格隆溴銨和福莫特羅組合的穩(wěn)定的加壓氣霧劑溶液組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及預(yù)期用于加壓定量霧化吸入器的氣霧劑溶液組合物，其包含格隆溴銨和福莫特羅或其鹽或所述鹽的溶劑合物、任選地與一種或多種另外的活性成分的組合，該氣霧劑溶液用選擇用量的無機(jī)酸穩(wěn)定，且其中當(dāng)儲存在25℃和60％相對濕度(RH)下的罐中的加速條件下6個月時，降解產(chǎn)物N?(3?溴)?[2?羥基?5?[1?羥基?2?[1?(4?甲氧基苯基)丙?2?基氨基]乙基]苯基]甲酰胺的量低于定量檢測限，所述罐內(nèi)部被包含氟化乙丙烯(FEP)的聚合物涂敷。任選的一種或多種活性成分可以是吸入皮質(zhì)類固醇，其選自二丙酸倍氯米松、布地奈德或其22R?表異構(gòu)體、環(huán)索奈德、氟尼縮松、丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松、糠酸莫米松等。
【專利說明】格隆溴銨和福莫特羅組合的穩(wěn)定的加壓氣霧劑溶液組合物 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及預(yù)期用于加壓計量吸入器(pMDI)的氣霧劑溶液組合物，其包含格隆溴 銨和福莫特羅或其鹽或所述鹽的溶劑合物，任選地與吸入皮質(zhì)類固醇（ICS)組合，該氣霧劑 溶液用選擇用量的無機(jī)酸穩(wěn)定，該組合物包含在金屬罐中，所述金屬罐可內(nèi)部被包含氟化 乙丙烯(FEP)聚合物的樹脂涂敷。
[0002] 更具體地，在嚴(yán)苛的溫度和相對濕度(RH)條件下在上述的涂敷罐中長時間儲存 時，本發(fā)明提供上述PMDI組合物顯示降解產(chǎn)物，特別是N-(3-溴）-[2_羥基-5-[l-羥基-2-[1-(4-甲氧基苯基)丙-2-基氨基]乙基]苯基]甲酰胺的量充分低于定量檢出限（即，相對于 6yg/啟噴(actuation)的理論富馬酸福莫特羅含量低于0.10%w/w)。
[0003] 本發(fā)明還涉及所述穩(wěn)定的氣霧劑溶液組合物在預(yù)防和治療呼吸道疾病，特別是阻 塞性呼吸病例如哮喘和coro中的用途。
[0004] 發(fā)明背景
[0005] 格隆溴銨(也稱作glycopyrrolate)是用于減少與給予一些麻醉藥相關(guān)的唾液分 泌并且用作消化性潰瘍病的輔助療法的毒蕈堿M3抗膽堿能藥。還報道它可有效治療哮喘癥 狀（Hansel等人，Chest 2005;128:1974-1979)。
[0006] W0 2005/107873涉及格隆溴銨在治療兒童哮喘中的應(yīng)用。
[0007] W0 01/76575公開了用于格隆溴銨肺部遞送的控釋制劑。該制劑預(yù)定用于呼吸病， 特別是慢性阻塞性肺疾病(C0PD)。該專利申請主要關(guān)注適合于通過干粉吸入器(DPI)遞送 的干粉制劑。
[0008] W0 2005/074918公開了格隆溴銨與糖皮質(zhì)激素藥物的組合及其在治療呼吸道疾 病中的應(yīng)用。
[0009] W0 2005/110402涉及用于治療炎癥或阻塞性氣道疾病的格隆溴銨與茚滿或苯并 噻唑-2-酮衍生物類的β-2激動劑的組合。
[0010] W0 2006/105401涉及用于預(yù)防和治療呼吸性、炎性或阻塞性氣道疾病的抗膽堿能 藥、皮質(zhì)類固醇和長效β_2激動劑的組合;任選的抗膽堿能藥中有格隆溴銨。
[0011] 根據(jù)W0 2007/057223和W0 2007/057222,據(jù)報道格隆溴銨與抗炎類固醇，特別是 與糠酸莫米松的組合提供了治療炎性和阻塞性氣道疾病的治療有益性。
[0012] W0 2007/057221 和W0 2007/057219涉及葡萄糖吡咯（glycopyrronium)鹽與茚滿 基衍生物β-2激動劑(或類似物)或與與抗炎類固醇，特別是與糠酸莫米松的組合。
[0013] W0 00/07567在實施例4中公開了氣霧劑混懸液制劑，其中向微粉化活性成分即富 馬酸福莫特羅、格隆溴銨和色甘酸二鈉的混合物中加入了 HFA和一氧化二氮的推進(jìn)劑混合 物以及2%重量的乙醇。
[0014] 有關(guān)格隆溴銨的專著The"Martindale·The complete drug reference"，2002年 1 月（467頁)在有關(guān)該物質(zhì)與輸注水溶液和添加劑的相容性研究中顯示，由于酯水解格隆溴 銨的穩(wěn)定性在高于pH 6時存在問題。
[0015] US 2002/025299公開了不同活性成分的加壓氣霧劑溶液制劑，其中活性成分是福 莫特羅或其與二丙酸倍氯米松的組合，進(jìn)一步被HC1酸化并且儲存在指定罐中，例如不銹鋼 或陽極氧化的鋁，或甚至襯有惰性有機(jī)涂層。
