包含擠出增強(qiáng)劑的干組合物的制作方法
【專利摘要】公開了一種包含一種或多種多元醇的干組合物，其一在加入水性介質(zhì)后就形成適合用于止血程序中的基本上均勻的糊劑。所述糊劑一在加入所述液體后就自發(fā)地復(fù)水；因此形成所述糊劑不需要機(jī)械混合。所述組合物可以進(jìn)一步包含擠出增強(qiáng)劑例如白蛋白。還公開了制備所述干組合物的方法、從所述干組合物獲得的糊劑和所述干組合物或糊劑用于醫(yī)學(xué)和外科目的的用途。
【專利說明】
包含擠出増強(qiáng)劑的干組合物
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本公開涉及一種適合用于止血和/或傷口愈合中的干組合物，其中所述干組合物 包含一種或多種多元醇并且一在加入水性介質(zhì)后就自發(fā)地形成糊劑。所述組合物進(jìn)一步包 含擠出增強(qiáng)劑例如白蛋白。本公開還涉及制備所述干組合物的方法和所述組合物的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 例如膠原蛋白和明膠等基于蛋白質(zhì)的止血材料可以固體海綿和松散或未包裝的 粉末形式從市面購得，用于外科程序中。取決于混合條件和材料的相對(duì)比率，將松散或未包 裝的粉末與例如鹽水或凝血酶等流體混合可以形成糊劑或漿料，所述糊劑或漿料可以作為 止血組合物在彌漫性出血的情況下，尤其在從不平坦表面或難以到達(dá)的區(qū)域彌漫性出血的 情況下使用。
[0003] 常規(guī)的止血糊劑在使用時(shí)通過機(jī)械攪動(dòng)和混合松散粉末與液體以提供組合物的 均勻性來制備。粉末與流體的混合可以在例如燒杯等容器中進(jìn)行。所述混合需要將粉末從 其原始容器轉(zhuǎn)移到燒杯中，將流體加入到裝有粉末的燒杯中，然后揉捏所述混合物以形成 糊劑。只有在如此形成糊劑之后，才可以將糊劑置于遞送構(gòu)件或施藥器(例如注射器）中并 且施用到傷口上。
[0004] W0 03/055531涉及一種包括固定量的粉末形式的止血?jiǎng)?例如明膠粉末）的容器。 一在加入適量的液體后，就通過蓋上蓋并且振蕩容器來進(jìn)行容器內(nèi)的機(jī)械混合。然后可以 從容器中移出得到的膩?zhàn)訝钪寡齽┎⑵涫┯媒o患者以促進(jìn)止血。
[0005] 或者，已經(jīng)嘗試對(duì)一個(gè)注射器(注射器I)預(yù)加載松散的明膠粉末，并且對(duì)另一注射 器(注射器II)預(yù)加載液體。當(dāng)制備糊劑時(shí)，經(jīng)由魯爾鎖（luer lock)連接注射器I和注射器 II并且將注射器II中的溶液推入注射器I中。通過嘗試使溶液和粉末在注射器I與注射器II 之間反復(fù)地來回傳遞，可能形成或者可能不形成均勻糊劑。通常在外科情形下無法獲得具 有最佳粉末:液體比的止血糊劑，因?yàn)榉勰┖鸵后w在注射器中的混合不充分。即使所述混合 方法成功形成糊劑，形成所述糊劑所必需的時(shí)間和機(jī)械力也是不合需要的或甚至不可接受 的。此外，所述混合可以影響糊劑的最終密度(太強(qiáng)烈的混合可能導(dǎo)致較低密度的糊劑），并 且因此時(shí)常影響糊劑的不一致的稠度。
[0006] Floseal Haemostatic Matrix(Baxter)是一種用于制造止血明膠糊劑的試劑盒。 明膠糊劑通過以下方式制造:首先制備凝血酶溶液并且然后在兩個(gè)連接的注射器之間來回 地轉(zhuǎn)移明膠基質(zhì)-凝血酶溶液混合物持續(xù)共計(jì)至少20輪。所述糊劑然后可以從注射器直接 施用給患者以促進(jìn)止血。
[0007] 同樣，Slirgifl〇'?Haemostatic Matrix(Ethicon)是一種用于制造包含凝血酶的止 血明膠糊劑的試劑盒，所述止血明膠糊劑通過在兩個(gè)連接的注射器之間來回地轉(zhuǎn)移明膠基 質(zhì)-凝血酶溶液混合物持續(xù)共計(jì)至少6輪來制備。
[0008] US 2005/0284809涉及一種用于制備止血糊劑的方法，所述止血糊劑較容易吸收 水性液體，使得需要較小的機(jī)械力和較短的時(shí)間來形成可流動(dòng)的止血糊劑。u S 2 0 0 5 / 0284809的糊劑是從壓縮的止血粉末粒子制備的，并且為了制備所述糊劑，所述止血粉末粒 子必須在連接的注射器之間來回地轉(zhuǎn)移持續(xù)共計(jì)至少5輪。
[0009] W0 2011/151400涉及一種用于制備包含例如凝血酶等凝血誘導(dǎo)劑和例如明膠等 生物相容性聚合物的干止血組合物的方法?；旌夏T導(dǎo)劑和生物相容性聚合物以形成糊 劑并且對(duì)糊劑進(jìn)行凍干。得到的干組合物通過如先前所描述的在兩個(gè)連接的注射器之間來 回地轉(zhuǎn)移組合物和稀釋劑持續(xù)共計(jì)至少20輪來進(jìn)行復(fù)水。
[0010] 混合程序和操作是耗時(shí)的并且可能會(huì)損害止血糊劑的無菌性。如果可以提供將會(huì) 消除對(duì)于所述不合需要的混合要求的需要的止血組合物，那么將是合乎需要的。
[0011] W0 2013/185776公開了一種適合用于傷口愈合和止血應(yīng)用的干糊劑組合物，其一 在加入水性介質(zhì)后就自發(fā)地復(fù)水形成可流動(dòng)糊劑，即不需要任何混合。所述干組合物是通 過混合交聯(lián)的生物相容性聚合物、一種或多種多元醇和水性介質(zhì)以制備糊劑，然后凍干所 述糊劑以獲得所述干組合物來制備的。
[0012] W0 2013/060770公開了一種明膠糊劑組合物，其中所述組合物包含擠出增強(qiáng)劑。 已知提供適量的擠出增強(qiáng)劑例如白蛋白能夠促成使用更高的明膠濃度，這又會(huì)改進(jìn)此類產(chǎn) 品的止血特性。W0 2013/060770以全文引用的方式并入。
[0013] 提供比常規(guī)可流動(dòng)糊劑產(chǎn)品更容易從注射器擠出的自發(fā)復(fù)水型干糊劑組合物將 是合乎需要的。提供相比常規(guī)可流動(dòng)糊劑具有更高濃度的聚合物(例如明膠)的自發(fā)復(fù)水型 干糊劑組合物也是合乎需要的，所述自發(fā)復(fù)水型干糊劑組合物保留有容易從注射器擠出的 能力。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0014] 本公開涉及一種改良的干組合物，其一在加入適量的水性介質(zhì)后就形成適合用于 止血和傷口愈合程序中的基本上均勻的糊劑。糊劑一在加入液體后就自發(fā)地形成，即形成 所述糊劑不需要機(jī)械混合。
[0015] 本公開進(jìn)一步涉及一種制備所述干組合物的方法，其包括以下步驟：
[0016] a.提供粉末形式的生物相容性聚合物、一種或多種多元醇、擠出增強(qiáng)劑和水性介 質(zhì)，
[0017] b.混合所述生物相容性聚合物、所述一種或多種多元醇、所述擠出增強(qiáng)劑和所述 水性介質(zhì)以獲得糊劑，和
[0018] C.干燥所述糊劑。
[0019] 生物相容性聚合物優(yōu)選地適合用于止血和/或傷口愈合中。
[0020] 優(yōu)選地，擠出增強(qiáng)劑是白蛋白，更優(yōu)選地是人血清白蛋白。
[0021] 本公開同樣涵蓋從干組合物形成的糊劑的用途。
【附圖說明】
[0022]圖1.水的相圖。所述相圖顯示在壓力-溫度空間中固相、液相和氣相這三個(gè)相之間 的平衡線或相界。
[0023]圖2.實(shí)施例6的包含不同多元醇的被冷凍干燥的明膠糊劑的平均復(fù)水時(shí)間+/_標(biāo) 準(zhǔn)差。
【具體實(shí)施方式】 [0024] 定義
[0025] "生物活性劑"是提供可以在體內(nèi)或體外被證實(shí)的一定藥理學(xué)(通常是有利的）作 用的任何試劑、藥物、化合物、物質(zhì)的組合物(composition of matter)或混合物。因此，如 果試劑與人體或動(dòng)物體內(nèi)的細(xì)胞組織具有相互作用或?qū)λ黾?xì)胞組織具有作用，那么將所 述試劑視為生物活性的。如本文所用，這個(gè)術(shù)語還包括在個(gè)體內(nèi)產(chǎn)生局部或全身作用的任 何生理學(xué)或藥理學(xué)活性物質(zhì)。生物活性劑可以是蛋白質(zhì)，例如酶。生物活性劑的其它實(shí)例包 括但不限于包含以下各項(xiàng)的試劑或由以下各項(xiàng)組成的試劑:寡糖、多糖、任選地被糖基化的 肽、任選地被糖基化的多肽、寡核苷酸、聚核苷酸、脂質(zhì)、脂肪酸、脂肪酸酯和次級(jí)代謝物。所 述生物活性劑可在預(yù)防上或在治療上結(jié)合例如人或任何其它動(dòng)物等個(gè)體的治療使用。
[0026] "生物相容性"是指材料執(zhí)行其預(yù)期功能而不會(huì)在宿主中引起任何不合需要的局 部或全身作用的能力。
[0027] "生物可吸收性"是在本上下文中用于描述制備所述粉末的材料可以在體內(nèi)降解 成更小分子的術(shù)語，所述更小分子的大小允許它們被輸送到血流中。通過所述降解和吸收， 所述粉末材料將逐漸從施用部位去除。舉例來說，明膠可以通過蛋白水解組織酶降解成可 吸收的更小分子，由此明膠在施用于組織中時(shí)通常在約4-6周內(nèi)被吸收，并且當(dāng)施用于出血 表面和粘膜上時(shí)通常在3-5天內(nèi)被吸收。
[0028] 根據(jù)本公開的"擠出增強(qiáng)劑"涵蓋能夠促進(jìn)糊劑從注射器擠出的任何生物相容性 化合物。
[0029] "凝膠"是可以具有柔軟和脆弱到堅(jiān)硬和強(qiáng)韌范圍內(nèi)的性質(zhì)的固體膠狀材料。凝膠 被定義為在穩(wěn)態(tài)下不展現(xiàn)流動(dòng)的基本上稀薄的交聯(lián)體系。以重量計(jì)，凝膠主要是液體，但是 它們因?yàn)橐后w內(nèi)的三維交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)而表現(xiàn)得像固體。正是流體內(nèi)的交聯(lián)賦予了凝膠其結(jié)構(gòu) (硬度)并且促成了粘度(粘性）。這樣，凝膠是液體分子在固體內(nèi)的分散體，其中固體是連續(xù) 相并且液體是不連續(xù)相。凝膠不是糊劑或漿料。
[0030] "止血"是一個(gè)使出血減少或停止的過程。止血在血液存在于身體或血管外部時(shí)發(fā) 生并且是身體停止出血和失血的本能反應(yīng)。在止血期間，以快速次序發(fā)生三個(gè)步驟。血管痙 攣是第一個(gè)反應(yīng)，此時(shí)血管發(fā)生收縮從而允許損失較少的血液。在第二個(gè)步驟一一血小板 栓形成中，血小板粘附在一起以形成暫時(shí)性密封物，從而覆蓋血管壁中的破裂處。第三個(gè)并 且也是最后一個(gè)步驟被稱為凝血或血液凝結(jié)。凝血利用充當(dāng)"分子膠"的纖維蛋白絲強(qiáng)化血 小板栓。
[0031 ]根據(jù)本公開的"止血?jiǎng)?是生物可吸收性材料。合適的生物可吸收性材料的實(shí)例包 括但不限于明膠、膠原蛋白、幾丁質(zhì)、殼聚糖、海藻酸鹽、纖維素、聚乙醇酸、聚乙酸和其混合 物。
[0032] "國際單位（IU)"。在藥理學(xué)中，國際單位是基于生物活性或作用的針對(duì)物質(zhì)的量 的測量單位。其縮寫成IU、UI或IE。其用于定量維生素、激素、一些藥物、疫苗、血液制品和類 似的生物活性物質(zhì)。
