhì)中存 在的多糖是如上所述的陽離子性或陰離子性多糖。優(yōu)選地，所述聚合物涂層中存在的聚合 物和所述聚合物基質(zhì)的多糖彼此不同。
[0063 ]具體來說，所述聚合物涂層包含聚氨基糖，更優(yōu)選為殼聚糖。
[0064]當在本文中使用時，術語"殼聚糖"包括任何殼聚糖，例如從天然來源分離的殼聚 糖或可商購的改性或未改性的殼聚糖。正如本領域中公知的，殼聚糖按慣例通過幾丁質(zhì)的 脫乙?；a(chǎn)生，并且可以制備具有不同平均分子量和不同脫乙?；潭鹊母鞣N不同等級的 殼聚糖。因此，當在本文中使用時，術語"殼聚糖"包括完全或接近完全的脫乙?；?例如90 至100%脫乙?；┑臍ぞ厶?，或同樣包括具有不太完全的脫乙?；臍ぞ厶?。術語"殼聚 糖"還包括殼聚糖的衍生物，例如通過化學反應改性的殼聚糖。優(yōu)選地，所述殼聚糖的分子 量(kDa)在1至1000的范圍內(nèi)，更優(yōu)選地在10至900kDa、更優(yōu)選地50至700、更優(yōu)選地75至500 的范圍內(nèi)，最優(yōu)選地在100至250的范圍內(nèi)。
[0065]根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實施方式，所述殼聚糖具有70 %至95%范圍內(nèi)、更優(yōu)選地80% 至90 %的范圍內(nèi)、最優(yōu)選地85%左右的脫乙?；潭?。優(yōu)選地，在20°C下，所述殼聚糖在1 % 乙酸中的1%溶液的粘度在1至3000mPas的范圍內(nèi)，更優(yōu)選地在50至500mPas的范圍內(nèi)，最優(yōu) 選地在70至150mPas的范圍內(nèi)（在Brookfield DV-11+Pro粘度儀上，在20°C下，使用61號轉(zhuǎn) 子以30rpm的旋轉(zhuǎn)速度測量）。
[0066] 優(yōu)選地，所述涂層的至少70重量％、更優(yōu)選地所述涂層的至少80重量％、更優(yōu)選地 所述涂層的至少90重量％、更優(yōu)選地所述涂層的至少95%由選自殼聚糖、聚氨基糖、丙烯酸 甲酯-甲基丙烯酸共聚物、乙酸纖維素琥珀酸酯、羥基丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、乙酸 羥基丙基甲基纖維素琥珀酸酯、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、藻酸鈉及其兩種或更 多種的混合物的聚合物構(gòu)成，更優(yōu)選地由選自殼聚糖、三甲基化殼聚糖、氨基葡聚糖和二甲 基氨基葡聚糖的聚合物構(gòu)成。
[0067] 更優(yōu)選地，所述涂層的至少70重量％、更優(yōu)選地所述涂層的至少80重量％、更優(yōu)選 地所述涂層的至少90重量％、更優(yōu)選地所述涂層的至少95%由殼聚糖和/或三甲基化殼聚 糖構(gòu)成，更優(yōu)選地由殼聚糖構(gòu)成。
[0068] 交聯(lián)
[0069] 正如上文和下文所述，符合本發(fā)明的微膠囊中存在的聚合物涂層與聚合物基質(zhì)至 少部分交聯(lián)。所述聚合物涂層與聚合物基質(zhì)之間的交聯(lián)可以是本領域技術人員已知的任何 交聯(lián)，例如聚合物涂層中存在的聚合物與聚合物基質(zhì)中存在的多糖之間的共價交聯(lián)，或者 通過其他相互作用例如疏水相互作用或氫鍵鍵合或通過聚合物涂層中存在的聚合物與聚 合物基質(zhì)的多糖之間的靜電連接的交聯(lián)。這樣的交聯(lián)可以通過本領域技術人員已知的方法 通過化學或離子移變來實現(xiàn)。
[0070] 優(yōu)選地，所述聚合物涂層通過靜電相互作用與所述基質(zhì)、優(yōu)選地與所述基質(zhì)中存 在的多糖交聯(lián)。優(yōu)選地，包含在所述基質(zhì)中的多糖是陽離子性多糖或陰離子性多糖，并且包 含在所述聚合物涂層中的聚合物中存在的聚合物是陰離子性或陽離子性的對立物，使得包 含在所述涂層中的聚合物與包含在所述基質(zhì)中的多糖通過靜電相互作用交聯(lián)。優(yōu)選地，包 含在所述基質(zhì)中的多糖是陰離子性的，并且包含在所述涂層中的聚合物是陽離子性的。更 優(yōu)選地，包含在所述基質(zhì)中的多糖是果膠，并且包含在所述涂層中的聚合物是殼聚糖。
[0071] 本發(fā)明的微膠囊還可以包含其他交聯(lián)化合物。示例性的交聯(lián)化合物是金屬離子例 如鈣、鎂、鋅、鋇、鈷、鍶、鐵、鋁、銅或鎘離子或化學交聯(lián)劑例如京尼平、戊二醛或偶氮交聯(lián)劑 或其混合物。
[0072] 這樣的交聯(lián)化合物優(yōu)選地表現(xiàn)出使聚合物基質(zhì)中存在的多糖與其自身交聯(lián)和/或 使所述涂層中存在的聚合物與其自身交聯(lián)。
[0073] 優(yōu)選地，所述交聯(lián)化合物是陽離子性交聯(lián)化合物，更優(yōu)選為多價陽離子性交聯(lián)化 合物。優(yōu)選地，所述交聯(lián)化合物是金屬離子，特別是多價金屬離子。
[0074]根據(jù)優(yōu)選實施方式，所述基質(zhì)中包含的多糖是陰離子性的，并且所述交聯(lián)化合物 是陽離子性交聯(lián)化合物，特別是金屬離子。在這種情況下，交聯(lián)優(yōu)選地是所述多糖與所述交 聯(lián)化合物、特別是所述金屬離子之間的靜電相互作用。更優(yōu)選地，所述基質(zhì)中存在的多糖通 過多價陽離子性交聯(lián)化合物彼此連接。更優(yōu)選地，所述金屬離子是鈣離子和/或鋅離子。
[0075] 因此，本發(fā)明還涉及如上所述的微膠囊以及通過上述方法制備或獲得或可以獲得 的微膠囊，其中所述基質(zhì)中存在的多糖通過金屬離子、優(yōu)選地通過鈣離子和/或鋅離子彼此 和/或與其自身交聯(lián)。
[0076] 更優(yōu)選地，所述聚合物涂層與所述基質(zhì)交聯(lián)，所述基質(zhì)通過鈣離子、優(yōu)選地通過源 自于氯化鈣的鈣離子交聯(lián)。因此，本發(fā)明還涉及如上所述的微膠囊以及通過或可以通過上 述方法獲得的微膠囊，所述微膠囊包含氯化鈣和/或源自于氯化鈣的鈣離子。
[0077] 同樣地，所述聚合物涂層中存在的聚合物可以彼此交聯(lián)。與聚合物基質(zhì)相似，所述 聚合物可以通過本領域技術人員已知的任何方法交聯(lián)。
[0078] 令人吃驚的是，已發(fā)現(xiàn)特別是在使用二價陽離子、特別是鈣作為交聯(lián)化合物時，所 述微膠囊被證明在上胃腸道中特別穩(wěn)定并適合于結(jié)腸遞送。
[0079] 活性藥劑
[0080] 當在本發(fā)明的上下文中使用時，術語"活性藥劑"是指具有藥物活性的任何天然或 合成的物質(zhì)。特別是，該術語意在包括適用于治療結(jié)腸的不利狀況即結(jié)腸疾病的活性藥劑。 具體來說，所述活性藥劑是用于治療或預防結(jié)腸疾病例如便秘、腹瀉、腸易激綜合征、克羅 恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、癌癥等的活性藥劑。
[0081] 這包括輕瀉劑、抗腹瀉藥、非留類消炎藥、抗微生物藥劑特別是有效對抗厭氧微生 物的抗微生物藥劑以及用于治療癌癥、特別是結(jié)腸癌的細胞毒性藥劑。
[0082] 當所述微膠囊被用于治療腹瀉時，可以使用本領域技術人員已知的適用于腹瀉治 療的任何類型的活性藥劑。這優(yōu)選地包括抗生素、膽汁酸螯合劑、益生菌、堿式水楊酸鉍 (pepto-bismo 1)、可待因、次水楊酸祕、克羅非馬（crof e 1 emer)、阿托品、地芬諾酯、頁娃酸 鎂鋁、高嶺土、鋅、洛派丁胺、西甲硅油、丁酸及其前體藥物。
[0083] 當所述微膠囊被用于治療便秘時，可以使用本領域技術人員已知的適用于便秘治 療的任何類型的活性藥劑。這優(yōu)選地包括輕瀉劑和抗酸劑例如匹可硫酸鹽、番瀉甙、多庫 酯、甲基纖維素、比沙可啶、聚卡波非、磷酸鹽、甘油、聚乙二醇、檸檬酸鎂、硫酸鎂、硫酸鈉、 硫酸鉀、乳果糖、乳糖、甘露糖醇、山梨糖醇、蓖麻油、番瀉葉、氧化鎂或檸檬酸，以及氯離子 通道激活劑例如魯比前列酮和鳥苷酸環(huán)化酶C激動劑例如利那洛肽和血清素受體激動劑例 如普卡必利及其前體藥物。
[0084] 當所述微膠囊被用于治療克羅恩病或潰瘍性結(jié)腸炎時，可以使用本領域技術人員 已知的適用于治療克羅恩病或潰瘍性結(jié)腸炎的任何類型的活性藥劑。這優(yōu)選地包括消炎 藥，例如5-氨基水楊酸、柳氮磺胺吡啶、奧沙拉嗪和糖皮質(zhì)激素類例如地塞米松、布地奈德 或潑尼松/潑尼松龍，抗微生物藥劑、特別是有效對抗厭氧微生物的抗微生物藥劑例如甲氨 蝶呤，以及免疫抑制劑例如環(huán)孢霉素 A和硫唑嘌呤。
[0085] 當所述微膠囊被用于治療結(jié)腸癌時，可以使用本領域技術人員已知的適用于治療 結(jié)腸癌的任何類型的抗腫瘤藥劑。適合的抗腫瘤藥劑包括例如抗增殖藥劑、用于DNA修飾或 修復的藥劑、DNA合成抑制劑、DNA/RNA轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)劑、RNA加工抑制劑、影響蛋白質(zhì)表達、合成 和穩(wěn)定性的藥劑、影響蛋白質(zhì)定位或它們行使其生理作用的能力的藥劑、干擾蛋白質(zhì)-蛋白 質(zhì)或蛋白質(zhì)-核酸相互作用的藥劑、通過RNA干擾起作用的藥劑、任何化學性質(zhì)的受體結(jié)合 分子(包括小分子和抗體）、靶向毒素、酶激活劑、酶抑制劑、基因調(diào)節(jié)劑、HSP-90抑制劑、干 擾微管或其他細胞骨架組分或細胞粘附和移動的分子、用于光療法的藥劑和治療輔助劑。
[0086] 上文和下文中描述的某些活性藥劑可以前體藥物的形式給藥。用于多種不同活性 成分(例如留類和非留類消炎藥和解痙藥）的結(jié)腸定向的前體藥物已被廣泛研究。優(yōu)選地， 這些前體藥物能夠在結(jié)腸中釋放所述活性成分的活性形式。
[0087] 具體來說，所述活性藥劑是用于治療腹瀉或預防結(jié)腸癌的藥劑。
[0088] 根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實施方式，所述活性藥劑是親脂性活性藥劑。術語"親脂性活性 藥劑"是指在脂質(zhì)中具有比在水性介質(zhì)中更大的溶解度的化合物。優(yōu)選地，術語"親脂性活 性藥劑"是指具有大于1.0的log P值、更優(yōu)選地大于2.0的log P值的活性藥劑，其中所述 log P值通過所述活性藥劑在雙相系統(tǒng)中、例如在辛醇/水分配試驗中的分配行為來測量。 該試驗包括溶解的物質(zhì)在辛醇和水的兩相系統(tǒng)中的平衡濃度的測量以及層析方法，并描述 在0E⑶試驗指南107中。
