一種顱內藥物洗脫支架系統(tǒng)及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種顱內藥物洗脫支架系統(tǒng)及其制備方法。本發(fā)明涉及一種用于治療顱內動脈粥樣硬化性狹窄疾病的顱內藥物洗脫支架，其由金屬支架和覆蓋在金屬支架表面上的涂層結構構成，所述涂層包括一層或多層支架基底涂層和藥物涂層，所述藥物涂層含有生物可降解的藥物載體和抑制VSMC過度增殖的藥物。本發(fā)明的顱內藥物洗脫支架通過支架擴張病變血管，改善顱內動脈血流灌注，支架所載藥物可防止血管內膜過度增生，降低支架內再狹窄的概率，同時支架可以快速在動脈血管內愈合，從而保障病人長期安全性和有效性。
【專利說明】
一種顱內藥物洗脫支架系統(tǒng)及其制備方法
技術領域
[0001] 本發(fā)明涉及用于治療顱內動脈狹窄的一種專用藥物洗脫支架系統(tǒng)。具體而言，本 發(fā)明涉及一種用于治療顱內動脈粥樣硬化性狹窄疾病的顱內藥物洗脫支架，通過支架擴張 病變血管，改善顱內動脈血流灌注，支架所載藥物可防止血管內膜過度增生，降低支架內再 狹窄的概率，同時支架可以快速在動脈血管內愈合，從而保障病人長期安全性和有效性。
【背景技術】
[0002] 卒中是嚴重的全球健康問題，它是繼癌癥和心梗之后的世界第三大死因，成人殘 疾的3 %是卒中造成。粥樣硬化性顱內動脈狹窄是缺血性卒中發(fā)生的重要原因 。WASID (華法 林-阿司匹林治療癥狀性顱內動脈狹窄研究)研究顯示經阿司匹林和標準血管風險治療后， 顱內血管狹窄患者在發(fā)生卒中或TIA(短暫腦缺血發(fā)作)后病變血管復發(fā)缺血性卒中的風險 仍很高，特別是狹窄程度較高(狹窄2 70%，<99%)的患者卒中復發(fā)率為22.5%。而病變血 管的復發(fā)卒中會造成近一半的患者殘疾。
[0003] 顱內動脈支架狹窄的治療主要包括藥物治療、介入手術治療和外科治療。內科藥 物治療局限性較高，對于高度狹窄病人改善有限；外科手術治療由于其高病死率，高致殘率 及高技術要求，已嚴重限制了其臨床應用。介入手術治療包括了單純的球囊擴張術與血管 內支架置入術。介入治療方法因為其創(chuàng)傷小，恢復快，其應用逐步得到普及。顱內支架置入 術缺點之一為支架內再狹窄，支架再狹窄率可高達30-50 %。
[0004] 支架再狹窄的原因在于血管經球囊或支架擴張后造成血管損傷，從而刺激血管平 滑肌細胞(Vascular smooth muscle cells,VSMC)過度增生，最終導致血管的再狹窄。圖1 展示了支架擴張后血管的連鎖反應過程。
[0005] 在正常的顱內動脈血管中，血管內部被"活性"內皮細胞(Endothelial cells，EC) 包裹，"活性"的內皮細胞會釋放出一系列的VSMC增長因子或抑制因子，從而調節(jié)血管內膜 結構的穩(wěn)定性。在成熟的內皮血管內，內皮可以有效保持VSMC穩(wěn)態(tài)。但當病理學結構改變 時，例如血管經過球囊或支架擴張撕裂時，這種平衡態(tài)將被打破，導致內皮VSMC過度增生。
[0006] 具有功能性的內皮層在體內多項重要活動中起到調節(jié)作用，如血管彈性保持、炎 癥反應過程調節(jié)、抗血栓發(fā)生等。具有功能性的內皮層不但能夠防止顱內血管內血栓的發(fā) 生，還能夠維持VSMC的增生或抑制的平衡態(tài)，從而保持血管的長期開通。
