硅酮基腸道ct對比材料的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供用于CT成像的硅基聚合物對比介質(zhì)。在一個例示性實施方案中，本發(fā)明提供一種腸道對比介質(zhì)制劑。例示性制劑包含(a)包含在水中乳化的硅基聚合物油的腸道對比介質(zhì)。例示性硅基聚合物油具有約50cSt?100,000cSt的粘度。在各種實施方案中，將所述硅基聚合物油用對需要所述腸道施用的受試者腸道施用相容的媒劑或分散介質(zhì)乳化。在一個例示性實施方案中，所述對比材料并入醫(yī)藥學(xué)上可接受的媒劑中，所述材料在表面活性劑存在下在所述媒劑中乳化。在一個例示性實施方案中，所述硅基聚合物占所述對比材料制劑重量的30％或更多。
【專利說明】硅酮基腸道CT對比材料
[0001] 相關(guān)申請的交叉引用
[0002] 根據(jù)35USC 119(e)，本申請要求2013年8月16日提交的美國臨時申請?zhí)?1/866， 806的權(quán)益，該臨時申請出于所有目的通過引用的方式整體結(jié)合到本文中。
[0003] 發(fā)明背景
[0004] 對于評價包括緊急創(chuàng)傷鑒別的許多常見臨床情形、評價腹痛和評價發(fā)炎性或缺血 性腸道而言，目前計算機斷層攝影(CT)工作性能優(yōu)于所有其他的診斷性試驗。用于CT成像 的對比材料的發(fā)展使得特別是在其中臟器顯示出纏結(jié)的解剖學(xué)的腹部和骨盆中的醫(yī)學(xué)成 像發(fā)生革命性劇變。盡管用于CT的對比材料具有被證實的價值，但是在過去的二十年間并 沒有引入明顯改進的臨床藥劑。所有商業(yè)CT對比材料都基于碘(血管內(nèi)或腸道)或鋇(僅腸 道)。
[0005] 當(dāng)前臨床CT對比材料的根本局限性在于其不能彼此相區(qū)分或與例如彈片 (shrapnel)、鈣化、手術(shù)短纖維線或植入劑的其他輻射致密結(jié)構(gòu)相區(qū)分。即使是用雙能量CT (DECT)或多能量CT，基于單種物質(zhì)的已知80:140kVp CT數(shù)值比對成像的立體像素進行材料 分解是現(xiàn)在日益普遍的臨床技術(shù)，碘和鋇-基對比材料也不能容易地彼此區(qū)分，這是因為它 們的80:140kVp CT數(shù)值比幾乎相同。該局限性導(dǎo)致臨床混亂和延遲。例如，顯示對比劑滲漏 到腹膜中的用口服鋇和靜脈碘對比劑增強的CT掃描無法明確滲漏是起因于滲出(碘）、腸穿 孔(鋇），還是尿路損傷(排泄的碘），其各自都是臨床突發(fā)事件，但需要顯著不同的處置。這 樣的不明確性導(dǎo)致混亂、延遲和醫(yī)療差錯。為了解析不明確性，可重復(fù)掃描，這是以耽誤時 間和減少治療機會為代價的。重復(fù)CT掃描還產(chǎn)生另外的輻射劑量。對于CT輻射劑量的公眾 關(guān)注增加產(chǎn)生集中在CT劑量減少的2011NIH峰會。能夠多能量或光譜成像的CT掃描器處于 研發(fā)之中，但即使具有改進的性能，這些新CT技術(shù)也不太可能使碘化對比材料與鋇基常規(guī) 對比材料容易地區(qū)分開。
[0006] 在CT成像中用亮信號標(biāo)記腸腔的"陽性"腸道CT對比劑的高價值對于檢測在大范 圍疾病中的腸道外流體匯集、腸穿孔和集結(jié)是毫無疑問的。類似腸的腫瘤、膿腫和血腫是在 CT解釋中公知的診斷陷阱。盡管"陽性"腸道對比劑具有價值，但亮腸道對比材料荒謬地掩 藏一些最具毀壞性的疾病的靜脈內(nèi)對比CT發(fā)現(xiàn)，包括1)創(chuàng)傷，其中對比材料滲漏對于源自 血管滲出還是腸腔來源可能不明確;2)腸缺血和梗塞，其中腸壁未增強可被明亮的管腔內(nèi) 腸道對比材料隱藏;3)腸炎，其中腸壁因 IV對比劑極度增強是活性疾病的最可靠特征;4)腸 道滲出，其中碘化對比劑外滲到腸或增強腫瘤被腸道對比劑的存在所掩蔽;和5)CT血管造 影照片，其中腸道對比劑限制三維重建。
[0007] 當(dāng)前腸道CT對比材料的另外局限性是毒性和并發(fā)癥。鋇基藥劑可導(dǎo)致嚴(yán)重潛在致 命的腹膜炎或加劇在滲漏部位的感染，且可將部分腸堵塞轉(zhuǎn)化成完全腸堵塞。碘化劑可在 無意吸氣時導(dǎo)致嚴(yán)重、甚至致命的肺炎，且還可導(dǎo)致危及生命的過敏型反應(yīng)，并且該憂慮限 制其在高達(dá)1 %的具有已知先前反應(yīng)的患者中的使用。這可與一些臨床CT劑的高滲透壓部 分地相關(guān)。此外，這些藥劑中的部分為淡褐色且味道不好。一些患者（高達(dá)1-3%)對碘化對 比材料具有反應(yīng)。
[0008] "中性"腸道ct對比材料，例如具有包括山梨糖醇或甲基纖維素的不可吸收的碳水 化合物而沒有碘或鋇的水或流體，在CT信號中類似于水或軟組織且在CT成像中具有-10至 60亨斯菲爾德(Hounsfield)的CT數(shù)值。這些藥劑通常用于擴張腸內(nèi)腔并讓靜脈內(nèi)對比材料 鮮明地顯示腸壁的相對高或低的血管分布，這不然可被"陽性"腸道對比材料所隱藏。因為 來自這些藥劑的信號類似于天然軟組織或水信號，所以無法將其自信地確認(rèn)為用于腸滲 漏、腔外流體匯集、腹內(nèi)膿腫或血腫的"陽性"腸道對比劑。
[0009] 通常不用"陰性"腸道對比劑，而其具有小于-20亨斯菲爾德單位的CT數(shù)值。已經(jīng)使 用例如花生油或植物油的烴油來提供"陰性"腸道對比材料，在用靜脈內(nèi)對比劑給出時其可 提供腸壁和腸壁增強的優(yōu)良輪廓，然而，"陰性"劑耐受性不良。此外，"陰性"或"中性"對比 材料不可用作描繪腸滲漏或腔外流體匯集、膿腫或血腫的陽性腸道對比材料，因為"陰性" 或"中性"藥劑分別類似于天然存在的流體或脂肪，且因此在腸道或血管外的流體匯集就信 號是代表對比材料還是代表流體或脂肪而言是不明確的。
[0010] 雙能量CT和光譜CT允許用兩種不同能量X-射線光譜使受試者同時或接近同時成 像，這兩種能量X-射線光譜中的一種具有較高的總能量且另一種具有較低的總能量。相對 于高能量X-射線光譜，單種材料在低能量X-射線光譜中顯示出獨特的X-射線衰減比，因此 在低X-射線能譜衰減和高X-射線能譜衰減之間的差可用以在CT成像中區(qū)分單種材料。X-射 線光譜通常由X-射線管的電勢設(shè)定確定。例如，將管電勢設(shè)定在80kVp下將產(chǎn)生低能量X-射 線光譜且將管電勢設(shè)定在140kVp下將產(chǎn)生高能量X-射線光譜。80:140kVp CT數(shù)值比對于任 何單種材料固定，而與材料的濃度無關(guān)。因此，在其中X-射線管電勢設(shè)定在80kVp和140kVp 下的雙能量CT中使兩種材料成像允許基于它們的已知特征性80:140kVp CT數(shù)值比區(qū)分這 兩種材料。材料分解可在CT圖像重建之前對由檢測器得到的CT投影數(shù)據(jù)進行，或者可由重 建的CT圖像得到。
[0011]現(xiàn)代雙能量和光譜CT圖像也可重建為虛擬單色圖像，它們是模擬CT掃描圖像將看 起來的樣子的圖像，條件是其已經(jīng)用單色X-射線在例如自40-140keV選擇的能量的任何給 定的X-射線能量下得到。在這些虛擬的單色圖像中，看到碘化對比材料和鋇對比材料在低 keV設(shè)定(40-70keV)下高度"陽性"且信號逐漸減小，因此在高keV設(shè)定（140keV)下，碘化對 比材料和鋇對比材料的信號減小到水或軟組織的常例基準(zhǔn)（約-10至50亨斯菲爾德單位）。 換句話說，鋇和碘可在低keV下充當(dāng)"陽性"對比劑，而可在高keV下充當(dāng)"中性"對比劑。然 而，碘化劑和鋇劑仍然無法彼此區(qū)分開。
[0012]現(xiàn)有的或先前報道的腸道CT對比材料無法同時充當(dāng)"陽性"、"中性"和"陰性"對比 劑。
[0013]常出現(xiàn)多種臨床情形，其中CT診斷將通過使用也可通過成像后處理成"陰性"對比 介質(zhì)的腸道"陽性"對比介質(zhì)來改進。例如，在疑似腸缺血中，"中性"或"陰性"腸道對比劑將 有助于發(fā)現(xiàn)腸壁的超增強或低增強以分別檢測炎癥或缺血。在前述情形下，"陽性"對比劑 將允許鑒定腸穿孔、膿腫和痿管。在沒有可為"陽性"和"陰性"的腸道劑的情況下，成像醫(yī)師 必須在已知可突出某些發(fā)現(xiàn)但其他關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)可被任何可用的CT方案隱藏的多種藥劑之間 作出選擇，因此CT掃描是次優(yōu)的。
[0014]可與碘化劑和鋇劑或處于研發(fā)中的其他藥劑如基于例如鎢或鉭的重金屬的那些 同時使用但可區(qū)分開的安全的臨床腸道對比材料的研發(fā)將立即顯著轉(zhuǎn)變創(chuàng)傷患者和患廣 譜疾病的數(shù)百萬美國人的雙能量CT成像?？赏瑫r注射并查詢多種身體隔室以便雙能量、光 譜或多能量CT檢查，從而提供各系統(tǒng)的及時高分辨完美共登記的解剖圖像，以便于迅速且 確信的診斷，且將轉(zhuǎn)變臨床醫(yī)師的能力以急切且準(zhǔn)確地自創(chuàng)傷、侵襲性腫瘤、手術(shù)并發(fā)癥和 炎性疾病評價多器官損傷。
[0015] 可在解釋醫(yī)師的控制之下數(shù)字化操控以表現(xiàn)為"陽性"、"中性"或"陰性"對比材料 的安全的臨床腸道CT對比材料的研發(fā)將提供有效的診斷性能并消除猜測和協(xié)定差錯以及 診斷差錯。折合誤差將產(chǎn)生更快的診斷且對于其他檢查的需求降低。醫(yī)師不再需要衡量對 于給定臨床情形給出"中性"或"陰性"腸道對比材料對"陽性"腸道對比材料的益處和缺點。
[0016] 供CT成像使用的所試驗的非碘化材料包括廣泛的高原子序數(shù)(Z)元素:尤其是鎢、 組、祕、金、鑭系元素如見、鐿等[YuS，Watson A.Metal-Based X-ray Contrast Media.Chem Rev.l999;99(9):2353_2378;和Mongan J，Rathnayake S，F(xiàn)u Y，Wang R，Jones EF，Gao DW， Yeh BM.In vivo Differentiation of Complementary Contrast Media at Dual-Energy CT.Radiology. 2012; 265( 1): 267-272]。與低Z元素相比，每摩爾的高Z元素更大程度地減弱 X-射線。基于具有小于30的原子序數(shù)的低原子序數(shù)元素的材料尚未獲得對于CT或DECT對比 度增強應(yīng)用的關(guān)注或研究意義。
[0017] 關(guān)于圖像品質(zhì)和效用，除非根據(jù)前后關(guān)系，否則碘化腸道對比材料無法通過DECT 與血管內(nèi)碘化劑容易地區(qū)分開。除非根據(jù)前后關(guān)系，否則鋇腸道對比材料無法通過DECT與 血管內(nèi)碘化劑容易地區(qū)分開。從腸外滲到周圍組織的鋇充當(dāng)助劑且明顯加重感染和膿腫。 滲出的鋇可使炎癥惡化并導(dǎo)致組織顆?；?。鋇?？梢源植诘姆蔷|(zhì)圖案絮凝(涂覆腸壁)且 由此導(dǎo)致成假象或者混淆腸外觀。滲出的鋇(從損傷的腸中滲漏并進入血流中的鋇)可導(dǎo)致 微小栓塞到達(dá)肺或肝臟且具有延長的保留期。鋇懸浮液易于分離且常需要在攝取之前適當(dāng) 地振蕩。鋇劑在口中和口周圍以及在衣服上留下白堊色殘渣。
[0018] 不妨礙靜脈內(nèi)對比劑用于腸壁增強/不增強的CT成像的口服/腸道對比劑將促使 在該方法中的讀框移位到腹部的CT成像，并讓DECT鮮明地改進腹部成像。雙能量CT為相對 新穎的技術(shù)，在過去的五年中僅可用實用性DECT掃描器進行。目前，大多數(shù)放射科醫(yī)師給出 用于常規(guī)腹骨盆腔CT掃描的腸道對比劑以區(qū)分腸和其他腹膜內(nèi)結(jié)構(gòu)(例如，自由流體、包裹 性積液匯集(loculated collection)、卵巢、腫瘤）。然而，陽性腸道對比劑隱藏腸壁血管增 強/未增強，且由此降低CT評價腸炎、腫瘤、缺血及其他病變的有效性。并且，滲出的對比材 料對于其是來自腸、血管還是兩者可為模糊的。目前，無法得到補充碘或鋇基對比材料的可 用對比材料。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0019] 本發(fā)明通過提供含有硅酮聚合物基化合物的安全且有效的制劑作為適合人類使 用的腸道CT(或DECT)對比材料來解決這些和其他現(xiàn)有問題。在一個例示性實施方案中，所 述硅酮聚合物為油(或其他與水不混溶的液體)且所述制劑為水包油型乳液。在各種實施方 案中，本發(fā)明提供"陽性"腸道對比劑和"陰性"腸道對比劑對于CT的益處，而沒有任一類型 的腸道對比介質(zhì)的缺陷。"陽性"腸道對比劑的益處包括:優(yōu)異鑒定腸道滲漏、檢測腔外匯集 如膿腫、檢測腹骨盆腔腫瘤和塊、評價腸內(nèi)轉(zhuǎn)運時間、鑒定腸堵塞轉(zhuǎn)運點、優(yōu)異評價腸壁增 厚。"陽性"腸道對比劑的缺陷包括:碘化或鋇對比材料具有毒性(參見下文），或當(dāng)同時給出 血管內(nèi)對比材料時，對于腸壁缺血或腸炎的臨床重要發(fā)現(xiàn)模糊、腹骨盆腔脈管系統(tǒng)模糊、妨 礙用于CT血管造影的3D再形成、關(guān)于滲出對比材料的來源模糊和活性管腔內(nèi)胃腸出血模 糊。"陰性"腸道對比材料和"中性"腸道對比材料的益處包括:優(yōu)異地評價腸壁超增強或低 增強;優(yōu)異地評價增強管腔內(nèi)塊;不干擾CT血管造影的三維重建;和在CT掃描用自動曝光控 制得到時降低輻射劑量，這歸因于"陰性"藥劑對CT探查圖像的X-射線衰減降低。"陰性"腸 道對比劑的缺陷包括檢測腸滲漏或腔外流體匯集、膿腫或血腫的能力降低。
[0020] 使用含有低原子序數(shù)原子的藥劑具有優(yōu)于使用含有高原子序數(shù)原子的藥劑的許 多益處：1)單位成本低得多；2)毒性低得多;3)許多含有低原子序數(shù)原子的藥劑已經(jīng)用于食 品或場外交易藥物中。對于常規(guī)CT而言，含有低原子序數(shù)原子的藥劑可代替高原子序數(shù)藥 劑。
[0021] 用于CT的腸道藥劑出于多種原因通常比可注射的藥劑安全：1)與血管內(nèi)藥劑相 比，需要劑量和濃度明顯降低的腸道對比劑。對于腹部CT掃描，典型的靜脈內(nèi)碘化劑施用需 要至高達(dá)150mL的350mg碘/mL對比劑（52克碘劑量）。典型的口服劑量為800mL的僅10mg碘/ mL對比劑(8克總碘劑量）；2)極少的對比材料經(jīng)腸壁吸收到脈管系統(tǒng)中；3)最低程度的對腸 道對比材料的粘度和滲透壓度的顧慮;4)腸道藥劑不象所有血管內(nèi)藥劑那樣都具有可見的 腎毒性;5)與血管內(nèi)對比劑施用相比，用腸道對比劑出現(xiàn)過敏樣反應(yīng)和免疫反應(yīng)的可能性 低得多。