[0089] 優(yōu)選地，所述活性藥劑是丁酸或其衍生物或前體藥物，更優(yōu)選為丁酸衍生物，最優(yōu) 選為親脂性丁酸衍生物。
[0090] 已知某些正丁酸化合物對消化系統(tǒng)具有有利的生物效應，刺激腸絨毛生長并改變 胃腸微生物的發(fā)育。丁酸是一種短鏈單羧酸脂肪酸，其也與乙酸和丙酸一起被分類在揮發(fā) 性脂肪酸中。丁酸具有兩種異構(gòu)體，即正丁酸和異丁酸。在環(huán)境溫度下，正丁酸處于液體形 式并且也具有特征性的酸腐黃油氣味，其即使在非常低的濃度下也被人類和許多動物物種 察覺到。
[0091] 更優(yōu)選地，所述活性藥劑是三丁酸甘油酯。三丁酸甘油酯是丁酸的一種前體藥物、 即衍生物，其在體外在廣范圍的贅生性細胞中引起細胞分化。三丁酸甘油酯優(yōu)于丁酸，因為 它不具有令人不快的氣味或口味，并且被認為是比丁酸的鈉鹽即丁酸鈉甚至更強的上皮細 胞炎性反應的抑制劑。一些研究表明，在慢性炎性腸病的治療中三丁酸甘油酯是更有效并 且被更好地耐受的抗炎藥劑。三丁酸甘油酯最初在1920年代被合成。它可以通過大量化學 品經(jīng)銷商商購獲得。三丁酸甘油酯是丁酸的一種酯類，即由丁酸和甘油構(gòu)成的酯，IUPAC名 稱為1，3_二(丁酰氧基)丙烷-2-基丁酸酯。三丁酸甘油酯是僅僅微溶于水的親脂性化合物。 三丁酸甘油酯的報道的log P值在2.5至3.0。
[0092] 因此，本發(fā)明還涉及包含聚合物涂層的微膠囊，所述聚合物涂層與包含多糖的聚 合物基質(zhì)至少部分交聯(lián)，其中在所述基質(zhì)中包埋有脂質(zhì)和三丁酸甘油酯。
[0093] 此外，本發(fā)明涉及用于制備微膠囊的方法和通過或可以通過所述方法獲得的微膠 囊，其中每個微膠囊包含聚合物涂層，所述聚合物涂層與包含多糖的聚合物基質(zhì)至少部分 交聯(lián)，其中在所述基質(zhì)中包埋有脂質(zhì)和三丁酸甘油酯，所述方法包括：
[0094] (a)提供包含所述包含在涂層中的聚合物的水性溶液，
[0095] (b)提供包含所述多糖的水性組合物，
[0096] (c)形成包含所述脂質(zhì)和三丁酸甘油酯的油相，其優(yōu)選地通過將所述油相加熱到 所述脂質(zhì)的熔化溫度或更高溫度，優(yōu)選地1分鐘至1小時范圍內(nèi)的時間來實現(xiàn)，
[0097] (d)將(c)的油相與(b)的水性相混合，由此形成乳液，
[0098] (e)向(a)的溶液逐滴加入(d)的乳液，由此形成所述微膠囊，
[0099] (f)分離所述微膠囊并干燥所述分離到的微膠囊。
[0100] 另一方面，本發(fā)明涉及如上所述的微膠囊，其用作藥物或膳食補充劑或食品添加 劑，特別是用于預防或治療結(jié)腸癌和/或腹瀉，其中所述微膠囊包含三丁酸甘油酯作為活性 藥劑。
[0101] 優(yōu)選地，每個如上所述的微膠囊或通過或可以通過上述方法獲得的微膠囊包含活 性藥劑，其量為以每個微膠囊的總重量計1至80重量％、更優(yōu)選地10至70重量％、更優(yōu)選地 15至60重量％、更優(yōu)選地20至50重量％、最優(yōu)選地25至35重量％。在不同微膠囊之間所述活 性藥劑的量可以變化，然而優(yōu)選地它在所有微膠囊中基本上相同。
[0102] 除了上述活性藥劑之外，所述微膠囊可以包含包埋在所述基質(zhì)中的至少一種其他 活性藥劑。該至少一種其他活性藥劑優(yōu)選自上面提到的活性藥劑。
[0103] 在這種情況下，所述微膠囊中存在的所有活性藥劑的量，以每個微膠囊的總重量 計優(yōu)選地在1至80重量％、更優(yōu)選地10至70重量％、更優(yōu)選地15至60重量％、更優(yōu)選地20至 50重量％、最優(yōu)選地25至35重量％的范圍內(nèi)。在不同微膠囊之間所述活性藥劑的量可以變 化，然而優(yōu)選地它在所有微膠囊中基本上相同。
[0104]優(yōu)選地，所述微膠囊只包含一種活性藥劑，優(yōu)選為三丁酸甘油酯。
[0105]脂質(zhì)
[0106]如上所述，所述微膠囊包含包埋的脂質(zhì)。術語"脂質(zhì)"是指一類有機化合物，其包括 但不限于脂肪酸、甘油單酯、二酯和三酯、留醇和留醇酯、類胡蘿卜素、蠟、生育酚類、甘油磷 脂類、甘油糖脂類、鞘磷脂類和神經(jīng)鞘糖脂類，并且其特征在于不溶于水但可溶于許多有機 溶劑。該術語包括簡單脂質(zhì)，其包括脂肪和油以及蠟，還包括化合物脂質(zhì)，其包括磷脂和衍 生的脂質(zhì)例如甾類。
[0107]優(yōu)選地，所述脂質(zhì)選自天然、精制或氫化的植物油、動物油、合成油及其兩種或更 多種的混合物，更優(yōu)選地所述脂質(zhì)是氫化植物油。
[0108] 優(yōu)選地，本發(fā)明的脂質(zhì)包含脂肪酸的酯，優(yōu)選為具有6至24個碳原子的脂肪酸的 酯。
[0109] 例如，所述脂質(zhì)選自椰子油、棕櫚油、棕櫚仁油、橄欖油、葵花油、紅花油、菜籽油、 玉米油、椰子仁油、大豆油、亞麻籽油、蓖麻油、芝麻油、小麥胚芽油、杏仁油、核桃油、榛果 油、阿甘油、葡萄籽油、可可脂、花生油、棉籽油、亞麻薺油、罌粟籽油、芥子油及其兩者或更 多者的混合物。
[0110] 優(yōu)選地，所述脂質(zhì)具有高熔點，即高于30°C的熔點。
[0111] 因此，本發(fā)明還涉及包含聚合物涂層的微膠囊，所述聚合物涂層與包含多糖的聚 合物基質(zhì)至少部分交聯(lián)，其中在所述基質(zhì)中包埋有脂質(zhì)和活性藥劑、優(yōu)選為三丁酸甘油酯 或其前體藥物或鹽，其中所述脂質(zhì)具有至少30°C的熔點。同樣地，本發(fā)明涉及制備這類微膠 囊的方法以及這類微膠囊作為藥物的用途，特別是用于在需要的患者中治療腹瀉或預防結(jié) 腸癌。此外，本發(fā)明涉及這類微膠囊作為膳食補充劑或食品添加劑的用途。
[0112]令人吃驚的是，已發(fā)現(xiàn)當與親脂性化合物、特別是三丁酸甘油酯相組合使用高熔 點脂質(zhì)時，提供了有利的微膠囊，使用所述微膠囊可以改進所述活性藥劑向結(jié)腸的遞送，并 且可以減少由所述活性藥劑可能在上胃腸道和小腸中的釋放所造成的活性藥劑的可能損 失。設想了由于存在高熔點脂質(zhì)，所述活性藥劑向所述微膠囊外的擴散被減少或甚至避免。
[0113] 此外，已令人吃驚地發(fā)現(xiàn)，由于所述脂質(zhì)向所述微膠囊外的任何擴散被減少，所述 微膠囊是特別有利的，所述擴散可能產(chǎn)生在其表面上包含脂質(zhì)的微膠囊，這可能賦予所述 微膠囊以粘性。因此，使用高熔點脂質(zhì)提供了特別穩(wěn)定且易于操控的微膠囊，所述微膠囊在 它們靶向大腸的能力方面也是有利的。
[0114] 優(yōu)選地，所述脂質(zhì)具有30°C至80°C范圍內(nèi)、更優(yōu)選地在35°C至50°C范圍內(nèi)、更優(yōu)選 地在37至45°C范圍內(nèi)、最優(yōu)選地在42°C至44°C范圍內(nèi)的熔點。優(yōu)選地，所述脂質(zhì)在冷卻期間 以β'（beta prime)晶體形式結(jié)晶。
[0115] 因此，本發(fā)明還涉及如上所述的微膠囊和通過或可以通過上述方法獲得的微膠 囊，其中所述包埋的脂質(zhì)具有30°C至80°C的熔點，更優(yōu)選地具有37°C至45°C的熔點。
[0116]最優(yōu)選地，所述脂質(zhì)由優(yōu)選地具有10-18個碳原子的氫化椰子酸甘油酯（例如 WitOCan?42/44，Cremer 01 eo GmbH&Co.KG)構(gòu)成。
[0117]優(yōu)選地，所述脂質(zhì)和作為所有活性藥劑的總和、優(yōu)選為三丁酸甘油酯的活性藥劑， 以1:9至9:1的重量比、更優(yōu)選地1:9至1:1的重量比、更優(yōu)選地1:7至1:1的重量比、更優(yōu)選地 1:5至1:3的重量比、最優(yōu)選地1:4.5至1:3.5的重量比存在于所述微膠囊中。
[0118] 因此，在上述方法的步驟(c)中，優(yōu)選地形成油相，所述油相包含重量比為1:4.5至 1:3.5的脂質(zhì)和活性藥劑或其前體藥物或鹽，并且其中將該油相加熱到所述脂質(zhì)的熔化溫 度或更高溫度，優(yōu)選地1分鐘至1小時范圍內(nèi)的時間。因此，本發(fā)明還涉及如上所述用于制備 微膠囊的方法和通過或可以通過所述方法獲得的微膠囊，所述方法包括(c)形成包含所述 脂質(zhì)、優(yōu)選為具有至少30°C的熔點的脂質(zhì)和所述活性藥劑或其前體藥物或鹽、優(yōu)選為三丁 酸甘油酯的油相，其優(yōu)選地通過將所述油相加熱到所述脂質(zhì)的熔化溫度或更高溫度優(yōu)選地 1分鐘至1小時范圍內(nèi)的時間來實現(xiàn)，并且其中所述油相包含1:4.5至1:3.5的重量范圍內(nèi)的 脂質(zhì)和活性藥劑。
[0119] 優(yōu)選地，每個微膠囊包含以每個微膠囊的總重量計，0.2至72重量％、更優(yōu)選地2至 50重量％、更優(yōu)選地3至40重量％、更優(yōu)選地4至25重量％、更優(yōu)選地5至15重量％的量的所 述脂質(zhì)。
[0120] 其他組分
[0121] 除了上面提到的組分之外，上述微膠囊或通過或可以通過上述方法獲得的微膠囊 可以另外包含其他聚合物，例如其他糖類和/或其他脂質(zhì)和/或其他活性藥劑和/或可藥用 載體或添加劑。
[0122] 當在本文中使用時，術語"可藥用載體和/或添加劑"意味著不干擾所述微膠囊中 存在的所述至少一種活性藥劑的有效性的任何無毒性材料?？伤幱幂d體包括稀釋劑、填充 劑、鹽類、緩沖劑、穩(wěn)定劑、增溶劑、調(diào)味劑、著色劑和本領域中公知的其他材料。
[0123] 優(yōu)選地，所述微膠囊另外包含水，其量以所述微膠囊的總重量計優(yōu)選地少于60重 量％、更優(yōu)選地少于50重量％、更優(yōu)選地少于40重量％、更優(yōu)選地少于35重量％。
[0124] 優(yōu)選地，本發(fā)明的微膠囊另外包含至少一種乳化劑。優(yōu)選地，所述至少一種乳化劑 與所述活性藥劑和脂質(zhì)一起被包埋在所述基質(zhì)中。