[0007] 當顱內動脈血管在接受介入球囊或支架治療時，原有狹窄部位由于擴張受力產生 內皮撕裂，從而引發(fā)一系列的局部反應。血管修復，即實現(xiàn)內皮功能性愈合，是提供器械在 顱內血管腔內長期安全性和有效性的基礎。此處所描述的血管修復不僅意味著植入的支架 表面被內皮細胞覆蓋，而且重新覆蓋的內皮細胞還需要具有良好的功能性。重新覆蓋的活 性內皮細胞需能夠像健康的內皮一樣能夠調節(jié)血管內部VSMC穩(wěn)態(tài)、防止血栓發(fā)生等，從而 實現(xiàn)病變血管的功能性愈合。
[0008] 自顱內介入術發(fā)明以來，介入醫(yī)生嘗試使用單純球囊擴張、金屬裸支架治療、應用 冠脈藥物支架治療等技術方案，以上方案均具有相當?shù)木窒扌?。單純球囊擴張存在顱內血 管內皮撕裂、血管擴張后短期回彈致再次狹窄等問題；應用金屬裸支架（Bare Metal Stent，BMS)治療，如前所述，這種治療方案雖能解決血管短期回彈問題但再狹窄率過高;應 用冠脈藥物洗脫支架也有部分嘗試，但冠脈藥物洗脫支架應用后存在由于支架內皮愈合不 良導致的支架血栓以及支架晚期管腔丟失問題，前者是由于支架內皮覆蓋率不足導致血栓 凝結，后者由于支架內皮未能夠實現(xiàn)功能性修復，即使支架表面實現(xiàn)內皮覆蓋，但倘若支架 內皮功能性未恢復，內皮結構無法維持穩(wěn)態(tài)，VSMC依然會繼續(xù)增生，從而導致支架內晚期管 腔丟失的發(fā)生。
[0009] 為解決上述困擾和限制顱內介入支架術應用和發(fā)展的問題，顱內介入醫(yī)生必須能 夠認識并理解支架術后內皮功能修復的過程及其重要性。基于這個認知，理想的顱內藥物 支架設計需要滿足以下條件：
[0010] 1、支架在植入后的特定時間內能夠通過釋放藥物(抗腫瘤藥物或細胞因子受體阻 斷信號傳導藥物)抑制VSMC的短期過度增殖；
[0011] 2、支架能夠促進活性內皮細胞的增殖，使其能夠完整覆蓋支架表面。支架上所覆 蓋內皮細胞需具有功能活性，如能夠形成一層連續(xù)、緊密連接的內皮層，這些活性內皮細胞 能夠維持血管內皮層的結構穩(wěn)定，阻止支架內晚期管腔丟失的發(fā)生。
[0012] 現(xiàn)有的冠脈支架藥物大多在支架表面上涂覆一層或多層的含有藥物的聚合物涂 層，聚合物涂層可控制藥物的釋放速度。早期的藥物支架涂層多為生物穩(wěn)定性涂層（即不可 降解藥物涂層），涂層永久留置在支架表面上。即使相應涂層成分不會引起局部炎癥反應或 其他生物相容性問題，但不可降解藥物涂層存在無法完全釋放藥物的問題，即部分藥物會 殘留在涂層基質內，甚至某些藥物涂層支架產品僅釋放少量藥物，大部分藥物會長期殘留 在涂層內。而現(xiàn)階段應用的活性藥物已經被證實不僅能夠抑制VSMC增殖，同時能夠抑制EC 增殖和覆蓋，甚至部分藥物抑制EC的效用更高。
[0013]圖2展示了不同藥物抑制VSMC及EC的IC50數(shù)據(jù)，對于雷帕霉素藥物來說，其抑制 VSMC的IC50所需濃度(4.1x10-9M)甚至高于抑制EC的所需濃度水平(7.1x10-1QM)。這意味著， 對于雷帕霉素藥物，其達到抑制50 % VSMC增殖的劑量要遠遠高于其抑制50 %EC的劑量水 平。換言之，在這樣的劑量水平下，該藥物能夠抑制遠遠高于50%EC增殖的效果。
[0014] 現(xiàn)有的冠脈藥物支架相比于金屬裸支架雖然可將1年內支架再狹窄率從25%降至 5%，但隨著藥物支架的應用，其依然面臨兩方面的挑戰(zhàn):支架植入后的晚期血栓形成，以及 新生內膜不斷增生導致的晚期再狹窄（晚期追趕）。