[0022] 此外，在用于臨床CT時，本發(fā)明的非碘化非鋇腸道藥劑提供允許同時施用腸道對 比材料和單獨的血管內(nèi)或其他身體隔室對比材料的優(yōu)勢，這些對比材料可通過雙能量或光 譜CT容易地彼此區(qū)分。因為施用這些藥劑，使得它們同時存在于身體中時成像，所以在一個 實施方案中，提供對比劑增強的區(qū)域的圖像的基本完美的共記錄且與每種對比材料單獨傳 送并成像并且進行單獨的CT掃描相比，可用以評價的信息更多且更精確。此外，在一個例示 性實施方案中，所述輻射劑量為將傳送的兩種單獨掃描的劑量的大致一半。在各種實施方 案中，本發(fā)明的對比介質(zhì)和制劑有助于重復(fù)CT掃描、降低由先前傳送的基于不同材料的口 服對比劑引起的模糊。
[0023] 本發(fā)明的制劑和方法還由于對于重復(fù)/后續(xù)掃描的需要降低而提供降低輻射劑量 的優(yōu)勢。
[0024] 在一個例示性實施方案中，本發(fā)明提供與任何其他先前描述的對比材料相比可在 雙能量CT中與碘化對比材料或鋇對比材料分開且與軟組織或水較好地分開的藥劑，這歸因 于超過2.5的很高的80:1401^?(：1'數(shù)值比。
[0025] 在一個例示性實施方案中，本發(fā)明提供與任何其他先前描述的對比材料相比可在 雙能量CT中與基于重金屬的對比材料較好地分開的對比材料，這歸因于本發(fā)明的很高的 80:140kVp CT數(shù)值比（超過2.5)?；谥亟饘俚膶Ρ炔牧习?-、了&-、￥13-、8卜和411-基藥 劑，它們處于研發(fā)中且通常具有小于1.3的80:140kVp CT數(shù)值比。
[0026] 在一個例示性實施方案中，本發(fā)明提供水包油乳液，其為腸道對比介質(zhì)制劑。一種 例示性制劑包含腸道對比介質(zhì)，所述腸道對比介質(zhì)包含由多種具有在6-52范圍內(nèi)（包括6和 52)的原子序數(shù)的原子制成的材料的基本不溶于水的油滴和/或固體顆粒。在一個例示性實 施方案中，所述材料在醫(yī)藥學(xué)上可接受的媒劑中乳化，其中所述液滴和/或顆粒借助于一種 或多種乳化劑均勻地懸浮。在一個例示性實施方案中，對X-射線衰減貢獻(xiàn)最大的原子為硅 且所述材料為硅基聚合物。
[0027] 在一個例示性實施方案中，本發(fā)明提供也可傳送到消化系統(tǒng)和例如陰道或膀胱的 可為天然的體腔或例如新膀胱的手術(shù)產(chǎn)生的體腔或者例如管、導(dǎo)管、袋、貯存器或栗的人造 醫(yī)療裝置的其他體腔的對比介質(zhì)制劑。
[0028] 本發(fā)明的其他說明性優(yōu)勢、目的和實施方案在隨后的描述中闡述。
[0029] 附圖簡述
[0030] 圖1為具有1-100個原子序數(shù)范圍的單個原子的80:140kVp CT數(shù)值比的計算機模 擬。該模擬基于臨床CT掃描器的預(yù)期CT X-射線管輸出光譜和單個元素的美國國家標(biāo)準(zhǔn)與 技術(shù)研究所X-射線衰減系數(shù)。該模擬恰當(dāng)?shù)仡A(yù)言常規(guī)碘基和鋇基CT對比劑(分別地，I和Ba) 具有接近1.7的高80 :140kVp CT數(shù)值比，例如骨骼的鈣基材料具有略高于1.4的中間80 : 140kVp CT數(shù)值比，且二氧化硅(Si02)具有約1.27的中間80:140kVp CT數(shù)值比。然而，該模 型并未預(yù)測任何簡單的材料都將具有超過2.5或甚至超過1.8的很高的80:140kVp CT數(shù)值 比。因此，最初并未預(yù)料到會發(fā)現(xiàn)例如聚二甲基硅氧烷(PDMS)的硅基聚合物具有這一高80: 1401^卩（：1'數(shù)值比（2.6-2.8)。
[0031 ]圖2.硅基聚合物乳液和硅基聚合物體外提供"陰性"對比劑和"陽性"對比劑兩者。 二氧化硅（Si02)、釓螯合物(Gd)、碘海醇（I)和在水中具有1%吐溫-20乳化劑（SiE)的75% 硅基聚合物乳液以及純硅基聚合物油（SiO)的小瓶用雙能量CT成像并在40keV、70keV和 140keV(行）下重建成虛擬單色圖像。Si02和Gd在40-140keV的CT數(shù)值下?lián)p失少許信號。碘海 醇碘化對比劑在40-140keV下?lián)p失明顯的信號。SiE和SiO在40-140keV下顯示出最大的信號 損失，并且非常不同尋常之處還在于它們即使在140keV下也顯示出甚至低于水的負(fù)CT數(shù) 值。這些藥劑的CT數(shù)值示于圖8中。
[0032]圖3.硅基聚合物允許與靜脈內(nèi)對比材料同時成像，在單一 DECT掃描中在虛擬單色 CT圖像重建中提供受試者的同時"陽性"、"中性"和"陰性"腸對比成像。大鼠在雙能量CT下 用腸道硅基聚合物和血管內(nèi)碘海醇碘化對比材料成像，其中圖像重建成簡單的虛擬單色 40keV圖像(左）、70keV圖像（中間）和90keV圖像(右）。血管內(nèi)對比材料在40keV圖像和90keV 圖像之間損失一些信號，但即使在90keV圖像上仍可見亮信號(箭頭）。腸道硅基聚合物對比 材料(箭頭符號）在40keV圖像上相當(dāng)明亮，在70keV圖像上為中性信號（類似于肌肉和水）， 且在90keV圖像上為負(fù)信號（比水黑得多）。通過碘化血管對比材料實現(xiàn)的腸壁增強在90keV 圖像上明顯可見保留為亮信號。這兩種對比材料的該鮮明區(qū)分支持組合使用兩種適當(dāng)互補 的對比劑(例如，腸道硅基聚合物和靜脈內(nèi)碘化劑）和使用不同的keV設(shè)定以區(qū)分開這兩種 藥劑。供選地，可使用更標(biāo)準(zhǔn)的兩_、三-或多-材料分解法以區(qū)分對比材料(參見圖6)。
[0033]圖4.硅基聚合物乳液允許與靜脈內(nèi)對比材料同時成像，以在單一 DECT掃描中同時 提供腸的"陽性"腸對比成像和"陰性"腸對比成像。兔在雙能量CT中用腸道硅基聚合物乳液 和血管內(nèi)碘海醇碘化對比材料成像，其中圖像重建為簡單的虛擬單色40keV圖像（左）和 90keV圖像（右）。血管內(nèi)對比材料在40keV圖像和90keV圖像之間損失一些信號，但即使在 90keV圖像上仍可見亮信號（箭頭）。腸道硅基聚合物乳液對比材料(箭頭)在40keV圖像上相 當(dāng)明亮，而在90keV圖像上為負(fù)信號（比水暗）。通過血管對比材料實現(xiàn)的腸壁增強在90keV 圖像上清晰可見，其中腸腔為黑暗的。調(diào)節(jié)腸腔亮度的能力不能靠使用常規(guī)碘化或鋇腸道 對比材料和常規(guī)碘化血管內(nèi)對比劑成像的常規(guī)CT或DECT掃描實現(xiàn)，因為鋇和碘在DECT或常 規(guī)CT中無法區(qū)分。
[0034] 圖5.在非血管內(nèi)對比劑增強的CT中，硅基聚合物乳液在單一DECT掃描中提供腸的 同時"陽性"、"中性"和"陰性"腸對比成像。在該檢驗中沒有給出靜脈內(nèi)對比劑。兔在雙能量 CT中用腸道硅基聚合物乳液成像，其中圖像重建為簡單的虛擬單色40keV圖像（左）、70keV 圖像（中間）和140keV圖像(右）?？蛇x擇腸道硅基聚合物乳液對比材料(箭頭）以表示為亮正 信號（40keV)圖像、中性信號（70keV)或非常暗的信號（140keV)或通過keV設(shè)定的動態(tài)調(diào)整 由閱讀者根據(jù)需要在其之間的任何灰度陰影。該調(diào)節(jié)腸腔亮度的能力無法用使用常規(guī)碘化 或鋇腸道對比材料成像的常規(guī)CT或DECT掃描實現(xiàn)，其在信號強度方面充其量僅可顯示成相 對于水和軟組織的正或中性的。
[0035] 圖6.兔在雙能量CT中用硅基聚合物腸道對比材料和血管內(nèi)碘海醇成像，其中數(shù)字 三材料分解以區(qū)分硅基聚合物和碘海醇對比材料。40keV虛擬單色圖像顯示腸壁無法與腸 腔對比劑區(qū)分開(箭頭，左側(cè)圖像）。碘地圖圖像（中間）清晰地顯示在數(shù)字去除硅基聚合物 對比劑的情況下的腸壁。類似地，硅基聚合物地圖圖像(右）顯示在數(shù)字去除碘化對比材料 的情況下的清晰腸腔(箭頭）。血管(箭頭符號)鮮明地描繪在碘地圖圖像（中間）上，其中腸 道對比劑通過材料分解而數(shù)字化減去且與40keV圖像(左)相比較，更易于見到這些血管。 [0036]圖7.硅基聚合物和硅基聚合物乳液在CT幻影中成像。硅基聚合物乳液顯示出 2.70-2.77的異乎尋常高且一致的80:140kVp CT數(shù)值比值且顯示1.77-1.80的100:140kVp CT數(shù)值比值。這些值比碘化或鋇基劑的值高得多，其顯示出約1.7-1.76的80 :140kVp CT數(shù) 值比。娃基聚合物來自Fisher Scientific(硅油，目錄號S159)或Sigma-Aldrich，且氟代娃 基聚合物來自Dow Corning(氟化硅油，目錄號FS-1265)。注:除了異丙醇70%(v/v%)外，用 于制劑的所有百分比數(shù)都是重量/重量百分?jǐn)?shù)(w/V% )。
[0037]圖8 .以亨斯菲爾德單位(HU)計的CT數(shù)值來自來自包含稀釓螯合溶液、碘海醇溶 液、二氧化硅懸浮液、純硅基聚合物油和硅基聚合物油的75 %乳液的制劑的雙能量CT掃描 的虛擬單色圖像。娃基聚合物自Fisher Scientific!；目錄號S159)獲得。在40keV下，娃基聚 合物和硅基聚合物乳液顯示出大于300HU的高CT數(shù)值且表現(xiàn)為"陽性對比劑"。在140keV下， 硅基聚合物和硅基聚合物乳液顯示出低于-20HU的負(fù)CT數(shù)值且表現(xiàn)為"陰性對比劑"。水(始 終為0HU+/-20HU)和軟組織落在-10HU至60HU范圍內(nèi)，且相比之下在該范圍內(nèi)的物質(zhì)被稱為 "中性"。應(yīng)注意，雖然碘海醇(碘化對比劑)在低和高范圍的虛擬單色CT圖像中分別實現(xiàn)正 對比和中性對比，但其未達(dá)到落在"陰性"對比材料的范圍內(nèi)的值。顯示出人類脂肪和橄欖/ 低芥酸菜籽油的數(shù)值以便對比。代表性對應(yīng)圖像示于圖2中。
[0038]圖9.水包油乳液顆粒/液滴的方案。
[0039] 圖10.在化妝品、食品或制藥工業(yè)中常用的表面活性劑和乳化劑的列表作為在本 發(fā)明的制劑中使用的乳化劑的實例提及。親水-親油平衡(HLB)值為評價表面活性劑分子與 水(或與油）的親和性的物理化學(xué)參數(shù):HLB值越高，表面活性劑分子的親水性越高且親油性 越低。HLB值通常為0-20。在各種實施方案中，具有約9-約18的HLB的表面活性劑有利于在乳 化期間形成硅基聚合物的油包水(0/W)型乳液。注:示例性穩(wěn)定的水包油(o/w)型乳液使用 具有9-18的HLB值的乳化劑制備。
[0040] 圖11.殼硬化的聚硅氧烷乳液。交聯(lián)基團在乳化劑分子的親水區(qū)附近引入。首先， 硅基聚合物油的乳化在所述可交聯(lián)表面活性劑的存在下在水中進行;接著，應(yīng)用第二步驟， 即許多這樣的基團（例如，硫醇基團）在油微滴表面上顆粒內(nèi)交聯(lián)。該交聯(lián)可通過提供"硬 化"殼而使乳液顆粒進一步穩(wěn)定化。
[0041 ] 圖12.在非GLP研究中在Swiss-Webster小鼠中用鋇2. l%w/v、100%PDMS(硅油 350cst，得自Sigma Aldrich)或75%PDMS乳液（在蒸餾水中用0.25%吐溫20乳化的硅油 350cst，得自Sigma Aldrich)大劑量胃管飼。每個數(shù)據(jù)點為三只小鼠的平均值。對于總共19 天在所觀察的第1天和第2天在4X劑量之后在小鼠中沒有見到明顯的毒性(左），或者對于給 予2X日劑量14天且總共17天觀察的小鼠沒有見到明顯的毒性(右圖）。在每一群組內(nèi)，與對 照小鼠（硫酸鋇2. l%w/v)相比較，在接收硅油或硅油乳液的小鼠的生長曲線軌跡中沒有見 到顯著差異。在處死的任何小鼠中都沒有見到明顯的內(nèi)臟器官損傷。
[0042]圖13.在通用電器(GE)和西門子CT掃描器上掃描時，硅酮基對比材料顯示出類似 的〇'數(shù)值和80:1401^?數(shù)值比。0'數(shù)值在商業(yè)臨床雙能量0'掃描器上在80、100、120和 140kVp的CT管電勢下測量。對于通用電器，該掃描器為750HD。對于西門子，該掃描器為 5〇11^1：0111〇6；1^11；[1：；[011。1^3(1；[-03七1￥對比材料含有在水性懸浮液中的2.1%￥八硫酸鋇。娃酮 油為350cst，得自Sigma Aldrich。70%w/w硅酮油乳液在具有0.25%吐溫-20的蒸餾水中制 備。
[0043]圖14 .硅酮油及其水性（水包油）乳液顯示出2.4或更高的明顯高且一致的80 : 140kVp CT數(shù)值比，而與硅酮油的本底粘度無關(guān)。交聯(lián)的硅酮橡膠、氟化硅油和二氧化硅 (silicone dioxide)顯示出較低的80:140kVp CT數(shù)值比，但較高的CT數(shù)值。
[0044] 圖15 .對于圖13和圖14選擇的相應(yīng)CT圖像。稀碘化對比材料(碘海醇，5mg I/mL)、 100%350cst娃酮油（Sigma Aldrich)、Sigma Aldrich 350cSt油在水中的娃酮油75%乳液 和水的小瓶在80、100、120和140kVp X-射線管設(shè)定下掃描。與在較低kVp X-射線管設(shè)定下 相比，碘化對比材料在較高kVp X-射線管設(shè)定下顯示出不太強烈的信號(較低的CT數(shù)值）。 與在低kVp X-射線管設(shè)定下相比，硅酮油和硅酮油乳液在高kVp X-射線管設(shè)定下顯示出甚 至更明顯的信號損失。水的CT數(shù)值不隨kVp X-射線管設(shè)定的改變而改變。與在用碘化對比 材料的情況下所見到的相比，硅酮油的CT數(shù)值隨著kVp X-射線管設(shè)定增加而明顯更大程度 地相對減小允許雙能量CT來區(qū)分碘化對比材料與硅酮基對比材料。因為水和軟組織在不同 kVp設(shè)定下相對CT數(shù)值沒有改變，所以可將碘化對比材料和硅酮基對比材料與水和軟組織 相區(qū)分。
[0045] 發(fā)明詳述
[0046] I.引言
[0047] 雙能量且光譜的CT為現(xiàn)代掃描器的標(biāo)準(zhǔn)能力。當(dāng)前雙能量技術(shù)允許用兩種或多種 不同能譜的X-射線使患者同時成像，這些X-射線例如通過將一種X-射線管電勢設(shè)定到 80kVp以產(chǎn)生一種X-射線光譜且隨后將另一 X-射線管電勢設(shè)定到140kVp以產(chǎn)生第二X-射線 光譜來產(chǎn)生。或者，X-射線管電勢可在低kVp設(shè)定值和高kVp設(shè)定值之間快速地交替。來自這 些管電勢的X-射線能譜可通過選擇性過濾低或高kVp X-射線束如通過對高kVp X-射線束 使用錫過濾器進一步改進以實現(xiàn)較好的光譜分離。雙能量且光譜的CT成像也可使用包括夾 層檢測器或量化X-射線光譜的不同部分的X-射線衰減的光子計數(shù)的其他方法獲取。在身體 內(nèi)的材料基于在其高管電勢CT數(shù)值比和低管電勢CT數(shù)值比之間的差值(例如，80:140kVp CT數(shù)值比）區(qū)分，這與在該材料中的原子的原子序數(shù)有關(guān)。臨床CT掃描器的CT數(shù)值比的模擬 顯示碘和鋇表現(xiàn)出約1.7的高80:140kVp CT數(shù)值比，其接近于對于目前臨床掃描器預(yù)測的 最大值，其中CT數(shù)值通過亨斯菲爾德單位計量。具有更迥然不同的比率的材料可通過DECT 更明顯地區(qū)分，因此碘和鋇可與具有約1.0的80:140kVp CT數(shù)值比的水或大多數(shù)軟組織很 好地區(qū)分。具有中間80:140kVp CT數(shù)值比（1.25-1.45)的材料可通過使用三材料分解算法 與水或大多數(shù)軟組織以及碘化或鋇對比材料在某種程度上區(qū)分。認(rèn)為結(jié)合到對比材料中以 允許與碘和鋇相區(qū)分的最佳元素具有接近1.0的低比率(對應(yīng)于例如71-83的高原子序數(shù)， 或者還有具有例如3-20的低原子序數(shù)）。這些成對的對比材料可通過簡單的兩材料分解算 法分離，但這些低80:140kVp CT數(shù)值比材料即使通過使用三材料或多材料分解算法也不能 容易地與水和軟組織相區(qū)分。