[0033] 根據(jù)本公開的"糊劑"具有可塑的類似膩?zhàn)拥某矶?，例如牙膏。糊劑是粉碎固體/粉 末狀固體與液體的濃稠流體混合物。糊劑是如下的物質(zhì):其表現(xiàn)為固體，直到施加足夠大的 負(fù)荷或應(yīng)力，此時(shí)其像流體一樣流動(dòng)，即糊劑是可流動(dòng)的。糊劑通常由粒狀材料在背景流體 中的懸浮物組成。單個(gè)的顆粒像沙灘上的沙子一樣擠在一起，從而形成了無序的、玻璃狀或 無定形結(jié)構(gòu)，并且賦予了糊劑其類似固體的特性。正是這"擠在一起"賦予了糊劑其最不尋 常的性質(zhì)中的一些;這使糊劑表現(xiàn)易碎物的性質(zhì)。糊劑不是凝膠/膠狀物。"漿料"是粉末狀/ 粉碎固體與液體(通常是水）的流體混合物。漿料在某些方面表現(xiàn)得像濃稠流體，在重力下 流動(dòng)并且在不太濃稠的情況下能夠栗送。漿料可以被視為稀糊，即漿料一般比糊劑含有更 多的水。
[0034] "百分比"。如果沒有其它指示，那么百分比是重量/重量(w/w)。
[0035] "自發(fā)"。術(shù)語"自發(fā)"用于描述由內(nèi)力或內(nèi)因引起的現(xiàn)象，所述現(xiàn)象與外部介質(zhì)或 刺激無關(guān)并且在短時(shí)期內(nèi)發(fā)生，即優(yōu)選在少于約30秒內(nèi)、更優(yōu)選在少于約20秒內(nèi)、甚至更優(yōu) 選在少于約10秒內(nèi)或在少于約5秒內(nèi)發(fā)生。
【具體實(shí)施方式】
[0036]
[0037] 本公開涉及一種干組合物，其一在加入適量的水性介質(zhì)后就形成適合用于止血程 序中的基本上均勻的糊劑。糊劑一在加入液體組分后就自發(fā)地形成，即形成所述糊劑不需 要機(jī)械混合。
[0038] 所述干組合物可以通過包括以下順序步驟的方法制備：
[0039] a.提供粉末形式的生物相容性聚合物、一種或多種多元醇、擠出增強(qiáng)劑和水性介 質(zhì)，
[0040] b.混合所述生物相容性聚合物、所述一種或多種多元醇、所述擠出增強(qiáng)劑和所述 水性介質(zhì)以獲得糊劑，和
[0041] c.干燥所述糊劑。
[0042] 本公開進(jìn)一步涉及一種適合用于止血和/或傷口愈合程序中的糊劑，所述糊劑通 過將水性介質(zhì)加入到干組合物中來制備，并且涉及所述糊劑用于促進(jìn)止血和/或傷口愈合 的用途。
[0043] 還公開了本文所述的干組合物在制備用于止血和傷口愈合程序中的糊劑中的用 途。
[0044] 本文中公開的干組合物的優(yōu)勢有很多并且包括：
[0045] ?制備糊劑所花的時(shí)間較少，例如出血可以更快地止住。
[0046] ?在制備期間損害糊劑的無菌性的風(fēng)險(xiǎn)降低，因?yàn)樘幹貌襟E較少。
[0047] ?在制備期間出錯(cuò)的風(fēng)險(xiǎn)降低，因?yàn)楹齽┑闹苽涞玫胶喕?br>[0048] ?每次獲得的糊劑的稠度都是最佳的。
[0049] ?糊劑容易擠出（從例如注射器排出止血糊劑所需要的力較小）并且因此止血糊 劑的施用精準(zhǔn)度更高。
[0050] ?在溶液中不穩(wěn)定的生物活性劑可以在干燥前加入到糊劑中并且因此將存在于 本公開的干組合物中。舉例來說，凝血酶可以在干燥前加入到糊劑中，從而避免耗時(shí)且易于 出錯(cuò)的凝血酶稀釋步驟。
[0051] 所有以上因素都導(dǎo)致患者安全性的提高。
[0052] 生物相容性聚合物
[0053] 本公開涉及一種粉末形式的生物相容性試劑，其用于產(chǎn)生糊劑。然后干燥糊劑以 獲得適合用于止血和傷口愈合程序中的干組合物。
[0054]本公開的生物相容性聚合物可以是生物聚合物或非生物聚合物。合適的生物聚合 物包括蛋白質(zhì)，例如明膠、可溶性膠原蛋白、白蛋白、血紅蛋白、酪蛋白、纖維蛋白原、纖維蛋 白、纖維粘連蛋白（fibronectin)、彈性蛋白、角蛋白和層粘連蛋白（laminin)或其衍生物或 組合。尤其優(yōu)選使用明膠或可溶性非纖維狀膠原蛋白，更優(yōu)選使用明膠。其它合適的生物聚 合物包括多糖，例如糖胺聚糖、淀粉衍生物、木聚糖、纖維素衍生物、半纖維素衍生物、瓊脂 糖、海藻酸鹽和殼聚糖;或其衍生物或組合。合適的非生物聚合物將被選定為可通過以下兩 種機(jī)制中的任一種降解，即（1)聚合物骨架的瓦解，或(2)產(chǎn)生水溶性的側(cè)鏈的降解。示例性 非生物聚合物包括合成物，例如聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、聚乙烯樹脂、聚 丙交酯-乙交酯、聚已酸內(nèi)酯和聚氧乙烯;或其衍生物或組合。不同種類的聚合物的組合也 是可能的。
[0055] 本公開的糊劑可以包含單一生物相容性聚合物或兩種或更多種生物相容性聚合 物的混合物。
[0056] 在一個(gè)實(shí)施方案中，生物相容性聚合物是生物可吸收的。合適的生物可吸收性材 料的實(shí)例包括明膠、膠原蛋白、幾丁質(zhì)、殼聚糖、海藻酸鹽、纖維素、氧化纖維素、聚乙醇酸、 聚乙酸和其組合。應(yīng)了解本公開還涵蓋其各種形式，例如線性或交聯(lián)形式、鹽、酯等。
[0057] 在本公開的一優(yōu)選實(shí)施方案中，生物可吸收性材料是明膠。明膠是優(yōu)選的，因?yàn)槊?膠具有高生物可吸收性。此外，明膠具有高生物相容性，意味著當(dāng)/如果進(jìn)入血流或與人組 織長期接觸時(shí)，明膠對(duì)動(dòng)物例如人無毒。
[0058]明膠通常來源于豬來源，但也可以來源于其它動(dòng)物來源，例如來自于?；螋~來源。 明膠還可以合成制得，即通過重組方式制得。
[0059] 在一優(yōu)選實(shí)施方案中，聚合物是交聯(lián)的。
[0060] 可以使用所屬領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何合適的交聯(lián)方法，包括化學(xué)和物理交聯(lián)方 法。
[0061 ]在本公開的一個(gè)實(shí)施方案中，已經(jīng)通過物理方法(例如通過干熱)使聚合物交聯(lián)。 干熱處理通常在100 °C到250 °C (例如約110 °C到約200 °C)的溫度下進(jìn)行。具體來說，溫度范 圍可以是 110_160°C，例如 110-140°C，或 120-180°C，或 130-170°C，或 130-160°C，或 120-150 °C。交聯(lián)的時(shí)間段可以由所屬領(lǐng)域技術(shù)人員優(yōu)化并且通常是如下的時(shí)間段:約10分鐘到約 12小時(shí)，例如約1小時(shí)到約10小時(shí)，例如約2小時(shí)到約10小時(shí)，例如約4小時(shí)到約8小時(shí)，例如 約5小時(shí)到約7小時(shí)，例如約6小時(shí)。
[0062] 合適的化學(xué)交聯(lián)劑的實(shí)例包括但不限于醛類(尤其是戊二醛和甲醛）、?；B氮、 碳化二亞胺、六亞甲基二異氰酸酯、聚醚氧化物、1，4_ 丁二醇二縮水甘油醚、鞣酸、醛糖(例 如D-果糖）、京尼平(genipin)和染料介導(dǎo)的光氧化。具體化合物包括但不限于1-(3-二甲基 氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC)、二硫代雙(丙酸二酰肼）（DTP)、1-乙基-3-(3- 二甲基氨基-丙基)-碳化二亞胺(EDAC)。
[0063] 在一個(gè)實(shí)施方案中，粉末形式的生物相容性聚合物從交聯(lián)海綿獲得。生物相容性 聚合物可以例如從明膠或膠原蛋白的交聯(lián)海綿、尤其明膠的交聯(lián)海綿（例如市售的 Spongosian⑧海綿和Surgifoam?海綿）獲得。交聯(lián)海綿通過所屬領(lǐng)域中已知的方法微粉 化以獲得粉末形式的交聯(lián)生物相容性聚合物，例如通過旋轉(zhuǎn)床、擠出、?；驮趶?qiáng)力混合器 中處理，或研磨(例如通過使用錘式磨機(jī)或離心式磨機(jī))來微粉化。
[0064] 從Ethicon購得的Spongostan?/Surgifoam?是基于明膠的交聯(lián)可吸收性止血 海綿。其每克吸收>35g血液并且其在4-6周內(nèi)被完全吸收于人體內(nèi)。
[0065]在一個(gè)實(shí)施方案中，交聯(lián)粉末粒子的大小小于大約1000微米，即使得它們能夠通 過1 X 1mm篩子。
[0066]在一個(gè)實(shí)施方案中，糊劑在干燥前包含約10 %到約60 %的生物相容性聚合物，例 如約10 %到約50 %的生物相容性聚合物，例如約10 %到約40 %的生物相容性聚合物，例如 約10 %到約30 %的生物相容性聚合物，例如約12 %到約25 %的生物相容性聚合物，例如約 14%到約25 %的生物相容性聚合物，例如約15 %到約25 %的生物相容性聚合物，例如約 16 %到約20 %的生物相容性聚合物，例如約17 %到約20 %的生物相容性聚合物，例如約 18 %到約20 %的生物相容性聚合物。
[0067]在一個(gè)實(shí)施方案中，糊劑在干燥前包含超過10%的生物相容性聚合物，例如超過 15%的生物相容性聚合物，例如超過16%的生物相容性聚合物，例如超過17%的生物相容 性聚合物，例如超過18 %的生物相容性聚合物，例如超過19 %的生物相容性聚合物，例如超 過20 %的生物相容性聚合物。
[0068]在一個(gè)實(shí)施方案中，糊劑在干燥前包含少于40%的生物相容性聚合物，例如少于 30%的生物相容性聚合物，例如少于25%的生物相容性聚合物，例如少于20 %的生物相容 性聚合物。
[0069]在一優(yōu)選實(shí)施方案中，糊劑在干燥前包含約10%到約30%的生物相容性聚合物， 更優(yōu)選約15 %到約25 %的生物相容性聚合物，例如約20 %的生物相容性聚合物。
[0070] 在一個(gè)實(shí)施方案中，糊劑在干燥前包含約15 %到約20 %的生物相容性聚合物，例 如約16 %到約20 %的生物相容性聚合物，例如約17 %到約20 %的生物相容性聚合物，例如 約18 %到約20 %的生物相容性聚合物。
[0071] 在一個(gè)實(shí)施方案中，糊劑在干燥前包含約20 %到約25 %的生物相容性聚合物，例 如約21 %到約25 %的生物相容性聚合物，例如約22 %到約25 %的生物相容性聚合物，例如 約23 %到約25 %的生物相容性聚合物。
[0072] 干燥之后，組合物包含約40 %到80 %的生物相容性聚合物，例如約45 %到80 %的 生物相容性聚合物，例如約50 %到80 %的生物相容性聚合物，例如約55 %到80 %的生物相 容性聚合物。
[0073]在一個(gè)實(shí)施方案中，干燥之后的組合物包含約40 %到80%的生物相容性聚合物， 例如約45 %到75 %的生物相容性聚合物，例如約50 %到70 %的生物相容性聚合物。
[0074]在一個(gè)實(shí)施方案中，本公開的干組合物包含超過約30%的生物相容性聚合物，例 如超過約40 %的生物相容性聚合物，例如超過約45 %的生物相容性聚合物，例如超過約 50%的生物相容性聚合物，例如超過約55%的生物相容性聚合物，例如超過約60%的生物 相容性聚合物，例如超過約65 %的生物相容性聚合物，例如超過約70 %的生物相容性聚合 物，例如超過約75 %的生物相容性聚合物，例如超過約80 %的生物相容性聚合物。
[0075]在一個(gè)實(shí)施方案中，本公開的干組合物包含少于約80%的生物相容性聚合物，例 如少于約7 Ο %的生物相容性聚合物，例如少于約6 5 %的生物相容性聚合物，例如少于約 60%的生物相容性聚合物，例如少于約55%的生物相容性聚合物，例如少于約50%的生物 相容性聚合物。
[0076] 水性介質(zhì)
[0077] 本公開的水性介質(zhì)可以是適合用于制備適合于所屬領(lǐng)域技術(shù)人員已知的止血用 途的糊劑的任何水性介質(zhì)，例如水、鹽水、氯化鈣溶液或緩沖水性介質(zhì)。水可以是WFI (注射 用水）。對(duì)水性介質(zhì)進(jìn)行選擇，使得復(fù)水后的糊劑產(chǎn)物的張力適合用于人或動(dòng)物受試者。