[0015] 大量報道表明，中斷雙抗血小板治療(DAPT)后，藥物洗脫支架存在支架內血栓問 題。因此，介入醫(yī)生不得不將DAPT治療逐漸延長至3個月、6個月、9個月、2個月，甚至終生服 藥。Anthony等人(Al-Dehneh A，Virk H,Alkhouri Y,Hamdan A,Bikkina M.Drug-eluting stent thrombosis 1,659 days after stent deployment:Case report and literature review. Texas Heart Institute journal/from the Texas Heart Institute of St.Luke's Episcopal Hospital, Texas Children's Hospital .2010;37:343-346)報道了 一個特殊病例，一個病人在植入了第一代藥物支架1,659天后發(fā)生了與支架內血栓相關的 臨床事件。起因是該病人在30天前中斷了DAPT治療。這個臨床案例表明，即使經過如此長的 時間，該病人也未能實現(xiàn)完整的血管修復（良好內皮功能恢復）。延長DAPT治療在顱內血管 中具有更大的局限性，對于顱內動脈缺血病人，臨床應用DAPT治療時間通常不能超過三個 月，因此應用現(xiàn)有冠脈藥物支架顱內介入的醫(yī)生需要面臨如何平衡降低狹窄和延長DAPT治 療的問題。Byrne等人(Byrne RA, Ii jima R,Mehilli J,Pinieck S,Bruskina 0, Schomig A,Kastrati A.Durability of antirestenotic efficacy in drug-eluting stents with and without permanent polymer.JACC.Cardiovascular interventions.2009；2: 291-299)報道了病人植入第一代西羅莫司洗脫支架（Cypher)和第一代紫杉醇洗脫支架 (Taxus)后6-8個月和2年的血管造影隨訪結果。通過比較兩個時間點的隨訪數(shù)據(jù)，這兩種支 架均被證實存在明顯的晚期管腔丟失顯著增加的現(xiàn)象。兩種支架"延遲的管腔丟失"分別為 0.17 ±0.50mm和0.13 ± 0.50mm。同時，晚期追趕的現(xiàn)象在第二代依維莫司洗脫支架(XIENCE V)上也有報道，其6個月支架內晚期管腔丟失和2年血管造影隨訪分別為0.17 ± 0.32和0.33 ±0 · 37mm〇
[0016] 以上兩方面的問題均同支架植入后EC是否功能性愈合相關。如前所述，活性的EC 不僅能夠覆蓋支架表面，防止異物引入的支架內血栓問題；同時內皮功能性恢復后能夠調 節(jié)VSMC增殖，維持內皮結構穩(wěn)態(tài)，防止出現(xiàn)晚期再狹窄問題。J. Sun等人(Sun J，Kang X，Li T. Vascular restoration : Is there a window of opportunity Medical hypotheses. 2015; 85:972-975)的研究表明，在支架應用后2-3個月為血管內皮修復的關鍵 時間窗口，在這一時間內是否能夠達到有效程度的活性EC覆蓋是決定能否實現(xiàn)支架術后血 管內皮修復的關鍵，也是避免藥物支架應用后遠期安全問題的關鍵。
[0017] 綜上所述，現(xiàn)階段顱內動脈狹窄治療面臨著器械選擇上的巨大困擾，針對顱內動 脈狹窄問題，需要一種新的支架設計理念以解決現(xiàn)有問題。在支架設計上需要考慮以下幾 個方面：