[0048]用雙能量或光譜CT成像的材料可通過每種材料的低能量X-射線光譜CT數(shù)值比與 高能量X-射線光譜CT數(shù)值比（例如，80:140kVp CT數(shù)值比）數(shù)字分離。數(shù)字分離（"材料分 解"）可對投影數(shù)據(jù)(在重建CT圖像之前來自檢測器的數(shù)據(jù))進行或者可對CT圖像進行。用于 數(shù)字分離的最簡單方法為兩材料分解，其中來自各立體像素的信號基于低能量與高能量的 X-射線光譜CT數(shù)值比按比例分派給一種材料或另一材料。該方法產(chǎn)生兩種圖像，一種圖像 代表分派給一種材料的信號，而另一種圖像代表分派給另一材料的信號?？墒褂蒙晕?fù)雜 的三材料分解法來基于三種材料的低能量與高能量的X-射線光譜CT數(shù)值比且基于這三種 材料的分?jǐn)?shù)密度之和為1.0的假設(shè)來分離三種材料。多材料分解可通過迭代應(yīng)用三材料或 兩材料分解以求出來自三種或更多種材料的CT信號貢獻(xiàn)而獲得。所有這些方法都可用以產(chǎn) 生虛擬的單色CT圖像，其是代表所成像的物體在不同單色X-射線CT成像下將看起來的樣子 的外推圖像，假定該物體完全由在材料分解法中采用的材料構(gòu)成。這些分解法可對圖像(例 如，對80和140kVp CT圖像)進行或?qū)ν队翱臻gCT數(shù)據(jù)進行，這些數(shù)據(jù)為在有或沒有后處理 和過濾的情況下在將其重建成CT圖像之前由X-射線檢測器接收的數(shù)據(jù)。
[0049] 一些高原子序數(shù)元素具有接近1.0的80:140kVp CT數(shù)值比，因此通過材料分解算 法在雙能量CT下容易地與碘和鋇對比材料區(qū)分。這樣的高原子序數(shù)元素包括鉭(Ta，Z = 73)、鎢(1，2 = 74)、鉍(8丨，2 = 83)、鐿(￥13,2 = 70)和金(411，2 = 79)，其為最低毒性的重原子。 因為所述對比材料的80:140kVp CT數(shù)值比與水和軟組織非常類似，所以自每一CT掃描器供 應(yīng)商購得的商業(yè)碘對軟組織密度材料分解即使沒有對比劑特異性軟件優(yōu)化也提供碘和這 些試劑的很好到優(yōu)良的分離，如果不排他，基于兩材料分解分離，來自這些試劑的信號主要 在"水/軟組織"密度映像、而不是在碘映像中見到。這些高-Z試劑的負(fù)面效應(yīng)有：1)其成本 通常較高、在世界上的利用度相對有限和擔(dān)心患者的安全性;2)在雙能量或光譜CT下這些 試劑無法與軟組織或水容易地區(qū)分開，因為80:140kVp CT數(shù)值比或高-Z試劑與軟組織或水 類似;和3)與軟組織相比，其X-射線衰減系數(shù)高，不管kVp設(shè)定或單色keV圖像重建如何，這 都產(chǎn)生表現(xiàn)為"正"信號對比材料的含有明顯量的這些試劑的制劑。
[0050]低Z數(shù)值元素尚未作為用于CT或X-射線對比材料的報道原子廣泛研究。具體地講， 先前沒有將硅基聚合物描述為腸道CT或X-射線對比材料的X-射線衰減組分。本發(fā)明提供可 充當(dāng)腸道對比劑的安全且有效的材料的硅基聚合物的安全制劑。這些材料使用簡單的兩材 料分解與常規(guī)市售碘化和鋇基對比材料容易地區(qū)分。此外，一些這樣的材料可具有高于2.5 的80:140kVp CT數(shù)值比，且因此也可通過使用三材料或多材料分解與水和軟組織以及碘 化/鋇基對比材料區(qū)分。潛在地，CT技術(shù)的進一步發(fā)展將允許更有能力區(qū)分在不同X-射線能 譜下具有不同X-射線吸收比的材料。
[0051]對于醫(yī)學(xué)診斷成像，對比材料的X-射線衰減系數(shù)且因此在固定濃度下的CT衰減數(shù) 值隨著該材料的有效原子序數(shù)指數(shù)增加[R.C.Murty，Effective atomic numbers of heterogeneous materials(非均質(zhì)材料的有效原子序數(shù)），Nature · 1965; 207，398-399]。材 料的有效原子序數(shù)取決于一種或多種報道原子，其為在材料中對材料成像時的X-射線衰減 貢獻(xiàn)最大的原子。在歷史上，僅例如碘(Z = 53)或鋇(Z = 56)的高原子序數(shù)報道原子用作"陽 性"對比材料的報道原子，其為具有比水或軟組織明顯高的CT數(shù)值的對比材料。尚未描述高 濃度的低原子序數(shù)材料在CT中用作陽性對比材料。此外，沒有描述根據(jù)圖像重建技術(shù)提供 "正"信號和"負(fù)"信號的CT或X-射線對比劑。首先，本發(fā)明基于用于X-射線和包括雙能量和 光譜CT的CT成像的硅基聚合物提供有效、低成本的腸道對比介質(zhì)和該介質(zhì)的制劑。該對比 材料可根據(jù)圖像重建技術(shù)提供"正"信號和"負(fù)"信號兩種。
[0052] 一些硅基聚合物的異乎尋常高的80:140kVp CT數(shù)值比不僅與常規(guī)碘化或鋇對比 劑的那些非常不同，而且與軟組織非常不同，這允許通過使用三材料或多材料分解算法將 該新類型的對比材料與常規(guī)對比劑和軟組織兩者數(shù)字式分離開。
[0053] II.定義
[0054] 除非另外定義，否則本文使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語通常具有與本發(fā)明所屬領(lǐng)域 中的普通技術(shù)人員通常理解的相同的含義。一般來講，本文使用的命名和在有機化學(xué)、醫(yī)藥 制劑和醫(yī)學(xué)成像中的實驗室方法為在本領(lǐng)域中公知且常采用的那些。
[0055] 冠詞"一 (a/an)"在本文中用以指代冠詞的語法對象中的一個或多個（即，"至少一 個"）。舉例來說，"元素"意指一種元素或多于一種元素。具有碘、鋇或具有大于52的Z的其他 原子的對比劑為例示性的"高Z材料"。
[0056] "高-Z"或"低-Z"材料的命名基于報道原子的原子序數(shù)與碘原子序數(shù)(Z = 53)和鋇 原子序數(shù)(Z = 56)的比較，碘和鋇是在可用于當(dāng)前CT和X-射線成像的臨床對比劑中最常用 的報道原子。
[0057] "同期"施用是指對比劑結(jié)合對受試者進行的醫(yī)學(xué)成像方法使用。如本領(lǐng)域的技術(shù) 人員所理解，對受試者同期施用對比劑包括在進行醫(yī)學(xué)成像方法期間或之前施用，因此可 在受試者的醫(yī)學(xué)圖像中見到對比劑。
[0058] "疾病"為動物的健康狀況，其中該動物不能維持動態(tài)平衡，且其中如果該疾病得 不到改善，則該動物的健康會繼續(xù)惡化。
[0059] 如在本文中在施用本發(fā)明的腸道對比介質(zhì)到患者的上下文中使用的術(shù)語"半衰 期"或"t1//'定義為藥物在患者中的腸道濃度降低一半所需要的時間。根據(jù)多種廓清機制、 再分配及在本領(lǐng)域中公知的其他機制，可存在多于一種與對比介質(zhì)相關(guān)的半衰期。"半衰 期"的進一步解釋在？11&1'111&〇6111:;[0&113;[(^6(3111101087(醫(yī)藥生物技術(shù)）（1997,0?八 Cro_elin和RD Sindelar編，Harwood Publishers，Amsterdam，第101-120頁）中見到。如在 本文中在施用腸道對比介質(zhì)到患者的上下文中使用的術(shù)語"駐留時間"定義為腸道對比介 質(zhì)在配藥之后留在患者體內(nèi)的平均時間。
[0060] 本文使用的"醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑"包括在與結(jié)合物組合時保留結(jié)合物的活性 且與受試者的免疫系統(tǒng)沒有反應(yīng)的任何材料。實例包括但不限于任何標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)藥載劑，例如 磷酸鹽緩沖鹽水溶液、水、例如油/水乳液的乳液和各種類型的濕潤劑。其他載劑還可包括 無菌溶液。通常，所述載劑含有賦形劑，例如淀粉、牛奶、糖、山梨糖醇、甲基纖維素、某些類 型的粘土、明膠、硬脂酸或其鹽、硬脂酸鎂或硬脂酸鈣、滑石粉、植物性脂肪或油、樹膠、二醇 或其他已知賦形劑。所述載劑還可包括香味添加劑、質(zhì)地添加劑和著色添加劑或其他成分。 包含所述載劑的組合物通過公知的常規(guī)方法配制。
[0061]本文使用的"施用"意指口服、作為栓劑施用、局部接觸、直腸內(nèi)、靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、 肌肉內(nèi)、損害內(nèi)、鼻內(nèi)或皮下施用、鞘內(nèi)施用或滴注到手術(shù)產(chǎn)生的囊或手術(shù)放置的導(dǎo)管或裝 置或者移植例如微滲透栗的緩釋裝置到受試者。
[0062]本文使用的術(shù)語"腸道對比介質(zhì)"被理解為意指包含至少一種X-射線吸附物質(zhì)和 任選至少一種醫(yī)藥學(xué)上可接受的賦形劑的干燥或未懸浮的組分或組分的混合物，其本身可 包含其他組分，例如遮味劑、抗氧化劑、濕潤劑、乳化劑等。所述未懸浮混合物可接著溶解、 乳化或在懸浮介質(zhì)中懸浮以形成本發(fā)明的腸道對比介質(zhì)制劑。本文使用的例如"懸浮介質(zhì)" 和"醫(yī)藥學(xué)上可接受的賦形劑"的術(shù)語是指這樣的介質(zhì)，其中腸道對比介質(zhì)的一種或多種組 分在該介質(zhì)中乳化或懸浮。
[0063]除非另有說明，否則本文使用的"腸道對比介質(zhì)制劑"意指用于施用到受試者的醫(yī) 藥學(xué)上可接受的液體或糊狀制劑，其包含至少一種腸道對比介質(zhì)且有或沒有至少一種懸浮 所述介質(zhì)的醫(yī)藥學(xué)上可接受的賦形劑，且其通過在用于施用到受試者之前在醫(yī)藥學(xué)上可接 受的媒劑中溶解、乳化或懸浮例如以粉末、乳液或糊狀物形式的如本文所述的腸道對比介 質(zhì)來制備。優(yōu)選所述懸浮介質(zhì)為水。
[0064]本文使用的術(shù)語"涂覆"或"涂覆的"理解為包括在具有酸性或中性或堿性pH值的 環(huán)境內(nèi)生物相容的涂覆劑。例示性涂覆劑為硬化(交聯(lián))的表面活性劑或常用的表面活性劑 (例如，吐溫20)，其封裝本發(fā)明的制劑的另一組分，例如液體硅基聚合物。
[0065] 本文使用的術(shù)語"顆粒"是指大于約lnm的任何形狀的自由流動物質(zhì)，例如晶體、珠 粒(光滑、圓形或球形粒子）、粒料、球粒和顆粒劑。
[0066] 術(shù)語"滴劑"是指水包油乳液形式與水不混溶的液體。
[0067] 本文使用的術(shù)語"遮味的"是指包含本發(fā)明的味道令人不愉快的腸道對比介質(zhì)的 任何制劑或顆粒或口服醫(yī)藥組合物，已經(jīng)將其處理以使其味美和/或其在口中基本不釋放 腸道對比介質(zhì)，而使得例如在胃或腸道中釋放腸道對比介質(zhì)。
[0068] 本文使用的"令人不愉快和/或苦的味道"意指大部分人類患者判斷所包含的所述 腸道對比介質(zhì)在攝取之后具有令人不愉快和/或苦和/或極苦的味道。
[0069] 當(dāng)前的臨床CT掃描器可產(chǎn)生用于成像的不同X-射線光譜。該能譜主要取決于機器 的掃描管電勢(kVp)設(shè)定，其通常為80-140kVp，但可設(shè)定成更高或更低。這些kVp設(shè)定使得 CT掃描器產(chǎn)生具有如下能譜的X-射線，其中在80kVp的管電勢設(shè)定下最高能量X-射線為 80keV，且在140kVp的管電勢設(shè)定下最高能量X-射線為140keV。該X-射線光譜可例如通過使 X-射線穿過例如鋁、銅或錫的金屬過濾器來調(diào)整。對于穿過已知材料的任何給定單色X-射 線能量，X-射線衰減的程度由比爾-朗伯定律(Beer-Lambert law)限定，且與以下成比例： a)原子的密度;b)X_射線穿過該材料的距離;和c)在特定X-射線能量下特定原子或材料的 X-射線衰減系數(shù)。因為X-射線光譜在對于給定掃描器的任何給定kVp設(shè)定下相對恒定，所以 對于任何給定材料，可測定如通過亨斯菲爾德單位(HU)計量的在80kVp下的X-射線衰減對 在140kVp下的X-射線衰減的比率。通常，在用標(biāo)準(zhǔn)CT掃描器使用鋁或銅過濾器成像時碘和 鋇具有約1.7-1.8的80:1401^?(：1'數(shù)值比，盡管如果對于1401^?成像使用錫過濾器，可獲得 明顯更高的80 :140kVp CT衰減比（A · N · Primak，J · C · Ramirez Giraldo，X.Liu，L.Yu和 C.H.McCollough.Improved dual-energy material discrimination for dual-source CT by means of additional spectral filtration.Med.Phys.36(4)，第1359-1369頁， 2009年4月）。根據(jù)定義，水具有1.0的80:140kVp CT數(shù)值比，因為在CT下對于任何給定X-射 線光譜將水定義為具有0亨斯菲爾德單位的CT數(shù)值。周期表的元素具有約0.9-1.8的80: 140kVp CT數(shù)值比。具有更廣泛發(fā)散的80:140kVp CT數(shù)值比的材料在雙能量或光譜CT下更 易于區(qū)分。獲得雙能量CT的其他方法包括使用不同的管電勢設(shè)定(例如，100kVp或70kVp，而 非80kVp)?？尚薷挠糜讷@得雙或多能量CT的供選方法以獲得能譜的更大程度分離(例如，通 過將錫過濾器應(yīng)用到高kVp設(shè)定X-射線管)或者可利用其他方法來量化不同能量X-射線的 吸收量(例如，夾層檢測器，其中X-射線檢測器的一個或多個頂層阻斷低能量X-射線，由此 調(diào)整一個或多個底層所暴露的X-射線光譜;光子計數(shù)檢測器）。這些其他方法還顯示區(qū)分碘 化材料與鋇基材料的能力有限，且可較好地區(qū)分具有非常不同的原子序數(shù)的材料。