[0078] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本公開的水性介質(zhì)是鹽水溶液。
[0079] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本公開的水性介質(zhì)是氯化鈣溶液。
[0080] 在其它實(shí)施方案中，水性介質(zhì)是水。
[0081] 水性介質(zhì)還可以是適用于止血糊劑中的緩沖水性介質(zhì)?？梢允褂盟鶎兕I(lǐng)域技術(shù)人 員已知的任何合適的緩沖劑，例如一種或多種選自由以下各項(xiàng)組成的組的緩沖劑:檸檬酸 鈉;檸檬酸、檸檬酸鈉；乙酸、乙酸鈉;Κ2ΗΡ04、ΚΗ2Ρ04; Na2HP04、NaH2P04; CHES;硼砂、氫氧化 鈉;TAPS;N，N-二羥乙基甘氨酸(Bicine);Tris;三(羥甲基）甲基甘氨酸（Tricine);TAPSO; HEPES;TES;MOPS;PIPES;甲次砷酸鹽(Cacodylate);SSC;MES或其它。緩沖水性介質(zhì)的pH應(yīng) 當(dāng)適合于產(chǎn)生打算用于人類用途的止血糊劑并且可以由所屬領(lǐng)域技術(shù)人員確定。
[0082] 根據(jù)生物相容性聚合物的量調(diào)節(jié)水性介質(zhì)的量，使得形成具有合適稠度的糊劑。 為了優(yōu)化制造，在一些情況下理想的是在干燥前向糊劑中加入比最終的復(fù)水糊劑組合物中 所需的水更少的水，使得糊劑占據(jù)盡可能小的空間并且在干燥步驟中去除水所需的能量更 少。干燥前的糊劑因此可以具有比最終復(fù)水糊劑更低的水含量。"丟失的"水可以在復(fù)水期 間加入以獲得具有期望的水:生物相容性聚合物比率的可流動(dòng)糊劑。
[0083] 本公開的糊劑在干燥前包含約50 %到約90%的水，例如約55 %到約85 %的水，例 如約60 %到約80 %的水，例如約70 %的水。
[0084] 優(yōu)選地，本公開的糊劑在干燥前包含約60 %到約80 %的水，更優(yōu)選約70 %到約 75%的水。
[0085] 在干燥后，干組合物包含少于約5 %的水，例如少于約3 %的水，優(yōu)選少于約2%的 水，更優(yōu)選少于約1.5%的水，甚至更優(yōu)選少于約1 %的水或甚至更少。因此，在一個(gè)實(shí)施方 案中，干組合物包含約0.1 %到約5 %的水，例如約0.1 %到約2 %的水。
[0086] 在一個(gè)實(shí)施方案中，干組合物中的殘余水含量是約0.5%或更少。例如用工業(yè)冷凍 干燥裝置可以實(shí)現(xiàn)所述低殘余水含量。
[0087] 干燥之后組合物中的低殘余水含量是合乎需要的，因?yàn)槠浣档土烁山M合物中微生 物生長的風(fēng)險(xiǎn)。此外，如果組合物包含在水性條件下不穩(wěn)定的生物活性劑，例如凝血酶，那 么低殘余水含量是必需的。如果本公開的組合物中存在凝血酶，那么干組合物中的殘余水 含量優(yōu)選少于約3 %水，更優(yōu)選少于約2 %水。
[0088] 多元醇
[0089] 根據(jù)本公開，在干燥組合物之前將一種或多種多元醇加入到組合物中。一種或多 種多元醇在獲得干組合物中起作用，所述干組合物一在加入水性介質(zhì)形式的液體例如水時(shí) 后就自發(fā)地復(fù)水，以形成具有用于止血目的的最佳稠度的糊劑，而無需使用任何類型的機(jī) 械混合或攪拌。
[0090]如本文所定義的多元醇是具有多個(gè)羥基官能團(tuán)的化合物。如本文所定義的多元醇 包括糖(單糖、二糖和多糖)和糖醇和其衍生物。
[0091 ]單糖包括但不限于葡萄糖、果糖、半乳糖、木糖和核糖。
[0092] 二糖包括但不限于鹿糖(sucrose/saccharose )、乳果糖、乳糖、麥芽糖、海藻糖和 纖維二糖。
[0093] 多糖包括但不限于淀粉、糖原、纖維素和幾丁質(zhì)。
[0094]糖醇也被稱為多元醇，是碳水化合物的氫化形式，其羰基(醛或酮、還原糖）已被還 原成伯羥基或仲羥基（因此是醇）。糖醇具有通式H(HCH0)n+1H，而糖具有H(HCH0)nHC0。可用 于本公開的方法中的一些常見的糖醇包括但不限于：二醇（2-碳）、甘油（3-碳）、赤蘚糖醇 (4-碳）、蘇糖醇(4-碳）、阿拉伯糖醇(5-碳）、木糖醇（5-碳）、核糖醇（5-碳）、甘露糖醇(6- 碳）、山梨糖醇(6-碳）、半乳糖醇(6-碳）、巖藻糖醇(6-碳）、艾杜糖醇(6-碳）、肌醇(6-碳;一 種環(huán)狀糖醇）、庚七醇(7-碳）、異麥芽酮糖醇（isomalt，12-碳）、麥芽糖醇（12-碳）、乳糖醇 (12-碳）、聚葡糖醇(Polyglycitol)。
[0095]在一個(gè)實(shí)施方案中，組合物包含單一多元醇。
[0096] 在本公開的一個(gè)實(shí)施方案中，組合物包含一種以上多元醇，例如兩種、三種、四種、 五種、六種或甚至更多種不同的多元醇。
[0097] 在本公開的一個(gè)實(shí)施方案中，組合物包含兩種多元醇，例如甘露糖醇與甘油或海 藻糖與二醇。
[0098] 在本公開的一個(gè)實(shí)施方案中，組合物包含一種或多種糖醇，例如一種或多種選自 由以下各項(xiàng)組成的組的糖醇:二醇、甘油、赤蘚糖醇、蘇糖醇、阿拉伯糖醇、木糖醇、核糖醇、 甘露糖醇、山梨糖醇、半乳糖醇、巖藻糖醇、艾杜糖醇、肌醇、庚七醇、異麥芽酮糖醇、麥芽糖 醇、乳糖醇和聚葡糖醇。
[0099] 在一個(gè)實(shí)施方案中，組合物包含一種或多種糖醇和一種或多種糖，例如一種糖醇 和一種糖。
[0100] 在一個(gè)實(shí)施方案中，組合物包含一種糖醇和任選的一種或多種額外的多元醇，所 述多元醇可以是糖醇或糖。
[0101 ]在一個(gè)實(shí)施方案中，組合物不包含糖作為唯一的多元醇。
[0102] 在本公開的一個(gè)實(shí)施方案中，組合物包含甘露糖醇。
[0103] 在本公開的一個(gè)實(shí)施方案中，組合物包含山梨糖醇。
[0104] 在本公開的一個(gè)實(shí)施方案中，組合物包含甘油。
[0105] 在本公開的一個(gè)實(shí)施方案中，組合物包含海藻糖。
[0106] 在本公開的一個(gè)實(shí)施方案中，組合物包含二醇，例如丙二醇。
[0107] 在本公開的一個(gè)實(shí)施方案中，組合物包含木糖醇。
[0108] 在本公開的一個(gè)實(shí)施方案中，組合物包含麥芽糖醇。
[0109] 在本公開的一個(gè)實(shí)施方案中，組合物包含山梨糖醇。
[0110] 在一個(gè)實(shí)施方案中，糊劑在干燥前包含約1 %到約40 %的一種或多種多元醇，例如 約1 %到約30 %的一種或多種多元醇，例如約1 %到約25 %的一種或多種多元醇，例如約1 % 到約20 %的一種或多種多元醇，例如約1 %到約15 %的一種或多種多元醇，例如約1 %到約 14 %的一種或多種多元醇，例如約1 %到約13 %的一種或多種多元醇，例如約1 %到約12 % 的一種或多種多元醇，例如約1 %到約11 %的一種或多種多元醇，例如約1 %到約1 ο %的一 種或多種多元醇。
[0111] 在一個(gè)實(shí)施方案中，糊劑在干燥前包含約2 %到約40 %的一種或多種多元醇，例如 約2 %到約3 0 %的一種或多種多元醇，例如約2 %到約2 5 %的一種或多種多元醇，例如約2 % 到約2 0 %的一種或多種多元醇，例如約2 %到約18 %的一種或多種多元醇，例如約2 %到約 17 %的一種或多種多元醇，例如約2%到約16 %的一種或多種多元醇，例如約2%到約15% 的一種或多種多元醇，例如約2%到約14%的一種或多種多元醇，例如約2%到約13%的一 種或多種多元醇，例如約2 %到約12 %的一種或多種多元醇，例如約2 %到約11 %的一種或 多種多元醇，例如約2 %到約10 %的一種或多種多元醇。
[0112] 在一個(gè)實(shí)施方案中，糊劑在干燥前包含約3 %到約40 %的一種或多種多元醇，例如 約3%到約30%的一種或多種多元醇，例如約3%到約25%的一種或多種多元醇，例如約3% 到約2 0 %的一種或多種多元醇，例如約3 %到約18 %的一種或多種多元醇，例如約3 %到約 17 %的一種或多種多元醇，例如約3%到約16 %的一種或多種多元醇，例如約3 %到約15% 的一種或多種多元醇，例如約3%到約14%的一種或多種多元醇，例如約3%到約13%的一 種或多種多元醇，例如約3 %到約12 %的一種或多種多元醇，例如約3 %到約11 %的一種或 多種多元醇，例如約3 %到約10 %的一種或多種多元醇。
[0113] 在一個(gè)實(shí)施方案中，糊劑在干燥前包含超過約5%的一種或多種多元醇，因此在一 個(gè)實(shí)施方案中糊劑在干燥前包含約5 %到約40 %的一種或多種多元醇，例如約5 %到約30 % 的一種或多種多元醇，例如約5 %到約25 %的一種或多種多元醇，例如約5 %到約20 %的一 種或多種多元醇，例如約5 %到約18 %的一種或多種多元醇，例如約5 %到約17 %的一種或 多種多元醇，例如約5%到約16%的一種或多種多元醇，例如約5%到約15 %的一種或多種 多元醇，例如約5%到約14%的一種或多種多元醇，例如約5%到約13%的一種或多種多元 醇，例如約5 %到約12 %的一種或多種多元醇，例如約5 %到約11 %的一種或多種多元醇，例 如約5 %到約10 %的一種或多種多元醇。
[0114] 在一個(gè)實(shí)施方案中，糊劑在干燥前包含約6 %到約40 %的一種或多種多元醇，例如 約6 %到約3 0 %的一種或多種多元醇，例如約6 %到約2 5 %的一種或多種多元醇，例如約6 % 到約2 0 %的一種或多種多元醇，例如約6 %到約18 %的一種或多種多元醇，例如約6 %到約 17 %的一種或多種多元醇，例如約6%到約16 %的一種或多種多元醇，例如約6%到約15% 的一種或多種多元醇，例如約6%到約14%的一種或多種多元醇，例如約6%到約13%的一 種或多種多元醇，例如約6 %到約12 %的一種或多種多元醇，例如約6 %到約11 %的一種或 多種多元醇，例如約6 %到約10 %的一種或多種多元醇。
[0115] 在一個(gè)實(shí)施方案中，糊劑在干燥前包含約10%到約40%的一種或多種多元醇，例 如約10 %到約30%的一種或多種多元醇，例如約10%到約25 %的一種或多種多元醇，例如 約10%到約20%的一種或多種多元醇，例如約10%到約18%的一種或多種多元醇，例如約 10 %到約17 %的一種或多種多元醇，例如約10 %到約16 %的一種或多種多元醇，例如約 10%到約15%的一種或多種多元醇。
[0116] 在一個(gè)實(shí)施方案中，糊劑在干燥前包含超過約1%的一種或多種多元醇，例如超過 約2 %的一種或多種多元醇，例如超過約3 %的一種或多種多元醇，例如超過約4 %的一種或 多種多元醇，例如超過約5 %的一種或多種多元醇，例如超過約6 %的一種或多種多元醇，例 如超過約7 %的一種或多種多元醇，例如超過約8 %的一種或多種多元醇，例如超過約9 %的 一種或多種多元醇，例如超過約1 〇 %的一種或多種多元醇。
[0117] 在一個(gè)實(shí)施方案中，糊劑在干燥前包含少于約20%的一種或多種多元醇，例如少 于約18%的一種或多種多元醇，例如少于約17%的一種或多種多元醇，例如少于約16%的 一種或多種多元醇，例如少于約15%的一種或多種多元醇，例如少于約14%的一種或多種 多元醇，例如少于約13%的一種或多種多元醇，例如少于約12%的一種或多種多元醇，例如 少于約11 %的一種或多種多元醇，例如少于約10 %的一種或多種多元醇。
[0118] 在干燥后，干組合物包含約10 %到約60 %的一種或多種多元醇，例如約20 %到約 5 0 %的一種或多種多元醇，例如約2 0 %到約4 5 %的一種或多種多元醇，例如約2 0 %到約 40%、例如約20%到約35%的一種或多種多元醇，例如約20%到約30%的一種或多種多元 醇。