[0016] W0 2005/074900公開了抗膽堿能藥與β-2模擬劑的可吸入組合產(chǎn)品，其用于治療 炎性或阻塞性呼吸病，在實施例中顯示格隆溴銨的R，R-對映體與福莫特羅組合的制劑，作 為DPI制劑或pMDI混懸液。
[0017] US 2006/0257324公開了在HFA推進(jìn)劑-共溶劑系統(tǒng)中兩種或多種溶解的藥物組合 的遞送，該藥物組合物具有基本上相同的粒度分布且由此允許共同沉積在相同肺部區(qū)域道 上。這些制劑包含β-2激動劑(福莫特羅或卡莫特羅為示例)和皮質(zhì)類固醇(二丙酸倍氯米松 為示例)或抗膽堿能藥，例如異丙托銨、氧托品、噻托溴銨或格隆溴銨，后者這些僅一般地引 述在說明書中。
[0018] 福莫特羅是β_2腎上腺素能激動劑藥物，其能夠松弛支氣管中的平滑肌并且開放 氣道以減輕哮鳴病癥。它通常用于處置哮喘和其它呼吸系統(tǒng)病癥。
[0019] 近期，包含富馬酸福莫特羅和二丙酸倍氯米松(BDP)的有效聯(lián)合療法已經(jīng)可以在 商品名Foster?下得到。該產(chǎn)品被設(shè)計成可通過各種氣霧劑裝置，也包括加壓定量霧化吸 入器(PMDI)遞送至肺。
[0020] 在這方面，已知富馬酸福莫特羅的氣霧劑溶液相對不穩(wěn)定并且當(dāng)在儲存在最適度 以下條件下時具有短的貯存期限。為了避免這種缺陷，已經(jīng)通過摻入適量的無機(jī)酸適當(dāng)?shù)?研發(fā)了 Foster?組合物，摻入適量的無機(jī)酸以便在選擇的表觀pH范圍穩(wěn)定福莫特羅成分， 例如，如EP1157689中所述。
[0021] 在W0 2011/076843中，
【申請人】還公開了pMDI氣霧劑溶液制劑，其包含與福莫特羅 或其鹽組合的格隆溴銨，任選地包括吸入皮質(zhì)類固醇，例如BDP，其中加入適量的無機(jī)酸，特 別是0.1-0.3ygAU的1M HC1，使得福莫特羅和格隆溴銨成分被適當(dāng)?shù)胤€(wěn)定。此外，上述組合 物能夠?qū)⑵渲蟹Q作DP3的降解產(chǎn)物的量維持至低水平。
[0022]然而，當(dāng)使用相對高用量的酸作為福莫特羅和葡萄糖吡喀成分的穩(wěn)定佐劑時，在 25°C和60%相對濕度(RH)下儲存3個月時檢測到的DP3的量實際上是顯著的。
[0023]因此，正如W0 2011/076843中所公開的，由此可能需要包含從氣霧劑罐頂空除去 氧的另外的步驟，例如加入通過經(jīng)氣霧劑罐的填充工藝中的真空卷邊清除氧的步驟，以便 降低DP3含量。
[0024]在這類組合的制劑研發(fā)過程中，隨后將降解產(chǎn)物DP3鑒定為N-(3-溴)-[2_羥基-5-[1-羥基-2-[l-(4-甲氧基苯基)丙-2-基氨基]乙基]苯基]甲酰胺(參見實驗部分中的分析 細(xì)節(jié)）。
[0025]當(dāng)對其定量明顯高于鑒定/定量閾值時（相對于6yg/啟噴的理論富馬酸福莫特羅 含量2 1.0%w/w[如ICH Guideline Q3B(R2)中所定義])，作為這種降解產(chǎn)物的形成，可以 代表這些pMDI組合制劑的潛在問題，降低DP3含量使其低于可接受的閾值的方式可能是特 別有利的，所述方式不同于已知的那些，包括除去氧和在制備期間的填充氣霧劑罐過程中 需要專用的清除步驟。
[0026]照此，由此期望提供臨床上有用的氣霧劑組合產(chǎn)品，其合并了福莫特羅或其鹽或 所述鹽的溶劑合物和格隆溴銨、任選與另外的活性成分例如吸入皮質(zhì)類固醇、特別是二丙 酸倍氯米松的治療有益性，使得每種藥物活性成分在延長的產(chǎn)品使用期限內(nèi)以有效和一致 的劑量被遞送至肺部，且理想的情況是無需在專門溫度或濕度條件下貯存，否則的話可能 需要所述條件以維持低水平的降解產(chǎn)物，例如DP3。
[0027]我們目前令人意外地發(fā)現(xiàn)，上述制劑組合一旦適當(dāng)?shù)貎Υ嬖阡X罐中，該鋁罐在內(nèi) 部被包含氟化乙丙烯(FEP)聚合物的樹脂涂敷并且進(jìn)一步安裝標(biāo)準(zhǔn)閥門，則能夠?qū)⑵滟A存 期限過程中降解產(chǎn)物、特別是DP3的量最小化，甚至低于檢測閾值，在嚴(yán)苛溫度和濕度條件 下儲存后測定。
[0028] 發(fā)明概述
[0029]本發(fā)明由此提供預(yù)期用于加壓計量吸入器的氣霧劑溶液藥物組合物，其包含： [0030] (a)格隆溴銨，其劑量范圍為5 - 26yg/啟噴(per actuation);
[0031] (b)福莫特羅或其鹽或所述鹽的溶劑合物，其劑量范圍為1 一 25yg/啟噴；
[0032] (c)HFA 推進(jìn)劑；
[0033] (d)共溶劑；
[0034] (e)穩(wěn)定量的無機(jī)酸；
[0035]該組合物包含在氣霧劑罐中，所述氣霧劑罐內(nèi)部被包含氟化乙丙烯(FEP)聚合物 的樹脂涂敷。