[0018] 1、支架藥物釋放:在特定的時間內，藥物能夠實現(xiàn)完全、可控釋放，在早期有效抑 制VSMC過度增殖；
[0019] 2、支架表面必須提供能夠由于BMS的"環(huán)境"，來促進支架在特定時間內（術后2-3 個月）的再內皮化。

【發(fā)明內容】

[0020] 為解決上述顱內支架術問題，本發(fā)明提供了 一種顱內藥物洗脫支架及其制備方 法，該發(fā)明相比于現(xiàn)有技術能夠實現(xiàn)以下收益：
[0021] 1、降低支架內再狹窄發(fā)生率；
[0022] 2、實現(xiàn)血管功能修復，降低支架晚期血栓和再狹窄追趕問題，提高顱內狹窄病人 的遠期安全性。
[0023] 因此，本發(fā)明提供一種顱內藥物洗脫支架，其特征在于由金屬支架和覆蓋在金屬 支架表面上的涂層結構構成，所述涂層包括一層或多層支架基底涂層和藥物涂層，所述藥 物涂層含有生物可降解的藥物載體和抑制VSMC過度增殖的藥物。
[0024] 在本發(fā)明一個優(yōu)選的實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的顱內藥物洗脫支架，其中所述生 物可降解的藥物載體可選自聚羥基烷酸、聚酯酰胺、聚乙二醇、聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸聚 乙醇酸共聚物中的一種或多種，優(yōu)選聚乳酸和/或聚乳酸聚乙醇酸共聚物。
[0025]在本發(fā)明另一個優(yōu)選的實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的顱內藥物洗脫支架，其中所述 藥物選自有機合成藥物、DNA復合藥物、RNA復合藥物、和蛋白藥物中的一種或多種。
[0026] 在本發(fā)明另一個優(yōu)選的實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的顱內藥物洗脫支架，其中所述 藥物抑制VSMC過度增殖的藥物可以為抗增生藥物、抗凝血藥物、抗血栓藥物、抗腫瘤藥物、 抗炎癥藥物、和基因治療藥物中的一種或多種，也可以在抑制VSMC過度增殖的藥物中另外 添加抗增生藥物、抗凝血藥物、抗血栓藥物、抗腫瘤藥物、抗炎癥藥物、和基因治療藥物中的 一種或多種。
[0027] 在本發(fā)明另一個優(yōu)選的實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的顱內藥物洗脫支架，其所述藥 物選自雷帕霉素、甲基化雷帕霉素、依維莫司、佐他莫司、和紫杉醇中的一種或多種。
[0028] 在本發(fā)明一個優(yōu)選的實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的顱內藥物洗脫支架，其中所述支 架基底涂層含有聚合物，所述聚合物中的單體成分可以選自甲基丙烯酸正丁酯、甲基丙烯 酸羥乙酯、甲基丙烯酸甲酯、和甲基丙烯酸十二烷基酯中的一種或多種。
[0029]在本發(fā)明另一個優(yōu)選的實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的顱內藥物洗脫支架，其中所述 支架基底涂層表面光滑且各向均勻，且不包含能夠阻礙內皮覆蓋愈合的障礙物。
[0030] 在本發(fā)明另一個優(yōu)選的實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的顱內藥物洗脫支架，其中所述 支架基底涂層的厚度為80-200nm〇