[0119] 在一個(gè)實(shí)施方案中，干組合物包含約20%到約60%的一種或多種多元醇，例如約 20 %到約50 %的一種或多種多元醇，例如約20 %到約50 %、例如約20 %到約45 %的一種或 多種多元醇，例如約20 %到約40 %、例如約20 %到約30 %的一種或多種多元醇。
[0120] 在一個(gè)實(shí)施方案中，干組合物包含約25%到約60%的一種或多種多元醇，例如約 25 %到約50 %的一種或多種多元醇，例如約25 %到約45 %的一種或多種多元醇，例如約 25 %到約40 %的一種或多種多元醇，例如約25 %到約35 %的一種或多種多元醇，例如約 25 %到約30 %的一種或多種多元醇。
[0121] 在一個(gè)實(shí)施方案中，干組合物包含約27%到約60%的一種或多種多元醇，例如約 27 %到約50 %的一種或多種多元醇，例如約27 %到約45 %的一種或多種多元醇，例如約 27 %到約40 %的一種或多種多元醇，例如約27 %到約35 %的一種或多種多元醇，例如約 27 %到約30 %的一種或多種多元醇。
[0122] 在一個(gè)實(shí)施方案中，干組合物包含約30%到約60%的一種或多種多元醇，例如約 30 %到約50 %的一種或多種多元醇，例如約30 %到約45 %的一種或多種多元醇，例如約 30 %到約40 %的一種或多種多元醇，例如約30 %到約35 %的一種或多種多元醇。
[0123] 在一個(gè)實(shí)施方案中，干組合物包含比生物相容性聚合物少的多元醇，即多元醇:生 物相容性聚合物的比率小于1:1，例如小于或約〇. 9:1，例如小于或約0.8:1，例如小于或約 0.7:1，例如小于或約0.6:1，例如小于或約0.5:1，例如小于或約0.4:1，例如小于或約0.3: 1，例如小于或約0.2:1，例如小于或約0.1:1。多元醇:生物相容性聚合物的比率在干燥前的 糊劑中是相同的。
[0124] 在一個(gè)實(shí)施方案中，多元醇：生物相容性聚合物的比率為約0.1:1到1:1，例如約 0.2:1到1:1，例如約0.3:1到1:1，例如約0.4:1到1: 1。
[0125] 在一優(yōu)選實(shí)施方案中，多元醇:生物相容性聚合物的比率為約0.2:1到0.8:1，例如 約0.2:1到0.7:1，例如約0.2:1到0.6:1，例如約0.2:1到0.5:1。甚至更優(yōu)選地，多元醇:生物 相容性聚合物的比率為約0.3:1到0.8:1，例如約0.3:1到0.7:1，例如約0.3:1到0.6:1，例如 約0 · 3:1到0 · 5:1，例如約0 · 35:1到0 · 5:1，例如約0 · 35:1到0 · 45:1。
[0126] 在一個(gè)實(shí)施方案中，多元醇不是聚乙二醇。
[0127] 擠出增強(qiáng)劑
[0128] 先前已經(jīng)顯示，提供適量的特定擠出增強(qiáng)劑例如白蛋白能夠促成使用更高的明膠 濃度，因?yàn)閿D出增強(qiáng)劑降低從例如注射器擠出明膠糊劑組合物所需的力的量。使用更高的 明膠濃度又可以改進(jìn)此類產(chǎn)品的止血特性。提供適量的擠出增強(qiáng)劑是必需的。這些量應(yīng)該 足夠高，以便獲得擠出效果，即甚至在相對(duì)較高的量的生物相容性聚合物例如交聯(lián)明膠的 情況下也能獲得可流動(dòng)糊劑，使得止血糊劑組合物可以由外科醫(yī)生使用例如包括施藥器尖 端(applicator tip)的注射器精準(zhǔn)地施用；另一方面，這些量應(yīng)當(dāng)?shù)椭聊軌蚍乐怪寡M合 物的負(fù)面功能特性。
[0129] 在一優(yōu)選實(shí)施方案中，擠出增強(qiáng)劑是白蛋白，特別是人血清白蛋白。
[0130] 在干燥前的濕糊劑組合物中，擠出增強(qiáng)劑例如白蛋白優(yōu)選以約0.1 %到約10%的 量存在，例如約〇. 2%到約8%，例如約0.3%到約7 %，優(yōu)選地約0.5%到約5%，更優(yōu)選地約 1%到約4%。
[0131] 在干組合物中，擠出增強(qiáng)劑例如白蛋白優(yōu)選以約0.3 %到約30 %的量存在，例如約 0.5%到約25%，例如約1 %到約20%，優(yōu)選地約2%到約15%。
[0132] 在一個(gè)實(shí)施方案中，擠出增強(qiáng)劑不存在于干組合物中，而是在復(fù)水期間被引入到 糊劑組合物中。舉例來說，擠出增強(qiáng)劑可以存在于用于使糊劑復(fù)水的水性介質(zhì)中，從而獲得 包含擠出增強(qiáng)劑的濕糊劑組合物。
[0133] 在一個(gè)實(shí)施方案中，存在于適合用于分配糊劑形式的組合物的施藥器裝置例如注 射器中的復(fù)水后的濕糊劑組合物具有40N或更低，優(yōu)選地低于35N，特別優(yōu)選地低于30N或甚 至低于20N的平均擠出力。擠出力可以通過本領(lǐng)域已知的能夠測量從注射器擠出糊劑產(chǎn)品 所需的力的合適方法來測試。
[0134] 在一個(gè)實(shí)施方案中，復(fù)水后的濕糊劑組合物具有40N或更低，優(yōu)選地低于35N，特別 優(yōu)選地低于30N或甚至低于20N的平均擠出力(使用W02013/060770的實(shí)施例1中所描述的測 試方法）。
[0135] 根據(jù)本公開的另一類擠出增強(qiáng)劑是磷脂例如磷脂酰膽堿和磷脂酰絲氨酸，或復(fù)雜 混合物例如卵磷脂或大豆油。
[0136] 生物活性劑
[0137] 在本公開的一個(gè)實(shí)施方案中，干組合物包含一種或多種生物活性劑。必要的是生 物活性劑保留其生物活性，即在干組合物復(fù)水之后，生物活性劑在糊劑中具有生物活性。許 多生物活性劑在溶液中不穩(wěn)定，尤其是當(dāng)存在水時(shí)可能降解或喪失二級(jí)結(jié)構(gòu)的酶和其它蛋 白質(zhì)。
[0138] 在一個(gè)實(shí)施方案中，生物活性劑刺激傷口愈合和/或止血，例如凝血酶。
[0139] 常規(guī)地，在需要止血糊劑時(shí)，將凝血酶溶液加入到明膠粉末中以直接在手術(shù)部位 制備止血糊劑，例如通過使用市售的止血試劑盒(例如Floseal和Slirgiflo?)進(jìn)行。凝血酶 溶液必須正好在制備糊劑之前制備，因?yàn)槿芤褐械哪阜浅２环€(wěn)定并且將快速地自身降 解。在手術(shù)部位制備凝血酶溶液是耗時(shí)的并且就正確稀釋凝血酶來說存在出錯(cuò)的風(fēng)險(xiǎn)。
[0140] 本公開的方法允許在干燥前將凝血酶加入到糊劑中，從而產(chǎn)生包含凝血酶的干組 合物，所述干組合物一在用合適水性介質(zhì)例如水復(fù)水后就將包含所需量的凝血酶，而無需 耗時(shí)且易于出錯(cuò)的凝血酶稀釋步驟和在手術(shù)部位加入。凝血酶可以包含在干組合物中，構(gòu) 成優(yōu)于制備止血糊劑的常規(guī)方法的明顯優(yōu)勢。
[0141] 發(fā)明人先前已經(jīng)顯示凝血酶可以包含在糊劑中并且通過冷凍干燥進(jìn)行干燥，同時(shí) 在復(fù)水后的糊劑中測量的凝血酶活性基本上沒有損失。
[0142] 可以在干燥前以約100IU/ml糊劑到約500IU/ml糊劑（例如約150IU/ml糊劑到約 450IU/ml糊劑，例如約200IU/ml糊劑到約400IU/ml糊劑，例如約250IU/ml糊劑到約350IU/ ml糊劑)范圍內(nèi)的濃度將凝血酶加入到糊劑中。
[0143] 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述一種或多種生物活性劑可以是例如凝血酶或凝血酶與纖 維蛋白原的組合，或者凝血酶和纖維蛋白原與因子XIII的組合，或者凝血酶和纖維蛋白原 和因子XIII與氨甲環(huán)酸的組合。
[0144] 凝血酶是在人類中由F2基因編碼的"胰蛋白酶類"絲氨酸蛋白酶蛋白。凝血酶原 (凝血因子II)在凝血級(jí)聯(lián)中經(jīng)過蛋白水解裂解以形成凝血酶，最終遏制血液損失。凝血酶 進(jìn)而充當(dāng)將可溶性纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為不溶性的纖維蛋白鏈并且催化許多其它凝血相關(guān)反 應(yīng)的絲氨酸蛋白酶。在血液凝固途徑中，凝血酶用于將因子XI轉(zhuǎn)化為XIa，將VIII轉(zhuǎn)化為 VII la，將V轉(zhuǎn)化為Va并且將纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白。
[0145] -種優(yōu)選的生物活性劑是凝血酶。在一個(gè)實(shí)施方案中，凝血酶作為凝血酶原加入。
[0146] 在一個(gè)實(shí)施方案中，干組合物包含一種或多種刺激骨頭和/或肌腱愈合的生物活 性劑，例如一種或多種選自由基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)、胰島素類生長因子l(IGF-I)、血小板 源性生長因子(PDGF)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)和轉(zhuǎn)化 生長因子iKTGF-β)組成的組的生長因子。
[0147] 在一個(gè)實(shí)施方案中，干組合物包含一種或多種骨形態(tài)生成蛋白（BMP)。骨形態(tài)生成 蛋白（BMP)是TGF-β超家族的子群。骨形態(tài)生成蛋白（BMP)是一組也被稱為細(xì)胞因子和代謝 物原(metabologen)的生長因子。最初通過誘導(dǎo)骨頭和軟骨形成的能力發(fā)現(xiàn)的BMP現(xiàn)在被認(rèn) 為構(gòu)成了一組關(guān)鍵的形態(tài)生成信號(hào)，從而精心安排整個(gè)體內(nèi)的組織架構(gòu)。
[0148] 在一個(gè)實(shí)施方案中，干組合物包含一種或多種基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP) IMP是依賴 于鋅的肽鏈內(nèi)切酶。MMP在損傷之后的愈合過程期間在細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的降解和重塑中具 有非常重要的作用。包括MMP-1、]\?03-2、]\^3-8、]\^3-13和]\^ 3-14在內(nèi)的某些11?具有膠原酶 活性，意味著不同于許多其它酶，所述MMP能夠降解膠原蛋白I原纖維。
[0149] 這些生長因子在愈合過程期間都具有不同的作用。IGF-1在炎癥的第一階段期間 增加膠原蛋白和蛋白聚糖的產(chǎn)生，并且roGF也存在于損傷后的早期階段期間并促進(jìn)其它生 長因子的合成以及DNA的合成和細(xì)胞的增殖。已知TGF-β的三種同種型（TGF-m、TGF-i32、 TGF-03)在傷口愈合和瘢痕形成中起作用。眾所周知VEGF可以促進(jìn)血管生成并且誘導(dǎo)內(nèi)皮 細(xì)胞增殖和迀移。
[0150] 在一個(gè)實(shí)施方案中，干組合物包含細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)薄片或粒子。ECM是動(dòng)物組織 的細(xì)胞外部分，其通常對(duì)動(dòng)物細(xì)胞提供結(jié)構(gòu)支撐，此外還執(zhí)行各種其它重要功能。已顯示 ECM在愈合中具有非常有利的作用，因?yàn)槠浯龠M(jìn)功能組織再生。