[0070] 虛擬單色CT圖像為從雙能量或光譜CT數(shù)據(jù)獲得的圖像重建，其中估計在給定單色 X-射線能量下圖像的單個立體像素的X-射線吸收。得到虛擬單色CT圖像的一種方法是假定 所成像的物體完全由例如碘和水的兩種材料構(gòu)成并基于雙能量或光譜CT數(shù)據(jù)進行兩材料 分解以對于圖像的每個立體像素確定可歸因于碘和水的相對X-射線衰減。虛擬單色CT圖像 因此可使用碘和水的相應(yīng)參考X-射線衰減系數(shù)對于任何單色X-射線能量反推，例如可基于 美國國家標(biāo)準(zhǔn)與技術(shù)研究院（the National Institutes of Standards and Techno 1 ogy)，以對于圖像的每個像素確定在相應(yīng)X-射線能量下的CT數(shù)值。以此方式，對于 例如401?^、1401?^、2001?^或在其間或另外的任何值的廣泛1?^8獲得虛擬單色圖像。類似 地，還可使用三材料或多材料分解來反推虛擬單色CT圖像。
[0071] 在取代基用其常規(guī)化學(xué)式從左到右書寫來說明的情況下，結(jié)構(gòu)任選還涵蓋化學(xué)相 同的取代基，其將由從右到左書寫結(jié)構(gòu)來產(chǎn)生，例如-ch2〇-意欲任選還敘述-och2-。
[0072] 除非另有說明，否則單獨或作為另一取代基的一部分的術(shù)語"烷基"意指直鏈或支 鏈或環(huán)狀烴基或其組合，其可為完全飽和的、單或多不飽和的且可包括具有所標(biāo)識的碳原 子數(shù)目的二-、三-和多價基團（即，Q-Cn)意指1-10個碳）。飽和烴基的實例包括但不限于例 如以下基團的基團：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、仲丁基、環(huán)己基、 (環(huán)己基）甲基、環(huán)丙基甲基、例如正戊基、正己基、正庚基、正辛基的同系物和異構(gòu)體等。不 飽和烷基為具有一個或多個雙鍵或三鍵的烷基。不飽和烷基的實例包括但不限于乙烯基、 2-丙烯基、巴豆基、2-異戊烯基、2-( 丁二烯基）、2,4-戊二烯基、3-(1,4-戊二烯基）、乙炔基、 1-丙炔基和3-丙炔基、3-丁炔基及高級同系物和異構(gòu)體。除非另外指出，否則術(shù)語"烷基"還 意謂任選包括下文更詳細(xì)限定的烷基的那些衍生物，例如"雜烷基"。局限于烴基的烷基稱 為"同系烷基"。例示性烷基包括單不飽和的C9-1Q油基鏈或二不飽和的C9- 1Q、C12-13亞油基 (linoeyl)鏈。
[0073]單獨或作為另一取代基的一部分的術(shù)語"亞烷基"意指衍生自烷烴的二價基團，例 如但不限于-CH2CH2CH2CH2-，并且還包括下文描述為"亞雜烷基"的那些基團。通常，烷基(或 亞烷基)將具有1-24個碳原子，其中在本發(fā)明中優(yōu)選具有10個或更少的碳原子的那些基團。 "低碳烷基"或"低碳亞烷基"為通常具有8個或更少的碳原子的較短鏈的烷基或亞烷基。
[0074] 術(shù)語"烷氧基"、"烷基氨基"和"烷硫基"（或硫代烷氧基）以其常規(guī)含義使用，且是 指分別經(jīng)氧原子、氨基或硫原子連接至分子的其余部分的那些烷基。
[0075] 術(shù)語"芳氧基"和"雜芳氧基"以其常規(guī)含義使用，且是指經(jīng)氧原子連接至分子的其 余部分的那些芳基或雜芳基。
[0076] 除非另有說明，否則單獨或與另一術(shù)語組合的術(shù)語"雜烷基"意指由指明數(shù)目的碳 原子和至少一個選自由〇、N、Si及S組成的組的雜原子組成的穩(wěn)定的直鏈或支鏈或環(huán)狀烴基 或其組合，且其中氮和硫原子可任選被氧化且氮雜原子可任選季銨化。一個或多個雜原子 0、N、S和S i可置于雜烷基的任何內(nèi)部位置或烷基連接至該分子的剩余部分的位置。實例包 括但不限于-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N (CH3) -CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2- CH2，-S (0) -CH3、-CH2-CH2-S (0) 2-CH3、-CH = CH-O-CH3、-S i (CH3) 3、-CH2-CH = N-0CH3 和-CH = CH-N( CH3) -CH3。至多兩個雜原子可以接連，例如-CH2-NH-〇CH3和-CH 2-〇-Si (CH3) 3。類似地， 單獨或作為另一取代基的一部分的術(shù)語"亞雜烷基"意指衍生自雜烷基的二價基團，例如但 不限于:-CH2-CH2-S-CH2-CH2-和-CH 2-S-CH2-CH2-NH-CH2-。對于亞雜烷基，雜原子也可占據(jù)一 個或兩個鏈端點（例如，亞烷氧基、亞烷基^ 氧基、亞烷基氣基、亞烷基^ 氣基等）。更進一 步，對于亞烷基及亞雜烷基連接基團，連接基團的取向并不由書寫連接基團的式的方向暗 示。例如，式-C02R'-代表-C(0)0R'和-0C(0)R'兩者。
[0077] 除非另有說明，否則單獨或與其他術(shù)語組合的術(shù)語"環(huán)烷基"及"雜環(huán)烷基"分別代 表環(huán)形式的"烷基"及"雜烷基"。額外地，對于雜環(huán)烷基來講，雜原子可占據(jù)雜環(huán)在此處連接 至該分子的其余部分的位置。環(huán)烷基的實例包括但不限于環(huán)戊基、環(huán)己基、1-環(huán)己烯基、3- 環(huán)己烯基、環(huán)庚基等。其他例示性環(huán)烷基包括類固醇，例如膽固醇及其衍生物。雜環(huán)烷基的 實例包括但不限于1_(1，2,5，6_四氫吡啶基）、1_哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-嗎啉基、3- 嗎啉基、四氫呋喃-2-基、四氫呋喃-3-基、四氫噻吩-2-基、四氫噻吩-3-基、1-哌嗪基、2-哌 嗪基等。
[0078] 除非另有說明，否則單獨或作為另一取代基的一部分的術(shù)語"鹵基"或"鹵素"意指 氟、氯、溴或碘原子。另外，例如"齒烷基"的術(shù)語意欲包括單齒烷基和多齒烷基。例如，術(shù)語 "削&-C4)烷基"意欲包括但不限于三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等。
[0079] 除非另有說明，否則術(shù)語"芳基"意指多不飽和的芳族取代基，其可為單環(huán)或多個 環(huán)(優(yōu)選1-3個環(huán)），所述環(huán)稠合在一起或共價連接。術(shù)語"雜芳烷基"是指含有1-4個選自Ν、 0、P、S、Si和S的雜原子的芳基取代基(或環(huán)），其中所述氮和硫原子任選被氧化，且所述一個 或多個氮原子任選季銨化。例示性雜芳基為6_元吖嗪，例如吡啶基、二氮雜環(huán)己烯基和三嗪 基。雜芳基可經(jīng)雜原子連接至分子的其余部分。芳基和雜芳基的非限制性實例包括苯基、1- 萘基、2-萘基、4-聯(lián)苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡 嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、2-苯基-4-噁唑基、5-噁唑基、3-異噁唑基、4-異噁唑基、5-異噁 唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、 3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-剛噪 基、1-異喹啉基、5-異喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。以上提到的 芳基和雜芳基環(huán)系各自的取代基選自如下所述的可接受的取代基的組。
[0080] 為了簡便起見，術(shù)語"芳基"在與其他術(shù)語(例如，芳氧基、芳基硫氧基、芳基烷基） 組合使用時包括如上定義的芳基、雜芳基和雜芳烴環(huán)。因此，術(shù)語"芳基烷基"意欲包括其中 芳基連接至烷基的那些基團（例如，芐基、苯乙基、吡啶甲基等），包括其中碳原子(例如，亞 甲基）已被例如氧原子置換的那些烷基(例如，苯氧基甲基、2-吡啶氧基甲基、3-(1-萘氧基） 丙基等)。
[0081 ]上述術(shù)語(例如，"烷基"、"雜烷基"、"芳基"）中的每一個意欲任選包括被取代形式 和未被取代形式的所指示物質(zhì)。這些物質(zhì)的例示性取代基提供在下文中。
[0082] 所述烷基和雜烷基(包括常稱為亞烷基、烯基、亞雜烷基、雜烯基、炔基、環(huán)烷基、雜 環(huán)烷基、環(huán)烯基和雜環(huán)烯基的那些基團）的取代基統(tǒng)稱為"烷基取代基"，且它們可為在零至 (2m'+l)的數(shù)值范圍內(nèi)的選自但不限于以下基團的多種基團中的一種或多種:H、被取代或 未被取代的芳基、被取代或未被取代的雜芳基、被取代或未被取代的雜環(huán)烷基、-0R'、=〇、 = NR'、=N-〇R'、-NR'R"、-SR'、鹵素、-SiR'R"R" '、-0C(0)R'、-C(0)R'、-C02R'、_C0NR'R"、- 0C(0)NR'R"、-NR"C(0)R'、-NR'-C(0)NR"R" '、-NR"C(0)2R'、-NR-C(NR'R"R'"）=NR""、-NR-C (NR'R"）=NR'"、-S(0)R'、-S(0)2R'、-S(0)2NR'R"、-NRS0 2R'、-CN和-N02,其中m'為在所述基 團中的碳原子總數(shù)。R'、R"、R" '和R""各自優(yōu)選獨立地指氫;被取代或未被取代的雜烷基;被 取代或未被取代的芳基，例如被1-3個鹵素取代的芳基;被取代或未被取代的烷基、烷氧基 或硫代烷氧基或芳基烷基。當(dāng)本發(fā)明的化合物包括多于一個R基團時，例如，所述R基團各自 獨立地選擇，正如在存在R'、R"、R'"及R""基團中的多于一個時，R'、R"、R'"及R""基團各自 獨立地選擇一樣。當(dāng)R'及R"連接至同一氮原子時，它們可與所述氮原子組合以形成5-、6_或 7-元環(huán)。例如，-NR'R"意欲包括但不限于1-吡咯烷基和4-嗎啉基。根據(jù)取代基的以上論述， 所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員將理解術(shù)語"烷基"意欲包括這樣的基團，該基團包含結(jié)合非氫基的基 團的碳原子，例如鹵烷基（例如，-CF3和-CH2CF3)和?；ɡ?，-c(o)ch 3、-c(o)cf3、-c(o) CH2OCH3等）。這些術(shù)語涵蓋被視為例示性"烷基取代基"的基團，其為例示性"被取代的烷基" 和"被取代的雜烷基"部分的組分。
[0083] 與對于烷基所述的取代基類似，芳基、雜芳基和雜芳烴的取代基統(tǒng)稱為"芳基取代 基"。所述取代基選自例如:經(jīng)由碳或雜原子(例如，P、N、0、S、Si或B)連接至雜芳基或雜芳烴 核的基團，包括但不限于被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未 被取代的雜芳基、被取代或未被取代的雜環(huán)烷基、-0R'、= 〇、= NR'、= N-〇R'、-NR'R"、- SR'、_鹵素、_SiR'R"R" '、-0C(0)R'、-C(0)R'、-⑶2R'、_C0NR'R"、-0C(0)NR'R"、-NR"C(0) R'、-NR'-C(0)NR"R" '、-NR"C(0)2R'、-NR-C(NR'R"R'"）=NR""、-NR-C(NR'R"）=NR'"、-S(0) R'、-S(0)2R'、-S(0)2NR'R"、-NRS02R'、-CN和-N0 2、-R'、-N3、-CH(Ph)2、氟（CrC4)烷氧基和氟 (Q-C4)烷基，其數(shù)量為零至在芳族環(huán)系上的開放原子價的總數(shù)。上述基團中的每一個直接 或經(jīng)雜原子(例如，？、10、3、3丨或幻連接至雜芳烴或雜芳基核;且其中1?'、礦、1?"'和礦"優(yōu)選 獨立地選自氫、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的雜烷基、被取代或未被取代 的芳基和被取代或未被取代的雜芳基。當(dāng)本發(fā)明的化合物包括多于一個R基團時，例如，所 述R基團各自獨立地選擇，正如在存在多于一個的這些基團時，R'、R"、R'"、R""基團各自獨 立地選擇一樣。
[0084] 在芳基、雜芳烴或雜芳基環(huán)的鄰近原子上的兩個取代基可任選地被式^⑴)- (CRR'）q-U_的取代基置換，其中T和U獨立地為-NR-、-0-、-CRR' -或單鍵，且q為0-3的整數(shù)。 供選地，在芳基或雜芳基環(huán)的鄰近原子上的兩個取代基可任選地被式-A-(CH2)r_B-的取代 基置換，其中 A 和 B獨立地為-CRR'-、-0-、-NR-、-S-、-S(0)-、-S(0)2-、-S(0)2NR'-或單鍵，且r 為1-4的整數(shù)。如此形成的新環(huán)的單鍵之一可任選被雙鍵置換。供選地，在芳基、雜芳烴或雜 芳基環(huán)的鄰近原子上的兩個取代基可任選地被式-(〇?〇3-(〇^'"）(1-的取代基置換，其 中 s 和d獨立地為0-3 的整數(shù)，且X為-0-、-NR ' -、-S-、-S (0) -、-S (0) 2-或-S (0) 2NR ' -。取代基R、 R'、R"和R'"優(yōu)選獨立地選自氫或被取代或未被取代的(&-〇〇烷基。這些術(shù)語涵蓋被視為例 示性"芳基取代基"的基團，其為例示性"被取代的芳基"、"被取代的雜芳經(jīng)"和"被取代的雜 芳基"結(jié)構(gòu)部分的組分。
[0085] 本文使用的術(shù)語"酰基"描述含有羰基殘基C(0)R的取代基。R的例示性物質(zhì)包括H、 鹵素、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的雜芳基及 被取代或未被取代的雜環(huán)烷基。
[0086] 本文使用的術(shù)語"稠合環(huán)系"意指至少兩個環(huán)，其中每個環(huán)具有與另一環(huán)組合的至 少兩個原子。"稠合環(huán)系"可包括芳族環(huán)以及非芳族環(huán)。"稠合環(huán)系"的實例為萘、吲哚、喹啉、 苯并吡喃等。
[0087] 本文使用的術(shù)語"雜原子"包括氧(0)、氮(N)、磷(P)、硫(S)和硅(Si)及硼(b)以及 鹵素(F、Cl、Br 或 I)。
[0088] 符號"R"為代表選自以下基團的取代基的通用縮寫:H、被取代或未被取代的烷基、 被取代或未被取代的雜烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的雜芳基和被 取代或未被取代的雜環(huán)烷基。
[0089] III.實施方案
[0090] A.組合物