[0036] 根據(jù)本發(fā)明，在25°C和60%相對濕度(RH)下儲存至少6個月時，或在40°C和75%相 對濕度(RH)的加速條件下儲存1個月時，下文簡稱為DP3的降解產(chǎn)物N-(3-溴)-[2_羥基-5-[1-羥基-2-[l-(4-甲氧基苯基)丙-2-基氨基]乙基]苯基]甲酰胺的量相對于6yg/啟噴的理 論富馬酸福莫特羅含量低于〇.l〇%w/V(其為定量檢測限）。
[0037]任選地，該組合物還包含吸入皮質(zhì)類固醇，選自二丙酸倍氯米松、糠酸莫米松、布 地奈德、氟尼縮松、丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松、環(huán)索奈德、曲安西龍、曲安奈德、甲潑尼龍 和潑尼松。
[0038]在另一個方面，本發(fā)明提供內(nèi)部被包含氟化乙丙烯(FEP)的樹脂涂敷的氣霧劑罐， 該氣霧劑罐與預(yù)期用于加壓計量吸入器的氣霧劑溶液藥物組合物一起使用，該氣霧劑溶液 藥物組合物包含：
[0039] (a)格隆溴銨，其劑量范圍為5 - 26yg/啟噴；
[0040] (b)福莫特羅或其鹽或所述鹽的溶劑合物，其劑量范圍為1 一 25yg/啟噴；
[0041 ] (c)HFA 推進(jìn)劑；
[0042] (d)共溶劑；
[0043] (e)穩(wěn)定量的無機(jī)酸;和任選的
[0044] (f)吸入皮質(zhì)類固醇。
[0045] 本發(fā)明的另一個方面提供降低氣霧劑溶液藥物組合物貯存期限期間降解產(chǎn)物N-(3-溴)-[2_羥基-5-[l-羥基-2-[l-(4-甲氧基苯基)丙-2-基氨基]乙基]苯基]甲酰胺(DP3) 的量的方法，所述氣霧劑溶液藥物組合物預(yù)期用于加壓計量吸入器，該氣霧劑溶液藥物組 合物包含：
[0046] (a)格隆溴銨，其劑量范圍為5 - 26yg/啟噴；
[0047] (b)福莫特羅或其鹽或所述鹽的溶劑合物，其劑量范圍為1 一 25yg/啟噴；
[0048] (c)HFA 推進(jìn)劑；
[0049] (d)共溶劑；
[0050] (e)穩(wěn)定量的無機(jī)酸;和任選的
[0051 ] (f)吸入皮質(zhì)類固醇，
[0052]該方法包含，在內(nèi)部被包含氟化乙丙烯(FEP)聚合物的樹脂涂敷的氣霧劑罐中包 含上述組合物。
[0053]在另一個方面中，本發(fā)明提供內(nèi)部被包含氟化乙丙烯(FEP)的樹脂涂敷的氣霧劑 罐作為預(yù)期用于加壓計量吸入器的氣霧劑溶液藥物組合物的容器的用途，該氣霧劑溶液藥 物組合物包含：
[0054] (a)格隆溴銨，其劑量范圍為5 - 26yg/啟噴；
[0055] (b)福莫特羅或其鹽或所述鹽的溶劑合物，其劑量范圍在1 一 25yg/啟噴；
[0056] (c)HFA 推進(jìn)劑；
[0057] (d)共溶劑；
[0058] (e)穩(wěn)定量的無機(jī)酸;和任選的
[0059] (f)吸入皮質(zhì)類固醇。
[0060] 在又一個方面中，本發(fā)明提供如上所述的氣霧劑組合物在預(yù)防和/或治療阻塞性 呼吸病包括哮喘和coro中的用途。
[0061 ]優(yōu)選實施方案的詳細(xì)描述
[0062]已經(jīng)令人意外地發(fā)現(xiàn)，在預(yù)期用于加壓計量吸入器的氣霧劑溶液藥物組合物中， 所述組合物包含：
[0063] (a)格隆溴銨，其劑量范圍為5 - 26yg/啟噴；
[0064] (b)福莫特羅或其鹽或所述鹽的溶劑合物，其劑量范圍為1 一 25yg/啟噴；
[0065] (c)HFA 推進(jìn)劑；
[0066] (d)共溶劑；
[0067] (e)穩(wěn)定量的無機(jī)酸;和任選的
[0068] (f)吸入皮質(zhì)類固醇，
[0069]通過使用特定的內(nèi)部涂敷的金屬罐，該金屬罐包含氟化乙丙烯(FEP)聚合物，當(dāng)在 25°C和60%相對濕度(RH)加速條件下儲存至少6個月時，其可以將福莫特羅和格隆溴銨相 互作用形成的降解產(chǎn)物N-(3-溴)-[2_羥基-5-[l-羥基-2-[l-(4-甲氧基苯基）丙-2-基氨 基]乙基]苯基]甲酰胺水平維持在低于定量檢測限0.10%w/w(相對于6yg/啟噴的理論富馬 酸福莫特羅含量），與所用的計量閥門類型無關(guān)。
[0070] 使用這種特定罐制造的本組合產(chǎn)品的加壓氣霧劑溶液組合物在25°C和60%RH下 儲存6個月后，除降解產(chǎn)物DP3水平低于0.10%w/w的定量檢測限（相對于6yg/啟噴的理論富 馬酸福莫特羅含量)外，還顯示總福莫特羅降解產(chǎn)物水平在低于10%w/V的可接受的限制內(nèi) (相對于6yg/啟噴的理論富馬酸福莫特羅含量），優(yōu)選低于3%w/w，且更優(yōu)選低于2%w/w，且 維持組合物中最不穩(wěn)定成分富馬酸福莫特羅的殘留水平相對于其起始含量高于90%w/w， 優(yōu)選高于92%，且最優(yōu)選高于95%w/w。
[0071] 格隆溴銨和任選的吸入皮質(zhì)類固醇水平被維持維持為幾乎與相應(yīng)的起始水平相 同。