[0031] 本發(fā)明所述的顱內藥物洗脫支架跟現(xiàn)有其他藥物支架不同，其能夠實現(xiàn)在30天內 藥物的完整、可控釋放，并在植入后2-3個月內實現(xiàn)內皮的完整覆蓋。
[0032]在本發(fā)明的一個實施方案中，通過支架涂層內藥物的有效緩釋，VSMC的過度增殖 可被抑制到一個合適的水平。優(yōu)選的是，在支架植入后20-30天內，支架所載藥物能夠完整、 可控釋放，藥物劑量水平可達到有效抑制VSMC的功效。
[0033] 在本發(fā)明的另一個實施方案中，支架涂覆一層或多層具有生物相容性的可降解藥 物涂層，該涂層能夠在20-30天內實現(xiàn)藥物完全、可控釋放。所述藥物涂層可完全或部分的 覆蓋支架表面。
[0034] 本發(fā)明所述的顱內藥物洗脫支架可包含一層或多層藥物釋放載體，該藥物載體可 在體內60天內完全降解。
[0035] 為達到支架術后2-3個月的有效再內皮化，支架表面應平滑完整，無不利于EC增殖 覆蓋的障礙物。支架表面可涂覆一層或多層基底涂層，改善支架表面生物相容性，促進活性 EC覆蓋。在本發(fā)明的一個實施方案中，支架表面涂覆了一層完整基底涂層，該涂層同支架間 緊密相連，且各向均勻。
[0036] 本發(fā)明另一方面提供一種根據(jù)本發(fā)明的顱內藥物洗脫支架的制備方法，其包括以 下步驟：
[0037] 1)支架基底涂層的制備
[0038]將聚合物單體成分溶解于溶劑中，加入電解質，攪拌，制得支架基底涂層溶液； [0039]將金屬支架置入如上得到的支架基底涂層溶液中，通過電化學接枝或化學接枝方 法完成支架基底涂層的聚合，干燥，得到支架基底涂層；
[0040] 2)藥物涂層的制備
[0041 ]將藥物和生物可降解的藥物載體溶解于溶劑中，制得藥物涂層溶液；
[0042] 3)藥物洗脫支架的制備
[0043]將步驟2)制得的藥物涂層溶液噴涂于步驟3)制得的支架基底涂層上，獲得藥物洗 脫支架。
[0044] 以下結合附圖和實施例詳細說明本發(fā)明，但應理解這些附圖和實施例僅是為了闡 明本發(fā)明，而不以任何形式限制本發(fā)明的范圍。
【附圖說明】
[0045] 圖1是支架擴張后血管的反應過程。
[0046] 圖2是不同藥物抑制VSMC和EC的IC50數(shù)據(jù)比對，其中圖2A為他克莫司抑制VSMC和 EC的IC50值，圖2B為雷帕霉素抑制VSMC和EC的IC50值，圖2C為紫杉醇抑制VSMC和EC的IC50 值。
[0047] 圖3是本發(fā)明顱內藥物洗脫支架的體內藥物釋放速率圖。
[0048]圖4是不同支架植入后，對于內皮覆蓋情況的內皮掃描電鏡檢查照片，其中圖4A為 植入后14天的內皮覆蓋情況，圖4B為植入后28天的內皮覆蓋情況，圖4C為植入后90天的內 皮覆蓋情況。
[0049] 圖5是不同支架植入后⑶-31/PECAM-1染色結果圖。
【具體實施方式】
[0050]下面的詳細描述是本發(fā)明的最佳實施方式，該描述不應被視為具有限制意義，其 僅僅是為了說明本發(fā)明的一般原理。
[0051]實施例1顱內藥物洗脫支架的制備 [0052] 1)支架基底涂層制備
[0053]使用二甲基甲酰胺作為溶劑溶解甲基丙烯酸正丁酯單體，加入硝酸鈉作為電解質 增加溶劑導電性，攪拌30分鐘。
[0054]表1.溶液制備配比
[0055]
[0056]將金屬支架(支架材料為316L不銹鋼(德國Euroflex公司））進行清洗和烘干后，置 入裝有上述溶液的反應容器中，通過向溶液中施加電流、電壓掃描完成支架基底涂層聚合。 [0057]電化學條件：電壓:20V;反應時間：120分鐘;氮氣壓力：2個大氣壓。