[0091] 在各種實施方案中，本發(fā)明提供可與市售或迄今已在文獻(xiàn)中描述的可得CT對比材 料容易地區(qū)分開的非碘化腸道/非血管CT對比材料。這些硅聚合物基材料在不同kVp設(shè)定下 具有與常規(guī)碘化/鋇CT對比材料和重金屬基對比材料明顯不同的相對X-射線衰減。新型硅 聚合物基對比材料在雙能量CT下易于與常規(guī)碘化和鋇CT對比材料以及軟組織和水區(qū)別，且 這些試劑在獲得雙能量/光譜CT圖像時通過商業(yè)或"本地制造"的雙能量CT(DECT)/光譜CT 軟件而區(qū)分。在例如40keV的低能量虛擬單色CT圖像下，所述材料可顯示出"正"對比信號， 且在例如100-140keV的高能量虛擬單色CT圖像下，所述材料可顯示出"負(fù)"對比信號。因此， 本發(fā)明的試劑允許首次通向廣泛的改進CT應(yīng)用，其中具有以下益處中的一種或多種：
[0092] 1)腸或非血管結(jié)構(gòu)可為不透明的，從而使這些結(jié)構(gòu)與在CT下的不透明血管結(jié)構(gòu)相 區(qū)分；
[0093] 2)滲出對比材料的來源可容易地區(qū)分為血管來源或非血管來源；
[0094] 3)血管和非血管結(jié)構(gòu)的對比劑增強的CT圖像可同時/接近同時獲得且由此允許這 些結(jié)構(gòu)的完全共記錄但仍能區(qū)分開;和
[0095] 4)腸道/非血管結(jié)構(gòu)對用于CT的對比劑可不透明化，而不干擾由靜脈內(nèi)對比劑對 那些結(jié)構(gòu)(腸壁、膀胱壁、其他壁)的壁增強的評定。
[0096] 在各種實施方案中，本發(fā)明提供以油或其他水不可混溶的液體、凝膠、橡膠和樹脂 形式的基于硅基聚合物的腸道對比材料。在各種實施方案中，可選擇所述含硅油以具有大 于2.1的極高的80kVp/140kVp CT衰減比，且甚至可能高于2.7;或1.38的較低CT衰減比，這 取決于例如氟或重原子的并入油中的其他不同原子的相對序數(shù)。
[0097] 本發(fā)明的試劑的益處是這些試劑的新性質(zhì)的結(jié)果。在CT掃描中，常規(guī)CT對比材料 看起來全都相同，它們在存在時都引起x-射線衰減增加(正對比）且除非根據(jù)背景，否則無 法區(qū)分。使用雙能量CT，在材料在例如80對140kVp的不同管電勢下具有明顯不同的CT衰減 比時可加以區(qū)分。例如，碘化或鋇基CT對比材料的CT衰減比具有1.7-1.8的80:140kVp CT數(shù) 值比。在計算機模擬中，已經(jīng)顯示包含具有高原子序數(shù)(z = 70-82)或低（z〈20)原子序數(shù)的 原子作為報道原子的對比劑在理論上與碘基對比劑或鋇基對比劑（z分別等于53和56)互 補，因為碘基對比劑和鋇基對比劑可具有〈1.35的80:140kVp CT數(shù)值比。值得注意地，水的 80:140kVp CT數(shù)值比定義為1.0。在模擬中，碘基對比材料和鋇基對比材料具有在周期表上 的元素的最高理論80:140kVp CT數(shù)值比。據(jù)預(yù)測還沒有任何試劑可具有比碘化或鋇基劑明 顯更高的80:140kVp CT數(shù)值比。圖1。
[0098]因此，實際上令人驚奇的是體外實驗顯示可存在或可產(chǎn)生具有明顯高于1.8且高 達(dá)2.7或更大的80:140kVp CT數(shù)值比的材料。在用DECT成像的混合溶液中，具有明顯不同的 80:140kVp CT數(shù)值比的兩種對比材料的濃度比具有彼此更類似的80:140kVp CT數(shù)值比的 對比劑更準(zhǔn)確地被量化。碘基劑和鋇基劑的濃度不能更準(zhǔn)確地量化，因為它們的80:140kVp CT數(shù)值比幾乎相同。與軟組織、水和先前在文獻(xiàn)中描述的任何化合物的碘化/鋇對比材料相 比較，本發(fā)明的聚硅氧烷基對比材料提供80:140kVp CT數(shù)值比的迄今為止的最大差別。換 句話說，與任何其他實驗或常規(guī)可得的試劑相比，這些試劑更易于與其他對比劑和軟組織 相區(qū)分。并且，已知這些硅聚合物基試劑具有最低且可接受的毒性。
[0099] 因此，在一個例示性實施方案中，本發(fā)明提供配制成在對受試者的腹部進行醫(yī)學(xué) 成像方法之前或與其同時口服遞送給受試者的腸道對比介質(zhì)制劑。一種例示性制劑包括腸 道對比介質(zhì)，該腸道對比介質(zhì)包含至少一種硅基聚合物、水性組分和乳化和/或封裝劑的乳 液或懸浮液。所述乳化劑將所述至少一種硅基聚合物維持在水包油乳液中，所述水包油乳 液具有作為醫(yī)藥學(xué)上可接受的水性媒劑的水性組分。另一例示性制劑包括包含至少一種液 體硅基聚合物而沒有水性組分的腸道對比介質(zhì)。
[0100] 在一個例示性實施方案中，本發(fā)明提供腸道對比介質(zhì)及其易于與其他現(xiàn)用的對比 材料區(qū)分開的制劑。本發(fā)明通過提到腸道對比介質(zhì)制劑來說明。一種例示性制劑包括包含 至少一種硅基聚合物、水性組分和乳化和/或封裝劑的乳液或懸浮液的腸道對比介質(zhì)。所述 乳化劑將所述至少一種硅基聚合物維持在具有水性組分的油-水懸浮液或乳液中（圖7)，其 中所述水性組分作為醫(yī)藥學(xué)上可接受的水性媒劑。在各種實施方案中，用與需要腸道施用 的受試者的制劑腸道施用相容的材料來涂覆顆粒。
[0101] 在一個例示性實施方案中，所述硅基聚合物為由線性聚硅氧烷表示的油。在本發(fā) 明的組合物中使用的例示性硅基聚合物具有式：
[0102]
[0103]其中1^和#獨立地選自被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的雜烷基、被 取代或未被取代的芳基和被取代或未被取代的雜芳基結(jié)構(gòu)部分。在各種實施方案中，R1和R2中的一者或兩者為被取代或未被取代的烷基，例如&-C30烷基。下標(biāo)"X"在此是指含硅聚合 物的聚合度。
[0104] 在一個例示性實施方案中，R1和R2獨立地選自具有1-30個碳的被取代或未被取代 的單價烴基或羥基或甲硅烷氧基。所述未被取代的單價烴基的實例包括:烷基，例如甲基、 乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十二烷基、十四烷基、十六烷基和十八 烷基;環(huán)烷基，例如環(huán)戊基和環(huán)己基;芳基，例如苯基;和芳烷基，例如2-苯乙基和2-苯丙基。 被取代的單價烴基為通過用官能團取代烴基獲得的那些。所述官能團的實例包括鹵素、環(huán) 氧基、氨基、巰基、丙烯酰氧基、甲基丙烯酰氧基、脂肪酸酯、羧基、羥基、烷氧基和聚（氧化 烯）。其中，優(yōu)選甲基、乙基、丙基和/或苯基，且特別優(yōu)選50摩爾％或更多的烷基。
[0105] 所述硅氧烷的分子結(jié)構(gòu)可不僅具有直鏈，還具有分支結(jié)構(gòu)，且優(yōu)選具有直鏈結(jié)構(gòu)。 在本發(fā)明中使用的有機聚硅氧烷可通過本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的方法制備。具體實例包括 而不限于聚有機硅氧烷或"硅酮"，包括二甲基硅酮、苯基甲基硅酮、甲基氫硅酮、烷基芳烷 基改性的硅酮、氟改性的硅酮、氨基改性的硅酮、氨基改性聚醚改性的硅酮和酰胺改性的硅 酮。
[0106] 其他可用的硅基聚合物包括而不限于超分支聚硅氧烷、任選包含一種或多種取代 基的兩種或更多種聚硅氧烷的共聚物、任選包含一種或多種取代基的在聚硅氧烷和另一聚 合物之間的共聚物、多于一種聚硅氧烷或一種聚硅氧烷與另一聚合物的共混物(例如，硅酮 橡膠、有機硅樹脂等)和殼硬化的聚硅氧烷。其他聚合物在此包括但不限于聚碳酸酯、聚亞 烷基^醇和聚氣酯。
[0107] 在本發(fā)明中使用的硅基聚合物的具體實例包括聚硅氧烷，例如甲基聚硅氧烷、高 度聚合的甲基聚硅氧烷、二甲基聚硅氧烷、甲基苯基聚硅氧烷、甲基氫聚硅氧烷、甲基環(huán)化 聚硅氧烷、聚氧乙烯/甲基聚硅氧烷共聚物、交聯(lián)的甲基聚硅氧烷和交聯(lián)的甲基苯基聚硅氧 烷;改性的硅酮，例如聚醚改性的硅酮、脂肪酸改性的硅酮、丙烯酸改性的硅酮、氟改性的硅 酮、氨基改性的硅酮和烷基改性的硅酮;環(huán)狀硅酮，例如十甲基四硅氧烷、八甲基環(huán)化四硅 氧烷、八甲基環(huán)化五硅氧烷、十甲基環(huán)化五硅氧烷、十二甲基環(huán)化六硅氧烷和甲基環(huán)化聚硅 氧燒;等。
[0108] -種或兩種或更多種硅基聚合物可一起使用。
[0109] 例示性化合物及其例示性乳液列在圖7中。
[0110] 所述硅基聚合物可為線性聚合物，如不同粘度的油;或交聯(lián)聚合物，如凝膠或樹脂 或橡膠，或者也可以為衍生自油態(tài)的乳液形式。所述乳液優(yōu)選為穩(wěn)定的以便在周圍溫度或 更低的溫度下儲存。"穩(wěn)定"在此上下文中是指乳液在乳液生產(chǎn)和其在成像研究中對受試者 施用之間不會顯著地分離成作為不同相的其組分。
[0111] 在本發(fā)明的制劑中可使用任何有用的表面活性劑或表面活性劑組合。在本發(fā)明中 使用的例示性表面活性劑列在圖10中。在各種實施方案中，所述表面活性劑被硬化，即被交 聯(lián)，形成包圍制劑的另一組分如硅基聚合物的殼。圖11。
[0112] 硅基聚合物為本領(lǐng)域的技術(shù)人員所知?；旧纤械墓杌酆衔锒伎捎糜诒景l(fā)明 的方法中。對于其吸收或減弱X-射線的能力和明顯高的80:140kVp CT數(shù)值比而選擇的優(yōu)選 聚合物在可用于成像實驗的配量下基本無毒，且對于生理條件穩(wěn)定并且在成像方法之后易 于由受試者清除。
[0113] 在本發(fā)明的制劑中使用的例示性硅基聚合物可具有基本任何分子量。例如，將在 約0.4kd-約 1，OOOkd、例如約 1.5kd-約500kd、例如約2kd-約 lOOkd、例如約 1.5kd-約70kd的 分子量范圍內(nèi)的聚合物用于本發(fā)明中。
[0114] 在各種實施方案中，聚合度(DP)為約5-約14000或更優(yōu)選為約20-約1000。
[0115] 在本發(fā)明的制劑中使用的例示性硅基聚合物包括具有類似于水的比重(例如，約 0.9-約1.1)的硅基聚合物。
[0116] 在各種實施方案中，所述硅基聚合物在室溫（25°C)下具有約0.5cSt_約10,000， OOOcSt的粘度。在各種實施方案中，所述硅基聚合物在室溫下具有約5cSt-約100,000cSt、 例如約5cSt-約200cSt的粘度。在各種實施方案中，所述硅基聚合物在室溫下具有約 200cSt-約600cSt的粘度。在各種實施方案中，所述硅基聚合物在室溫下具有約600cSt- 1200cSt的粘度。在各種實施方案中，所述硅基聚合物在室溫下具有約1200cSt-約100， OOOcSt的粘度。
[0117] 本發(fā)明的例示性腸道對比介質(zhì)制劑包含一種或多種在室溫和/或體溫下為液體的 硅基聚合物(例如，氟硅酮聚合物、分支硅基聚合物、硅基聚合物凝膠和硅基聚合物固體）。
[0118] 在一個例示性實施方案中，將所述對比介質(zhì)配制到醫(yī)藥學(xué)上可接受的媒劑中，所 述聚合物乳化或懸浮在該媒劑中。
[0119] 在各種實施方案中，例如硅基聚合物的所述聚合物占所述制劑重量的約10% (w/ w% )-100% (w/w)，優(yōu)選50-90% (w/w% )。
[0120] 在各種實施方案中，所述硅基聚合物被硬化。硬化的硅酮在本領(lǐng)域中已知。在例示 性實施方案中，所述硅基聚合物包括能夠發(fā)生加成固化的基底材料。加成固化的例示性形 式包括冷硬化(也就是說，它們在室溫下硬化)和自硬化體系。在各種實施方案中，硬化是通 過硅氫加成發(fā)生的催化加成反應(yīng)，其使有機氫聚硅氧烷(聚硅氧烷，其具有有機基團和Si-H 鍵)轉(zhuǎn)化成包含多原子可交聯(lián)基團、通常不飽和可交聯(lián)基團且優(yōu)選(可能被取代的)烯基、特 別是乙烯基或烯丙基的聚硅氧烷。
[0121 ]在一個例示性實施方案中，所述硬化硅酮形成包圍未硬化的硅基聚合物的殼。
[0122] 在各種實施方案中，本發(fā)明的腸道對比介質(zhì)包含涂料，其任選包含水溶性聚合物。 如本領(lǐng)域的技術(shù)人員將理解，適合在本發(fā)明中的應(yīng)用的水溶性聚合物包括而不限于聚(氧 化烯）、聚(氨基酸）、聚（酯）聚合物、多糖、蛋白質(zhì)、聚乙烯吡咯烷酮、聚（乙烯基)聚合物、聚 (環(huán)乙亞胺)聚合物、聚（丙烯酸)聚合物、聚(硅氧烷)聚合物、PAMAM樹狀體及其他樹狀體及 其組合，以及本文論述的那些水溶性聚合物。
[0123] 不管它們是硬化硅基聚合物、水溶性聚合物，還是其他，并入本發(fā)明的對比介質(zhì)中 的涂覆聚合物可具有基本任何分子量。例如，將在約〇.4kd_約l，000kd、例如約1.5kd_約 500kd、例如約2kd-約100kd、例如約3kd-約70kd的分子量范圍內(nèi)的聚合物用于本發(fā)明中。
[0124] 在一個例示性實施方案中，所述涂料包含具有小于約3kd、小于約2kd或小于約 1.5kd的分子量的有機分子。在一個例示性實施方案中，所述涂料包含具有小于約3kd、小于 約2kd或小于約1.5kd的分子量的有機分子，其為選自有機酸(或醇、胺)及其衍生物或類似 物、寡糖及其組合的成員。
[0125] 在一個例示性實施方案中，所述涂料為蛋白質(zhì)，例如白蛋白。
[0126] 本發(fā)明的制劑的懸浮相可包含任何可用尺寸的液滴或顆粒。所述液滴和/或顆粒 的例示性具體尺寸包括約1納米-約500微米，例如1納米-約500微米，例如1微米-約100微 米，涵蓋在橫越所有終點的較大范圍內(nèi)的每個單一直徑值和每個直徑范圍；在各種實施方 案中，所述液滴和/或顆粒大于約50微米。其他可用的液滴和/或顆粒尺寸例如包括約5微 米-約50微米，例如約30微米-約50微米。乳液顆粒的尺寸可通過改變表面活性劑/油摩爾 比、乳化溫度、乳化步驟的持續(xù)時間和強度來調(diào)節(jié)。
[0127] 盡管乳液為由聚硅氧烷油得到的主要目標(biāo)制劑，但是本發(fā)明的制劑可采取任何類 型的懸浮液、膠體、乳液或溶液如水性溶液的形式。當(dāng)本發(fā)明的制劑為與媒劑的混合物時， 所述制劑呈選自懸浮液、膠體、乳液、水凝膠及其組合的形式。本發(fā)明的制劑可包含單一腸 道對比介質(zhì)或兩種或更多種腸道對比介質(zhì)。所述介質(zhì)可根據(jù)任何有用的濃度量度以類似的 濃度存在。一個例示性實施方案包括在對比介質(zhì)中不同濃度的一種或多種元素。因此，在各 種實施方案中，所述制劑重量的約10 % (w/w，表示為重量％，例如約10克的對比劑化合物包 含在約100克的總對比劑制劑中）-100% (w/w)是所述液滴和/或顆粒。在一個例示性實施方 案中，所述制劑包含約50% (w/w)_約90% (w/w)的液滴和/或顆粒。
[0128] 在一個例示性實施方案中，本發(fā)明提供包含至少約30%、例如至少約50%的所述 娃基聚合物的制劑。
[0129] 本發(fā)明的制劑包含懸浮在醫(yī)藥學(xué)上可接受的媒劑中的本發(fā)明的液滴和/或顆粒 群。所述媒劑包含任何其他有用的組分。例如，在一些實施方案中，所述媒劑包含水性介質(zhì)， 且其還包含賦予所述制劑第二性質(zhì)的添加劑，所述第二性質(zhì)例如為延遲所述制劑在腸中的 脫水，提供調(diào)味、使懸浮液穩(wěn)定化、增強懸浮液的流動性、使懸浮液變稠、提供pH緩沖及其組 合。