[0125] 根據(jù)本發(fā)明的適合的乳化劑包括卵磷脂、磷脂、硬脂酸、阿拉伯膠、二乙醇胺、單硬 脂酸甘油酯、羊毛脂醇、單乙醇胺、油酸、油醇、泊洛沙姆、普郎尼克類(Plur〇nicS).RTM (BASF,帕西帕尼，N. J.)、聚氧乙稀50硬脂酸酯、聚乙二醇(polyoxyl)35、蓖麻油、聚乙二醇 10油基醚、聚乙二醇20鯨蠟硬脂基醚、聚乙二醇40硬脂酸酯、聚丙二醇二乙酸酯、丙二醇單 硬脂酸酯、月桂基硫酸鈉、硬脂酸鈉、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚山梨酸酯、磷脂酸銨、脂肪酸的 鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽和鎂鹽、脂肪酸的單甘油酯和二甘油酯、脂肪酸的單甘油酯和二甘油酯的 乙酸酯、脂肪酸的單甘油酯和二甘油酯的乳酸酯、脂肪酸的單甘油酯和二甘油酯的檸檬酸 酯、脂肪酸的單甘油酯和二甘油酯的單和二乙酰基酒石酸酯、脂肪酸的單甘油酯和二甘油 酯的混合的乙酸酯和酒石酸酯、脂肪酸的蔗糖酯、蔗糖甘油酯、脂肪酸的聚甘油酯、聚蓖麻 酸聚甘油酯、脂肪酸的丙-1，2-二醇酯、與脂肪酸的單甘油酯和二甘油酯相互作用的熱氧化 的大豆油、硬脂酰基-2-乳酸酯、失水山梨糖醇酯、甲基葡萄糖倍半硬脂酸酯、聚烷撐二醇 醚。
[0126] 優(yōu)選地，所述微膠囊包含磷脂。在本發(fā)明的上下文中，術語"磷脂"是指含有磷酸酯 基的脂質(zhì)或甘油酯。因此，所述磷脂可以是例如卵磷脂、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、磷脂酰 絲氨酸、二磷脂酰甘油（心磷脂）、二月桂?；字Ｄ憠A、二肉豆蔻?；字Ｄ憠A、二棕 櫚?；字Ｄ憠A、二硬脂?；字Ｄ憠A、二油酰基磷脂酰膽堿、二肉豆蔻酰基磷脂酰乙 醇胺、二棕櫚?；字Ｒ掖及贰⒍貦磅；字８视?、二肉豆蔻?；字?、二棕櫚酰 基磷脂酸、二棕櫚?；字＝z氨酸、二棕櫚?；柿字?-硬脂酸-2-棕櫚?；字Ｄ?堿、聚乙二醇-2-硬脂?；字Ｒ掖及返取?br>[0127] 優(yōu)選地，每個微膠囊中存在的乳化劑、更優(yōu)選為磷脂的量，以每個微膠囊的總重量 計在0重量％至20重量％的范圍內(nèi)，更優(yōu)選地在1重量％至10重量％的范圍內(nèi)，更優(yōu)選地在 1.5重量％至2.5重量％的范圍內(nèi)。
[0128] 根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實施方式，所述微膠囊包含至少一種磷脂、更優(yōu)選地至少卵磷 脂作為乳化劑。在本發(fā)明的上下文中，術語"卵磷脂"是指可以被適合地精制的天然存在或 合成的卵磷脂。適合的卵磷脂包括但不限于源自于蛋或大豆的卵磷脂。其他適合的卵磷脂 包括但不限于二己?；?L-α-卵磷脂、二辛?；?L-α-卵磷脂、二癸?；?L-α-卵磷脂、雙十 二酰基-L-α-卵磷脂、雙十四?；?L-α-卵磷脂、雙十六?；?L-α-卵磷脂、雙十八?；?L-a- 卵磷脂、二油?；?L-a-卵磷脂、二亞油?；?L_a-卵磷脂和a-棕櫚油酸(alpha-palmitol)。
[0129] 卵磷脂通常是二甘油酯或連接到磷酸的膽堿酯的脂肪酸的混合物，并且取決于分 離方法可以含有不同量的其他組分。優(yōu)選地，本發(fā)明的油相中存在的卵磷脂，使用本領域中 已知的方法從蛋黃或種子包括大豆和玉米、最優(yōu)選為大豆獲得。從大豆獲得的卵磷脂在本 文中被稱為大豆卵磷脂。對于大豆卵磷脂來說，所述大豆卵磷脂通常包含以所述大豆卵磷 脂的總重量計至少50重量％、更優(yōu)選地50至80重量％、更優(yōu)選地55至70重量％、最優(yōu)選地58 至65重量％的磷脂。如上所述的大豆卵磷脂通常包含磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌 醇和磷脂酸。
[0130] 因此，本發(fā)明還涉及如上所述的微膠囊以及通過或可以通過上述方法獲得的微膠 囊，所述微膠囊另外包含卵磷脂，其中所述卵磷脂優(yōu)選地被包埋在所述基質(zhì)中。
[0131] 優(yōu)選地，每個微膠囊中存在的卵磷脂、更優(yōu)選地磷脂的量以每個微膠囊的總重量 計，在0.1重量％至20重量％的范圍內(nèi)，更優(yōu)選地在1重量％至10重量％的范圍內(nèi)，更優(yōu)選地 在1.5重量％至2.5重量％的范圍內(nèi)。
[0132] 優(yōu)選地，本發(fā)明的微膠囊另外包含至少一種調(diào)味劑或香料提取物或至少一種糖或 糖替代物，例如蔗糖、果糖、葡萄糖、乳糖和/或天然或合成的糖替代物，例如乙酰氨基磺酸 鉀、阿斯巴甜、環(huán)拉酸、環(huán)拉酸鹽、異麥芽糖醇、糖精、三氯蔗糖、阿力甜、奇異果甜蛋白、新橙 皮苷二氫查爾酮、甜菊糖苷、木糖醇、三氯蔗糖等。
[0133] 此外，本發(fā)明的微膠囊可以另外包含至少一種抗氧化劑例如抗壞血酸鈉、抗壞血 酸鈣、抗壞血酸鉀、抗壞血酸基棕櫚酸酯、抗壞血酸基硬脂酸酯、生育酚濃縮物(天然的）、 dl-α-生育酚(合成的）、γ_生育酚(天然的）、δ-生育酚(天然的）、沒食子酸丙酯、沒食子酸 辛酯、沒食子酸十二烷基酯、異抗壞血酸（erythorbic acid)、異抗壞血酸鈉 （sodium erythorbate)、異抗壞血酸（erythorbin acid)、異抗壞血酸鈉 （sodium erythorbin)、叔丁 基對苯二酚、丁基化羥基苯甲醚(BHA)、丁基化羥基甲苯(BHT)。
[0134] 此外，本發(fā)明的微膠囊可以另外包含至少一種著色劑，例如姜黃素類物質(zhì)、姜黃、 核黃素類物質(zhì)、核黃素、酒石黃、紫草素、chrysoine間苯二酚、喹啉黃WS、黃2G、日落黃FCF、 胭脂紅、胭脂紅類物質(zhì)、橘紅2、地衣紅、苔色素、偶氮玉紅、酸性紅、莧菜紅、亮猩紅4R、朱紅 4R、朱紅SX、猩紅GN、赤蘚紅、紅2G、誘惑紅AC、陰丹士林藍RS、專利藍V、靛藍胭脂紅、靛藍、亮 藍FCF、葉綠素類物質(zhì)、葉綠素和葉綠素銅絡合物、綠S、快綠FCF、焦糖色素、亮黑BN(黑PN)、 炭黑、棕FK、巧克力棕HT、胡蘿卜素類、胭脂樹提取物、辣椒紅(紅辣椒提取物）、番茄紅素、β- 脫輔基-8'-胡蘿卜醛(C 30)、β-脫輔基-8'-胡蘿卜酸乙基酯、毛莨黃素、葉黃素類物質(zhì)、萬壽 菊提取物、玉米黃素、玉紅黃素、紫黃素、紫衫紫素、角黃素、玉米黃素類、甜菜紅、花青素類、 葡萄皮提取物、黑加侖提取物、紫玉米色素、甘藍紅色素、梔子黃、梔子藍、檀香木、二氧化 鈦、鐵氧化物、鋁、銀、金、立索爾寶紅、單寧類物質(zhì)、苔色素。
[0135] 物理性質(zhì)
[0136] 上述微膠囊或通過或可以通過上述方法獲得的微膠囊，當使用數(shù)顯卡尺測量時， 具有〇· 1至5mm范圍內(nèi)、更優(yōu)選地0.8至1.5mm范圍內(nèi)、更優(yōu)選地1 · 1至1.3mm范圍內(nèi)的平均粒 徑。
[0137] 方法
[0138] 如上所述，本發(fā)明還涉及制備微膠囊的方法，所述微膠囊包含聚合物涂層，所述聚 合物涂層與包含多糖的聚合物基質(zhì)至少部分交聯(lián)，其中在所述基質(zhì)中包埋有脂質(zhì)和活性藥 劑或其前體藥物或鹽，所述脂質(zhì)優(yōu)選地具有至少30°C的熔點，并且所述方法包含如上所述 的步驟(a)至(g)。
[0139] 步驟(a)
[0140] 在本發(fā)明的方法的步驟(a)中，提供包含將被包含在所述涂層中的聚合物的水性 溶液。
[0141 ]優(yōu)選地，將所述混合物與水性介質(zhì)混合，優(yōu)選地溶解在水性介質(zhì)中。
[0142] 當在本上下文中使用時，術語"水性介質(zhì)"意味著以所述水性介質(zhì)排除其中存在的 聚合物后的總重量計，包含至少70重量％的水、更優(yōu)選地75重量％的水、更優(yōu)選地80重量％ 的水、更優(yōu)選地85重量％的水、更優(yōu)選地至少90重量％的水的介質(zhì)。因此，除了水之外，所述 水性介質(zhì)可以包含適合的極性有機溶劑例如極性質(zhì)子性溶劑，如有機酸或醇，或極性非質(zhì) 子性溶劑，如酮、DMF、DMS0或THF。優(yōu)選地，所述水性介質(zhì)是緩沖液，任選地包含至少一種如 上所述的有機溶劑，更優(yōu)選地不包含有機溶劑。作為適合的緩沖液，可以提及的是例如檸檬 酸鈉緩沖液、乙酸鈉緩沖液、磷酸鈉緩沖液、碳酸鈉緩沖液、硼酸鈉緩沖液等。
[0143] 優(yōu)選地，在步驟(a)中提供的水性溶液的pH在1至7、更優(yōu)選地2至6、更優(yōu)選地3至4 的范圍內(nèi)，最優(yōu)選為3.5左右，最優(yōu)選為3.5。所述pH可以通過添加適合的酸或堿來調(diào)整，所 述酸或堿例如為有機羧酸如甲酸、乙酸、丙酸、檸檬酸、乳酸或無機酸如鹽酸或硫酸，或堿例 如氫氧化鈉、氫氧化鉀或氨水。更優(yōu)選地，所述pH用乙酸調(diào)整。因此，本發(fā)明還涉及如上所述 的方法，其還包括優(yōu)選地使用乙酸將所述溶液的pH調(diào)整到1至6的pH，更優(yōu)選地3至4的pH。
[0144] 在本發(fā)明的步驟(a)中，可以添加其他適合的化合物。具體來說，添加至少一種如 上所述的交聯(lián)化合物的前體，最優(yōu)選為二價金屬鹽例如鋅鹽或鈣鹽，更優(yōu)選為鈣鹽，最優(yōu)選 為氯化鈣。
[0145] 優(yōu)選地，步驟(a)的水性溶液通過將所述溶液的所有組分在0°C至40°C范圍內(nèi)的溫 度下、更優(yōu)選地在10 °C至30 °C范圍內(nèi)的溫度下、更優(yōu)選地在15 °C至25 °C范圍內(nèi)的溫度下，逐 步或全部一起混合到所述水性介質(zhì)來制備。在步驟(a)期間，所述溫度可以改變或者可以保 持基本上恒定。
[0146] 優(yōu)選地，通過攪拌和/或均化所述得到的混合物，例如特別是以高速攪拌，來制備 均質(zhì)溶液。
[0147] 應該理解，步驟(a)還可以包括另外的步驟，例如在混合所述組分后將所述溶液過 濾。優(yōu)選地，不進行過濾。
[0148] 步驟(b)
[0149] 在上述方法的步驟(b)中，提供包含所述多糖的水性組合物。當在這種情形中使用 時，術語"水性組合物"意味著包含水性介質(zhì)的組合物，所述介質(zhì)包含以所述水性介質(zhì)的總 重量計至少70重量％的水、更優(yōu)選地75重量％的水、更優(yōu)選地80重量％的水、更優(yōu)選地85重 量％的水、更優(yōu)選地至少90重量％的水。因此，除了水之外，所述水性介質(zhì)可以例如包含適 合的極性有機溶劑例如極性質(zhì)子性溶劑如有機酸或醇，或極性非質(zhì)子性溶劑如酮、DMF、 DMS0或THF。
[0150] 優(yōu)選地，步驟(b)中的水性介質(zhì)是水。
