一種靶向治療膜性腎病的方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種靶向治療膜性腎病的方法，它涉及治療膜性腎病方法技術(shù)領(lǐng)域；使用兩親性高分子的納米粒子作為藥物載體，將糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑包裹在疏水核內(nèi)，保證顆粒內(nèi)的藥物分子結(jié)構(gòu)的完整；表面由納米粒子的親水層保護；顆粒表面耦聯(lián)抗腎小球基底膜抗體，抗體直接與腎小球基底膜損傷后暴露出的腎小球基底膜抗原結(jié)合，封堵蛋白泄漏；將藥物輸送到腎小球基底膜，與腎小球基底膜抗原相結(jié)合，釋放出納米緩釋顆粒內(nèi)包裹的糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑。本發(fā)明有益效果為：它由兩親性高分子形成的納米粒子作為載體，耦合抗腎小球基底膜抗體，具有持續(xù)、定向定位、速效、高效和平穩(wěn)的特點。
【專利說明】
一種靶向治療膜性腎病的方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明涉及治療膜性腎病方法技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種靶向治療膜性腎病的方法。
【背景技術(shù)】
[0002]膜性腎病(membranous nephropathy, MN)是成人腎病綜合征最常見的病理類型之一，約占原發(fā)性腎小球疾病的13.5%，且發(fā)病率呈現(xiàn)逐年升高的趨勢。80%的患者表現(xiàn)為腎病綜合征(nephrotic syndrome,NS)，30%_40%的患者可見鏡下血尿。本病極易發(fā)生栓塞并發(fā)癥，腎靜脈血栓發(fā)生率可高達40%-50%，是預(yù)后不良的重要因素。大多數(shù)患者起病時腎功能正常，但有4%_8%的患者存在頑固性腹水、難治性高血壓及腎功能不全，甚至需要進行血液透析治療，極大地影響了患者的身心健康，且增加患者家庭的經(jīng)濟負擔(dān)。
[0003]MN是一種免疫介導(dǎo)的腎小球疾病，在光鏡下表現(xiàn)為腎小球基底膜彌漫性增厚、固有結(jié)構(gòu)破壞，上皮下免疫復(fù)合物沉積，免疫復(fù)合物之間新生的基底膜樣物質(zhì)形成釘狀突起(釘突)；免疫熒光顯示IgG、C3沿毛細血管壁呈顆粒狀或線狀沉積；電鏡表現(xiàn)是以上皮下電子致密物沉積和電子致密物之間新生基底膜樣物質(zhì)形成釘狀突起為特征。而腎小球基底膜的嚴重損傷、斷裂，使得血管通透性明顯增高，大量血漿蛋白由腎小球濾過，在臨床上引起嚴重的非選擇性蛋白尿，低白蛋白血癥，從而增加患者感染、血栓的風(fēng)險。
[0004]目前治療MN的經(jīng)典方案是全身使用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑(包括靜脈或口服)，聯(lián)合用藥可以發(fā)揮強大的抗炎、抑制免疫作用，從而減輕基底膜損害，改善腎小球炎癥，減少蛋白尿，防止腎組織纖維化。但MN疾病本身主要影響腎臟，全身用藥會引起全身性的副作用；其次，大劑量、長時間地使用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑也會給患者帶來諸多的并發(fā)癥，嚴重影響患者的生活質(zhì)量，如消化系統(tǒng)潰瘍出血，誘發(fā)或加重感染，醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進，誘發(fā)高血壓和動脈硬化，骨質(zhì)疏松、肌肉萎縮、傷口愈合遲緩，繼發(fā)性糖尿病，骨髓抑制，性腺抑制，嚴重的肝腎功能損害等。并且，口服給藥血藥濃度波動大，療效不平穩(wěn)。另外，即使進行積極的治療仍然還有近半數(shù)的MN患者療效不顯著，表現(xiàn)為持續(xù)性的NS，約15%-30 %的患者會經(jīng)歷一次或多次的復(fù)發(fā)。表現(xiàn)為持續(xù)性NS的患者中有30%-40%在5-10年內(nèi)進展至終末期腎病(end stage renal disease，ESRD)或死于相關(guān)并發(fā)癥。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明的目的是提供一種靶向治療膜性腎病的方法，它由兩親性高分子形成的納米粒子作為載體，耦合抗腎小球基底膜抗體，具有持續(xù)、定向定位、速效、高效和平穩(wěn)的特點。