[0151] 可結(jié)合本公開的糊劑使用的生物制劑的種類是龐大的。一般來說，可經(jīng)由本文中 公開的組合物施用的生物制劑包括但不限于:抗感染劑，例如抗生素和抗病毒劑;止痛藥和 止痛藥組合;驅(qū)蟲藥;抗關(guān)節(jié)炎藥;抗驚厥藥;抗抑郁藥;抗組胺劑；消炎藥;抗偏頭痛制劑； 抗腫瘤藥;抗帕金森病藥(antiparkinsonism drug);抗精神病藥;退燒藥、鎮(zhèn)痙藥;抗膽堿 能藥;擬交感神經(jīng)藥;黃嘌呤衍生物;心血管制劑，包括鈣通道阻滯劑和β-阻滯劑，例如吲哚 洛爾(pindolol)和抗心律失常藥;抗高血壓藥;利尿劑;血管舒張藥，包括全身冠狀動(dòng)脈、外 周和腦；中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑;激素，例如雌二醇和其它類固醇，包括皮質(zhì)類固醇;免疫抑制 劑;肌肉松弛劑;副交感神經(jīng)阻斷藥;精神興奮劑;天然衍生或遺傳改造的蛋白質(zhì)、多糖、糖 蛋白或脂蛋白；寡核苷酸、抗體、抗原、膽堿能藥、化療藥、放射性試劑、骨誘導(dǎo)劑、細(xì)胞抑制 劑、肝素中和劑、促凝血?jiǎng)┖椭寡獎(jiǎng)?，例如凝血酶原、凝血酶、纖維蛋白原、纖維蛋白、纖維粘 連蛋白、肝素酶、因子X/Xa、因子VII/VIIa、因子Vlll/VIIIa、因子IX/IXa、因子ΧΙ/XIa、因子 ΧΙΙ/XIIa、因子Xlll/XIIIa、組織因子、巴曲酶(batroxobin)、安克洛酶(ancrod)、蛇靜脈酶 (ecarin)、血管性血友病因子(von Willebrand Factor)、膠原蛋白、彈性蛋白、白蛋白、明 膠、血小板表面糖蛋白、加壓素、加壓素類似物、腎上腺素、選擇素、促凝血毒液、血纖維蛋白 溶酶原活化因子抑制劑、血小板活化劑和具有止血活性的合成肽。
[0152] 其它化合物
[0153] 本公開的干組合物還可以包含一種或多種以下物質(zhì):DMS0(二甲亞砜）、2_甲基-2， 4_戊二醇(MPD)和/或下表中所提到的一種或多種化合物。
[0154]
[0155]
[0156] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本公開的干組合物包含一種或多種抗微生物劑，例如一種或 多種抗細(xì)菌劑。
[0157] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本公開的干組合物包含苯扎氯銨(BAC)。
[0158] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本公開的干組合物不包含抗微生物劑。
[0159] 制備糊劑
[0160] 根據(jù)本公開的方法，將生物相容性聚合物、擠出增強(qiáng)劑和一種或多種多元醇與合 適的水性介質(zhì)混合以獲得糊劑?；旌峡梢杂盟鶎兕I(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何合適方式進(jìn)行， 例如通過手動(dòng)混合內(nèi)容物或通過使用電動(dòng)混合裝置(例如手動(dòng)混合器、廚房混合器或工業(yè) 混合器)進(jìn)行。
[0161 ]糊劑的混合一般可以在室溫(20-25 °C )下進(jìn)行。然而，如果糊劑中包含凝血酶或其 它酶，那么明智的做法是在寒冷溫度下和/或在短時(shí)期內(nèi)進(jìn)行糊劑的混合以避免或降低凝 血酶的蛋白水解活性，因?yàn)楸娝苤冈谌芤褐腥菀装l(fā)生自身降解。因此，當(dāng)糊劑中打 算包含凝血酶或其它蛋白水解酶時(shí)，糊劑的混合可以在室溫以下的溫度下(例如在約2°C到 約2 0 °C下，例如在約2 °C到約15 °C下，優(yōu)選在約4 °C下)進(jìn)行。
[0162]保持糊劑中的凝血酶生物活性的另一種或額外方式是使凝血酶在濕潤狀態(tài)下所 處的時(shí)間（即混合時(shí)間）最短。因此，當(dāng)糊劑中打算包含凝血酶或其它蛋白水解酶時(shí)，糊劑的 混合通常在約5分鐘到約10小時(shí)（例如約5分鐘到約5小時(shí)，例如約5分鐘到約2小時(shí)，優(yōu)選地 約5分鐘到約1小時(shí)）內(nèi)進(jìn)行。
[0163] 本發(fā)明人先前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在低溫下進(jìn)行糊劑的混合以避免凝血酶活性損失并不是 必需的，因?yàn)楫?dāng)在環(huán)境溫度下進(jìn)行糊劑的混合時(shí)沒有發(fā)現(xiàn)凝血酶活性的降低。
[0164] 查H
[0165] 所屬領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何合適容器都可以用于制備糊劑并且在干燥時(shí)容納 糊劑，例如小瓶、罐、管、托盤、料筒或注射器。
[0166] 在一個(gè)實(shí)施方案中，在一個(gè)容器中制備糊劑，并將所述糊劑轉(zhuǎn)移到另一容器中用 于干燥，其中所述另一容器可以選自小瓶、罐、管、托盤、料筒和注射器。
[0167] 根據(jù)本公開的"罐"是具有廣口開口的剛性的、大致圓柱形的容器。罐可以包括施 加在罐口上的可再封閉的封閉單元/蓋。
[0168] 容器可以由任何合適的材料制成，例如玻璃、陶瓷、塑料或金屬，例如不銹鋼。
[0169] 合適塑料材料的實(shí)例包括但不限于聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚氯乙烯和聚四氟 乙烯(PTFE)。
[0170] 在一個(gè)實(shí)施方案中，將糊劑填充到注射器或適合于分配可流動(dòng)的止血組合物的其 它已知施藥器中并在其中干燥。
[0171] 在一個(gè)實(shí)施方案中，糊劑在適合用于分配糊劑形式的組合物的施藥器例如注射器 中被干燥。因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，本公開涉及一種施藥器例如注射器，包括容納在其中 的干組合物。
[0172] 取決于所用容器的形狀，本公開的干組合物可以各種形狀、形式和大小制備。它們 例如可以呈塞狀物、圓盤狀物、桿狀物、管狀物、錐形筒、片、球體、半球體、片劑、丸粒、顆粒 或甚至細(xì)微?；蚣?xì)粉(粉碎)的形式。
[0173] 止血片
[0174] 在一個(gè)實(shí)施方案中，干組合物呈片的形式，即基本上平坦的組合物。
[0175] 片形式的干組合物可以通過將糊劑薄且均勻地鋪在表面上、隨后干燥所述糊劑以 獲得基本上平坦的干片組合物來獲得。片形式的干組合物一在與液體接觸后就將自發(fā)地復(fù) 水而形成糊劑。因此，片形式的干組合物既具有傳統(tǒng)使用的外科海綿的優(yōu)點(diǎn)，因其可以覆蓋 相對(duì)大的區(qū)域，還具有糊劑的優(yōu)點(diǎn)，因其在濕潤時(shí)一在濕潤后就容易貼合不平坦表面。
[0176] 片形式的干組合物是柔軟的和柔性的。
[0177] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本公開涉及一種用于止血和/或傷口愈合的片形式的干組合 物。
[0178] 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述片在使用前、即在施用到傷口前沒有經(jīng)過預(yù)先濕潤。
[0179] 在一個(gè)實(shí)施方案中，干片組合物的高度是約0.5mm到約10mm，優(yōu)選地約1mm到5mm， 更優(yōu)選地約1mm到3mm，例如約2mm。
[0180] 干片組合物的大小（寬度和深度)取決于片的預(yù)期用途并且可以由所屬領(lǐng)域技術(shù) 人員選擇。干片材料可以是例如矩形、方形或圓形。舉例來說，干片組合物可以例如呈大約 5cmX 10cm、2cm X 6cm、6cm X 8cm 或 8cm X 12cm 的矩形形式。
[0181] 在一個(gè)實(shí)施方案中，在使用前將干片組合物切割成期望的形狀。
[0182] 干燥糊劑
[0183] 根據(jù)本公開，干燥糊劑以獲得干組合物。糊劑可以通過所屬領(lǐng)域技術(shù)人員已知的 任何合適方法干燥。合適干燥方法的實(shí)例包括冷凍干燥和噴霧干燥。
[0184] 在一個(gè)實(shí)施方案中，在干燥步驟之前冷凍糊劑。
[0185] 在一優(yōu)選實(shí)施方案中，對(duì)糊劑冷凍干燥?？梢允褂盟鶎兕I(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何 合適的冷凍干燥技術(shù)和設(shè)備。
[0186] 冷凍干燥(也稱為凍干和低溫干燥)是通常用于保存易腐爛材料或使得所述材料 更便于運(yùn)輸?shù)拿撍椒?。冷凍干燥通過冷凍所述材料，然后降低周圍壓力以允許所述材料 中的冷凍水直接從固相升華成氣相來實(shí)現(xiàn)。
[0187] 基本上存在三種類別的冷凍干燥器:歧管式冷凍干燥器、旋轉(zhuǎn)式冷凍干燥器和托 盤式冷凍干燥器。所有類型的冷凍干燥器都具有以下兩個(gè)組件:真空栗，其用于降低容納待 干燥物質(zhì)的容器內(nèi)的環(huán)境氣壓;和冷凝器，其用于通過在被冷卻到-40°C到_80°C的表面上 冷凝來去除水分。歧管式冷凍干燥器、旋轉(zhuǎn)式冷凍干燥器和托盤式冷凍干燥器的不同之處 在于使被干燥物質(zhì)與冷凝器接合的方法。在歧管式冷凍干燥器中，使用通常圓形的短管將 具有干燥產(chǎn)物的多個(gè)容器連接到冷凝器。旋轉(zhuǎn)式冷凍干燥器和托盤式冷凍干燥器具有單個(gè) 大的儲(chǔ)集器以用于被干燥物質(zhì)。
[0188] 旋轉(zhuǎn)式冷凍干燥器通常用于干燥丸粒、小方塊和其它可傾倒的物質(zhì)。旋轉(zhuǎn)式干燥 器具有圓柱形儲(chǔ)集器，所述儲(chǔ)集器在干燥期間旋轉(zhuǎn)以實(shí)現(xiàn)整個(gè)物質(zhì)中的較均勻干燥。托盤 式冷凍干燥器通常具有矩形儲(chǔ)集器，所述矩形儲(chǔ)集器具有擱板，所述擱板上的例如醫(yī)藥溶 液和組織提取物等產(chǎn)物可以被放置于托盤、小瓶和其它容器中。
[0189] 歧管式冷凍干燥器通常用于當(dāng)干燥小容器中的液體物質(zhì)時(shí)和當(dāng)產(chǎn)物將在短時(shí)期 內(nèi)使用時(shí)的實(shí)驗(yàn)室環(huán)境中。歧管式干燥器將產(chǎn)物干燥到小于5%的水分含量。如果不使用 熱，那么只能實(shí)現(xiàn)初級(jí)干燥(去除未結(jié)合的水）。必須增加加熱器以實(shí)現(xiàn)二級(jí)干燥，這將去除 結(jié)合水并且將產(chǎn)生更低的水分含量。
[0190] 托盤式冷凍干燥器通常大于歧管式干燥器并且更復(fù)雜。托盤式冷凍干燥器用于干 燥各種材料。托盤式冷凍干燥器用于產(chǎn)生最干燥的產(chǎn)物以供長期儲(chǔ)存。托盤式冷凍干燥器 允許在適當(dāng)位置冷凍產(chǎn)物并且進(jìn)行初級(jí)(去除未結(jié)合的水)和二級(jí)(去除結(jié)合水)冷凍干燥， 從而產(chǎn)生最干燥的可能終產(chǎn)物。托盤式冷凍干燥器可以干燥散裝的或在小瓶或其它容器中 的產(chǎn)物。當(dāng)在小瓶中干燥時(shí)，冷凍干燥器配備有加塞機(jī)構(gòu)，所述加塞機(jī)構(gòu)允許塞子被按壓到 位，從而在小瓶暴露于大氣之前將其密封。這用于長期儲(chǔ)存，例如疫苗。
[0191]正在開發(fā)改進(jìn)的冷凍干燥技術(shù)以擴(kuò)展可冷凍干燥的產(chǎn)物的范圍、改進(jìn)產(chǎn)物質(zhì)量并 且以較少的人力較快地生產(chǎn)產(chǎn)物。
[0192] 從1930年代開始，工業(yè)冷凍干燥就已經(jīng)依賴于單一類型的設(shè)備:托盤式冷凍干燥 器。在2005年，對(duì)于大宗材料開發(fā)了更快速且更低勞動(dòng)強(qiáng)度的冷凍干燥方法。這一冷凍干燥 過程被證明能夠從單個(gè)容器產(chǎn)生自由流動(dòng)的粉末。被稱為"主動(dòng)冷凍干燥"ΑΠ )技術(shù)的新穎 方法使用連續(xù)移動(dòng)來改進(jìn)質(zhì)量轉(zhuǎn)移并且因此縮短加工時(shí)間，同時(shí)還消除了來回轉(zhuǎn)移干燥托 盤和下游大小縮減器件的需求。