[0151] 優(yōu)選地，步驟(b)的水性組合物通過在添加所述多糖之前將所述水性介質(zhì)加熱到 至少30°C、更優(yōu)選地至少40°C、更優(yōu)選地至少50°C、更優(yōu)選地至少60°C、更優(yōu)選地至少70°C、 更優(yōu)選地至少80°C、更優(yōu)選地至少90°C的溫度來制備。優(yōu)選地，然后向所述水性組合物、更 優(yōu)選地向所述加熱的水性組合物加入所述多糖，并適合地混合。所述混合可以通過本領域 技術人員已知的任何適合的方法，優(yōu)選地通過攪拌和/或均化來進行。優(yōu)選地，將所述混合 物以高速攪拌。更優(yōu)選地，將所述混合物以高速攪拌直至所述混合物均勻。
[0152] 根據(jù)優(yōu)選實施方式，步驟(b)還包括將所述組合物加熱到至少30°C、更優(yōu)選地至少 40°C、更優(yōu)選地至少50°C、更優(yōu)選地至少60°C、更優(yōu)選地至少70°C、更優(yōu)選地至少80°C、更優(yōu) 選地至少90°C的溫度，更優(yōu)選地加熱到所述水性組合物的沸騰溫度。所述加熱優(yōu)選地進行1 分鐘至15分鐘、更優(yōu)選地2分鐘至10分鐘范圍內(nèi)、最優(yōu)選地5分鐘左右的時間。在這個加熱步 驟期間，溫度可以改變或保持基本上恒定。步驟(b)的組合物優(yōu)選地包含以步驟(b)的水性 組合物的總量計，在1至20wt.-%、更優(yōu)選地2至10wt.-%、更優(yōu)選地3至5wt.-%范圍內(nèi)、最 優(yōu)選地4wt. - %左右量的所述多糖。
[0153] 因此，本發(fā)明還涉及如上所述的方法以及通過或可以通過所述方法獲得的微膠 囊，其中所述方法的步驟(b)包括提供包含所述多糖的水性組合物，其中所述組合物包含以 所述水性組合物的總重量計，在2至10wt范圍內(nèi)的量的所述多糖。
[0154] 應該理解，可以向步驟(b)的水性組合物添加其他組分。例如，如上所述的調(diào)味劑、 著色劑、抗氧化劑、糖和/或糖替代物。優(yōu)選地，在步驟(b)中不添加其他組分。
[0155] 步驟（c)
[0156] 如上所述，本發(fā)明的方法包含步驟(c)，其中通過將組分混合來形成包含所述脂質(zhì) 和所述活性藥劑或其前體藥物或鹽的油相，優(yōu)選地包括將所述油相加熱到所述脂質(zhì)的熔化 溫度或更高溫度優(yōu)選地1分鐘至1小時范圍內(nèi)的時間的步驟。所述混合可以通過本領域技術 人員已知的任何適合的方法例如攪拌等來進行。
[0157] 優(yōu)選地，步驟(c)的油相包含以所述油相的總重量計，優(yōu)選為至少50重量％的量的 所述活性藥劑。更優(yōu)選地，所述油相包含以所述油相的總重量計，55重量％至95重量％，更 優(yōu)選地在75 %至80重量％范圍內(nèi)的量的所述活性藥劑。
[0158] 優(yōu)選地，步驟(c)的油相包含一種或多種乳化劑。適合的乳化劑描述在上文中。
[0159] 優(yōu)選地，所述油相包含如上所述的磷脂。
[0160] 優(yōu)選地，步驟(c)的油相中存在的乳化劑、優(yōu)選為磷脂的量，以所述油相的總重量 計，在1重量％至15重量％的范圍內(nèi)，更優(yōu)選地在2重量％至10重量％的范圍內(nèi)，更優(yōu)選地在 5重量％至7重量％的范圍內(nèi)，更優(yōu)選為6重量％左右。
[0161] 根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實施方式，所述油相包含至少一種磷脂、更優(yōu)選地至少卵磷脂 作為乳化劑。優(yōu)選地，本發(fā)明的油相中存在的卵磷脂使用本領域中已知的方法，從蛋黃或種 子包括大豆和玉米、最優(yōu)選地從大豆獲得。從大豆獲得的卵磷脂在本文中被稱為大豆卵磷 脂。
[0162] 因此，本發(fā)明還涉及如上所述的方法以及通過或可以通過所述方法獲得的微膠 囊，其中步驟(c)的油相還包含卵磷脂，更優(yōu)選為大豆卵磷脂。
[0163] 如上所述，在步驟(c)中，優(yōu)選地將所述油相加熱到上述脂質(zhì)的熔化溫度。優(yōu)選地， 包含所述活性藥劑和至少一種乳化劑、優(yōu)選為磷脂、更優(yōu)選為卵磷脂的油相，被加熱到所述 脂質(zhì)的熔化溫度或更高溫度。優(yōu)選地，所述脂質(zhì)具有至少30°C的熔化溫度。因此，優(yōu)選地，將 所述油相加熱到至少30°C的溫度，更優(yōu)選地加熱到50°C至70°C范圍內(nèi)的溫度，更優(yōu)選地加 熱到60°C左右的溫度。所述加熱優(yōu)選地進行30s至1分鐘范圍內(nèi)的時間。在所述加熱步驟期 間，溫度可以改變或保持基本上恒定。在所述加熱步驟期間，所述油相優(yōu)選地被攪拌。
[0164] 步驟(d)
[0165] 如上所述，將步驟(c)的油相與步驟(b)的水性相混合，由此形成乳液。所述混合可 以通過本領域技術人員已知的任何方法來進行。
[0166] 優(yōu)選地，所述混合通過攪拌1分鐘至1天、更優(yōu)選地5分鐘至5小時、更優(yōu)選地10分鐘 至1小時范圍內(nèi)的時間來進行。優(yōu)選地，所述混合步驟在10°C至100°C、更優(yōu)選地30°C至80 °C、更優(yōu)選地50°C至70 °C范圍內(nèi)、最優(yōu)選地60 °C左右的溫度下進行。在步驟(d)期間，溫度可 以改變或保持基本上恒定。優(yōu)選地，所述步驟在1 〇 13mbar的環(huán)境壓力下進行。
[0167] 應該理解，在步驟(d)中，可以添加其他組分。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實施方式，在步驟 (d)中添加至少一種乳化劑。因此，優(yōu)選地，在步驟(c)中或步驟(d)中或兩個步驟中添加至 少一種乳化劑，其中在添加至少兩種乳化劑的情況下，這些乳化劑可以是相同的或者可以 彼此不同。
[0168] 在步驟(d)中添加乳化劑的情形中，所述乳化劑優(yōu)選地選自上面對步驟(c)提到的 乳化劑。因此，優(yōu)選地，所述任選地在步驟(d)中添加的乳化劑是磷脂，更優(yōu)選為卵磷脂。應 該理解，因此可以在步驟(c)中以及步驟(d)中添加所述卵磷脂的部分。優(yōu)選地，僅在步驟 (c)中添加所述乳化劑。
[0169] 然后將如上所述的任選地包含其他組分例如至少一種乳化劑的油相(c)與水性相 (b)得到的混合物，優(yōu)選地通過本領域技術人員已知的適合方法來均化。優(yōu)選地，所述均化 使用攪拌器和/或轉(zhuǎn)子/定子混合器來進行。在60°C下混合后，優(yōu)選地在步驟(e)之前將所述 乳液冷卻至環(huán)境溫度。
[0170] 優(yōu)選地，所述得到的乳液包含以所述乳液的總重量計1%至10重量％的所述油相， 更優(yōu)選地以所述乳液的總重量計2 %至8重量％、更優(yōu)選地3 %至6重量％、更優(yōu)選地4 %至5 重量％的所述油相。優(yōu)選地，所述乳液包含99重量％至80重量％、更優(yōu)選地98 %至92重 量％、更優(yōu)選地97%至93重量％、最優(yōu)選地96%至95重量％的量的所述水性相。
[0171] 步驟(e)
[0172] 在上述方法的步驟(e)中，向步驟(a)的所述優(yōu)選攪拌的溶液逐滴加入步驟(d)的 乳液，由此形成所述微膠囊。所述乳液的逐滴添加可以通過本領域技術人員已知的任何適 合的方法來進行。優(yōu)選地，所述乳液小滴的形成手動地例如通過使用注射器或利用小滴產(chǎn) 生裝置例如噴射切割機或霧化噴嘴來進行。因此，本發(fā)明還涉及如上所述的方法以及通過 或可以通過所述方法獲得的微膠囊，其中所述步驟(e)中的逐滴添加使用注射器或利用噴 射切割機來手動地進行。
[0173] 所述微膠囊的粒徑可以通過調(diào)整在步驟(e)中向步驟(a)的溶液添加的相應小滴 的粒徑和/或通過在步驟(f)中應用的干燥程序來調(diào)整。優(yōu)選地，本發(fā)明的微膠囊具有0.1至 5mm范圍內(nèi)、更優(yōu)選地0 · 5至3mm范圍內(nèi)、更優(yōu)選地0.8至1 · 5mm范圍內(nèi)、更優(yōu)選地1 ·0至1 · 2mm 范圍內(nèi)、最優(yōu)選地1. 1mm左右的平均粒徑。
[0174] 設想了在已經(jīng)將步驟(d)的乳液滴加到步驟(a)的溶液中之后，形成與所述微膠囊 的聚合物基質(zhì)至少部分交聯(lián)的聚合物涂層。
[0175] 優(yōu)選地，允許包含步驟(d)的逐滴加入的乳液的步驟(a)的混合物在攪拌下放置1 分鐘至240分鐘、更優(yōu)選地5分鐘至120分鐘、更優(yōu)選地10分鐘至60分鐘、最優(yōu)選地15分鐘至 30分鐘范圍內(nèi)、最優(yōu)選地20分鐘左右的時間。步驟(e)優(yōu)選地在10 °C至30 °C、優(yōu)選地20 °C至 25°C范圍內(nèi)的溫度下進行，其中步驟(e)期間的溫度可以改變或保持基本上恒定。
[0176] 如上所述，優(yōu)選地，步驟(a)的混合物還包含至少一種金屬鹽，優(yōu)選為氯化鈣。設想 了在步驟(e)期間，所述金屬陽離子還將所述聚合物基質(zhì)與所述聚合物涂層交聯(lián)，和/或?qū)?所述聚合物基質(zhì)和/或所述聚合物基質(zhì)中存在的多糖彼此交聯(lián)并將所述聚合物涂層的所述 聚合物彼此交聯(lián)，由此形成穩(wěn)定的微膠囊。
[0177] 所述微膠囊的穩(wěn)定性可以通過調(diào)整步驟(e)中的交聯(lián)時間來進一步調(diào)整，所述交 聯(lián)時間即在按照步驟(f)分離所述微膠囊之前允許步驟(a)的溶液和步驟(d)的添加的乳液 小滴放置的時間(交聯(lián)時間）。已令人吃驚地發(fā)現(xiàn)，所述交聯(lián)時間越長，所述微膠囊越穩(wěn)定。
[0178] 步驟(f)
[0179] 所述方法還包括分離所述微膠囊和干燥所述分離到的微膠囊。
[0180] 所述微膠囊從所述溶液的分離可以通過本領域技術人員已知的任何適合的方法 來進行。優(yōu)選地，從所述溶液過濾出所述分離到的微膠囊。
[0181] 所述干燥優(yōu)選地在20 °C至100 °C范圍內(nèi)的溫度下、更優(yōu)選地在25 °C至80 °C范圍內(nèi) 的溫度下、更優(yōu)選地在30至60°C的溫度范圍內(nèi)、最優(yōu)選地在50°C下進行。所述干燥可以通過 任何適合的方法來進行，并且優(yōu)選地在烤箱中進行。在所述干燥步驟期間，壓力優(yōu)選地在 0.01至1013mbar的范圍內(nèi)，最優(yōu)選為1013mbar。優(yōu)選地，所述干燥進行1分鐘至96小時范圍 內(nèi)的時間，更優(yōu)選地1小時至48小時范圍內(nèi)的時間，更優(yōu)選地12至24小時的時間。具體來說， 所述干燥進行到所述微膠囊的質(zhì)量恒定。術語"所述微膠囊的質(zhì)量恒定"意味著不論所述膠 囊是否被進一步干燥特定的時間，所述微膠囊的總重量保持不變。