[0130] 本發(fā)明的制劑在分子和功能上不同且可通過這兩種特征來辨別。例如，在一個實 施方案中，所述腸道對比介質(zhì)具有大于或等于約2.5的80:140kVp CT數(shù)值比值。對于具有例 示性的該比率有用值的制劑包括具有約2.5-約2.9、例如約2.5-約2.8、例如約2.6-約2.9的 80:140kVp CT數(shù)值比的那些。對于本發(fā)明的任何對比介質(zhì)，該比值可由本領(lǐng)域的普通技術(shù) 人員容易地確定。
[0131 ]在各種實施方案中，本發(fā)明的制劑在雙能量或光譜CT掃描器上成像。在各種實施 方案中，用于使本發(fā)明的制劑成像的雙能量或光譜CT掃描器對于低和高kVp成像采用不同 的過濾器，例如金屬過濾器，例如對于低kVp圖像，采用鋁或銅過濾器，且對于高kVp成像，采 用錫過濾器。使用所述選擇的過濾器允許低和高kVp X-射線成像束的更大程度光譜分離且 允許本發(fā)明的制劑與常規(guī)碘化或鋇對比材料及與水和軟組織的優(yōu)異材料分解分離。
[0132] 在一個例示性實施方案中，本發(fā)明提供一種腸道對比介質(zhì)制劑，其中所述腸道對 比介質(zhì)具有大于約2.1的80:140kVp CT數(shù)值比。在一個例示性實施方案中，本發(fā)明提供一種 腸道對比介質(zhì)制劑，其中所述腸道對比介質(zhì)具有約1.5-2.1的80:140kVp CT數(shù)值比。在一個 例示性實施方案中，本發(fā)明提供一種腸道對比介質(zhì)制劑，其中所述腸道對比介質(zhì)具有小于 約1.5的80:140kVp CT數(shù)值比。
[0133] 在一個例示性實施方案中，本發(fā)明的制劑包含不同于第一對比介質(zhì)的第二對比介 質(zhì)。所述第二對比介質(zhì)可溶解于或不溶于所述醫(yī)藥學(xué)上可接受的媒劑。當(dāng)所述第二對比介 質(zhì)為微粒劑時，相對于所述第一對比介質(zhì)而言，所述第二對比介質(zhì)可包含在所述微粒芯中 的不同原子、具有不同直徑的不同涂料等。所述第二對比介質(zhì)也可為碘化、Ba-、Gd_、Bi-、 ￥-、1%-3&-、￥13-或其他31-基對比介質(zhì)中的一種或多種。
[0134] 在一個例示性實施方案中，所述第二對比介質(zhì)組分為碘化油，其類似于但不限于 如碘油(Lipiodol)的實例。
[0135] 在一個例示性實施方案中，所述第二對比介質(zhì)為Mg-基介質(zhì)，例如Mg(0H)2。
[0136] 在本發(fā)明的范圍內(nèi)的是對于單劑量施用設(shè)計的制劑。這些單位劑量形式含有足以 在對其施用本發(fā)明制劑的受試者中提供可檢測的對比劑的量的本發(fā)明制劑。在一個例示性 實施方案中，所述單位劑量制劑包括容納足以以有診斷意義的方式增強已經(jīng)對其施用單位 劑量的受試者的診斷圖像的對比介質(zhì)的容器。所述容器可為小瓶、輸注袋或任何其他適當(dāng) 的容器。所述對比介質(zhì)可以預(yù)配制液體、濃縮物或粉末的形式。在一個例示性實施方案中， 所述受試者重約70kg。在一個例示性實施方案中，所述圖像經(jīng)受試者的腹部、受試者的骨盆 或其組合獲得。
[0137] 在各種實施方案中，所述單位劑量制劑包含約800-約1200mL的對比劑/成人劑量， 其可被分成例如尺寸為約300-約600mL的較小容器。在一個例示性實施方案中，所述腸道對 比介質(zhì)制劑為約50-約100mL的單位劑量制劑。在一個例示性實施方案中，所述腸道對比介 質(zhì)制劑為約1 〇〇mL-約800mL的單位劑量制劑。
[0138] 可配制并利用本文所述的任何制劑以通過多種路徑中的任一種施用。例示性施用 路徑包括口服、直腸、葉鞘內(nèi)、血管內(nèi)、鞘內(nèi)、血管內(nèi)、導(dǎo)管內(nèi)等。
[0139] 尚未描述高濃度的低原子序數(shù)材料在CT中用作陽性對比材料。在一個例示性實施 方案中，在所述制劑中的低-Z對比材料具有高濃度，例如，就X-射線衰減元素的原子（"關(guān)鍵 原子"或"報道原子"）而言，約100-約900mg/g，例如約150-約500mg/g，例如約200-約300mg/ g)。在一個例示性實施方案中，所述腸道對比介質(zhì)的低原子序數(shù)材料占所述制劑的約30% (w/w)_100% (w/w)，例如約50% (w/w)_約90% (w/w)。所述濃度在本文中是指在對比材料中 貢獻(xiàn)X-射線衰減(吸收/散射)的大部分份額的一種或多種關(guān)鍵元素的濃度，而通常不一定 是在分子內(nèi)具有最高原子序數(shù)的元素的濃度。X-射線衰減是用于X-射線譜的各個原子的X- 射線衰減系數(shù)乘以在成像的X-射線光譜中的X-射線能量范圍內(nèi)在對比制劑中的原子的濃 度和的函數(shù)。
[0140] 在各種實施方案中，本發(fā)明提供一種對比介質(zhì)制劑，其為單位劑量制劑且其含有 超過約40g的娃基聚合物。在一個例示性實施方案中，所述腸道對比介質(zhì)制劑為單位劑量制 劑且其含有超過約300g的硅基聚合物。
[0141]因為低-Z材料不象高-Z材料例如碘、鋇、釓或其他原子那樣好地減弱用于醫(yī)學(xué)CT 的X-射線，所以需要較高摩爾濃度的低-Z材料以在CT下生成與高-Z材料類似的強烈X-射線 衰減。因此，在一個例示性實施方案中，本發(fā)明提供一種腸道對比劑的制劑，其具有的低-z 元素的濃度要高于已知腸道對比介質(zhì)制劑中的高-Z元素的濃度。
[0142] 用于成像的對比材料必須對于廣泛的患者和疾病狀況非常安全。不管患者是患病 還是相對健康的，全都大大受益于具有低損傷和毒性危險的成像研究。在一個例示性實施 方案中，本發(fā)明提供一種LD5Q>約25g/kg的腸道對比介質(zhì)，其將給出良好的安全限度且將比 得上常規(guī)碘化或鋇對比劑的LD50。
[0143] 在各種實施方案中，本發(fā)明的對比介質(zhì)且優(yōu)選其制劑在寬pH范圍（例如，約1.5-約 9)上表現(xiàn)出化學(xué)穩(wěn)定性。胃使腸道內(nèi)含物暴露于1.5的低pH，且膽汁和小腸可使腸道內(nèi)含物 暴露于高達(dá)9的高pH。物理化學(xué)穩(wěn)定性是安全性的關(guān)鍵分量且有助于使反應(yīng)或不良事件的 危險最小化。如果材料的過度溶解或降解將在胃腸道中發(fā)生或者分解產(chǎn)物具有潛在毒性， 則可出現(xiàn)不良反應(yīng)。
[0144] 在各種實施方案中，本發(fā)明提供具有t1/2的對比介質(zhì)和對比介質(zhì)的制劑，所述t1/2足夠久以允許用所述濃度的硅基聚合物完成成像試驗，并保持在CT下在目標(biāo)區(qū)域內(nèi)可視化 程度充分高。在各種實施方案中，本發(fā)明提供具有同樣相當(dāng)短的體內(nèi)停留時間的對比介質(zhì) 和制劑，以允許基本上所有所施用的硅基聚合物乳液制劑在不穩(wěn)定化或被受試者身體改變 之前從受試者身體消除。在各種實施方案中，所述含硅聚合物為具有優(yōu)良生物相容性的生 物學(xué)惰性材料。
[0145] 在各種實施方案中，所述制劑的腸道轉(zhuǎn)移時間在正常受試者中小于12小時。在一 個例示性實施方案中，所述制劑包含山梨糖醇、聚乙二醇或兩者以加速腸道轉(zhuǎn)移時間。
[0146] 在一個例示性實施方案中，本發(fā)明提供生物學(xué)惰性且在水中緩慢溶解的對比介 質(zhì)，因此大多數(shù)所施用的硅基聚合物在被受試者身體改變之前經(jīng)胃腸道消除且溶解或改變 的部分經(jīng)尿路排泄。
[0147] 在一個例示性實施方案中，本發(fā)明提供具有帶有硅基聚合物芯的液滴或顆粒的腸 道對比介質(zhì)。在各種實施方案中，所述芯被涂覆。所述芯可如本文論述用聚合物或用小分子 涂覆。在一個優(yōu)選的實施方案中，下層的芯基本無毒。
[0148] 在一個例示性實施方案中，本發(fā)明的制劑避免了與當(dāng)前均質(zhì)分散體/制劑相關(guān)的 危險。例如，在施用當(dāng)前鋇基制劑的當(dāng)前方法中，非均質(zhì)分散體可導(dǎo)致會出錯虛假成像或掩 蔽異常發(fā)現(xiàn)。鋇對比劑具有絮凝或涂覆腸粘膜的傾向，這可導(dǎo)致在CT下虛假成像。
[0149] 本發(fā)明的醫(yī)藥制劑可根據(jù)需要任選地包含賦形劑和其他成分，例如一種或多種甜 味劑、香料和/或其他調(diào)味劑以掩蔽苦味或邪雜味;懸浮劑;助流劑;抗氧化劑;防腐劑;及其 他常規(guī)賦形劑。
[0150] 本發(fā)明的懸浮液可任選地包含一種或多種抗氧劑，如果需要，則包含調(diào)味劑、甜味 劑、助流劑、懸浮劑和防腐劑。
[0151] 應(yīng)了解，可將上述任選的成分加到本發(fā)明的粉末制劑中，和/或加到本發(fā)明的口服 乳液或懸浮液中。
[0152] 適合本文使用的抗氧化劑包括本領(lǐng)域已知用于此用途的任何方便的試劑，例如偏 亞硫酸氫鈉、亞硫酸氫鈉、半胱氨酸鹽酸鹽、檸檬酸、丁二酸、抗壞血酸、抗壞血酸鈉、富馬 酸、酒石酸、馬來酸、蘋果酸Η)ΤΑ，其中優(yōu)選偏亞硫酸氫鈉或亞硫酸氫鈉。
[0153] 如本領(lǐng)域的技術(shù)人員將顯而易見，抗氧化劑以將保護制劑以免氧化的量采用。
[0154] 在本發(fā)明的制劑中使用的甜味劑可為本領(lǐng)域已知用于此用途的任何方便的試劑， 且可選自任何相容性甜味劑組，例如天然甜味劑，如蔗糖、果糖、葡萄糖、木糖醇、山梨糖醇 或甘露醇；以及人工甜味劑，例如阿司帕坦(38口31^31116)、乙酰舒泛(3〇6811]^31116)、三氯半乳 鹿糖(sucrolose)。木糖醇和阿司帕坦為優(yōu)選的甜味劑。
[0155] 風(fēng)味或香味調(diào)節(jié)劑或味道調(diào)節(jié)劑也可用以進一步改進味道并且其可為在本領(lǐng)域 中已知用于此用途的任何方便的試劑，且其包括但不限于橙風(fēng)味、杏風(fēng)味、巧克力風(fēng)味、楓 樹風(fēng)味、藥屬葵風(fēng)味、香草風(fēng)味、甘草風(fēng)味、橙色香草風(fēng)味、乳酪薄荷風(fēng)味、薄荷風(fēng)味、櫻桃風(fēng) 味、櫻桃香草風(fēng)味、漿果混合風(fēng)味、西番蓮風(fēng)味、柑橘風(fēng)味、口香糖風(fēng)味、熱帶風(fēng)情風(fēng)味、葡萄 多汁化合物、葡萄風(fēng)味、人造葡萄風(fēng)味、葡萄泡泡糖風(fēng)味、蜜餞百果風(fēng)味及其組合。
[0156] 懸浮劑可為本領(lǐng)域中已知用于此用途的任何方便的試劑且可選自黃原膠、瓜耳 膠、羥丙基甲基纖維素、羥基丙基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮、海藻酸鹽和羧甲基纖維素鈉， 其中優(yōu)選羧甲基纖維素鈉 （"Na CMC")。懸浮劑可以粉末制劑的約0-約20重量％和口服懸浮 液的約〇-約10重量％范圍內(nèi)的量采用。
[0157] 防腐劑可為在本領(lǐng)域中對于此用途已知的任何方便的試劑且可選自由例如對羥 基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯、苯甲酸、苯甲酸鈉、山梨酸鉀的與藥物活性物相容的任 何化合物組成的組，其中優(yōu)選對羥基苯甲酸甲酯。
[0158] 本發(fā)明還提供在臨床和/或研究設(shè)定下使用的試劑盒。一種例示性試劑盒包括： (a)含有本發(fā)明的腸道對比介質(zhì)的第一小瓶；（b)含有乳化劑的第二小瓶;和(c)使用和/或 將腸道對比介質(zhì)配制為乳液的說明書。在各種實施方案中，所述試劑盒還包括含有第二對 比介質(zhì)的另一小瓶;和在臨床或研究設(shè)定下施用和/或配制第一腸道對比介質(zhì)和第二腸道 對比介質(zhì)的說明書。
[0159] 在所述第二小瓶中包含的對比介質(zhì)可溶解于或不溶于所述醫(yī)藥學(xué)上可接受的媒 劑。當(dāng)所述第二對比介質(zhì)為微粒劑時，所述第二對比介質(zhì)可在所述微粒芯中包含相對于所 述第一對比介質(zhì)而言不同的原子、具有不同直徑的不同涂料等。所述第二對比介質(zhì)也可為 碘化、8&-、6(1-、1-、8卜、3卜或了&-基對比介質(zhì)中的一種或多種。
[0160] 在各種實施方案中，所述對比介質(zhì)包含硅氧烷聚合物的活化顆粒?？捎糜谛纬杀?發(fā)明的涂覆的對比介質(zhì)的活化顆粒在本文中論述。為了說明的簡明性，所述論述集中于制 備顆粒，將所述顆?；罨医又酶男曰鶊F（例如，水溶性聚合物）改性（"涂覆"）。具體地 講，所述論述集中于制備包含聚（乙二醇)結(jié)構(gòu)部分的改性糖。技術(shù)人員應(yīng)了解本文闡述的 方法廣泛適用于活化顆粒及其聚合物結(jié)合物的制備，因此，所述論述不應(yīng)解釋為限制本發(fā) 明的范圍。
[0161] 通常，所述顆粒和所述改性基團通過使用反應(yīng)性基團連接在一起，其通常通過連 接方法轉(zhuǎn)化成新有機官能團或不起反應(yīng)的物質(zhì)?？捎糜趯嵤┍景l(fā)明的反應(yīng)性基團和反應(yīng)類 型通常為生物共輒化學(xué)領(lǐng)域中熟知的那些?？捎靡曰罨w粒的當(dāng)前有利的反應(yīng)類型為在相 對溫和的條件下進行的那些反應(yīng)。這些反應(yīng)包括但不限于親核取代（例如，胺和醇與?；?鹵、活性酯的反應(yīng)）、親電取代(例如，烯胺反應(yīng))和碳-碳和碳-雜原子多重鍵加成(例如，邁 克爾反應(yīng)(Michael reaction)、狄爾斯-阿德耳加成(Diels-Alder addition))。這些和其 他有用的反應(yīng)在例如以下文獻(xiàn)中論述:Smi th和March，Advanced Organic Chemi stry，第5 版，John ffiley&Sons,New York,2001；Hermanson,Bioconjugate Techniques,Academic Press , San Diego，1996 ;和Feeney等，Modification of Proteins；Advances in Chemistry Series，第198卷，American Chemical Society，Washington，D.C.，1982〇
[0162] 在從活化顆粒懸垂的可用的反應(yīng)性官能團或改性基團包括但不限于：
[0163] (a)羧基及其各種衍生物，包括但不限于N-羥基丁二酰亞胺酯、N-羥基苯并三唑 酯、?；u、酰基咪唑、硫酯、對硝基苯基酯、烷基、烯基、炔基和芳族酯；
[0164] (b)羥基，其可轉(zhuǎn)化成例如酯、醚、醛等。
[0165] (c)鹵烷基，其中鹵原子隨后可用例如胺、羧酸根陰離子、硫醇陰離子、碳負(fù)離子或 醇鹽離子的親核基團取代，由此引起新基團在鹵素原子的官能團處共價連接；
[0166] (d)親雙烯體基團，其能夠參與狄爾斯-阿爾德反應(yīng)，例如順丁烯二酰亞胺基；