[0193] 在完整的冷凍干燥過程中存在四個(gè)階段:預(yù)處理、冷凍、初級(jí)干燥和二級(jí)干燥。
[0194] 預(yù)處理包括在冷凍前處理產(chǎn)物的任何方法。這可以包括濃縮產(chǎn)物、配方修正（SP加 入用于增加穩(wěn)定性和/或改進(jìn)加工的組分）、減少高蒸氣壓溶劑或增加表面積。在許多情況 下，預(yù)處理產(chǎn)物的決定是基于關(guān)于冷凍干燥和其需求的理論知識(shí)，或者根據(jù)循環(huán)時(shí)間或產(chǎn) 物質(zhì)量考量的需要。預(yù)處理方法包括:冷凍濃縮、溶液相濃縮、進(jìn)行配制以保持產(chǎn)物外觀、進(jìn) 行配制以使反應(yīng)性產(chǎn)物穩(wěn)定、進(jìn)行配制以增加表面積和減少高蒸氣壓溶劑。
[0195] 在實(shí)驗(yàn)室中，通常通過將材料置于冷凍干燥燒瓶中并在被稱為殼式冷凍器(shell freezer)的浴中旋轉(zhuǎn)所述燒瓶來進(jìn)行冷凍，所述浴通過機(jī)械制冷、干冰和甲醇、或液氮進(jìn)行 冷卻。在更大規(guī)模上，通常使用冷凍干燥機(jī)器進(jìn)行冷凍。在這個(gè)步驟中，重要的是將材料冷 卻到低于其三相點(diǎn)，即材料的固相和液相可以共存的最低溫度。這確保了在隨后步驟中將 發(fā)生升華而不是熔化。較大的晶體較易于冷凍干燥。為了產(chǎn)生較大的晶體，應(yīng)當(dāng)緩慢冷凍產(chǎn) 物，或者可以使產(chǎn)物的溫度上下地循環(huán)。這個(gè)循環(huán)過程被稱作退火。在其它情況下，更好的 是快速進(jìn)行冷凍，目的是使材料迅速降到其低共熔點(diǎn)以下，從而避免形成冰晶。冷凍溫度通 常為-40°C到-80°C。冷凍階段在整個(gè)冷凍干燥過程中是最關(guān)鍵的，因?yàn)槿绻僮鞑划?dāng)，則可 能損壞產(chǎn)物。
[0196] 非晶材料不具有低共熔點(diǎn)，但是它們具有臨界點(diǎn)，必須將產(chǎn)物維持在臨界點(diǎn)以下 以防止初級(jí)干燥和二級(jí)干燥期間的回熔或塌陷。
[0197] 在初級(jí)干燥階段期間，將壓力降低（到幾毫巴或更低的范圍），并且對(duì)材料供應(yīng)足 夠的熱以使水升華?？梢允褂蒙A分子的升華潛熱來計(jì)算必需的熱量。在這個(gè)初始干燥階 段中，材料中約95%的水被升華。這個(gè)階段可能很緩慢(在工業(yè)上可以是數(shù)天），因?yàn)槿绻?加太多熱，則可能改變材料的結(jié)構(gòu)。
[0198] 在這個(gè)階段中，通過施加部分真空來控制壓力。真空加速升華，使其可用作有意的 干燥過程。此外，冷的冷凝器腔室和/或冷凝器板提供了供水蒸氣在上面再凝固的表面。這 個(gè)冷凝器在保持材料冷凍方面不起作用;相反，其防止水蒸氣到達(dá)真空栗，水蒸氣到達(dá)真空 栗可使栗的性能降格。冷凝器溫度通常低于_50°C。
[0199] 重要的是應(yīng)注意到，在這個(gè)壓力范圍內(nèi)，熱主要通過傳導(dǎo)或輻射來產(chǎn)生；因?yàn)榭諝?密度很低，所以對(duì)流作用可以忽略不計(jì)。
[0200] 水的蒸氣壓是水蒸氣飽和時(shí)所處的壓力。在更高壓力下水將會(huì)冷凝。水的蒸氣壓 是在經(jīng)水飽和的任何氣體混合物中的水蒸氣的分壓力。水的蒸氣壓決定進(jìn)行冷凍干燥所必 需的溫度和壓力。
[0201 ] 水的蒸氣壓(mTorr =毫托;mB =毫巴）
[0202]

[0203] 二級(jí)干燥階段旨在去除未冷凍的水分子，因?yàn)樵诔跫?jí)干燥階段中去除了冰。冷凍 干燥過程的這個(gè)部分由材料的吸附等溫線控制。在這個(gè)階段中，溫度被升高到高于初級(jí)干 燥階段中的溫度，并且甚至可以高于〇°C，以破壞在水分子與冷凍材料之間已經(jīng)形成的任何 物理-化學(xué)相互作用。通常還在這個(gè)階段中降低壓力以促進(jìn)解吸附(通常在微巴范圍內(nèi)）。然 而，也存在受益于壓力升高的產(chǎn)物。
[0204] 在冷凍干燥過程完成之后，可以用惰性氣體例如氮?dú)馄茐恼婵眨S后密封材料。
[0205] 在操作結(jié)束時(shí)，冷凍干燥產(chǎn)物中的最終殘余水含量通常極低，例如大約2 %或更 低。
[0206] 冷凍干燥過程將糊劑轉(zhuǎn)化成硬的"蛋糕狀"組合物，一在加入適量的水性介質(zhì)例如 水后，所述組合物就將自發(fā)地形成即用型糊劑，即形成所述糊劑不需要機(jī)械混合/復(fù)水。
[0207] 在一個(gè)實(shí)施方案中，在加入水性介質(zhì)之前，粉碎通過冷凍干燥糊劑獲得的硬蛋糕 狀結(jié)構(gòu)。
[0208] 在一替代性實(shí)施方案中，通過噴霧干燥獲得本公開的干組合物?？梢詰?yīng)用所屬領(lǐng) 域技術(shù)人員已知的任何噴霧干燥技術(shù)和設(shè)備。
[0209] 噴霧干燥是通過用熱氣體快速干燥而從液體或漿料產(chǎn)生干粉的方法?？諝馔ǔＪ?經(jīng)過加熱的干燥介質(zhì);然而，如果液體是易燃溶劑例如乙醇或者產(chǎn)物對(duì)氧敏感時(shí)，那么使用 氮。
[0210] 所有的噴霧干燥器都使用某種類型的霧化器或噴霧噴嘴以將液體或漿料分散成 受控的液滴大小的噴霧。其中最常見的是旋轉(zhuǎn)盤和單一流體高壓旋流噴嘴?；蛘?，對(duì)于一些 應(yīng)用來說，使用雙流體噴嘴或超聲波噴嘴。取決于過程需要，可以經(jīng)過適當(dāng)選擇而實(shí)現(xiàn)?〇μπι 至Ij500ym的液滴大小。最常見的應(yīng)用在100μπι到200μπι直徑范圍內(nèi)。獲得的干粉通常是自由流 動(dòng)的。
[0211] 與其它干燥方法相比，噴霧干燥器可以非?？焖俚馗稍锂a(chǎn)物。它們還在單個(gè)步驟 中將溶液或漿料轉(zhuǎn)化成干燥粉末，這可有利于利潤最大化和過程簡化。
[0212] 外包裝
[0213] 在一個(gè)實(shí)施方案中，在例如注射器或另一容納單元內(nèi)所容納的干組合物被進(jìn)一步 容納在外包裝中，使得干燥產(chǎn)物在使用前一直保持無菌。這將允許使用者去除外包裝并將 干組合物轉(zhuǎn)移到無菌區(qū)中。這時(shí)可以加入適量的水性介質(zhì)，隨后即用型糊劑在數(shù)秒內(nèi)自發(fā) 地形成而無需機(jī)械攪動(dòng)、攪拌或混合。
[0214]外包裝通常由柔性的、半剛性的或剛性的材料制成并且通常由例如塑料、錯(cuò)箱和/ 或塑料壓層等材料組成，其中塑料可選自由PET、TOTG、PE、LLDPE、CPP、PA、ΡΕΤΡ、METPET、 Tyvek組成的組并且任選地用粘合劑例如聚氨基甲酸酯粘結(jié)或經(jīng)過共擠出。
[0215] 在一個(gè)實(shí)施方案中，外包裝是鋁箱外包裝。
[0216] 外包裝優(yōu)選地形成針對(duì)水分的完全屏障。
[0217] 外包裝優(yōu)選地能夠耐受滅菌處理，例如輻射滅菌處理。
[0218] 遲直
[0219] 本公開的干組合物優(yōu)選是無菌的。可以利用所屬領(lǐng)域中已知的任何合適的滅菌技 術(shù)。滅菌優(yōu)選地在包裝步驟之后，即當(dāng)干組合物容納在外包裝中時(shí)進(jìn)行。因此，在一優(yōu)選實(shí) 施方案中，滅菌是終末滅菌。
[0220] 滅菌是指有效地殺死或滅除傳染性病原（例如真菌、細(xì)菌、病毒、朊病毒和孢子形 式等）的任何過程。干組合物的滅菌可以通過例如施加熱、化學(xué)品和輻照來實(shí)現(xiàn)。熱滅菌包 括高壓滅菌(使用高溫蒸汽)和干熱;輻射滅菌包括X射線、γ射線和β射線、UV光和亞原子粒 子;化學(xué)滅菌包括使用環(huán)氧乙烷氣體、臭氧、含氯漂白劑、戊二醛、甲醛、鄰苯二甲醛、過氧化 氫和過乙酸。
[0221] 在一個(gè)實(shí)施方案中，通過輻照（例如電離輻照)對(duì)干組合物進(jìn)行滅菌，以便使組合 物無菌。所述輻照可以包括電子束⑴輻照）或γ輻照。輻照水平和滅菌條件(包括輻照組合 物的時(shí)間）是提供無菌組合物的那些。滅菌條件與當(dāng)前用于制備當(dāng)前可用的止血松散粉末 的那些條件類似。一旦獲悉本公開書的優(yōu)點(diǎn)，所屬領(lǐng)域技術(shù)人員就能夠容易地確定提供無 菌組合物所必需的輻照水平。
[0222] 當(dāng)干燥產(chǎn)物中存在凝血酶和/或其它敏感生物活性劑時(shí)，通過利用約25kGy或更低 的辟S照或γ輻照以終末滅菌形式進(jìn)行滅菌。
[0223] 在一個(gè)實(shí)施方案中，用環(huán)氧乙烷進(jìn)行滅菌。
[0224] 利用干熱進(jìn)行的滅菌通?？梢酝ㄟ^將干組合物加熱到100°C到250°C (例如約110 °C到約200 °C)的溫度來進(jìn)行。具體來說，溫度可以在110-160 °C范圍內(nèi)，例如在110-140 °C范 圍內(nèi)，或在120-180°C范圍內(nèi)，或在130-170°C范圍內(nèi)，或在130-160°C范圍內(nèi)，或在120-150 °(：范圍內(nèi)。
[0225] 在一個(gè)實(shí)施方案中，干組合物在包裝后不經(jīng)過滅菌。當(dāng)干組合物通過無菌生產(chǎn)技 術(shù)制造時(shí)，產(chǎn)物在置入外包裝中時(shí)已經(jīng)是無菌的并且不需要進(jìn)一步滅菌。因此，在一個(gè)實(shí)施 方案中，本公開涉及由無菌技術(shù)生產(chǎn)的組合物。
[0226] 干組合物的復(fù)水
[0227] 本公開的干組合物可以通過加入適量的水性介質(zhì)來復(fù)水。用于使糊劑復(fù)水的水性 介質(zhì)可以例如選自水、鹽水、CaCl2溶液或緩沖水溶液。
[0228] 在一個(gè)實(shí)施方案中，用于使干組合物復(fù)水的水性介質(zhì)是水。在一個(gè)實(shí)施方案中，對(duì) 水性介質(zhì)的張力進(jìn)行選擇，使得復(fù)水后的糊劑的張力與在外科程序中在人受試者上使用是 相容的。
[0229] 在一個(gè)實(shí)施方案中，用于使干組合物復(fù)水的水性介質(zhì)是鹽水。
[0230] 在一個(gè)實(shí)施方案中，用于使干組合物復(fù)水的水性介質(zhì)包含擠出增強(qiáng)劑例如白蛋 白。在這種情況下，干組合物優(yōu)選地不含擠出增強(qiáng)劑。
[0231] -在加入水性介質(zhì)后，即用型可流動(dòng)糊劑就自發(fā)地、即在幾秒內(nèi)形成。重要的是， 形成糊劑不需要混合。
[0232] 在一個(gè)實(shí)施方案中，復(fù)水后的糊劑相比干燥前的糊劑含有更低濃度的生物相容性 聚合物，因?yàn)榧尤氲乃嘤谠诟稍锊襟E期間從糊劑去除的水。
[0233] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本公開涉及一種用于使干組合物復(fù)水的方法，其包括以下步 驟：
[0234] a.提供如本文所述的干組合物，所述干組合物任選地包含擠出增強(qiáng)劑，和
[0235] b.將水性介質(zhì)加入到干組合物中。
[0236] 水性介質(zhì)可以任選地包含擠出增強(qiáng)劑例如白蛋白。
[0237] 擠出增強(qiáng)劑可以存在于干組合物中和/或復(fù)水液體(即水性介質(zhì)）中。