[0072] 市售可得到的內(nèi)部涂敷不同聚合物或使用鈍化技術(shù)的其它類型的罐不能保持控 制所述特定降解產(chǎn)物形成和所述組合成分的相關(guān)化學(xué)穩(wěn)定性。
[0073] 格隆溴銨，化學(xué)上定義為3-[(環(huán)戊基羥基苯基乙?；?氧基]-1，1_二甲基吡咯烷 鐵(pyrrolidinium)溴化物，具有兩個手性中心，相當(dāng)于具有構(gòu)型（3R，2'R)-、（3S，2'R)-、 (3R，2'S)_和(3S，2'S)_的4種潛在不同的立體異構(gòu)體。任意這些純的對映體或非對映異構(gòu) 體或任意其組合形式的格隆溴銨都可以用于實施本發(fā)明。在本發(fā)明的一個實施方案中，優(yōu) 選定義為蘇型混合物的（33,2'1〇，（31?，2'5)-3-[(環(huán)戊基羥基苯基乙?；?氧基]-1，1-二甲 基吡咯烷鑰溴化物外消旋混合物，也稱作格隆溴銨。格隆溴銨在制劑中的存在量為〇.〇〇5_ 0.14%(￥/\￥)，優(yōu)選0.008-0.090%(￥/\￥)，更優(yōu)選0.01 - 0.045%(￥/\￥)，其中％(￥/\￥)指按重 量計的成分用量，表示為相對于組合物總重的百分比。
[0074] 格隆溴銨是商購的且可以根據(jù)US2,956,062或Franko BV和Lunsford CD，J Med Pharm Chem2 (5)，523-540，1960 中所述的方法合成。
[0075] 福莫特羅，通常作為外消旋混合物(R，R)，（S，S)用于療法，化學(xué)上定義為(+ )，（R*， R*)-N-[2-羥基-5-[l-羥基-2-[l-(4-甲氧基苯基）丙-2-基氨基]乙基]苯基]甲酰胺，其可 以為游離堿形式，或作為其鹽或溶劑合物。優(yōu)選地，福莫特羅以其富馬酸鹽的形式提供，且 更優(yōu)選地，福莫特羅鹽的溶劑合物形式為二水合富馬酸福莫特羅。例如，富馬酸福莫特羅可 以以0.002-0.08%w/w，優(yōu)選0.005-0.02%w/w的量用于制劑。
[0076] 優(yōu)選組合物的藥物活性成分是完全和均一地溶于推進(jìn)劑和共溶劑混合物，即組合 物優(yōu)選是溶液制劑。
[0077] 作為稱作溶液制劑的本發(fā)明，其中活性成分完全溶于制劑，當(dāng)本說明書一般性地 引述富馬酸福莫特羅時，意指富馬酸福莫特羅和二水合富馬酸福莫特羅形式，其為市售可 得到的其溶劑合物形式。
[0078] 摻入本發(fā)明制劑中的共溶劑具有高于推進(jìn)劑的極性，且可以包括一種或多種物 質(zhì)，例如藥學(xué)上可接受的醇或多元醇，其用量能夠?qū)⒔M合物的藥物活性成分(富馬酸福莫特 羅、格隆溴銨和任選的吸入皮質(zhì)類固醇)增溶于推進(jìn)劑。
[0079] 有利地，醇共溶劑選自低級支鏈或直鏈烷基(&-C4)醇類，例如乙醇和異丙醇。優(yōu)選 共溶劑是乙醇。
[0080] 有利地，多元醇共溶劑選自甘油、丙二醇或聚乙二醇。
[0081] 共溶劑的濃度根據(jù)制劑中活性成分的最終濃度的不同而變化。例如，可以使用乙 醇，其濃度在5 - 30% (w/w)，優(yōu)選8 - 25% (w/w)，更優(yōu)選10 -15 % (w/w)。在優(yōu)選的實施方案 之一中，乙醇的濃度約為12% (w/w)。
[0082] 組合物的推進(jìn)劑組分可以是任意壓力-液化的推進(jìn)劑且優(yōu)選是氫氟烷(HFA)或不 同HFAs的混合物，更優(yōu)選自HFA 134a(l，l，l，2-四氟乙烷）、HFA 227(1，1，1，2,3,3,3_七氟 丙烷)及其混合物。優(yōu)選的HFA是HFA 134&。冊六8可以以70 - 95%(w/w)，優(yōu)選85 - 90%(w/w) 的量存在于組合物中。
[0083] 推進(jìn)劑與共溶劑在組合物中的比例在70:30 - 95:5 (w/w)。
[0084] 足以穩(wěn)定格隆溴銨和福莫特羅的無機(jī)酸的穩(wěn)定量為與1M鹽酸(HC1)相當(dāng)?shù)乃崃浚?其為0 · 1 - 0 · 3yg/yl制劑，優(yōu)選0 · 15 - 0 · 28ygAU，更優(yōu)選0 · 18 - 0 · 26ygAU，甚至更優(yōu)選 0 · 200-0 · 240ygAU，最優(yōu)選 0 · 200-0 · 227yg/yl，且尤其是 0 · 213-0 · 222yg/yl 制劑。
[0085] 可以用不同摩爾濃度的HC1或其它的可選無機(jī)酸(礦物酸)替代本發(fā)明組合物中的 1M HC1。例如，根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的計算步驟，使用非1M HC1濃度的酸，其用量必須 與所述濃度成比例。
[0086]可選的酸可以是任意藥學(xué)上可接受的一元酸或多元酸，例如（但不限于）：氫鹵酸 (鹽酸、氫溴酸、氫碘酸等）、磷酸、硝酸、硫酸和鹵代酮酸。