[0182] 優(yōu)選地，在所述微膠囊的分離和干燥步驟(f)之間，所述方法還包括純化步驟。在 該純化步驟中，優(yōu)選地將所述分離到的微膠囊用適合的溶劑、優(yōu)選地用水洗滌至少一次。優(yōu) 選地，將所述微膠囊用水洗滌至少兩次。在所述洗滌步驟之間，可以任選地將所述微膠囊干 燥。
[0183] 用途
[0184] 上述微膠囊或通過或可以通過上述方法獲得的微膠囊優(yōu)選地被用作藥物、膳食補 充劑或食品添加劑。優(yōu)選地，所述微膠囊被用于預防和/或治療結(jié)腸癌或用于預防和/或治 療腹瀉。此外，本發(fā)明還涉及治療腹瀉或預防或治療結(jié)腸癌的方法，所述方法包含向需要的 患者給藥如上所述的至少一種微膠囊或通過或可以通過上述方法獲得的至少一種微膠囊。
[0185] 當在本文中使用時，術語"預防"是指在對象中相對于本文中指稱的疾病或障礙保 持一定時間段的健康。
[0186] 在本發(fā)明的上下文中，術語"癌癥"是指以一組體細胞(癌細胞)的不受控制的生長 為特征的動物、包括人類的疾病。這種不受控制的生長可能伴有周圍組織的侵入和破壞以 及癌細胞向身體內(nèi)的其他位置的可能的擴散(轉(zhuǎn)移）。對于專業(yè)技術人員來說，已知在最初 的成功治療后癌癥可能重新出現(xiàn)(復發(fā)）。本發(fā)明還包括這種復發(fā)的預防和治療。
[0187] 當在本文中使用時，術語"腹瀉"包括所有類型的腹瀉，涵蓋了急性和慢性腹瀉。術 語"慢性腹瀉"包括多種疾病或病癥，包括腸易激綜合征、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、微觀結(jié) 腸炎、乳糜瀉、激素和類癌瘤綜合征、舒血管腸肽瘤、胰高血糖素瘤、系統(tǒng)性肥大細胞增多 癥、糖尿病腹瀉。優(yōu)選地，所述腹瀉綜合征是慢性分泌性腹瀉或急性分泌性腹瀉。
[0188] "需要的患者"意味著患有結(jié)腸癌和/或腹瀉的患者。"患有結(jié)腸癌的患者"涉及在 體內(nèi)包含和/或已包含結(jié)腸癌細胞、優(yōu)選為腫瘤的對象。因此，患有結(jié)腸癌的患者是被診斷 患有結(jié)腸癌或已知患有結(jié)腸癌的對象。
[0189] 根據(jù)本發(fā)明，術語"給藥"涉及向?qū)ο髴弥辽僖环N根據(jù)本發(fā)明的微膠囊。優(yōu)選地， 所述至少一種微膠囊口服或通過飼管給藥。
[0190] 優(yōu)選地，所述至少一種微膠囊以有效預防和/或治療結(jié)腸癌和/或腹瀉的劑量給 藥。用于相應患者的有效劑量取決于許多因素，包括患者的身材、身體表面積、年齡、待給藥 的具體活性藥劑、性別、給藥時間或模式、總體健康狀況和可能同時給藥的其他藥物。效能 可以由專業(yè)技術人員通過定期評估來監(jiān)測。
[0191] 本文中指稱的至少一種微膠囊至少給藥一次以便治療或預防疾病，特別是結(jié)腸癌 和/或腹瀉。然而，所述至少一種微膠囊可以給藥一次以上，例如每天幾次或每周幾天。
[0192] 容器
[0193] 圖1示出了根據(jù)本發(fā)明的第一實施方式的容器10的橫截面視圖。容器10包含容器 體12。容器體12可以由塑料、玻璃等制成。容器體12定義了容納液體的容器腔室14。所述液 體可以是水或另一種溶液，例如人類營養(yǎng)用溶液例如口服營養(yǎng)補充劑、用于特殊醫(yī)學目的 的食品或果汁。容器腔室14包含預定容積以容納預定體積的所述液體，例如100ml、250ml、 500ml等。不用說，所述容積取決于容器10的相應用途，使得所述容積可以更大或更小。容器 體12包含開口 16。開口 16被提供在容器體12的頂端18處。所述液體可以通過開口 16從容器 體12排出。
[0194] 圖2示出了根據(jù)所述第一實施方式的容器10和容器蓋20的放大的部分橫截面視 圖。容器蓋20可以與容器10例如上面描述的容器10-起使用。容器10可以包含容器蓋20。容 器蓋20適合于安裝在容器體12的開口 16處。例如，容器體12可以包含帶螺紋的頸22,容器蓋 20被擰到所述頸上。如果容器蓋20與容器10-起使用，將容器蓋20安裝到容器體12。在這種 情況下，容器蓋20封閉開口 16。容器蓋20包含分配機構(gòu)24。
[0195] 分配機構(gòu)24包含封閉端26、開口端28和定義在其間容納如上所述的至少一種微膠 囊32的蓋腔室30。分配機構(gòu)24可以在蓋腔室30被密封隔開的儲存位置與允許微膠囊32從蓋 腔室30分配的啟動位置之間移動，正如下文中更詳細解釋的。如果將容器蓋20安裝到容器 體12,則在所述儲存位置中蓋腔室30與容器腔室14密封隔開。此外，如果將容器蓋20安裝到 容器體12,則在所述啟動位置中允許將微膠囊32分配到容器腔室14中。在本實施方式中，分 配機構(gòu)24是活塞34,其被改造以可以在所述儲存位置與啟動位置之間線性移動。容器蓋20 可以包含固定機構(gòu)36,其適合于防止分配機構(gòu)24的不想要的啟動。例如，容器蓋20包含防偽 環(huán)38,其在將容器蓋20安裝到容器體12時鎖在嵌入容器體12內(nèi)的襯環(huán)40的后面。容器蓋20 相對于防偽環(huán)38的旋轉(zhuǎn)移動提供了足夠力量以斷裂將防偽環(huán)38附連到容器蓋20的薄的突 出部。因此，防偽環(huán)38可以被脫開并且分配機構(gòu)24準備好被啟動。
[0196] 容器10還包含配置在開口端16附近的密封部件42。因此，利用密封部件42將蓋腔 室30與容器腔室14分隔開。密封部件42與分配機構(gòu)24整體形成?；蛘撸芊獠考?2可以與分 配機構(gòu)24單獨形成。密封部件42可以是圓盤形。密封部件42可以是箱片或彈性體部件，具有 與其直徑相比小的高度。密封部件42適合于在分配機構(gòu)24移動到啟動位置時從開口端16移 除。更具體來說，密封部件42適合于在分配機構(gòu)24移動啟動位置時打破。
[0197] 正如將在后文中更詳細解釋的，容器10被用于提供液體分配的組合物。首先提供 容器體12。容器腔室14容納如上所述的液體。將蓋20安裝到容器體12的開口 16,其中蓋腔室30容納至少一種如上所述的微膠囊32。然后，啟動分配機構(gòu)24以便從儲存位置移動到啟動 位置，使得至少一種微膠囊32被分配到容器體12的容器腔室14中，以便形成液體分配的組 合物。正如上面提到的，分配機構(gòu)24是活塞34。分配機構(gòu)24利用線性力啟動。例如，容器10的 操作者例如患者在封閉端26處推動活塞34,使得活塞34向容器體12線性移動。由此，活塞34 打破密封部件42，并將微膠囊32分配到儲存在容器腔室14內(nèi)的液體中。因此，提供了所述液 體分配的組合物。
[0198] 在分配機構(gòu)24被啟動并提供所述液體組合物后，取下蓋20。所述液體分配的組合 物現(xiàn)在適合于通過容器體12的開口 16口服給藥。例如，所述液體分配的組合物適合于由需 要的患者從容器10飲用。
[0199] 圖3示出了根據(jù)本發(fā)明的第二實施方式的容器10和蓋20的透視圖的放大的部分橫 截面視圖。在后文中，僅描述與第一實施方式的差異，并且相似的構(gòu)造部件用相似的附圖標 記指示。
[0200] 根據(jù)第二實施方式，分配機構(gòu)24是適合于旋轉(zhuǎn)的旋鈕44。例如，患者旋轉(zhuǎn)旋鈕44。 旋鈕44包含刀片部件46,其適合于在分配機構(gòu)24移動到啟動位置時切割密封部件42。因此， 分配機構(gòu)24利用旋轉(zhuǎn)力來啟動。
[0201 ]在下面特別優(yōu)選的實施方式中，作為實例提到了：
[0202] 1.-種微膠囊，其包含聚合物涂層，所述聚合物涂層與包含多糖的聚合物基質(zhì)至 少部分交聯(lián)，其中在所述基質(zhì)中包埋有脂質(zhì)和活性藥劑或其前體藥物或鹽，所述脂質(zhì)優(yōu)選 地具有至少30 °C的熔點。
[0203] 2.根據(jù)實施方式1的微膠囊，其中所述多糖選自果膠、藻酸鹽、卡拉膠、黃原膠、結(jié) 冷膠、黃芪膠、透明質(zhì)酸、樹膠、纖維素、淀粉、瓊脂、阿拉伯木聚糖、卡德蘭膠、葡聚糖、葡 甘露聚糖、普魯蘭、硫酸軟骨素、葡聚糖、殼聚糖、氨基葡聚糖和二甲基氨基葡聚糖以及上述 多糖的衍生物，優(yōu)選地所述多糖是果膠。
[0204] 3.根據(jù)實施方式1或2的微膠囊，其中所述多糖是低甲氧基果膠，其具有10%至 40 %范圍內(nèi)、更優(yōu)選地15%至35 %范圍內(nèi)、更優(yōu)選地20 %至32%范圍內(nèi)、更優(yōu)選地25 %至 30%范圍內(nèi)的DE。
[0205] 4.根據(jù)權利要求3的微膠囊，其中所述低甲氧基果膠是酰胺化的低甲氧基果膠，其 具有11 %至25%、更優(yōu)選地15%至25%范圍內(nèi)、更優(yōu)選地20%至25%范圍內(nèi)、特別是22%左 右的酰胺化程度。
[0206] 5.根據(jù)實施方式1至4任一項的微膠囊，其包含以所述微膠囊的總重量計10至50重 量％、優(yōu)選地25至35重量％的量的所述多糖。
[0207] 6.根據(jù)實施方式1至5任一項的微膠囊，其中所述脂質(zhì)選自天然、精制或氫化的植 物油、動物油、合成油及其兩種或更多種的混合物，更優(yōu)選地所述脂質(zhì)選自椰子油、棕櫚油、 棕櫚仁油、橄欖油、葵花油、紅花油、菜籽油、玉米油、椰子仁油、大豆油、亞麻籽油、蓖麻油、 芝麻油、小麥胚芽油、杏仁油、核桃油、榛果油、阿甘油、葡萄籽油、可可脂、花生油、棉籽油、 亞麻薺油、罌粟籽油、芥子油及其兩者或更多者的混合物。
[0208] 7.根據(jù)實施方式1至6任一項的微膠囊，其中所述包埋的脂質(zhì)具有30 °C至80 °C的熔 點、更優(yōu)選37°C至45°C的熔點，并且其中所述脂質(zhì)優(yōu)選地在冷卻后以β'晶體形式結(jié)晶。
[0209] 8.根據(jù)實施方式1至7任一項的微膠囊，其包含以每個微膠囊的總重量計0.2至72 重量％、更優(yōu)選地2至50重量％、更優(yōu)選地3至40重量％、更優(yōu)選地4至25重量％、更優(yōu)選地5 至15重量％的量的所述脂質(zhì)。