[0006]為了解決【背景技術(shù)】所存在的問題，本發(fā)明是采用以下技術(shù)方案:它使用兩親性高分子的納米粒子作為藥物載體，將糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑包裹在疏水核內(nèi)，保證顆粒內(nèi)的藥物分子結(jié)構(gòu)的完整;表面由納米粒子的親水層保護;顆粒表面耦聯(lián)抗腎小球基底膜抗體，抗體直接與腎小球基底膜損傷后暴露出的腎小球基底膜抗原結(jié)合，封堵蛋白泄漏;將藥物輸送到腎小球基底膜，與腎小球基底膜抗原相結(jié)合，釋放出納米緩釋顆粒內(nèi)包裹的糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑。
[0007]采用上述結(jié)構(gòu)后，本發(fā)明有益效果為:1.修復(fù)腎小球基底膜，減少腎小球基底膜損傷后的蛋白流失，阻止大量蛋白泄漏；2.該顆粒與腎小球基底膜結(jié)合形成的復(fù)合物成為機械屏障，阻擋血漿蛋白的漏出；3.主動靶向治療:耦聯(lián)抗腎小球基底膜抗體，識別腎小球基底膜抗原，直接與暴露出腎小球基底膜抗原的斷裂基底膜相結(jié)合，治療病變的腎小球基底膜;4.藥物在局部發(fā)揮作用，迅速達到治療濃度，提高藥物的生物利用度;5.納米緩釋技術(shù)，持續(xù)緩慢釋放藥物，有助于達到穩(wěn)定的血壓濃度，減少用藥次數(shù);6.納米包裹，保護藥物，防止顆粒被循環(huán)物質(zhì)降解或清除，增強藥物的穩(wěn)定性;7.局部用藥，減少糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑全身用藥的副作用及臟器的損害;8.靜脈輸注，簡單、方便，提高患者依從性;9.增強療效，減少并發(fā)癥，提高患者的生存率和生存質(zhì)量；10.提高MN的治愈率，還能節(jié)約患者家庭的醫(yī)療支出。
【附圖說明】
[0008]圖1是本發(fā)明治療方法說明圖。
[0009]附圖標記說明:
A-腎小球基底膜抗原;B-納米緩釋糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑；C-增厚斷裂的腎小球基底膜;D-釘突;E-毛細血管管腔；F-抗腎小球基底膜抗體。
【具體實施方式】
[0010]下面結(jié)合附圖對本發(fā)明作進一步的說明。
[0011]為了使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案及優(yōu)點更加清楚明白，以下結(jié)合附圖及【具體實施方式】，對本發(fā)明進行進一步詳細說明。應(yīng)當理解，此處所描述的【具體實施方式】僅用以解釋本發(fā)明，并不用于限定本發(fā)明。
[0012]如圖1所示，本【具體實施方式】采用如下技術(shù)方案:它使用兩親性高分子的納米粒子作為藥物載體，將糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑包裹在疏水核內(nèi)，保證顆粒內(nèi)的藥物分子結(jié)構(gòu)的完整;表面由納米粒子的親水層保護，防止藥物被循環(huán)物質(zhì)降解、清除，還能起到增加藥物包封率和載藥量的效果;顆粒表面耦聯(lián)抗腎小球基底膜抗體F，該抗體可直接與腎小球基底膜損傷后暴露出的腎小球基底膜抗原A直接結(jié)合，起到封堵蛋白泄漏的作用。