[0087]任選地，所述氣霧劑溶液組合物可以包含另外的本領(lǐng)域中已知的其它藥物賦形劑 或添加劑。尤其是，本發(fā)明的組合物可以包含一種或多種低揮發(fā)性組分。低揮發(fā)性組分可用 于在吸入器噴霧時增加氣霧劑顆粒的質(zhì)量中位數(shù)氣動粒徑(MMAD)和/或改善推進(jìn)劑/共溶 劑混合物中活性成分的溶解度。
[0088] 低揮發(fā)性組分，在存在時，在25°C下具有低于0. lkPa，優(yōu)選低于0.05kPa的蒸氣壓。 低揮發(fā)性組分的實例是:酯類，例如肉豆蔻酸異丙酯、肉豆蔻酸抗壞血酸酯、生育酚酯類;二 醇類，例如丙二醇、聚乙二醇、甘油;和表面活性劑，例如飽和有機(jī)羧酸(例如月桂酸、肉豆蔻 酸、硬脂酸)或不飽和羧酸(例如油酸或抗壞血酸）。
[0089] 低揮發(fā)性組分的量可以在0.1 - 10%w/w，優(yōu)選0.5 - 5%(w/w)，更優(yōu)選1 一2% (w/ w)之間變化。
[0090] 在另一個實施方案中，可以任選地向組合物中添加0.005 - 0.3% (w/w)的水量，以 便有利地影響活性成分的溶解度，而不增加在噴霧時氣霧劑液滴的MMAD。
[0091] 有利地，本發(fā)明的組合物不含除共溶劑、推進(jìn)劑和穩(wěn)定量的酸之外的賦形劑(例如 表面活性劑）。
[0092] 本發(fā)明的藥物組合物還可以包含一種或多種另外的用于單獨、依次或同時應(yīng)用的 藥物活性劑。組合物的一種或多種另外的藥物活性劑包括本領(lǐng)域已知用于預(yù)防或治療呼吸 病及其癥狀的任意藥物活性成分。一種或多種另外的藥物活性劑的實例選自如下類型： [0093] β-2激動劑，其選自沙丁胺醇、非諾特羅、卡莫特羅(TA2005; CHF4226)、茚達(dá)特羅、 米維特羅、維蘭特羅(GSK642444)、奧達(dá)特羅、abeditero 1、特布他林、沙美特羅、比托特羅、 奧西那林及其鹽，任選單一立體異構(gòu)體形式或其混合物的形式；
[0094]吸入皮質(zhì)類固醇，其選自二丙酸倍氯米松，布地奈德或其22R-表異構(gòu)體、環(huán)索奈 德、氟尼縮松、丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松、糠酸莫米松、布替可特、曲安奈德、曲安西龍、 甲潑尼龍、潑尼松、氯替潑諾和羅氟奈德；
[0095]抗毒蕈堿藥，其選自甲東莨菪堿、異丙托溴銨、氧托品、曲司氯銨(trospium)、噻托 溴銨、aclidinium和憲地溴銨(umeclidinium)，為溴化物鹽或與任意其它藥學(xué)上可接受的 抗衡離子的鹽；
[0096] 磷酸二酯酶-4(PDE-4)抑制劑，其選自CHF 6001、西洛司特、羅氟司特、替托司特、 奧米司特及其鹽。
[0097]在優(yōu)選的實施方案中，除了富馬酸福莫特羅和格隆溴銨組分之外，本發(fā)明的組合 物還包含選自二丙酸倍氯米松(BDP)、布地奈德、糠酸氟替卡松、丙酸氟替卡松和糠酸莫米 松的吸入皮質(zhì)類固醇。在該實施方案中，更優(yōu)選的吸入皮質(zhì)類固醇選自BDP和布地奈德。BDP 或布地奈德以0.02-0.8%w/w，更優(yōu)選0.042-0.43%w/w的量存在。最優(yōu)選的吸入皮質(zhì)類固 醇為BDP。
[0098]本發(fā)明的組合物可以從任意適合的已知加壓MDI裝置中吸入。制劑各藥物活性成 分期望的劑量依賴于組分的特性和疾病的類型和嚴(yán)重性，但優(yōu)選使得以一噴或兩噴遞送活 性成分的治療量。一般而言，活性成分的劑量在約〇.5-1000yg/啟噴，例如約l-300yg/啟噴， 有時約5-150yg/啟噴。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知對各單個藥物活性成分如何確定適合的劑量。 [0099]就涉及的二水合物形式的富馬酸福莫特羅而言，優(yōu)選的劑量在1 一 24yg/啟噴，更 優(yōu)選約6-12yg/啟噴。在具體的實施方案中，二水合富馬酸福莫特羅的劑量為6或12yg/啟 噴。
[0100]就涉及的格隆溴銨而言，優(yōu)選的劑量在約5 - 26yg/啟噴，更優(yōu)選約6-25yg/啟噴。 在具體的實施方案中，格隆溴銨的劑量約為6、12.5或25yg/啟噴。
[0101] 就涉及的任選的成分而言，當(dāng)其選自吸入皮質(zhì)類固醇時，優(yōu)選的劑量在約20-1000 yg/啟噴，優(yōu)選50-250yg/啟噴。在具體的實施方案中，二丙酸倍氯米松和布地奈德的劑量選 自 50、100 或 200yg/啟噴。
[0102] 將本發(fā)明的藥物制劑加注到本領(lǐng)域已知的pMDI裝置。該裝置包含安裝有計量閥門 的罐。劑量閥門的啟噴使得一小部分噴霧劑產(chǎn)品釋放。
[0103] 部分或全部本領(lǐng)域已知的罐可以由金屬例如鋁、鋁合金、不銹鋼或陽極化鋁制備。 或者，該罐可以是塑料罐或塑料涂層的玻璃瓶。