[0238] 在一些實(shí)施方案中，復(fù)水后的糊劑包含與常規(guī)使用的可流動(dòng)糊劑組合物類似濃度 的聚合物例如明膠，但是由于存在擠出增強(qiáng)劑，本公開的復(fù)水后的糊劑相對(duì)更容易從施藥 器例如注射器擠出。
[0239] 在一個(gè)實(shí)施方案中，復(fù)水后的糊劑相比常規(guī)使用的可流動(dòng)糊劑制劑包含更高量的 生物相容性聚合物。增加量的聚合物可以產(chǎn)生改進(jìn)的止血效果，同時(shí)仍然允許糊劑容易從 例如注射器擠出。
[0240]在一個(gè)實(shí)施方案中，本公開的復(fù)水后的糊劑包含約10%到約25%的生物相容性聚 合物，例如約10 %到約20 %的生物相容性聚合物，例如約12 %到約18 %的生物相容性聚合 物，例如約14%到約16 %的生物相容性聚合物，例如約15 %的生物相容性聚合物。
[0241] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本公開的復(fù)水后的糊劑包含小于約15%的生物相容性聚合 物，例如約10 %到約15 %的生物相容性聚合物，例如約11 %到約15 %的生物相容性聚合物， 例如約12 %到約15 %的生物相容性聚合物，例如約13 %到約15 %的生物相容性聚合物，例 如約14 %到約15 %的生物相容性聚合物。
[0242] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本公開的復(fù)水后的糊劑包含超過約15%的生物相容性聚合 物，例如約15 %到約25 %的生物相容性聚合物，例如約15 %到約20 %的生物相容性聚合物， 例如約16 %到約20%的生物相容性聚合物，例如約17%到約20%的生物相容性聚合物，例 如約18 %到約20 %的生物相容性聚合物。
[0243] 醫(yī)學(xué)用途
[0244] 本公開進(jìn)一步涉及干組合物或從干組合物獲得的糊劑用于促進(jìn)止血和/或傷口愈 合的用途。
[0245] 本公開的糊劑例如可用于其中需要出血控制的一系列外科程序中。糊劑貼合到不 規(guī)則表面上以迅速終止出血，并且其因此可用于在止血海綿無效的粗糙或不平坦表面上提 供快速止血。
[0246] 止血糊劑在需要時(shí)由醫(yī)護(hù)人員、即醫(yī)生或護(hù)士直接在手術(shù)部位制備。因此，糊劑通 常在極其緊張的情況下制備，所以用于制備糊劑的過程必需簡單并且快速，以確保盡可能 快地遏制出血并且在制備糊劑時(shí)不會(huì)出錯(cuò)。另外重要的是，糊劑的稠度適合用作止血糊劑， 糊劑導(dǎo)致有效且快速的止血，以及糊劑容易從施藥器裝置擠出，使得施用糊劑的外科醫(yī)生 不用太大力就可以將糊劑精準(zhǔn)地施予出血部位。
[0247] 本公開的糊劑由于以下事實(shí)而優(yōu)于例如Floseal和Surgiflo等當(dāng)前可用的糊劑： 本公開的糊劑可以通過向干組合物中加入一定量的水性介質(zhì)，隨后自發(fā)地（即在少于約30 秒內(nèi)，優(yōu)選地在少于約20秒內(nèi)，更優(yōu)選地在少于約10秒內(nèi)，甚至更優(yōu)選地在少于約5秒內(nèi)）形 成即用型止血糊劑來簡單地制備。
[0248] 待加入到干組合物中的液體的數(shù)量可以由所屬領(lǐng)域技術(shù)人員調(diào)節(jié)。當(dāng)加入正確量 的液體時(shí)，如此形成的糊劑總是具有最佳稠度。對(duì)于常規(guī)糊劑來說情況并非總是如此，其中 糊劑的稠度可以依賴于所施加的力和耗時(shí)的混合。不需要機(jī)械混合還意味著制備糊劑所花 的時(shí)間更少，這進(jìn)而提高了患者安全性，這兩者都是因?yàn)榭梢愿焖俚貙⒅寡齽┦┘咏o 患者并且簡單的制備方法降低了止血糊劑制備期間出錯(cuò)的可能性。
[0249] 當(dāng)干組合物內(nèi)包含凝血酶時(shí)，本公開還具有優(yōu)于常規(guī)糊劑的優(yōu)點(diǎn)，因?yàn)楸竟_避 免了當(dāng)前制備止血糊劑的方法中所涉及的耗時(shí)且易于出錯(cuò)的凝血酶稀釋和加入步驟。
[0250] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本公開涉及通過將本文中公開的干組合物或復(fù)水后的糊劑施 用到出血部位而在有需要的個(gè)體中遏制出血/促進(jìn)止血的方法。
[0251 ]本公開的糊劑可用于任何類型的外科，包括普通外科、心胸外科、血管外科、整形 外科、兒科外科、結(jié)腸直腸外科、移植外科、腫瘤外科、創(chuàng)傷外科、內(nèi)分泌外科、乳腺外科、皮 膚外科、耳鼻喉科、婦科、口腔頌面外科、牙科外科、矯形外科、神經(jīng)外科、眼科、足部外科、泌 尿科。
[0252] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本公開涉及通過將本公開的干組合物或糊劑施用到傷口處而 在有需要的個(gè)體中促進(jìn)傷口愈合的方法。
[0253] "傷口"泛指以不同方式引發(fā)且具有不同特征的皮膚和/或深部(皮下)組織的損傷 (例如因?yàn)殚L期臥床導(dǎo)致的褥瘡和由外傷誘發(fā)的傷口）。取決于傷口深度，可將傷口分類為 四個(gè)等級(jí)中的一個(gè):i)第I級(jí):僅限于上皮的傷口；ii)第II級(jí):延伸到真皮中的傷口；iii)第 III級(jí):延伸到皮下組織中的傷口；和iv)第IV級(jí)(或全厚度傷口）：暴露骨頭(例如骨頭壓力 點(diǎn)，例如大轉(zhuǎn)子，或骶骨）的傷口。本公開涉及使用本發(fā)明的干組合物或復(fù)水后的糊劑治療 以上提到的任何類型的傷口。
[0254] 傷口的治療原則上可以導(dǎo)致傷口愈合或傷口愈合加速。加速愈合可以是由于例如 施用促進(jìn)傷口愈合的物質(zhì)所致?；蛘撸瑐谟峡梢酝ㄟ^預(yù)防細(xì)菌或病毒感染，或通過降低 原本會(huì)延長傷口治療過程的此類感染的風(fēng)險(xiǎn)來促進(jìn)。
[0255] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本公開涉及通過將本公開的干組合物或糊劑施用到受傷骨 頭、肌腱或組織處而在有需要的個(gè)體中促進(jìn)骨頭和/或肌腱和/或組織愈合的方法。
[0256] 本文提到的"個(gè)體"可以是任何哺乳動(dòng)物，包括但不限于嚙齒目（Rodentia)的哺乳 動(dòng)物(例如小鼠和倉鼠）和兔型目（Logomorpha)的哺乳動(dòng)物(例如兔）。哺乳動(dòng)物優(yōu)選來自食 肉目（Carnivora)，包括貓科(貓)和犬科(狗）。哺乳動(dòng)物更優(yōu)選來自偶蹄目（Artiodactyla) (包括牛科(母牛)和豬科(豬））或奇蹄目（Perssodactyla)(包括馬科（馬））。哺乳動(dòng)物最優(yōu) 選來自靈長目（Primate)、闊鼻小目（Ceboid)或Simoid(猴）或類人猿目（Anthropoid)(人和 猿）。特別優(yōu)選的哺乳動(dòng)物是人。
[0257] 試劑盒
[0258] 本公開進(jìn)一步涉及一種試劑盒，其包含干組合物和與所述干組合物的量匹配的一 定量的水性介質(zhì)，使得一在加入所述水性介質(zhì)后，具有合適稠度的糊劑就將自發(fā)地、即在幾 秒內(nèi)形成。優(yōu)選地，所述試劑盒是用于在有需要的個(gè)體中促進(jìn)止血或用于傷口、骨頭、肌腱 和/或組織愈合中。
[0259] 因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，本公開涉及一種試劑盒，其包括：
[0260] a)包含通過本公開的方法獲得的干組合物的容器，
[0261] b)包含水性介質(zhì)的容器，和
[0262] c)任選的外包裝。
[0263] 用于使糊劑復(fù)水的水性介質(zhì)可以例如選自水、鹽水、CaCl2溶液或緩沖水溶液。
[0264] 在一個(gè)實(shí)施方案中，用于使干組合物復(fù)水的水性介質(zhì)是水。在一個(gè)實(shí)施方案中，對(duì) 水性介質(zhì)的張力進(jìn)行選擇，以使得一在向干組合物中加入水性介質(zhì)后就將形成基本上等滲 的糊劑。通常對(duì)糊劑的張力進(jìn)行選擇，使得其與外科應(yīng)用是相容的。
[0265] 在一個(gè)實(shí)施方案中，用于使干組合物復(fù)水的水性介質(zhì)是鹽水。
[0266] 在一個(gè)實(shí)施方案中，干組合物包含凝血酶。
[0267] 在一個(gè)實(shí)施方案中，用于使干組合物復(fù)水的水性介質(zhì)包含擠出增強(qiáng)劑例如白蛋 白。在這種情況下，干組合物優(yōu)選地不含擠出增強(qiáng)劑。
[0268] 實(shí)施例
[0269] 實(shí)施例1.包含不同量的甘露糖醇和甘油的止血糊劑
[0270] 材料
[0271] 50g明膠粉末(研磨的交聯(lián)明膠海綿）
[0272] 200ml 緩沖液
[0273] 多元醇
[0274] 50% 苯扎氯銨(BAC)
[0275] 0.9 %鹽水溶液
[0276] 根據(jù)以下方案的X g甘露糖醇和y g甘油：
[0277]
[0278] 設(shè)備
[0279] 冷凍干燥器：Leybold-Heraus,Lyovac GT2或Christ Alpha 1-4LSC
[0280] 混合器：Kenwood,Major KM616
[0281] 方法
[0282] 緩沖溶液：
[0283] 將2.0g±0.1g BAC(50%)加入到250mL藍(lán)蓋瓶中。
[0284] 將98 · 0g±0 · 5g鹽水溶液加入到BAC中
[0285] 使用磁力攪拌混合2分鐘一這是BAC儲(chǔ)備溶液
[0286] 將123 · 0g±0 · 5g甘油加入到2000mL量瓶中
[0287] 加入10g±0.5g BAC儲(chǔ)備溶液
[0288] 加入鹽水達(dá)到2000mL標(biāo)記
[0289] 給量瓶塞上塞子并上下倒置幾次 [0290]通過磁力攪拌混合5 ± 1分鐘 [0291]糊劑：
[0292]在混合器中在攪拌下將X g多元醇溶解于200ml緩沖溶液中。加入50g明膠粉末并 且與溶解的多元醇混合直到大約5分鐘獲得均勻糊劑。在大約20°C的室溫下進(jìn)行糊劑的混 合。
[0293] 冷凍干燥：
[0294] 將獲得的糊劑裝入10ml-次性塑料注射器(每個(gè)注射器5.5ml)中并且在-30°C下 放置最少4小時(shí)。將冷凍的糊劑轉(zhuǎn)移到冷凍干燥器中并且冷凍干燥15小時(shí)直到干燥。
[0295] 復(fù)水：
[0296] 通過向每個(gè)注射器中加入8ml液體、即加入在冷凍干燥過程中從組合物去除的水 量來使干組合物復(fù)水。不使用機(jī)械混合或攪拌。僅僅向干組合物中加入水并且保持組合物 不被觸碰直到再形成糊劑。
[0297] 結(jié)果
[0298]測試不同配方的復(fù)水時(shí)間，即在不使用任何種類的機(jī)械攪動(dòng)的情況下適用于止血 目的的糊劑自發(fā)形成所需的時(shí)間。* 一式三份測定
[0299]
[0300] 配方11是陰性對(duì)照。配方11糊劑的稠度明顯遜于含有不同量的甘露糖醇和甘油的 糊劑的稠度。
[0301] 配方 5
[0302] 配方5的自發(fā)復(fù)水時(shí)間是5秒。下表分別說明糊劑(濕潤)和經(jīng)干燥組合物(干燥）中 的配方5的內(nèi)容物。
[0303]
[0304] 配方5中的甘油的總百分比在糊劑中因此是6.29%并且在經(jīng)干燥的組合物中是 19.61%〇