這樣既能減少糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑全身用藥的副作用；又能直接將藥物輸送到腎小球基底膜，與腎小球基底膜抗原A相結(jié)合，緩慢釋放出納米緩釋顆粒內(nèi)包裹的糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑，增加藥物濃度的穩(wěn)定性，局部靶向長效持續(xù)發(fā)揮藥物作用，抑制基底膜免疫反應(yīng)，阻止免疫復(fù)合物的進一步生成，防止基底膜的進一步的斷裂，修復(fù)已損害的基底膜，減少腎小球基底膜損傷后的蛋白流失，解決口服和傳統(tǒng)的全身用藥時血藥濃度隨用藥時間大幅波動，以及藥物廣泛副作用等問題。
[0013]本【具體實施方式】的工作原理為:它使用兩親性高分子納米技術(shù)包裹藥物(如圖中B處所示)，不但能達到封堵腎小球基底膜損傷處蛋白泄漏，局部用藥減少全身用藥毒副作用的目的，還能避免藥物被循環(huán)中的物質(zhì)或肝巨噬細胞清除、吞噬，提高藥物生物利用度，延長藥物作用時間，減少藥物用量。而在納米顆粒表面耦合抗腎小球基底膜抗體F(如圖中F處所示)，能使藥物直接與腎小球基底膜相結(jié)合，使納米緩釋藥物靶向緩慢釋放，達到穩(wěn)定的藥物濃度，具有持續(xù)、定向定位、速效、高效和平穩(wěn)的特點。
[0014]MN患者的腎小球基底膜由于受到免疫復(fù)合物的攻擊而彌漫性增厚、受損、斷裂(如圖中C處所示)，釘突D形成(如圖中D處所示)，從而暴露出腎小球基底膜抗原A(如圖中A處所示)?；啄そY(jié)構(gòu)的破壞及斷裂使得毛細血管管腔內(nèi)皮通透性改變(如圖中E處所示)，大量血漿蛋白由此漏出。
[0015]對肺泡結(jié)構(gòu)完整的膜性腎病患者靜脈注入包裹糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑的納米緩釋顆粒，經(jīng)過血液循環(huán)，顆粒表面的抗腎小球基底膜抗體F將主動識別腎小球基底膜抗原A，并在與腎小球基底膜抗原A相結(jié)合穩(wěn)定后，緩慢持續(xù)不間斷地釋放出顆粒內(nèi)的藥物，從而直接作用在腎小球基底膜，抑制基底膜內(nèi)免疫反應(yīng)，阻止免疫復(fù)合物的進一步生成，防止基底膜的進一步的損害，修復(fù)已損害的基底膜，減少蛋白流失，改善患者癥狀。另外，該顆粒與腎小球基底膜結(jié)合形成的復(fù)合物可以起到局部屏障作用，堵塞腎小球基底膜的斷裂處，阻止血漿蛋白的泄漏。
[0016]以上所述，僅用以說明本發(fā)明的技術(shù)方案而非限制，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員對本發(fā)明的技術(shù)方案所做的其它修改或者等同替換，只要不脫離本發(fā)明技術(shù)方案的精神和范圍，均應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的權(quán)利要求范圍當中。
【主權(quán)項】
1.一種靶向治療膜性腎病的方法，其特征在于它使用兩親性高分子的納米粒子作為藥物載體，將糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑包裹在疏水核內(nèi)，保證顆粒內(nèi)的藥物分子結(jié)構(gòu)的完整;表面由納米粒子的親水層保護;顆粒表面耦聯(lián)抗腎小球基底膜抗體，抗體直接與腎小球基底膜損傷后暴露出的腎小球基底膜抗原結(jié)合，封堵蛋白泄漏;將藥物輸送到腎小球基底膜，與腎小球基底膜抗原相結(jié)合，釋放出納米緩釋顆粒內(nèi)包裹的糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑。
【文檔編號】A61K45/00GK105833286SQ201610238318
【公開日】2016年8月10日
【申請日】2016年4月18日
【發(fā)明人】徐高四, 王麗娟, 黃天倫, 占錦峰, 楊萍萍, 周寶琴, 張哲棟, 鄒紅紅, 付書芳
【申請人】南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院