[0104] 用于pMDI的金屬罐可以具有部分或全部襯有惰性有機(jī)或無機(jī)涂層或被其鈍化的 內(nèi)表面，所述有機(jī)或無機(jī)涂層通過常規(guī)涂敷或等離子涂敷涂布。涂層材料的實例是環(huán)氧-酚 醛樹脂(epoxy-pheno 1 res ins)、全氟化聚合物例如全氟烷氧基燒、全氟烷氧基稀、全氟稀 類例如聚四佛乙烯(特氟隆）、氟化-乙烯-丙烯(FEP)、聚醚砜(PES)或氟化-乙烯-丙烯聚醚 砜(FEP-PES)混合物或其組合。其它適合的涂敷材料可以是聚酰胺、聚酰亞胺、聚酰胺亞胺、 聚苯硫醚或其組合。
[0105] 根據(jù)本發(fā)明，所述罐在其內(nèi)表面上涂敷包含F(xiàn)EP聚合物或FEP-PES混合物的樹脂。
[0106] 適合的罐可以得自制造商，例如3M、Presspart和Pressteck。
[0107] 使用用于遞送治療有效劑量的活性成分的計量閥門封閉容器。一般而言，所述計 量閥門組件包含帶有其中形成的開口的金屬加固環(huán)、連接容納計量室的金屬加固環(huán)的成型 體、由芯和芯的延伸部分組成的柄、圍繞計量室的內(nèi)-和外-密封物、圍繞芯的彈簧和防止推 進(jìn)劑通過閥門滲漏的墊片。
[0108] 圍繞計量閥門的一個和多個墊片密封物可以包含彈性材料，其選自EPDM(乙烯丙 烯二烯單體）、氯丁橡膠和丁基橡膠。在丁基橡膠中優(yōu)選氯丁基和溴丁基橡膠。ETOM橡膠是 特別優(yōu)選的。
[0109] 使用適合的材料例如不銹鋼、聚酯類(例如聚對苯二甲酸丁二酯(PBT))或縮醛類 制造計量室、芯和芯延伸部分。用最終包括鈦的不銹鋼制造彈簧。金屬加固環(huán)可以由金屬例 如錯、錯合金、不銹鋼或陽極化錯制備。適合的閥門購自例如^^1〇18-4口七31'、1^8口31^口1(3、 V.A.R. I ·、3M_Neotechnic Ltd、Rexam、Coster這樣的制造商。
[0110] pMDI由能夠遞送25-150μ1，優(yōu)選50-100μ1和更優(yōu)選50μ1或63μ1/啟噴的體積的計 量閥門啟噴。
[0111 ]使用前將每一加注的罐便利地裝配到合適的管路裝置(channelling device)，以 形成將藥物給藥進(jìn)入患者肺部的定量吸入器。適合的管路裝置包含例如閥門啟噴器和圓柱 狀或圓錐樣通道，通過該通道藥物可以從加注的罐中通過計量閥門被遞送至患者口腔，例 如口腔(mouthpiece)啟噴器。
[0112]在一個典型的排列中，閥桿被置于閥桿容器中，進(jìn)入到噴嘴區(qū)域(block)，該區(qū)域 具有導(dǎo)向膨脹室的孔口。膨脹室具有出口，它延伸入接口管。具有ο. 15-0.45mm直徑和0.30-1.7mm長度的啟噴器（出口）孔口一般是適合的。優(yōu)選使用具有0.2-0.45mm直徑的孔口，例如 0·22、0·25、0·30、0·33或0.42mm。
[0113] 在本發(fā)明的一些實施方案中，它可以用于使用具有0.10-0.22mm、特別是0.12-0.18mm直徑的啟噴器(actuator)孔口，例如W003/053501中所述的那些。所述精細(xì)孔口的應(yīng) 用還可以增加塵霧（cloud)的形成的持續(xù)，且由此可以有利于塵霧的形成與患者緩慢吸入 的協(xié)調(diào)性。
[0114] 用于遞送本發(fā)明組合物的適合的啟噴器是常規(guī)的，其中所述罐的縱軸(對齊閥桿 插座的縱軸)相對于一般對齊啟噴器孔口接口管縱軸偏移大于或等于90°的角，而且可以使 用根據(jù)W0 2012/032008的啟噴器，其中該啟噴器出口的縱軸對齊閥桿容器的縱軸。
[0115] 用于遞送本發(fā)明組合物的其它適合的啟噴器（actuators)是公開在W0 2014/ 033057中的那些，其中噴嘴塊孔口的特征在于存在管狀元件，其在接口罐部件中從孔口沿 對齊接口罐部件的縱軸延伸。具體地，所述管狀元件定位于密封凹槽中的孔口。
[0116] 在避免水進(jìn)入制劑的情況中，期望用能夠抵抗水進(jìn)入的軟包裝外包MDI產(chǎn)品。還期 望將能夠吸收可能從罐中滲漏的任何推進(jìn)劑和共溶劑的材料加入包裝（例如硅膠或分子 篩)。
[0117] 任選加注了本發(fā)明組合物的MDI裝置可以與有利于正確利用吸入器的適合的輔助 裝置一起使用。所述輔助裝置是商購的并且根據(jù)其形狀和大小的不同，稱作"隔離室"、"儲 器"或"膨脹室"。例如，Volumatic?是最為廣泛公知和使用的儲器之一，而Aerochamber?是 最為廣泛使用和已知的隔離室之一。例如，在W001/49350中報道了適合的膨脹室。
[0118] 本發(fā)明的組合物還可以與常用的加壓呼吸啟動的吸入器一起使用，例如已知具有 注冊名稱為Easi-Breathe?和Autohaler?的那些。