[0058] 將反應后支架放置真空箱內干燥。
[0059] 2)藥物涂層制備
[0060] 將聚乳酸聚乙醇酸顆粒(？1^^，50/50，]?11 = 90,000~120,000，美國0證6(^公司）溶 解在氯仿溶液中，加入雷帕霉素藥物(華北制藥公司），攪拌120分鐘溶解，制得藥物涂層溶 液。
[0061 ]表2.溶液制備配比 [0062]
'[0063] 將上述溶液放置于噴涂機內，將步驟1)制得的基底涂層支架固定于噴嘴下的支^ 軸上，旋轉支撐軸使支架各向均噴覆藥物涂層溶液，支架外壁涂層厚度將大于支架內壁或 側壁涂層厚度，保證在血管內植入后外層藥物可以更多被組織吸收。
[0064] 噴涂條件如下：
[0065] 溶液體積：600ml;
[0066] 噴涂壓力：500psi;
[0067] 旋轉速度:2000轉/分鐘；
[0068] 噴涂圈數(shù)：10圈；
[0069] 溶液進液速度:50微升/秒。
[0070]實施例2藥物釋放動力學測試
[0071]在兔(新西蘭白化兔)髂股動脈中植入實施例1制得的藥物洗脫支架，在不同時間 點測試兔血液中雷帕霉素藥物濃度、血管內支架剩余藥物濃度、支架植入動脈組織藥物濃 度。
[0072] 兔子在麻醉后進行支架植入，穿入5F的導管鞘后注入肝素（1000IU/ml，150IU/ Kg)。經導管鞘向血管內插入5F球囊導管到達髂動脈，經10-14標準大氣壓力擴張，之后向血 管內送入試驗支架樣品，按照球囊尺寸與血管尺寸1:1.3比值進行擴張，保持壓力30秒后撤 出球囊輸送系統(tǒng)，支架留置在體內。
[0073] 血藥濃度的測定:在不同時間點收集動物全血樣本，使用高效液相色譜-質譜(美 國安捷倫公司)進行藥物濃度分析。
[0074] 組織及支架藥物濃度的測定:在不同時間點將動物行安樂死，行組織檢測的樣品 需將支架與血管小心分離，分離后的組織和支架樣品使用液氮冷凍并在_80°C下保存，使用 高效液相色譜-質譜(美國安捷倫公司)進行藥物濃度分析。
[0075] 測定的全身血藥濃度見下表3,支架植入動脈組織的藥物濃度見下表4,支架上剩 余的藥物濃度見下表5。
[0076] 表3全身血藥濃度(ng/ml)
[0077]
[0078] 表4支架植入動脈組織的藥物濃度(ng/mg)
[0079]
[0080] ~表5支'上殘留藥物(m。支架)
' ' ' '
[0081]
[0082] 結論
[0083]將本發(fā)明的藥物洗脫支架植入兔髂股動脈后，全身血藥濃度在植入后1小時左右 達到最高值，隨后在72小時內逐漸降低。
[0084] 動脈組織的藥物濃度最高值出現(xiàn)在植入后第14天左右，3-8天為急速釋放期，8-14 天釋放平緩，14-28天為緩慢釋放期，在第28天時達到藥物的全部釋放，支架體內藥物釋放 速率如圖3所示。
[0085] 可見，全身血藥濃度在安全的限度范圍內，該試驗表明支架在體內具有安全、可控 的藥物釋放行為。
[0086] 實施例3顱內藥物洗脫支架涂層降解及內皮修復試驗
[0087]在兔(新西蘭白化兔)髂股動脈模型中植入金屬裸支架（賽諾醫(yī)療）（BMS)、本發(fā)明 實施例1制得的藥物洗脫支架（IES)、不含藥物涂層的基底涂層支架(BS)(其制備方法與實 施例1相同，只是未噴涂藥物涂層）以及另一種市售藥物涂層支架(Cypher支架，美國Cordis 公司）（對照），比較不同支架內皮覆蓋程度及內皮活性。內皮活性通過CD-31/PECAM-1染色 試驗確定，成熟的內皮細胞經染色后將呈現(xiàn)綠色熒光信號。