[0210] 9.根據(jù)實施方式1至8任一項的微膠囊，其另外包含卵磷脂，其中所述卵磷脂優(yōu)選 被包埋在所述基質(zhì)中。
[0211] 10.根據(jù)實施方式9的微膠囊，其包含以所述微膠囊的總重量計0.1至20重量％、優(yōu) 選地1.5至2.5重量％的量的所述卵磷脂。
[0212] 11.根據(jù)實施方式1至10任一項的微膠囊，其中所述活性藥劑是丁酸或其前體藥物 或鹽，優(yōu)選為三丁酸甘油酯。
[0213] 12.根據(jù)實施方式1至11任一項的微膠囊，其包含以所述微膠囊的總重量計1至80 重量％、最優(yōu)選地25至35重量％的量的所述活性藥劑。
[0214] 13.根據(jù)實施方式1至12任一項的微膠囊，其另外包含水，所述水的量以所述微膠 囊的總重量計優(yōu)選地少于60重量％、更優(yōu)選地少于50重量％、更優(yōu)選地少于40重量％、更優(yōu) 選地少于35重量％。
[0215] 14.根據(jù)實施方式1至13任一項的微膠囊，其中所述聚合物涂層通過靜電相互作用 與所述基質(zhì)交聯(lián)。
[0216] 15.根據(jù)實施方式1至14任一項的微膠囊，其中存在于所述基質(zhì)中的所述多糖通過 金屬離子，優(yōu)選地通過鈣和/或鋅離子彼此和/或自身交聯(lián)。
[0217] 16.根據(jù)實施方式1至15任一項的微膠囊，其包含氯化鈣。
[0218] 17.根據(jù)實施方式16的微膠囊，其中所述基質(zhì)中包含的所述多糖是陰離子性的，所 述涂層中包含的所述聚合物是陽離子性的，并且其中包含在所述基質(zhì)中的所述多糖與包含 在所述涂層中的聚合物通過靜電相互作用交聯(lián)。
[0219] 18.根據(jù)實施方式1至17任一項的微膠囊，其在使用數(shù)顯卡尺測量時具有0.1至5_ 范圍內(nèi)、更優(yōu)選地〇. 8至1.5mm范圍內(nèi)、更優(yōu)選地1.1至1.3mm范圍內(nèi)的平均粒徑。
[0220] 19.根據(jù)實施方式1至18任一項的微膠囊，其中所述聚合物涂層包含聚合物，所述 聚合物選自聚氨基糖、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚 物、果膠、藻酸鹽、卡拉膠、黃原膠、結(jié)冷膠、黃芪膠、透明質(zhì)酸、樹膠、纖維素、淀粉、瓊脂、阿 拉伯木聚糖、卡德蘭膠、葡聚糖、葡甘露聚糖、普魯蘭、硫酸軟骨素、葡聚糖、氨基葡聚糖、 二甲基氨基葡聚糖、乙酸纖維素琥珀酸酯、羥基丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、乙酸羥基丙 基甲基纖維素琥珀酸酯及其衍生物。
[0221] 20.根據(jù)實施方式1至19任一項的微膠囊，其中所述聚合物涂層基本上不可被上胃 腸道中存在的人類酶消化。
[0222] 21.根據(jù)實施方式1至20任一項的微膠囊，其被改造以使所述活性藥劑不在上胃腸 道中釋放。
[0223] 22.根據(jù)實施方式1至21任一項的微膠囊，其被改造以使所述活性藥劑的釋放發(fā)生 在結(jié)腸中。
[0224] 23.根據(jù)實施方式1至22任一項的微膠囊，其中所述聚合物涂層包含聚氨基糖，優(yōu) 選為殼聚糖。
[0225] 24.-種制備微膠囊的方法，所述微膠囊包含聚合物涂層，所述聚合物涂層與包含 第二多糖的聚合物基質(zhì)至少部分交聯(lián)，其中在所述基質(zhì)中包埋有脂質(zhì)和活性藥劑或其前體 藥物或鹽，所述脂質(zhì)具有至少30°C的熔點，所述方法包括：
[0226] (a)提供水性溶液，所述水性溶液含有包含在涂層中的聚合物，
[0227] (b)提供包含所述多糖的水性組合物，
[0228] (c)形成包含脂質(zhì)和活性藥劑或其前體藥物或鹽的油相，這優(yōu)選地通過將所述油 相加熱到所述脂質(zhì)的熔化溫度或更高溫度優(yōu)選地1分鐘至1小時范圍內(nèi)的時間來實現(xiàn)，
[0229] (d)將所述(c)的油相與所述(b)的水性相混合，由此形成乳液，
[0230] (e)向所述(a)的溶液逐滴加入所述(d)的乳液，由此形成微膠囊，
[0231 ] (f)分離所述微膠囊并干燥所述分離到的微膠囊。
[0232] 25.根據(jù)權利要求24的方法，其中在步驟(d)之前將油相加熱到50至70°C范圍內(nèi)、 優(yōu)選地60°C左右的溫度30s至1分鐘范圍內(nèi)的時間。
[0233] 26.根據(jù)實施方式24或25的方法，其中步驟(a)還包括在步驟(e)之前向所述溶液 添加至少一種金屬鹽，優(yōu)選為氯化鈣。
[0234] 27.根據(jù)實施方式24至26任一項的方法，其中步驟(a)還包括優(yōu)選地使用乙酸將所 述溶液的pH調(diào)整到1至6的pH。
[0235] 28.根據(jù)實施方式24至27任一項的方法，其中（c)的油相還包含卵磷脂。
[0236] 29.根據(jù)實施方式24至28任一項的方法，其中（f)中的干燥在25 °C至80 °C范圍內(nèi)的 溫度下進行1分鐘至96小時、優(yōu)選地1小時至48小時范圍內(nèi)的時間。
[0237] 30.根據(jù)實施方式24至29任一項的方法，其中步驟(e)中的逐滴添加使用注射器或 利用小滴產(chǎn)生裝置例如噴射切割機手動地進行。
[0238] 31.-種微膠囊，其通過或可以通過根據(jù)實施方式24至30任一項的方法獲得。
[0239] 32.根據(jù)實施方式1至23或31任一項的微膠囊，其用作藥物。
[0240] 33.根據(jù)實施方式1至23或31任一項的微膠囊，其用于結(jié)腸癌的預防和/或治療和/ 或用于腹瀉的預防和/或治療。
[0241] 34.根據(jù)實施方式1至23或31任一項的微膠囊作為膳食補充劑或食品添加劑的用 途。
[0242] 35.根據(jù)實施方式32至34任一項的微膠囊，其中所述微膠囊口服或通過飼管給藥。
[0243] 36.-種用于治療腹瀉或預防結(jié)腸癌的方法，所述方法包括向需要的患者給藥根 據(jù)實施方式1至23或31任一項的至少一種微膠囊。
[0244] 37.根據(jù)實施方式36的方法，其中所述至少一種微膠囊口服給藥。
[0245] 38.-種容器，其包含
[0246] 容器體，其界定了容納液體的容器腔室并包含開口，
[0247] 容器蓋，其安裝在所述容器體的開口處，其中所述容器蓋包含分配機構(gòu)，所述分配 機構(gòu)包含封閉端、開口端和界定在其間的蓋腔室，所述蓋腔室容納至少一種根據(jù)實施方式1 至23或31任一項的微膠囊，其中所述分配機構(gòu)可以在將所述蓋腔室與所述容器腔室密封隔 開的儲存位置與允許所述微膠囊分配到所述容器腔室內(nèi)的啟動位置之間移動。
[0248] 39.根據(jù)實施方式38的容器，其還包含配置在所述開口端附近的密封部件。
[0249] 40.根據(jù)實施方式39的容器，其中所述密封部件適合于在所述分配機構(gòu)移動到所 述啟動位置時從所述開口端移除。
[0250] 41.根據(jù)實施方式39或40的容器，其中所述密封部件與所述分配機構(gòu)整體形成。
[0251] 42.根據(jù)實施方式39或40的容器，其中所述密封部件與所述分配機構(gòu)單獨形成。
[0252] 43.根據(jù)實施方式38至42任一項的容器，其中所述分配機構(gòu)是適合于在所述儲存 位置與啟動位置之間可線性移動的活塞。
[0253] 44.根據(jù)實施方式38至43任一項的容器，其中所述分配機構(gòu)是適合于旋轉(zhuǎn)的旋鈕。
[0254] 45.根據(jù)實施方式39至44任一項的容器，其中所述密封部件適合于在所述分配機 構(gòu)移動到所述啟動位置時被打破。
[0255] 46.根據(jù)實施方式44的容器，其中所述旋鈕包含刀片部件，所述刀片部件適合于在 所述分配機構(gòu)移動到所述啟動位置時切割所述密封部件。
[0256] 47.根據(jù)實施方式38至46任一項的容器用于提供液體分配的組合物的用途，所述 用途包括下列步驟：
[0257] (i)提供具有容納液體的容器腔室的容器體，
[0258] (ii)將蓋安裝到容器體的開口，蓋腔室容納至少一種微膠囊，以及
[0259] (iii)啟動分配機構(gòu)以便從儲存位置移動到啟動位置，使得至少一種微膠囊被分 配到所述容器體的容器腔室內(nèi)，以便形成液體分配的組合物。
[0260] 48.根據(jù)實施方式47的容器用于提供液體分配的組合物的用途，其中所述分配機 構(gòu)利用線性力或旋轉(zhuǎn)力來啟動。
[0261] 49.根據(jù)實施方式47或48的容器用于提供液體分配的組合物的用途，其中在啟動 分配機構(gòu)后移除所述蓋。
[0262] 50.根據(jù)實施方式47至49任一項的容器用于提供液體分配的組合物的用途，其中 所述液體分配的組合物適合于口服給藥。
[0263] 51.根據(jù)實施方式47至50任一項的容器用于提供液體分配的組合物的用途，其中 所述液體分配的組合物適合于由需要的患者從所述容器飲用。
[0264] 52 . -種容器蓋，其適合于安裝在容器體的開口處，其中所述容器蓋包含分配機 構(gòu)，所述分配機構(gòu)包含封閉端、開口端和界定在其間的蓋腔室，所述蓋腔室容納至少一種很 具實施方式1至23或31任一項的微膠囊，其中所述分配機構(gòu)可以在將所述蓋腔室密封隔開 的儲存位置與允許從所述蓋腔室分配所述微膠囊的啟動位置之間移動。
[0265] 53.根據(jù)實施方式52的容器蓋，其還包含配置在所述開口端附近的密封部件。
[0266] 54.根據(jù)實施方式53的容器蓋，其中所述密封部件適合于在所述分配機構(gòu)移動到 所述啟動位置時從所述開口端移除。
[0267] 55.根據(jù)實施方式53或54的容器蓋，其中所述密封部件與所述分配機構(gòu)整體形成。
[0268] 56.根據(jù)實施方式53或54的容器蓋，其中所述密封部件與所述分配機構(gòu)單獨形成。
[0269] 57.根據(jù)實施方式52至56任一項的容器蓋，其中所述分配機構(gòu)是適合于在所述儲 存位置與啟動位置之間可線性移動的活塞。
[0270] 58.根據(jù)實施方式52至56任一項的容器蓋，其中所述分配機構(gòu)是適合于旋轉(zhuǎn)的旋 鈕。
[0271] 59.根據(jù)實施方式52至58任一項的容器蓋，其中所述密封部件適合于在所述分配 機構(gòu)移動到所述啟動位置時被打破。
[0272] 60.根據(jù)實施方式59的容器蓋，其中所述旋鈕包含刀片部件，所述刀片部件適合于 在所述分配機構(gòu)移動到所述啟動位置時切割所述密封部件。