[0119] 此外，可以通過配備本領(lǐng)域已知的機(jī)械或電子劑量計數(shù)器或劑量指示器的啟噴器 給予本發(fā)明的組合物，所述本領(lǐng)域已知的機(jī)械或電子劑量計數(shù)器或劑量指示器可以在外部 與啟噴器頂端固定或在內(nèi)部與啟噴器整合。這類劑量計數(shù)器或劑量指示器可以分別顯示給 予的劑量范圍和/或仍然保留在罐中的劑量數(shù)或范圍。
[0120] MDI裝置的效能是沉積在肺中適合部位上的劑量的函數(shù)。沉積受制劑的空氣動力 學(xué)粒徑分布影響，可以通過幾種參數(shù)在體外表征。
[0121] 本發(fā)明組合物的空氣動力學(xué)粒徑分布可以使用多級撞擊分級取樣器（cascade impactor)根據(jù)歐洲藥典第7版2013(7.8)2.9.18部分中所述的方法表征。使用以301/min-1001/min流速操作的裝置E。通過高效液相色譜法(HPLC)測定每一級聯(lián)沖擊器杯上藥物的 沉積。
[0122] 可以測定加壓MDI發(fā)射的粒子的下列參數(shù)：
[0123] i)質(zhì)量中位數(shù)氣動粒徑(MMAD)是這樣的直徑，在其附近發(fā)射粒子的質(zhì)量氣動直徑 等同分布；
[0124] ii)根據(jù)多級撞擊分級取樣器中的累積沉積除以每次實驗啟噴的次數(shù)計算遞送劑 量；
[0125] iii)可吸收劑量(細(xì)顆粒劑量= FPD)相當(dāng)于顆粒直徑< 5微米質(zhì)量除以每次實驗 的啟噴次數(shù)；
[0126] iv)可吸收劑量與遞送劑量之間百分比的可吸收分?jǐn)?shù)(細(xì)顆粒分?jǐn)?shù)=FPF);
[0127] v)"超微粉"劑量的獲得，來自過濾用第6個杯子(C6)的沉積量(相當(dāng)于顆粒直徑< 1.4微米)除以每次實驗的啟噴次數(shù)；
[0128] 本發(fā)明的溶液能夠在其中包含它們的pMDI裝置啟噴時提供高于25%，優(yōu)選高于 30%，更優(yōu)選高于35%的總FPF。
[0129] 此外，本發(fā)明的組合物能夠在啟動時提供高于或等于15%發(fā)射粒子的分?jǐn)?shù)，所述 的發(fā)射離子的直徑等于或小于1.4微米，如根據(jù)多級撞擊分級取樣器的容量杯C6至過濾 (C6-F)相對于該撞擊器C3杯至過濾器(C3-F)中采集的總細(xì)顆粒劑量所定義。優(yōu)選直徑等于 或小于1.4微米的發(fā)射粒子的分?jǐn)?shù)高于或等于20%，更優(yōu)選高于25%。
[0130] 本發(fā)明的另一個方面提供了用本發(fā)明的組合物加注氣霧劑吸入器的方法。藥物氣 霧劑制造領(lǐng)域普通技術(shù)人員眾所周知的常規(guī)批次制備方法和機(jī)器可以用于大規(guī)模批次制 備商業(yè)化生產(chǎn)的加注罐。
[0131] 第一種方法包括：
[0132] a)在-50至_60°C溫度制備格隆溴銨、富馬酸福莫特羅和任選的吸入皮質(zhì)類固醇， 優(yōu)選二丙酸倍氯米松和布地奈德在共溶劑(例如乙醇）、無機(jī)酸、包含HFA的推進(jìn)劑和任選的 低揮發(fā)性組分中的溶液，在此溫度下該組合物不會蒸發(fā)；
[0133] b)用制備的溶液冷加注罐;和
[0134] c)將閥門安置在空罐上并且卷邊(crimping)。
[0135] 可替代選擇的方法包括：
[0136] a)制備格隆溴銨、富馬酸福莫特羅和任選的吸入皮質(zhì)類固醇，優(yōu)選自二丙酸倍氯 米松和布地奈德在共溶劑(例如乙醇）、無機(jī)酸和任選的低揮發(fā)性組分中的溶液；
[0137] b)用該本體溶液加注開放的罐；
[0138] c)將閥門安置在罐上和卷邊;和
[0139] d)通過閥門給罐壓注HFA推進(jìn)劑。
[0140] 另一種可替代選擇方法包括：
[0141] a)使用加壓容器制備格隆溴銨、富馬酸福莫特羅和任選的吸入皮質(zhì)類固醇，優(yōu)選 自二丙酸倍氯米松和布地奈德在任選的共溶劑(例如乙醇）、無機(jī)酸、包含HFA的推進(jìn)劑和任 選的低揮發(fā)性組分中的溶液；
[0142] b)將閥門安裝在空罐上并且卷邊;和
[0143] c)通過閥門給罐壓注最終的溶液。
[0144] 在本發(fā)明的一個實施方案中，使用常規(guī)技術(shù)從氣霧劑罐的頂部空間中基本上除去 氧，以便進(jìn)一步穩(wěn)定福莫特羅組分，尤其是在較高酸濃度下。這可以以不同方式實現(xiàn)，視加 注容器的方法而定。可以通過真空卷邊或例如通過使用推進(jìn)劑進(jìn)行清除(purging)。在一個 優(yōu)選的實施方案中，改變上述第二種加注方法以通過真空卷邊并入一個氧清除步驟(c)。