[0167] (e)醛或酮基，使得隨后的衍生化可以經(jīng)由例如生成亞胺、腙、半卡巴腙或肟的羰 基衍生物進行或者經(jīng)由例如格式加成或烷基鋰加成的機制進行；
[0168] (f)磺酰鹵基，隨后與胺反應(yīng)例如形成磺酰胺；
[0169] (g)硫醇基，其可例如轉(zhuǎn)化為二硫化物或與烷基鹵和酰基鹵反應(yīng)；
[0170] (h)氨基或巰基，其可被例如?；⑼榛蜓趸?；
[0171 ] (i)烯烴，其可經(jīng)歷例如環(huán)加成、酰基化、邁克爾加成等;和
[0172] (j)環(huán)氧化物，其可與例如胺和羥基化合物反應(yīng)。
[0173] 所述反應(yīng)性官能團可通過保護基團的存在而被保護以免參與反應(yīng)。本領(lǐng)域的技術(shù) 人員理解如何保護特定的官能團使得其不會妨礙所選組的反應(yīng)條件。對于可用保護基團的 實例，參見，例如Greene等，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley& Sons，New York，1991。
[0174] 改性并涂覆顆粒的例示性路徑示于圖9中。
[0175]在本發(fā)明的范圍內(nèi)的是，使用聚（乙二醇）（TOG)(或其他聚合物或涂料）的反應(yīng)性 衍生物以將一種或多種改性基團連接到顆粒上。本發(fā)明不受反應(yīng)性聚（乙二醇)類似物的同 一性限制。聚（乙二醇）的許多活化衍生物可在商業(yè)上且在文獻(xiàn)中得到。選擇和合成(如果需 要的話)適當(dāng)活化的PEG衍生物完全在技術(shù)人員的能力之內(nèi)，該活化的PEG衍生物可用來制 備可用于本發(fā)明的底物。參見，Abuchowski等，Cancer Biochem· Biophys ·，7 :175-186 (1984);Abuchowski等，J.Biol·Chem.，252:3582-3586(1977);Jackson等，Anal.Biochem.， 165:114-127( 1987) ;Koide等，BiochemBiophys.Res.Commun. ,111:659-667(1983));三氟 乙基橫酸酯（tresylate) (Nilsson等，Methods Enzymol ·，104:56-69( 1984);Delgado等， Biotechnol .Appl .Biochem.，12:119-128(1990));衍生自N-羥基丁二酰亞胺的活性酯 (Buckmann等，Makromol·Chem.，182:1379-1384(1981);Joppich等，Makromol·Chem.，180: 1381-1384(1979);Abuchowski等，Cancer Biochem.Biophys·，7:175-186(1984);Katre等， Proc.Natl.Acad·Sci.U.S.A.，84:1487-1491(1987);Kitamura等，Cancer Res·，51:4310- 4315(1991) ;Boccu等，Z.Naturforsch ·，38C: 94-99( 1983);碳酸酯（Za lip sky 等，Poly (ethylene glycol)Chemistry：Biotechnical and Biomedical Applications，Harris編， Plenum Press，New York，1992,第347-370頁；Zalipsky等，Biotechnol.Appl.Biochem.， 15:100-114(1992) Veronese等，Appl .Biochem.Biotech. ,11:141-152(1985));甲酸咪唑 酯（Beauchamp等，Anal.Biochem.，131:25-33(1983);Berger等，Blood，71:1641-1647 (1988)); 4_ 二疏基吡啶（Woghiren 等，Biocon jugate Chem.，4:314-318( 1993));異氛酸酯 (8乂1111等^5八10<1〇11^^1，]?649-]?-653(1992))和環(huán)氧化物（美國專利號4,806,595，授予 Noishiki等，（1989)) ^其他連接基團包括在氨基和活化TOG之間的氨基甲酸酯鍵^參見， Veronese等，Appl.Biochem.Biotechnol·，11:141-152(1985)〇
[0176] 本發(fā)明的顆粒涂料可包含一種或多種聚合物。聚合藥物遞送體系在本領(lǐng)域中已 知。參見，例如Dunn等編，Polymeric DrugsAnd Drug Delivery Systems，ACS Symposium Series，第469卷，American Chemical Society，Washington，D.C. 1991D本領(lǐng)域的技術(shù)人員 應(yīng)理解基本任何已知的水不溶性聚合物都適用于本發(fā)明的對比介質(zhì)。
[0177]代表性聚合物包括但不限于聚膦嗪、聚（乙烯醇）、聚酰胺、聚碳酸酯、聚亞烷基、聚 丙烯酰胺、聚烷二醇、聚烷醚、聚對苯二甲酸亞烷酯、聚乙烯醚、聚乙烯酯、聚乙烯鹵、聚乙烯 吡咯烷酮、聚乙醇酸、聚硅氧烷、聚氨酯、聚（甲基丙烯酸甲酯）、聚（甲基丙烯酸乙酯）、聚（甲 基丙烯酸丁酯）、聚（甲基丙烯酸異丁酯）、聚（甲基丙烯酸己酯）、聚（甲基丙烯酸異癸酯）、聚 (甲基丙烯酸月桂酯）、聚（甲基丙烯酸苯酯）、聚(丙烯酸甲酯）、聚(丙烯酸異丙酯）、聚(丙烯 酸酸異丁酯）、聚（丙烯酸十八烷酯）、聚乙烯、聚丙烯、聚（乙二醇）、聚(環(huán)氧乙烷）、聚（對苯 二甲酸乙二醇酯）、聚（乙酸乙烯酯）、聚氯乙烯、聚苯乙烯、聚乙烯基吡咯烷酮、普盧蘭尼克 和聚乙烯基苯酚及其共聚物。
[0178] 在本發(fā)明的對比介質(zhì)中使用的合成改性的天然聚合物包括但不限于烷基纖維素、 羥基烷基纖維素、纖維素醚、纖維素酯和硝基纖維素。合成改性的天然聚合物的廣泛類別的 優(yōu)選成員包括但不限于甲基纖維素、乙基纖維素、羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、 羥基丁基甲基纖維素、醋酸纖維素、丙酸纖維素、乙酸丁酸纖維素、苯二甲酸醋酸纖維素、羧 甲基纖維素、三醋酸纖維素、硫酸纖維素鈉鹽及丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯與海藻酸的聚合 物。
[0179] 本文論述的這些和其他聚合物可自例如Sigma Chemical Co · (St · Louis，Μ0·)、 Polysciences(Warrenton，PA·)、Aldrich(Milwaukee，WI·)、Fluka(Ronkonkoma，NY)和 Bi〇Rad(Richm〇nd，CA)的商業(yè)來源容易地獲得或者使用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)由從這些供應(yīng)商獲得的單 體合成。
[0180] 在各種實施方案中，所述顆?；蛞旱斡靡环N或多種生物可降解或生物可再吸收的 聚合物涂覆。在本發(fā)明的顆?；蛞旱沃惺褂玫拇硇陨锟山到獾木酆衔锇ǖ幌抻诰?交酯、聚乙醇酸及其共聚物、聚（對苯二甲酸乙二醇酯）、聚（丁酸）、聚（戊酸）、聚（丙交酯- 共-己內(nèi)酯）、聚(丙交酯-共-乙交酯）、聚酐、聚原酸酯、其共混物和共聚物。
[0181 ]對于本發(fā)明的目的，術(shù)語"生物可再吸收的分子"包含能夠代謝或分解并通過身體 經(jīng)由正常的分泌路徑再吸收和/或清除的區(qū)域。所述代謝物或分解產(chǎn)物優(yōu)選對身體基本無 毒。
[0182] 所述生物可再吸收的區(qū)域可為疏水或親水的，只要不使共聚物組合物總體上水溶 即可。因此，生物可再吸收的區(qū)域基于以下優(yōu)先性選擇：要使得聚合物總體上保持不溶于 水。因此，選擇生物可再吸收的區(qū)域和親水區(qū)域的相對性質(zhì)，即所含的官能團的種類以及相 對比例，以確?？捎玫纳锟稍傥盏慕M合物保持不溶于水。
[0183] 例示性可吸收的聚合物例如包括聚(α-羥基-羧酸)/聚(氧化烯烴）的合成生成的 可吸收的嵌段共聚物（參見，Cohn等，美國專利號4,826,945)。這些共聚物不是交聯(lián)的且具 有水溶性，因此身體可排泄出降解的嵌段共聚物組合物。參見，Younes等，J Biomed.Mater·Res·21:1301-1316(1987);和Cohn等，J Biomed.Mater·Res·22:993-1009 (1988)〇
[0184] 目前優(yōu)選的生物可再吸收的聚合物包含選自以下聚合物的一種或多種組分：聚 (酯）、聚(羥基酸）、聚（內(nèi)酯）、聚(酰胺）、聚(酯-酰胺）、聚(氨基酸）、聚(酸酐）、聚(原酸酯）、 聚(碳酸酯）、聚(膦嗪）、聚(磷酸酯）、聚(硫酯）、多糖及其混合物。更優(yōu)選所述生物可再吸收 的聚合物包括聚(羥基)酸組分。在所述聚(羥基)酸之中，優(yōu)選聚乳酸、聚乙醇酸、聚己酸、聚 丁酸、聚戊酸及其共聚物和混合物。
[0185] 在各種實施方案中，所述腸道對比介質(zhì)制劑不含在口服護理制劑中所見到量的硅 基聚合物和/或不作為口服護理制劑使用。在各種實施方案中，所述腸道對比介質(zhì)制劑不含 在預(yù)防胃腸脹氣的制劑中所見到量的硅基聚合物和/或不作為預(yù)防胃腸脹氣的制劑使用。 在各種實施方案中，與將在用于口服護理或預(yù)防胃腸脹氣的制劑中所包含的硅基聚合物相 比，所述制劑包含多出至少10 %、至少30%、至少50%、至少70 %或至少100 %的硅基聚合 物。在各種實施方案中，所述硅基聚合物并不吸附到固體顆粒上。
[0186] B.方法
[0187] 本發(fā)明還提供利用本發(fā)明的制劑來從施用了本發(fā)明的制劑的受試者獲取并增強 有臨床意義的CT圖像的方法。因此，在一個例示性實施方案中，本發(fā)明提供一種獲取受試者 的對比劑增強的CT投影數(shù)據(jù)、隨后將其重建成CT圖像的方法。所述方法包括向受試者施用 診斷有效量的本發(fā)明的所述腸道對比介質(zhì)制劑;和獲取所述受試者的CT投影數(shù)據(jù)，隨后將 其重建成CT圖像。在各種實施方案中，所述腸道對比介質(zhì)在DECT成像實驗中在所述圖像中 具有大于2.0的80:140kVp CT數(shù)值比。
[0188] 在一個例示性實施方案中，本發(fā)明提供一種穿過本發(fā)明的對比介質(zhì)在其中分配的 受試者的區(qū)域得到的受試者的對比劑增強的CT圖像。
[0189] 本發(fā)明的圖像和通過本發(fā)明方法獲取的那些圖像利用本發(fā)明的對比介質(zhì)。所述圖 像穿過受試者的身體的任何部分取得。在一種例示性方法中，所述圖像穿過受試者的腹部 和/或骨盆取得。
[0190] 本發(fā)明還提供后處理所述CT投影數(shù)據(jù)、所述CT圖像或兩者以數(shù)字分離由本發(fā)明的 對比介質(zhì)生成的CT信號與由軟組織、體液或另一對比介質(zhì)生成的CT信號的方法。在各種實 施方案中，使用兩材料分解、三材料分解、多材料分解或虛擬單色圖像及其組合來將由本發(fā) 明的對比材料生成的CT信號與由另一對比介質(zhì)或身體組織生成的CT信號分離開。在本發(fā)明 的一個例示性實施方案中，材料分解圖像后處理生成新CT圖像，其中將來自本發(fā)明的對比 材料的CT信號被從由其他對比材料或身體組織生成的CT信號中突出或減去。在本發(fā)明的一 個例示性實施方案中，材料分解圖像后處理生成新CT圖像，其中將來自與本發(fā)明的對比劑 不同的對比材料的CT信號從由本發(fā)明的對比材料或身體組織生成的CT信號中突出或減去。
[0191] 本發(fā)明的對比介質(zhì)和制劑的優(yōu)勢之一在于與經(jīng)由任何預(yù)期路徑施用一種或多種 另外的對比劑的相容性。在各種實施方案中，所述方法還包括向所述受試者施用不同于所 述腸道對比介質(zhì)的第二對比介質(zhì)。在各種實施方案中，所述第二對比介質(zhì)經(jīng)由選自血管內(nèi) 施用、腸道施用、肛門施用和施用到不同的體腔的途徑來施用，所述不同的體腔是天然的體 腔(例如，陰道、膀胱）、由損傷引起的體腔(例如，痿管、膿腫、竇道）、手術(shù)產(chǎn)生的體腔(例如， 新膀胱、回腸囊）、或人造體腔(例如，醫(yī)療裝置，例如導(dǎo)管、貯存器、管或栗）?？蓪⒍喾N對比 材料施用到不同的身體隔室。在一個例示性實施方案中，所述第二對比介質(zhì)為碘-或鋇-基 介質(zhì)，且第二對比介質(zhì)為組_、祕_、鏡_、見_或媽 -基對比介質(zhì)。
[0192] 在一個例示性實施方案中，所述第一對比劑和所述第二對比劑可在涵蓋其中分布 有第一對比介質(zhì)和第二對比介質(zhì)兩者的區(qū)域的圖像集中彼此區(qū)分開。一種例示性第二對比 介質(zhì)為碘化對比介質(zhì)。
[0193]所述第二對比介質(zhì)可溶解于或不溶于醫(yī)藥學(xué)上可接受的媒劑。當(dāng)所述第二對比介 質(zhì)為微粒劑時，所述第二對比介質(zhì)在所述微粒芯中可包含相對于所述第一對比劑而言不同 的原子、具有不同直徑的不同涂料等。所述第二對比介質(zhì)也可為碘化對比介質(zhì)或Ba-、Gd_、 ￥-、51-、]\%-、￥13-、8丨-或了3-基對比介質(zhì)中的一種或多種。
[0194] 在一個例示性實施方案中，所述第二對比介質(zhì)為碘-基或鋇-基介質(zhì)。
[0195] 在一個例示性實施方案中，所述第二對比介質(zhì)為二氧化硅基介質(zhì)。
[0196] 提供以下實施例以說明本發(fā)明的例示性實施方案，而不限定或限制其范圍。 實施例
[0197] 實施例1
[0198] (方法1) 1 %的表面活性劑吐溫20(Sigma-Aldrich)水溶液通過將50mg吐溫20溶解 于4.95g蒸餾水中來制備。在中等渦流期間經(jīng)20-ml裝有23G針的注射器向該澄清溶液(在 50-ml離心管中）逐滴加入15.0g娃基聚合物(50cSt@25°C，F(xiàn)isher Scientific)。在添加完 成之后，將混合物在室溫下劇烈渦旋3分鐘，給出75重量％具有0.25重量％的吐溫20表面活 性劑的水包油（ο/w)型乳液（注：在非真空制備條件下不可避免微小的氣泡）。在Ma 1 vern 3000ZetaSizer上測量該乳液，得到60微米的平均粒度。該乳液可在室溫下穩(wěn)定儲存至少3 個月而沒有相分離。CT掃描證實其均質(zhì)性(除了存在微小的氣泡之外）。
[0199] (方法2)1%的表面活性劑吐溫-20(3丨8!11&41扣丨(^)水溶液通過將5〇11^吐溫20溶 解于4.95g蒸餾水中來制備。在劇烈攪拌下，向該澄清溶液(在50-ml圓底燒瓶中）中緩慢加 入15.0g娃基聚合物(50cSt，F(xiàn)isher Scientif ic)。在添加完成之后，將混合物在室溫下用 探針超聲波儀/均化機超聲處理5分鐘，給出75重量％水包油(o/w)型乳液。
[0200] 值得注意的是，相同制劑的較大實驗室規(guī)模制備（1-2升大?。┛稍谑覝叵掠酶咚?機械攪拌器(例如，最高達(dá)2000cpm)在5-30分鐘內(nèi)強烈混合水相(稀吐溫-20水溶液)和油相 (硅酮油)來容易地且快速地進行。