[0088] 實驗結果表明，在植入90天后IES和BS均實現(xiàn)了內皮完整覆蓋，與BMS支架相當， IES支架已無藥物涂層殘留，而對照支架(對照）鋼筋80%以上均未覆蓋。IES支架及BS支架 內皮成熟均已大于75%，且內皮細胞間結構緊密，表示內皮已實現(xiàn)功能性恢復。不同時間點 內皮掃描電鏡檢查照片及⑶-31/PECAM-1染色結果見圖4和圖5。
[0089]以上詳細描述了本發(fā)明的具體實施例，但可以理解，在不脫離本發(fā)明的精神下可 以對其作出修改。本發(fā)明的權利要求旨在覆蓋這些修改，以保證其落入本發(fā)明的真實范圍 和精神內。
【主權項】
1. 一種顱內藥物洗脫支架，其特征在于由金屬支架和覆蓋在金屬支架表面上的涂層結 構構成，所述涂層包括一層或多層支架基底涂層和藥物涂層，所述藥物涂層含有生物可降 解的藥物載體和抑制VSMC過度增殖的藥物。2. 根據(jù)權利要求1所述的顱內藥物洗脫支架，其中所述生物可降解的藥物載體選自聚 羥基烷酸、聚酯酰胺、聚乙二醇、聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸聚乙醇酸共聚物中的一種或多 種，優(yōu)選聚乳酸和/或聚乳酸聚乙醇酸共聚物。3. 根據(jù)權利要求1或2所述的顱內藥物洗脫支架，其中所述藥物選自有機合成藥物、DNA 復合藥物、RNA復合藥物、和蛋白藥物中的一種或多種。4. 根據(jù)權利要求1或2所述的顱內藥物洗脫支架，其中所述藥物選自或任選進一步含有 抗增生藥物、抗凝血藥物、抗血栓藥物、抗腫瘤藥物、抗炎癥藥物、和基因治療藥物中的一種 或多種。5. 根據(jù)權利要求1或2所述的顱內藥物洗脫支架，其所述藥物選自雷帕霉素、甲基化雷 帕霉素、依維莫司、佐他莫司、和紫杉醇中的一種或多種。6. 根據(jù)權利要求1至5中任一項所述的顱內藥物洗脫支架，其中所述支架基底涂層含有 聚合物，所述聚合物中的單體成分選自甲基丙烯酸正丁酯、甲基丙烯酸羥乙酯、甲基丙烯酸 甲酯、和甲基丙烯酸十二烷基酯中的一種或多種。7. 根據(jù)權利要求1至6中任一項所述的顱內藥物洗脫支架，其中所述支架基底涂層表面 光滑且各向均勻，且不包含能夠阻礙內皮覆蓋愈合的障礙物。8. 根據(jù)權利要求1至7中任一項所述的顱內藥物洗脫支架，其中所述支架基底涂層的厚 度為80-200nm。9. 根據(jù)權利要求1至8中任一項所述的顱內藥物洗脫支架，其能夠降低或消除支架內再 狹窄，支架內晚期血栓，其中： a. 在支架植入后，支架所載藥物在30天內實現(xiàn)完全、可控釋放，所載藥物能夠抑制VSMC 過度增殖； b. 在支架植入后2-3個月實現(xiàn)活性EC內皮細胞覆蓋； c. 支架藥物涂層載體能夠在植入后2-3個月內完全降解。10. 根據(jù)權利要求1至8中任一項所述的顱內藥物洗脫支架的制備方法，其包括以下步 驟： 1) 支架基底涂層的制備 將聚合物單體成分溶解于溶劑中，加入電解質，攪拌，制得支架基底涂層溶液； 將金屬支架置入如上得到的支架基底涂層溶液中，通過電化學接枝或化學接枝方法完 成支架基底涂層的聚合，干燥，得到支架基底涂層； 2) 藥物涂層的制備 將藥物和生物可降解的藥物載體溶解于溶劑中，制得藥物涂層溶液； 3) 藥物洗脫支架的制備 將步驟2)制得的藥物涂層溶液噴涂于步驟3)制得的支架基底涂層上，獲得藥物洗脫支 架。
【文檔編號】A61L31/10GK105833358SQ201610283341
【公開日】2016年8月10日
【申請日】2016年4月28日
【發(fā)明人】孫箭華, 康小然, 曹懿舜, 李天竹, 吳祥芬
【申請人】賽諾醫(yī)療科學技術有限公司