【附圖說明】
[0273] 本發(fā)明的范圍不受附圖限制。一些實施方式僅僅在圖中示意示出。其中，這些圖中 相同的附圖標記指稱相同或功能上可比的部件。
[0274] 圖1:示出了根據(jù)本發(fā)明的第一實施方式的容器的橫截面視圖。
[0275] 圖2:示出了根據(jù)本發(fā)明的第一實施方式的容器的放大的部分橫截面視圖。
[0276] 圖3:示出了根據(jù)本發(fā)明的第二實施方式的容器的放大的部分橫截面視圖。
[0277] 圖4:示出了在模擬胃液(SGF，2小時，pH 3)和模擬腸液(SIF，3小時，pH 6.5)中連 續(xù)溫育期間，交聯(lián)時間對微膠囊的三丁酸甘油酯保留的影響;平均微膠囊直徑=1.11_，微 膠囊在30 °C下干燥。
[0278] 圖5:示出了在模擬胃液(SGF，2小時，pH 3)和模擬腸液(SIF，3小時，pH 6.5)中連 續(xù)溫育期間，微膠囊直徑對微膠囊的三丁酸甘油酯保留的影響。微膠囊在30°C下干燥。
[0279] 圖6:示出了用于模擬上胃腸道（胃和小腸）的ΤΝΟ ??Μ 1水系統(tǒng)的示意圖。使用下 面的縮寫:A.胃區(qū)室，B.幽門括約肌，C.十二指腸區(qū)室，D.蠕動瓣，E.空腸區(qū)室，F(xiàn).蠕動瓣，G. 回腸區(qū)室，H.回盲括約肌，I.具有酸和酶的胃分泌物瓶，J.具有膽汁、胰酶、碳酸氫鹽的十二 指腸分泌物瓶，K.分泌碳酸氫鹽以控制腸 pH，L.預過濾器，M.中空纖維半透膜系統(tǒng)半透膜， N.水吸收系統(tǒng)濾液栗，P. pH控制，Q.體積控制，R.溫度控制，S.壓力控制。
[0280]圖7:示出了用于模擬下胃腸道(結(jié)腸）的ΤΝΟ TIM-2系統(tǒng)的示意圖。使用下面的縮 寫：（A)含有糞便的蠕動區(qū)室；（B)pH電極；（C)堿栗；（D)具有中空纖維膜的透析液回路；（E) 液位傳感器；（F)N2氣入口；（G)取樣端口；（H)氣體出口；（I) "回腸流出物"容器；（J)溫度傳 感器。
[0281]圖8:示出了在具有囊封的三丁酸甘油酯或不具有囊封的三丁酸甘油酯（安慰劑） 的微膠囊(在ΤΝΟ TIM-1中預消化）的溫育期間，ΤΝΟ ??Μ-2腔中的游離丁酸和總丁酸(游離 丁酸和三丁酸甘油酯）的濃度。圖示的值對??Μ-2系統(tǒng)的空白值進行了校正。 實施例
[0282] 實施例1.用于制備微膠囊的通用程序A
[0283] a)油相的制備和最適油相組成的確定
[0284] 通過將脂質(zhì)與三丁酸甘油酯混合，并且如果所述脂質(zhì)在室溫下是固體的話將所述 混合物加熱至60°C以熔化相應脂質(zhì)，來制備油相。隨后，任選地添加卵磷脂并在使用小勺攪 拌期間溶解，其中如果需要將混合物加熱到60°C以溶解所述卵磷脂。為了制備微膠囊，所述 油相在60°C下不冷卻使用。
[0285] b)水相的制備
[0286] 在使用Ultra-Turrax?T 25以最大速度攪拌期間，向使用熱水器預加熱到高于90 °(：的熱水緩慢加入果膠粉。所述混合進行到所述混合物均勻。然后將均勻的溶液置于加熱 板（150°C)上，加熱到沸騰溫度并沸騰5分鐘，其中所述混合物在加熱期間使用磁力攪拌器 攪拌。檢查所述溶液的總重量，并且如有必要補償蒸發(fā)的水。
[0287] c)水包油乳液的制備
[0288] 使用Ultra-Turrax1' T 25攪拌器在60°C下攪拌水相，將油相加熱到60°C然后在攪 拌期間添加到水相中。攪拌使用Ultra-Turrax?T 25攪拌器在60°C下以24，OOOrpm進行5分 鐘。隨后，將產(chǎn)生的乳液在不攪拌的情況下冷卻至環(huán)境溫度，即20°C至25°C。
[0289] d)交聯(lián)溶液的制備
[0290]將殼聚糖粉分散在乙酸的1 %水性溶液中。將分散液在攪拌期間加熱到70°C，直至 殼聚糖完全溶解。將氯化鈣溶解在去離子水中。在攪拌期間向所述殼聚糖溶液加入氯化鈣 溶液，并使用乙酸或NaOH將最終混合物的pH調(diào)整到所需值。
[0291] e)微膠囊的產(chǎn)生、交聯(lián)和干燥
[0292]在20°C至25°C下，在使用磁力攪拌器攪拌期間，使用移液器向交聯(lián)溶液手動滴加 產(chǎn)生的水包油乳液。將小滴保持在交聯(lián)溶液內(nèi)部以通過離子移變凝膠化將它們固化。
[0293]在除去膠凝的小滴(微膠囊)后，將微膠囊用去離子水漂洗并用吸水紙干燥。隨后， 將所述微膠囊在干燥箱中干燥直至質(zhì)量恒定。將微膠囊儲存在氣密塑料容器中，直至它們 被進一步使用。
[0294] f)三丁酸甘油酯含量的確定
[0295] 微膠囊中的三丁酸甘油酯含量如后文中詳細描述的以微膠囊分解并隨后進行皂 化和衍生化后的丁酸來確定，通過HPLC進行分離并進行分光光度測量檢測：
[0296] 對于總丁酸（=游離丁酸和來自于三丁酸甘油酯的丁酸）的確定來說，將微膠囊轉(zhuǎn) 移到氫氧化鉀溶液并在環(huán)境溫度下攪拌12小時以實現(xiàn)它們的分解。將獲得的溶液加熱至80 °C 20分鐘以實現(xiàn)三丁酸甘油酯的皂化。然后使用2-硝基苯肼鹽酸鹽將得到的游離丁酸衍生 化。將衍生化的丁酸用二乙醚萃取并溶解在甲醇中，送去HPLC(C8柱)并在400nm處通過光度 測量進行檢測。HPLC流動相由pH 4.5的稀鹽酸(洗脫液A)和40%甲醇/60 %乙腈混合物(洗 脫液B)構(gòu)成。使用下列梯度:0分鐘（50^^，50%8)，20分鐘（50^^，50%8)，27分鐘（100% B)，30分鐘（100%B)，37分鐘(50%A，50%B)，40分鐘(50%A，50%B)。使用戊酸作為內(nèi)標準。
[0297] 對于游離丁酸的確定(在這種情況下不檢測采取三丁酸甘油酯形式的丁酸)來說， 將微膠囊在稀鹽酸中分解(不進行三丁酸甘油酯的皂化），然后如上所述進行衍生化和檢 測。
[0298]實施例2:最適油相組成的確定
[0299 ]按照通用程序A制備油相，其中將X的量的脂質(zhì)L與Y的量的液體三丁酸甘油酯混 合。為了實現(xiàn)三丁酸甘油酯在固體油相內(nèi)的物理捕集，在環(huán)境溫度下獲得固體油相是合乎 需要的。
[0300] 為了鑒定適合的油相組成，將所述制備的不同組成的油相冷卻至環(huán)境溫度并記錄 它們的物理狀態(tài)，如表1中所概述的。
[0301] 表1顯示，當將三丁酸甘油酯與葵花油混合時，在所研究的濃度范圍內(nèi)不能獲得油 相的固化。然而，當將固體氫化椰子仁油(Wi tocan 42/44)與三丁酸甘油酯混合時，在19 % Witocan和更高的濃度下在冷卻后可以實現(xiàn)油相的固化。
[0302 ]實施例3.微膠囊中脂質(zhì)的最適量的確定
[0303]對于操控而言，理想的是獲得非粘性、自由流動的顯示出含三丁酸甘油酯的油相 的有效捕集的微膠囊(理想情況下不漏油）。
[0304]按照通用程序A制備具有不同脂質(zhì)含量的微膠囊，其具有根據(jù)表2中條目1至11的 組成。干燥在30°C下進行。所述微膠囊的平均直徑為1.3mm。目測檢查所述干燥的微膠囊的 自由流動特性以及可能的從微膠囊的油泄漏。正如可以從表2中概述的結(jié)果得出的，具體來 說，乳液中果膠濃度為4%左右并且乳液中脂質(zhì)相含量為4%至5%左右的微膠囊被證明在 它們的自由流動特性、即它們的非粘性方面是特別有利的。此外，它們顯示出沒有油從微膠 囊的泄漏。必須提到的是，這種組成的選擇是在將操控性作為主要判據(jù)的情況下做出的。然 而，對于結(jié)腸靶向判據(jù)來說，試驗的其他微膠囊同樣是適合的。
[0305]實施例4.產(chǎn)生微膠囊的交聯(lián)條件 [0306] a)微膠囊的制備
[0307]按照通用程序A制備微膠囊，其中使用不同的交聯(lián)條件和乳液中不同的果膠。（參 見表3)
[0308]按照表3,交聯(lián)條件在交聯(lián)時間、交聯(lián)pH和殼聚糖的類型(DD =脫乙?；潭?ri = 以mPas為單位的粘度)方面變化。此外，乳液中果膠的類型也改變(DE =酯化程度，DA =酰胺 化程度）。
[0309]交聯(lián)溶液含有l(wèi)%w/w的殼聚糖和5%乙酸鋅或5%氯化鈣。微膠囊可以在根據(jù)表3 的所有研究過的交聯(lián)條件下制備。選擇在A、B和C中所描述的交聯(lián)條件用來制備微膠囊以用 于進一步試驗。
[0310] 實施例5:確定在模擬胃液和模擬腸液中溫育期間，直徑和交聯(lián)時間對微膠囊的穩(wěn) 定性和微膠囊內(nèi)三丁酸甘油酯的保留的影響
[0311] a)按照通用程序A制備微膠囊。按照實施例3,在交聯(lián)條件A、B和C(使用氯化鈣作為 二價陽離子)下制備具有1.3mm的平均直徑的微膠囊。乳液含有4 % w/w的果膠和4 %的油相。 此外，按照實施例3，在交聯(lián)條件C(使用氯化媽代替）下制備具有0 · 85mm、1 · 11mm、1 · 35mm和 1.5mm的平均直徑的微膠囊。干燥在30°C下進行。
[0312]制備了具有表4的組成的消化介質(zhì)。
[0313] 1.模擬消化介質(zhì)的制備
[0314] a.pH 3.0的模擬胃液（36?)通過將各個化合物溶解在水中并用恥0辟四(：1將?!1調(diào) 整到3.0來制備。
[0315] b.pH 6.5的模擬腸液（31?)通過將各個化合物溶解在水中并用恥0辟四(：1將?!1調(diào) 整到6.5來制備。
[0316] 2.微膠囊在消化介質(zhì)中的溫育
[0317] a.向20ml模擬胃液添加 O.lg干燥的微膠囊，并在振搖期間在37°C下溫育。
[0318] b.在SGF中2小時后，將所述微膠囊轉(zhuǎn)移到20ml SIF，在振搖期間在37°C進一步溫 育3小時。
[0319] c.在SGF中2小時后和在SIF中3小時后，使用上面描述的HPLC方法確定微膠囊的總 三丁酸甘油酯含量。
[0320] 圖4示出了在模擬消化介質(zhì)中溫育期間，交聯(lián)時間對微膠囊內(nèi)三丁酸甘油酯的保 留的影響。在所有交聯(lián)時間下，可以在消化介質(zhì)中溫育后實現(xiàn)超過75%的較高的三丁酸甘 油酯保留。在實驗期間沒有觀察到微膠囊的分解或損失，指示了獨立于所使用的交聯(lián)時間 的尚穩(wěn)定性。
[0321] 圖5示出了在模擬消化介質(zhì)中溫育期間，微膠囊直徑對微膠囊內(nèi)三丁酸甘油酯的 保留的影響。對于微膠囊內(nèi)三丁酸甘油酯的保留來說，較大的微膠囊直徑是特別有利的。在 模擬腸條件(SIF)下，0.85mm的小直徑伴有較低的三丁酸甘油酯保留。