[0201] 同樣，使用具有不同粘度的硅基聚合物（350cSt和lOOOcSt，得自Sigma Aldrich; 100000cSt，得自Dow Corning)來制備乳液。在選擇方法1時，在小規(guī)模制備的情況下，較粘 的油經(jīng)由較大的針(例如，19G針)加入。
[0202] 實施例2
[0203]遵循實施例1的方法，使用Triton X-100〇
[0204] 實施例3
[0205] 遵循實施例1的方法，使用Triton X-100和氟代硅基聚合物FS-1265(粘度350cSt， Dow Corning)。
[0206] 實施例4
[0207] 將多種硅基聚合物并入CT幻像中并成像。這些硅基聚合物顯示出很高且一致的 80:1401^口（：1'數(shù)值比和100:1401^口（：1'數(shù)值比（圖7)。
[0208] 實施例5
[0209] 在大鼠中的體內(nèi)成像實驗說明本發(fā)明的硅基聚合物基對比劑在單一 DECT掃描中 同時提供陽性、中性和陰性腸對比劑。圖3示出在40keV虛擬單色圖像上作為亮信號(左側(cè)圖 像，箭頭符號）、在70keV虛擬單色圖像上作為類似于水的中性信號（中間圖像，箭頭符號)和 在90keV虛擬單色圖像上作為類似于脂肪的負(fù)信號（右側(cè)圖像，箭頭符號）的本發(fā)明的硅基 聚合物基對比劑。在所有三個圖像中，血管內(nèi)碘化對比材料保持亮信號(箭頭）。這些圖像使 用CT掃描投影數(shù)據(jù)產(chǎn)生，將該CT掃描投影數(shù)據(jù)用于兩材料分解以重建虛擬單色40、70和 90keV CT圖像。
[0210] 在兔中的體內(nèi)成像實驗說明本發(fā)明的硅基聚合物基對比劑在單一 DECT掃描中同 時提供陽性和中性至陰性腸對比劑。圖4示出在40keV虛擬單色圖像上作為亮信號（左側(cè)圖 像，箭頭)和在90keV虛擬單色圖像上作為中性至負(fù)信號（右側(cè)圖像，箭頭）的本發(fā)明硅基聚 合物基對比劑。在兩個圖像中，血管內(nèi)碘化對比材料保持亮信號(箭頭符號）。這些圖像使用 CT掃描投影數(shù)據(jù)產(chǎn)生，將該CT掃描投影數(shù)據(jù)用于兩材料分解以重建虛擬單色40和90keV CT 圖像。
[0211] 在兔中的體內(nèi)成像實驗說明本發(fā)明的硅基聚合物基對比劑在單一 DECT掃描中同 時提供陽性、中性和陰性腸對比劑。圖5示出在40keV虛擬單色圖像上作為亮信號（左側(cè)圖 像，箭頭）、在70keV虛擬單色圖像上作為類似于水的中性信號（中間圖像，箭頭)和在140keV 虛擬單色圖像上作為類似于脂肪的負(fù)信號(右側(cè)圖像，箭頭）的本發(fā)明的硅基聚合物基對比 劑。在這些不同的虛擬單色圖像上，腸壁在信號方面基本未變。這些圖像使用CT掃描投影數(shù) 據(jù)產(chǎn)生，將該CT掃描投影數(shù)據(jù)用于兩材料分解以重建虛擬單色40、70和140keV CT圖像。
[0212] 在兔中的體內(nèi)成像實驗說明本發(fā)明的硅基聚合物基對比劑在單一 DECT掃描中可 與第二血管內(nèi)對比材料分離。圖6示出在40keV虛擬單色圖像上在腸腔內(nèi)作為亮信號（左側(cè) 圖像，箭頭）的本發(fā)明的硅基聚合物基對比劑和在血管內(nèi)作為亮信號的碘化血管內(nèi)對比劑 (左側(cè)信號，箭頭符號）。三材料分解圖像示出在減去碘化血管內(nèi)對比材料信號之后的硅基 對比材料(右側(cè)圖像)和在減去硅基腸道對比材料之后的碘化對比材料（中間圖像）。對于該 說明，將軟組織信號回加到碘圖像和硅油圖像。在該實施例中的三材料分解對于40和 140keV虛擬單色CT圖像來進行，而不是對于更充分公開方法的用于三材料分解的80和 140kVp CT圖像來進行，且示出本發(fā)明的對比材料的通用性。
[0213] 已經(jīng)參考各種例示性實施方案和實施例說明了本發(fā)明。如本領(lǐng)域的技術(shù)人員將了 解，本發(fā)明的其他實施方案和變體可由本領(lǐng)域的技術(shù)人員在不脫離本發(fā)明的真實精神和范 圍的情況下設(shè)計出來。隨附權(quán)利要求書將被視為包括所有這樣的實施方案和等效變體。
[0214] 本文提到的每一個專利、專利申請和出版物的公開內(nèi)容在此以引用的方式整體并 入本文中。
【主權(quán)項】
1. 一種腸道對比介質(zhì)制劑，其配制成在與對受試者的腹部進行醫(yī)學(xué)成像方法的同時口 服遞送給所述受試者，所述制劑包含： 腸道對比介質(zhì)，其包含至少一種硅基聚合物或共聚物材料(例如，聚硅氧烷）、水性媒劑 組分和乳化或分散劑的乳液或懸浮液，其中所述乳化或分散劑將所述至少一種硅基聚合物 維持在具有水性組分的水包油乳液或懸浮液中，其中所述水性組分是醫(yī)藥學(xué)上可接受的水 性媒劑，其中所述硅基聚合物或共聚物材料為選自包含直鏈、分支或交聯(lián)結(jié)構(gòu)的硅基聚合 物組分和包含硅基聚合物或共聚物的聚合物共混物及其組合的成員。2. -種腸道對比介質(zhì)制劑，其配制成在對受試者的腹部進行醫(yī)學(xué)成像方法的同時口服 遞送給所述受試者，所述制劑包含硅基聚合物。3. -種腸道對比介質(zhì)制劑，其配制成在X-射線成像或計算機斷層攝影中使用，所述制 劑包含硅基聚合物。4. 根據(jù)任何前述權(quán)利要求所述的腸道對比介質(zhì)制劑，其中所述制劑為包含診斷有效量 的所述腸道對比介質(zhì)的單位劑量制劑。5. 根據(jù)任何前述權(quán)利要求所述的腸道對比介質(zhì)制劑，其中所述制劑為約800mL-約 1200mL/成人劑量的單位劑量制劑，其可被分到例如體積為400mL-500mL的較小的容器中。6. 根據(jù)任何前述權(quán)利要求所述的腸道對比介質(zhì)制劑，其中所述制劑為約50-約lOOmL體 積的單位劑量制劑。7. 根據(jù)任何前述權(quán)利要求所述的腸道對比介質(zhì)制劑，其中所述制劑為約lOOmL-約 800mL體積的單位劑量制劑。8. 根據(jù)任何前述權(quán)利要求所述的腸道對比介質(zhì)制劑，其中所述硅基聚合物在室溫和/ 或體溫下為液體(例如，硅酮油、氟硅酮聚合物、分支硅酮聚合物、包括硅基聚合物凝膠在內(nèi) 的交聯(lián)的硅基聚合物和硅基聚合物固體）。9. 根據(jù)任何前述權(quán)利要求所述的腸道對比介質(zhì)制劑，其中所述制劑包含至少約30%重 量/重量的所述娃基聚合物(30-100 %重量/重量百分?jǐn)?shù)）。10. 根據(jù)任何前述權(quán)利要求所述的腸道對比介質(zhì)制劑，其中所述制劑包含至少約60% 重量/重量的所述硅基聚合物。11. 根據(jù)任何前述權(quán)利要求所述的腸道對比介質(zhì)制劑，其中所述乳化劑和分散劑具有 0-20的親水-親油平衡(HLB)值，優(yōu)選9-18的HLB值。12. 根據(jù)任何前述權(quán)利要求所述的腸道對比介質(zhì)制劑，其中所述乳化劑為吐溫表面活 性劑，例如吐溫-20。13. 根據(jù)任何前述權(quán)利要求所述的腸道對比介質(zhì)制劑，其中所述制劑不作為口服護理 制劑使用。14. 根據(jù)任何前述權(quán)利要求所述的腸道對比介質(zhì)制劑，其中所述制劑不用于預(yù)防胃腸 脹氣。15. 根據(jù)任何前述權(quán)利要求所述的腸道對比介質(zhì)制劑，其中所述制劑為單位劑量制劑 且其含有超過約25g、例如200g-2000g的所述硅基聚合物。16. 根據(jù)任何前述權(quán)利要求所述的腸道對比介質(zhì)制劑，其中所述硅基聚合物為乳液顆 粒/液滴的主要組分，而不是吸附到固體顆粒上。17. 根據(jù)任何前述權(quán)利要求所述的腸道對比介質(zhì)制劑，其中所述制劑重量的約30% (w/ w)-100% (w/w)為所述娃基聚合物。18. 根據(jù)任何前述權(quán)利要求所述的腸道對比介質(zhì)制劑，其中乳化劑包含水溶性聚合物。19. 根據(jù)任何前述權(quán)利要求所述的腸道對比介質(zhì)制劑，其中所述乳化劑包含一種或多 種聚（乙二醇)鏈。20. 根據(jù)任何前述權(quán)利要求所述的腸道對比介質(zhì)制劑，其中所述醫(yī)藥學(xué)上可接受的媒 劑還包含添加劑（以延遲所述制劑在腸中的脫水）、調(diào)味劑、甜味劑、增稠劑、懸浮劑、流動 劑、pH緩沖劑、輕瀉劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑及其組合。21. 根據(jù)任何前述權(quán)利要求所述的腸道對比介質(zhì)制劑，其中所述腸道對比介質(zhì)具有大 于約2.1的80:140kVp CT數(shù)值比。22. 根據(jù)任何前述權(quán)利要求所述的腸道對比介質(zhì)制劑，其中所述腸道對比介質(zhì)具有約 1.5-2.1的80:1401^口（：1'數(shù)值比。23. 根據(jù)任何前述權(quán)利要求所述的腸道對比介質(zhì)制劑，其中所述腸道對比介質(zhì)具有小 于約1.5的80:140kVp CT數(shù)值比。24. 根據(jù)任何前述權(quán)利要求所述的腸道對比介質(zhì)制劑，其中所述硅基聚合物具有類似 于水的比重(例如，約0.9-約1.1)。25. 根據(jù)任何前述權(quán)利要求所述的腸道對比介質(zhì)制劑，其中所述硅基聚合物在室溫下 具有約0.5cSt-約200cSt的粘度。26. 根據(jù)任何前述權(quán)利要求所述的腸道對比介質(zhì)制劑，其中所述硅基聚合物在室溫下 具有約200cSt-約600cSt的粘度。27. 根據(jù)任何前述權(quán)利要求所述的腸道對比介質(zhì)制劑，其中所述硅基聚合物在室溫下 具有600cSt-1200cSt的粘度。28. 根據(jù)任何前述權(quán)利要求所述的腸道對比介質(zhì)制劑，其中所述硅基聚合物在室溫下 具有 1200cSt-100,000cSt 的粘度。29. 根據(jù)任何前述權(quán)利要求所述的腸道對比介質(zhì)制劑，其中所述硅基聚合物具有約 0.4kDa-約5kDa的分子量。30. 根據(jù)任何前述權(quán)利要求所述的腸道對比介質(zhì)制劑，其中所述硅基聚合物具有約 5kDa_約50kDa的分子量。31. 根據(jù)任何前述權(quán)利要求所述的腸道對比介質(zhì)制劑，其中所述硅基聚合物具有約 50kDa-約lOOOkDa的分子量。32. -種獲取受試者的對比增強的X-射線或計算機斷層攝影或雙能量計算機斷層攝影 或光譜計算機斷層攝影投影數(shù)據(jù)的方法，所述方法包括：向所述受試者施用診斷有效量的 根據(jù)任何前述權(quán)利要求的所述腸道對比介質(zhì)制劑;和，獲取所述受試者的所述投影數(shù)據(jù)。33. 根據(jù)權(quán)利要求32所述的方法，其中將所述X-射線或計算機斷層攝影或雙能量計算 機斷層攝影或光譜計算機斷層攝影投影數(shù)據(jù)重建成計算機斷層攝影圖像。34. 根據(jù)權(quán)利要求32-33中任一項所述的方法，其中所述對比劑使用具有改進X-射線束 的能譜的不同材料或厚度(包括零)的X-射線過濾器的雙能量或光譜CT掃描器成像，過濾所 述X-射線束的能譜的例示性材料包括但不限于鋁、銅或錫。35. 根據(jù)權(quán)利要求32-34所述的方法，其中所述X-射線或計算機斷層攝影或雙能量計算 機斷層攝影或光譜計算機斷層攝影投影數(shù)據(jù)用于兩材料、三材料或多材料分解并重建成CT 圖像。36. 根據(jù)權(quán)利要求32-35所述的方法，其中所述計算機斷層攝影圖像用于兩材料、三材 料或多材料分解以重建另外的CT圖像。37. 根據(jù)權(quán)利要求32-36所述的方法，其中所述計算機斷層攝影圖像用以將所述腸道對 比介質(zhì)制劑與在腹部的其他材料區(qū)分開。38. 根據(jù)權(quán)利要求32-37中任一項所述的方法，其中所述圖像為選自所述受試者的腹部 和骨盆的區(qū)域的圖像。39. 根據(jù)權(quán)利要求32-38中任一項所述的方法，其中所述方法還包括向所述受試者施用 不同于所述腸道對比介質(zhì)的第二對比介質(zhì)，且所述第二對比介質(zhì)經(jīng)由選自口服、鞘內(nèi)施用、 血管內(nèi)施用、腸道施用、肛門施用、導(dǎo)管內(nèi)施用、裝置內(nèi)施用、血管內(nèi)施用、施用到痿管中和 施用到手術(shù)產(chǎn)生的囊中的路徑來施用。40. 根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法，其中所述第二對比介質(zhì)為選自碘化對比介質(zhì)、Ba-、 6(1-、1-^-、1%-、￥13-和了 &-基對比介質(zhì)和硅基對比介質(zhì)的成員。41. 根據(jù)權(quán)利要求34-40中任一項所述的方法，其中所述腸道對比介質(zhì)和所述第二對比 介質(zhì)可在所述圖像中基于其在不同X-射線光譜下的相對X-射線衰減而彼此區(qū)分開。42. 根據(jù)權(quán)利要求32-41中任一項所述的方法，其中所述腸道對比介質(zhì)在所述圖像中具 有大于約2.1的80:140kVp CT數(shù)值比。 43. DECT或光譜CT方法，其中本發(fā)明的制劑在雙能量或光譜CT掃描器上成像，所述雙能 量或光譜CT掃描器對于低和高kVp成像使用不同的過濾器，例如，對于低kVp圖像使用鋁或 銅過濾器，且對于高kVp成像使用錫過濾器。44. 根據(jù)權(quán)利要求32-42中任一項所述的方法，其中所述腸道對比劑通過經(jīng)由以下的傳 送而施用到所述受試者： (a) 選自口、陰道、膀胱、直腸和尿道的天然空腔； (b) 選自回腸囊和新膀胱的手術(shù)產(chǎn)生的空間； (c) 選自痿管、竇道和膿腫的由損傷產(chǎn)生的空間;或 (d) 選自導(dǎo)管、管、貯存器、袋和栗的醫(yī)療裝置。45. -種試劑盒，所述試劑盒包括： (a) 含有根據(jù)權(quán)利要求1-30中任一項所述的腸道對比介質(zhì)的第一小瓶或小瓶組； (b) 含有第二對比介質(zhì)的第二小瓶;和 (c) 配制有或沒有所述第二對比介質(zhì)的所述腸道對比介質(zhì)的說明書。46. 根據(jù)權(quán)利要求32所述的方法，其包括診斷所述受試者。47. 根據(jù)權(quán)利要求46所述的方法，其中所述受試者將被診斷為具有選自惡性腫瘤、炎 癥、感染和缺血及其組合的損傷。48. 根據(jù)權(quán)利要求46所述的方法，其中評價所述受試者的包括腸和鄰近腸的組織的解 剖學(xué)細(xì)節(jié)。
【文檔編號】A61B6/03GK105848582SQ201480056062
【公開日】2016年8月10日
【申請日】2014年8月18日
【發(fā)明人】葉·本杰明·M, 傅雁軍
【申請人】加利福尼亞大學(xué)董事會