[0305]總多元醇濃度（即甘露糖醇和甘油)在糊劑中是13.56 %并且在干燥后是42.27 %。 [0306]干組合物中的多元醇：明膠比率是大約0.75:1。
[0307]實(shí)施例2.甘露糖醇和甘油
[0308] 根據(jù)實(shí)施例1所描述的方法制備糊劑，干燥并復(fù)水。下表顯示糊劑的內(nèi)容物。
[0309]
[0310] 根據(jù)上表制備的糊劑的自發(fā)復(fù)水時(shí)間是6秒。
[0311]總多元醇濃度（即甘露糖醇和甘油)在糊劑中是11.97 %并且在干燥后是38.79 %。 [0312]干組合物中的多元醇：明膠比率是大約0.65:1。
[0313]實(shí)施例3.甘露糖醇
[0314] 除了使用水代替實(shí)施例1的緩沖溶液以外，根據(jù)實(shí)施例1所描述的方法制備糊劑， 干燥并復(fù)水。下表顯示糊劑的內(nèi)容物。
[0315]
[0316] 根據(jù)上表制備的糊劑的自發(fā)復(fù)水時(shí)間是7秒。
[0317] 本實(shí)施例的結(jié)果顯示用于止血目的的具有合適稠度的糊劑可以從只包含明膠、水 和單一多元醇(在這種情況下是甘露糖醇）的冷凍干燥糊劑獲得。
[0318] 干組合物中的多元醇：明膠比率是大約0.4:1。
[0319] 實(shí)施例4.海藻糖和甘油
[0320] 根據(jù)實(shí)施例1所描述的方法制備糊劑，干燥并復(fù)水。下表顯示糊劑的內(nèi)容物。
[0321]
[0322] 根據(jù)上表制備的糊劑的自發(fā)復(fù)水時(shí)間是8秒。
[0323]總多元醇濃度（即海藻糖和甘油)在糊劑中是11.97%并且在干燥后是38.79%。
[0324] 干組合物中的多元醇：明膠比率是大約0.65:1。
[0325] 實(shí)施例5.凝血酶
[0326] 凝血酶以2500IU/產(chǎn)物(8ml)的理論濃度包含在實(shí)施例1的配方5糊劑中。如實(shí)施例 1所描述在室溫(大約20°C)下制備糊劑并混合。
[0327] 如實(shí)施例1所描述通過冷凍干燥來干燥得到的糊劑并復(fù)水。測量復(fù)水后的糊劑中 的凝血酶活性。結(jié)果顯示于下表中。
[0328]
[0329] 沒有測量到復(fù)水后的糊劑中的凝血酶活性損失。
[0330] 這些結(jié)果進(jìn)一步顯示，在低溫下進(jìn)行糊劑的混合以避免凝血酶活性損失并不是嚴(yán) 格必需的，因?yàn)楫?dāng)在環(huán)境溫度下進(jìn)行混合時(shí)沒有發(fā)現(xiàn)凝血酶活性的降低。
[0331 ]實(shí)施例6.不同多元醇
[0332]除了使用含BAC的H20代替實(shí)施例1的緩沖液以外，基本上如實(shí)施例1所描述來制備 包含不同多元醇的糊劑，干燥并復(fù)水。下表顯示糊劑的內(nèi)容物。
[0334]
[0335] 干組合物中的多元醇：明膠比率是大約0.4:1。
[0336] 下表和圖2中顯示根據(jù)上表制備的包含不同多元醇的糊劑的自發(fā)復(fù)水時(shí)間。對(duì)于 每種多元醇，實(shí)驗(yàn)重復(fù)5次。
[0337] 以秒計(jì)的復(fù)水時(shí)間：
[0338]
[0339] 實(shí)驗(yàn)顯示不同種類的多元醇都可用于制備冷凍干燥的明膠糊劑，所述明膠糊劑一 在加入水后就將自發(fā)地復(fù)水。復(fù)水后的糊劑具有適合直接作為止血糊劑使用的稠度。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種制備適合用于止血和傷口愈合中的干組合物的方法，其包括以下順序步驟： a. 提供粉末形式的生物相容性聚合物、一種或多種多元醇、擠出增強(qiáng)劑和水性介質(zhì)， b. 混合所述生物相容性聚合物、所述一種或多種多元醇、所述擠出增強(qiáng)劑和所述水性 介質(zhì)，以獲得糊劑，和 c. 干燥所述糊劑。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述擠出增強(qiáng)劑是白蛋白，優(yōu)選地是人血清白蛋 白。3. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述糊劑在干燥前包含約 0.1 % w/w到約10 % w/w，優(yōu)選地約0.5 % w/w到約5.0 % w/w的量的所述擠出增強(qiáng)劑。4. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述干組合物包含約10%w/w 到約60 % w/w的一種或多種多元醇，例如約20 % w/w到約50 % w/w的一種或多種多元醇，例如 約20%w/w到約40%w/w，例如約20%w/w到約30%w/w的一種或多種多元醇。5. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述糊劑在干燥前包含約3% w/w到約20%w/w的一種或多種多元醇，例如約3%w/w到約18%w/w的一種或多種多元醇，例 如約3%w/w到約17%w/w的一種或多種多元醇，例如約3 % w/w到約16 % w/w的一種或多種多 元醇，例如約3 % w/w到約15 % w/w的一種或多種多元醇。6. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述生物相容性聚合物是交聯(lián) 的。7. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述生物相容性聚合物從交聯(lián) 海綿獲得。8. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述生物相容性聚合物是明 膠。9. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述干燥是冷凍干燥。10. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述糊劑在干燥前包含： a. 約5%w/w到約20%w/w的一種或多種多元醇， b. 約0.5%w/w到約5%w/w的擠出增強(qiáng)劑例如白蛋白， c. 約15%w/w到約25%w/w的生物相容性聚合物，和 d ·約60 % w/w到約80 % w/w的水。11. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述干組合物包含少于約5% w/w的水，優(yōu)選少于約3 % w/w的水，更優(yōu)選少于約2 % w/w的水，例如少于約1 % w/w的水。12. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述一種或多種多元醇選自 糖醇、糖和/或它們的衍生物。13. 根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中所述一種或多種糖醇選自由二醇、甘油、赤蘚糖 醇、蘇糖醇、阿拉伯糖醇、木糖醇、核糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、半乳糖醇、巖藻糖醇、艾杜糖 醇、肌醇、庚七醇、異麥芽酮糖醇、麥芽糖醇、乳糖醇和聚葡糖醇組成的組。14. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述一種或多種多元醇是甘 露糖醇和任選的一種或多種其它多元醇。15. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述干組合物進(jìn)一步包含一 種或多種刺激止血或傷口、骨頭、肌腱和/或組織愈合的生物活性劑。16. 根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中所述生物活性劑是凝血酶。17. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述水性介質(zhì)選自由水、鹽 水、氯化鈣溶液和緩沖水性介質(zhì)組成的組。18. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述方法包括將所述干組合 物置于外包裝例如鋁箱包裝中的另一步驟。19. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述方法包括對(duì)所述干組合 物滅菌的另一步驟。20. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述糊劑被填充到適合用于 分配糊劑形式的組合物的施藥器例如注射器中并在其中被干燥。21. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述干組合物在少于約30秒 內(nèi)、優(yōu)選在少于約20秒內(nèi)、更優(yōu)選在少于約10秒內(nèi)、甚至更優(yōu)選在少于約5秒內(nèi)、在無機(jī)械混 合的情況下復(fù)水以形成糊劑。22. -種干組合物，其由或可由根據(jù)前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的方法獲得。23. -種干組合物，其包含生物相容性聚合物、擠出增強(qiáng)劑例如白蛋白和一種或多種多 元醇。24. 根據(jù)權(quán)利要求23所述的干組合物，其中所述組合物包含： a. 約10%w/w到約60%w/w的一種或多種多元醇， b. 約0.3 %w/w到約30 %w/w的擠出增強(qiáng)劑例如白蛋白，優(yōu)選地約2 %w/w到約15 %w/w， c. 約40%w/w到約80%w/w的生物相容性聚合物，和 d. 約0. l%w/w到約5%w/w的水。25. 根據(jù)權(quán)利要求22到24中任一權(quán)利要求所述的干組合物，其中所述干組合物存在于 適合用于分配糊劑形式的組合物的施藥器例如注射器中。26. 根據(jù)權(quán)利要求22到24中任一權(quán)利要求所述的干組合物，其中所述干組合物呈片的 形式。27. 由根據(jù)權(quán)利要求1到21中任一權(quán)利要求所述的方法獲得的干組合物或根據(jù)權(quán)利要 求22到25中任一權(quán)利要求所述的干組合物在制備糊劑中的用途。28. 由根據(jù)權(quán)利要求1到21中任一權(quán)利要求所述的方法獲得的干組合物或根據(jù)權(quán)利要 求22到26中任一權(quán)利要求所述的干組合物，其用于在有需要的個(gè)體中促進(jìn)止血和/或傷口、 骨頭、肌腱和/或組織愈合。29. -種試劑盒，其包括： a. 包含由根據(jù)權(quán)利要求1到21中任一權(quán)利要求所述的方法獲得的干組合物或根據(jù)權(quán)利 要求22到25中任一權(quán)利要求所述的干組合物的容器， b. 包含水性介質(zhì)的容器，和 c. 任選的外包裝。30. -種用于使干組合物復(fù)水的方法，其包括以下步驟： a. 提供包含生物相容性聚合物、一種或多種多元醇和任選的擠出增強(qiáng)劑例如白蛋白的 干組合物， b. 將水性介質(zhì)加入到所述干組合物中，其中所述水性介質(zhì)任選地包含擠出增強(qiáng)劑例如 白蛋白，條件是擠出增強(qiáng)劑存在于所述干組合物中和/或所述水性介質(zhì)中。31.根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中所述干組合物為權(quán)利要求22到26中任一權(quán)利要 求中所定義的干組合物。
【文檔編號(hào)】A61L26/00GK105828844SQ201480066866
【公開日】2016年8月3日
【申請日】2014年12月10日
【發(fā)明人】克里斯蒂安·拉森
【申請人】弗羅桑醫(yī)療設(shè)備公司