[0322] 實施例6:在微膠囊的模擬消化期間微膠囊的穩(wěn)定性和微膠囊內(nèi)三丁酸甘油酯的 保留
[0323] a)微膠囊的制備
[0324] 根據(jù)通用程序A(實施例1)，在根據(jù)實施例4的交聯(lián)條件C(表3,使用氯化鈣代替乙 酸鋅)下制備微膠囊。微膠囊的平均直徑為1.1_。干燥在50°C下進行。安慰劑微膠囊通過用 玉米油代替油相中的三丁酸甘油酯來制備。
[0325] b)用于微膠囊的模擬消化的動態(tài)體外胃腸道系統(tǒng)的描述
[0326] 研究在圖6(??Μ-1)和圖7(??Μ-2)中示意顯示的胃和小腸(??Μ-1)以及結(jié)腸(??Μ- 2)的ΤΝ0動態(tài)多區(qū)室系統(tǒng)中進行。??Μ-1模型非常近似地模擬胃-小腸道中的連續(xù)動態(tài)條件， 例如體溫、pH曲線、電解質(zhì)濃度和胃和小腸中的酶活性，消化道的不同部分中的膽汁鹽濃 度，以及食糜通過胃和小腸的穿越動力學。TIM-2模型模擬近端、橫向和遠端結(jié)腸中的連續(xù) 動態(tài)厭氧條件。用從進食"普通"西方類型飲食的健康人類志愿者合并的標準化糞便進行接 種。兩種系統(tǒng)使用中空纖維膜(參考JP、US、歐洲專利PCT/NL93/00225，1994)模擬蠕動和低 分子量分子(不論是否并入在混合膠束內(nèi)）和水的吸收。
[0327] c)在TNO TIM-1系統(tǒng)的不同區(qū)室中使用的模擬胃液的組成成分：
[0328] TNO TIM-1模型的模擬消化介質(zhì)的組成符合表4。
[0329] d)使用TNO TIM-1系統(tǒng)和TNO TIM-2系統(tǒng)的微膠囊的模擬消化的性能 [0330]將微膠囊接種在含有模擬消化介質(zhì)的TNO TIM-1系統(tǒng)中。
[0331] a.TNO TIM-1系統(tǒng)的制備：用消化介質(zhì)裝填，預加熱到37°C，
[0332] 開始時的pH值：
[0333] 胃=5.5
[0334] 十二指腸=5.9
[0335] 空腸 =6.5
[0336] 回腸 =7.4
[0337] TNO TIM-2系統(tǒng)的制備：
[0338] 在37°C下用從進食"普通"西方類型飲食并且在最后10天中不攝入藥物的健康人 類志愿者(5至6位健康志愿者)合并的標準化糞便接種。
[0339] 運行期間的pH值：
[0340] 〇小時=5.8
[0341] 8 小時=6.8
[0342] 16 小時= 7.0
[0343] 24小時=7.2
[0344] b.向TNO TIM-1胃添加 7g微膠囊并開始消化流程（胃排空時間40分鐘）。
[0345] c.在150分鐘期間收集回腸流出物(被系統(tǒng)釋放的樣品）。
[0346] d.從回腸流出物收獲微膠囊并通過HPLC確定微膠囊的三丁酸甘油酯含量。
[0347] e .將從TNO TIM-1回腸流出物收獲的19g微膠囊(對應于5g干燥的微膠囊)轉(zhuǎn)移到 ΤΝΟ ??Μ-2系統(tǒng)(在0分鐘和30分鐘兩次9.5g的投送，模擬微膠囊在結(jié)腸中的逐漸到達）。
[0348] f.在確定時間間隔后對TNO TIM-2腔和透析液樣品進行取樣，并分析游離丁酸和 三丁酸甘油酯的含量。
[0349]微膠囊的模擬胃和小腸消化的結(jié)果示出在表5(TNO TIM-1)中。如表5中所示的在 模擬消化之前和之后微膠囊的數(shù)目的比較，指示了微膠囊的基質(zhì)對TIM-1系統(tǒng)中的模擬胃 和小腸條件的高抗性。此外，微膠囊的三丁酸甘油酯含量不受模擬消化影響。這些結(jié)果得出 微膠囊在口服給藥后能夠靶向結(jié)腸的結(jié)論。
[0350] 將從模擬上胃腸道(??Μ-1系統(tǒng)的回腸流出物）回收的微膠囊轉(zhuǎn)移到??Μ-2系統(tǒng)，以 評估它們在模擬結(jié)腸條件下的穩(wěn)定性。已發(fā)現(xiàn)，所述微膠囊在結(jié)腸環(huán)境中在4小時內(nèi)完全分 解，并且囊封的三丁酸甘油酯在此期間釋放。
[0351] 圖8示出了在微膠囊的溫育后，TIM-2系統(tǒng)的結(jié)腸腔內(nèi)游離丁酸和總丁酸(游離丁 酸和三丁酸甘油酯）的時間依賴性的濃度。在從安慰劑-微膠囊釋放的游離丁酸和總丁酸的 曲線之間沒有差異。由于所述安慰劑不含三丁酸甘油酯，因此只能測定由微膠囊基質(zhì)的組 成成分的微生物發(fā)酵形成的丁酸。
[0352]對于含有三丁酸甘油酯的微膠囊來說，情況不是如此。由于微膠囊的分解，三丁酸 甘油酯在前兩個小時內(nèi)釋放，引起總丁酸顯著增加。同時，通過微生物酶將釋放出的三丁酸 甘油酯切開成游離丁酸，其反映為游離丁酸曲線的上升和同時總丁酸曲線的下降。在12小 時后，當所有三丁酸甘油酯被轉(zhuǎn)化成游離丁酸時，兩條曲線疊合?？偠灾?，這些結(jié)果顯示， 正如所期望的，微膠囊在結(jié)腸環(huán)境中分解并且包含的三丁酸甘油酯被釋放到結(jié)腸腔中。 [0353]表1:不同組成的油相的物理狀態(tài)
[0354]
[0355] 表2:具有不同油相含量的微膠囊的性質(zhì)
[0356]
[
[0358] 表3:適合于微膠囊制備的交聯(lián)條件和果膠類型
[0359]
[0360] 表4:模擬消化介質(zhì)的組成
[0361]
[0362] 表5:在使用ΤΝΟ ??Μ-1模型的模擬胃和小腸消化之前和之后微膠囊數(shù)目以及含有 三丁酸甘油酯的微膠囊(試驗）和不含三丁酸甘油酯的微膠囊(安慰劑）的三丁酸甘油酯含 量
[0363]
[0364]
【主權項】
1. 一種微膠囊，其包含聚合物涂層，所述聚合物涂層與包含多糖的聚合物基質(zhì)至少部 分交聯(lián)，其中在所述基質(zhì)中包埋有脂質(zhì)和活性藥劑或其前體藥物或鹽，所述脂質(zhì)優(yōu)選地具 有至少30 °C的熔點。2. 根據(jù)權利要求1的微膠囊，其中所述多糖選自果膠、藻酸鹽、卡拉膠、黃原膠、結(jié)冷膠、 黃芪膠、透明質(zhì)酸、樹膠、纖維素、淀粉、瓊脂、阿拉伯木聚糖、卡德蘭膠、β-葡聚糖、葡甘露聚 糖、普魯蘭、硫酸軟骨素、葡聚糖、殼聚糖、氨基葡聚糖和二甲基氨基葡聚糖以及上述多糖的 衍生物，優(yōu)選地所述多糖是果膠。3. 根據(jù)權利要求1或2的微膠囊，其中所述包埋的脂質(zhì)具有30°C至80°C的熔點、更優(yōu)選 37°C至45°C的熔點，并且其中所述脂質(zhì)優(yōu)選地在冷卻后以β'晶體形式結(jié)晶。4. 根據(jù)權利要求1至3任一項的微膠囊，其中所述活性藥劑是丁酸或其前體藥物或鹽， 優(yōu)選為三丁酸甘油酯。5. 根據(jù)權利要求1至4任一項的微膠囊，其中所述聚合物涂層與所述基質(zhì)通過靜電相互 作用交聯(lián)。6. 根據(jù)權利要求1至5任一項的微膠囊，其中存在于所述基質(zhì)中的所述多糖通過金屬離 子，優(yōu)選地通過鈣離子和/或鋅離子彼此和/或自身交聯(lián)。7. 根據(jù)權利要求1至6任一項的微膠囊，其使用數(shù)顯卡尺測量具有0.1至5mm范圍內(nèi)、更 優(yōu)選地0.8至1.5mm范圍內(nèi)、更優(yōu)選地1.1至1.3mm范圍內(nèi)的平均粒徑。8. 根據(jù)權利要求1至7任一項的微膠囊，其中所述聚合物涂層基本上不能被上胃腸道中 存在的人類酶消化。9. 根據(jù)權利要求1至8任一項的微膠囊，其被改造以使所述活性藥劑不在上胃腸道中釋 放。10. 根據(jù)權利要求1至9任一項的微膠囊，其被改造以使所述活性藥劑的釋放發(fā)生在結(jié) 腸中。11. 根據(jù)權利要求1至10任一項的微膠囊，其中所述聚合物涂層包含聚氨基糖，優(yōu)選殼 聚糖。12. -種制備微膠囊的方法，所述微膠囊包含聚合物涂層，所述聚合物涂層與包含第二 多糖的聚合物基質(zhì)至少部分交聯(lián)，其中在所述基質(zhì)中包埋有脂質(zhì)和活性藥劑或其前體藥物 或鹽，所述脂質(zhì)具有至少30°C的熔點，所述方法包括： (a) 提供含有包括在涂層中的聚合物的水性溶液， (b) 提供包含多糖的水性組合物， (c) 形成包含脂質(zhì)和活性藥劑或其前體藥物或鹽的油相，優(yōu)選地通過將油相加熱到脂 質(zhì)的熔化溫度或更高溫度優(yōu)選地1分鐘至1小時范圍內(nèi)的時間來實現(xiàn)， (d) 將(c)的油相與(b)的水性相混合，由此形成乳液， (e) 向（a)的溶液逐滴加入(d)的乳液，由此形成微膠囊， (f) 分離微膠囊并干燥分離到的微膠囊。13. 根據(jù)權利要求12或13的方法，其中步驟(a)還包括在步驟(e)之前向溶液添加至少 一種金屬鹽，優(yōu)選氯化鈣。14. 一種微膠囊，其通過或能通過權利要求12或13的方法獲得。15. 根據(jù)權利要求1至11或14任一項的微膠囊，其用作藥物。16. 根據(jù)權利要求1至11或14任一項的微膠囊，其用于結(jié)腸癌的預防和/或治療和/或用 于腹瀉的預防和/或治療。17. 根據(jù)權利要求1至11或14的微膠囊作為膳食補充劑或食品添加劑的用途。18. -種容器，其包含： 容器體，其界定了容納液體的容器腔室并包含開口， 容器蓋，其安裝在所述容器體的開口處，其中所述容器蓋包含分配機構(gòu)，所述分配機構(gòu) 包含封閉端、開口端和界定在其間的蓋腔室，所述蓋腔室容納至少一種根據(jù)權利要求1至11 或16任一項的微膠囊，其中所述分配機構(gòu)能在將所述蓋腔室與所述容器腔室密封隔開的儲 存位置與允許所述微膠囊分配到所述容器腔室內(nèi)的啟動位置之間移動。19. 根據(jù)權利要求20的容器用于提供液體分配的組合物的用途，其包括下列步驟： (i) 提供具有容納液體的容器腔室的容器體， (ii) 將蓋安裝到容器體的開口，蓋腔室容納有至少一種微膠囊，以及 (iii) 啟動分配機構(gòu)以便從儲存位置移動到啟動位置，使得至少一種微膠囊被分配到 容器體的容器腔室內(nèi)，以便形成液體分配的組合物。20. -種容器蓋，其適合于安裝在容器體的開口處，其中所述容器蓋包含分配機構(gòu)，所 述分配機構(gòu)包含封閉端、開口端和界定在其間的蓋腔室，所述蓋腔室容納至少一種根據(jù)權 利要求1至11或16任一項的微膠囊，其中所述分配機構(gòu)能在將蓋腔室密封隔開的儲存位置 與允許從蓋腔室分配微膠囊的啟動位置之間移動。
【文檔編號】A61K9/50GK105828809SQ201480068064
【公開日】2016年8月3日
【申請日】2014年12月19日
【發(fā)明人】邁克爾·貝茨, 埃德蒙多·布里托德拉富恩特, 克里斯普羅·加勒戈斯-蒙特斯
【申請人】費森尤斯卡比德國有限公司