[0145] 本發(fā)明的包裝組合物在標(biāo)準(zhǔn)溫度和濕度條件下貯存時可穩(wěn)定延長的時間期限。在 一個優(yōu)選的實施方案中，該包裝組合物在25°C和60 %RH下穩(wěn)定6個月以上，更優(yōu)選至少9個 月。通過測定殘留活性成分和雜質(zhì)/降解產(chǎn)物的含量評價穩(wěn)定性。本文所定義的"穩(wěn)定的"組 合物意指在指定時間點時具有至少約90 % w/w (為相對于其在0時的起始含量的重量百分比 含量），優(yōu)選至少約95%w/w的活性成分殘留含量，且降解產(chǎn)物的總含量相對于0時的活性成 分的起始含量不超過約1 ο %重量，優(yōu)選不超過約5 %重量，通過HPLC/UV-VIS測定。
[0146] 優(yōu)化的穩(wěn)定組合物滿足ICH Guideline Q1A(R2)有關(guān)用于藥物注冊目的的藥物產(chǎn) 品穩(wěn)定性測試所需的規(guī)范。
[0147] 本發(fā)明的組合產(chǎn)品組合物可以用于廣泛適應(yīng)癥的預(yù)防目的或治療目的或用于癥 狀緩解，因此，在本發(fā)明的一個方面中，涉及任意這些藥物組合物作為藥物的應(yīng)用。特別地， 本發(fā)明的組合產(chǎn)品用于預(yù)防或治療許多呼吸性疾病，例如所有類型的哮喘和慢性阻塞性肺 疾病(coro)。
[0148] 因此，本發(fā)明在另一個方面中涉及預(yù)防或治療呼吸性疾病例如哮喘和C0PD的方 法，包括對有這種治療需要的患者給予治療有效量的本發(fā)明藥物組合物。
[0149] 本發(fā)明還提供了本發(fā)明的藥物組合物在治療性治療或姑息性治療或預(yù)防呼吸性 疾病及其癥狀中的應(yīng)用。
[0150] 本發(fā)明藥物組合物的應(yīng)用還可能是有益性的其它呼吸性疾病是特征在于作為炎 癥和存在粘液的結(jié)果的外周氣道阻塞的那些，例如慢性阻塞性毛細(xì)支氣管炎、慢性支氣管 炎、肺氣腫、急性肺損傷(ALI)、囊性纖維化、鼻炎和成人或急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)。
[0151] 實施例1
[0152] 三重組合氣霧劑溶液組合物在25 °C和60 %相對濕度(RH)下儲存6個月的穩(wěn)定性
[0153] 進(jìn)行研究以研究氣霧劑溶液制劑(其組成如表1中所示）中富馬酸福莫特羅(FF)、 格隆溴銨(GLY)和二丙酸倍氯米松(BDP)的三重組合在25°C和60%相對濕度(RH)條件下在 不同種類罐中儲存6個月的穩(wěn)定性，所述罐用不同種類的閥門卷邊。
[0154]表1:二水合富馬酸福莫特羅(FF)、格隆溴銨(GLY)和二丙酸倍氯米松(BDP)三重組 合的氣霧劑溶液組合物的組成。含量是指每種成分相對于組合物總重的重量百分比 含量。
[0155]
[0156] 將樣品批次以倒置方向貯存，對于藥物產(chǎn)品的穩(wěn)定性被視為最差情況的條件，并 且在6個月的檢查點每個批次分析3個罐，分析活性成分殘留含量和總的福莫特羅降解產(chǎn)物 (其中有DP3:相當(dāng)于N-(3-溴)-[2_羥基-5-[l-羥基-2-[l-(4-甲氧基苯基)丙-2-基氨基]乙 基]苯基]甲酰胺）。
[0157] DP3結(jié)構(gòu)通過對氣霧劑溶液制劑中富馬酸福莫特羅、格隆溴銨和二丙酸倍氯米松 三重組合的降解樣品進(jìn)行HPLC/MS/MS實驗鑒定。
[0158] 為了標(biāo)記取代溴原子的位置，用普通鋁罐制造氘代富馬酸福莫特羅(N-(3_氘代)_ [2-羥基-5-[l-羥基-2-[l-(4-甲氧基苯基)丙-2-基氨基]乙基]苯基]甲酰胺）、格隆溴銨和 二丙酸倍氯米松的三重組合，用配備EPDM(乙烯丙烯二烯單體）橡膠密封物（RB700,來自 Bespak)的閥門卷邊，并且儲存在40 °C和75 %RH下1個月。對降解產(chǎn)物的分析指出氘代富馬 酸福莫特羅的氘原子被溴原子取代，得到降解產(chǎn)物DP3。此外，合成了 N-(3-溴)-[2_羥基-5-[1_羥基_2_[ 1_(4_甲氧基苯基）丙_2_基氨基]乙基]苯基]甲酰胺標(biāo)準(zhǔn)品，并且通過1H-NMR 和MS/MS分析表征。N-(3-溴)-[2_羥基-5-[l-羥基-2-[l-(4-甲氧基苯基)丙-2-基氨基]乙 基]苯基]甲酰胺標(biāo)準(zhǔn)品的MS/MS光譜顯示與DP3的碎片峰相當(dāng)?shù)乃槠濉?br>[0159] 使用經(jīng)驗證的HPLC/UV-VIS方法測定每種活性成分的殘留含量、DP3和總的福莫特 羅降解產(chǎn)物量。質(zhì)譜檢測器用于證實在每個罐中發(fā)現(xiàn)的檢測到的降解產(chǎn)物的分子量。
[0160] 概括在下表2中的結(jié)果顯示，在25 °C/60 %相對濕度(RH)下6個月后，就較高活性成 分含量(特別是格隆溴銨和福莫特羅）、最低總降解產(chǎn)物水平(相對于理論富馬酸福莫特羅 含量6yg/啟噴）和，令人意外地，在降解產(chǎn)物DP3中低于0.10%w/w的定量檢測限（相對于6μ g/啟噴的理論富馬酸福莫特羅含量)而言，實現(xiàn)最佳結(jié)果的構(gòu)造是這樣的構(gòu)造，其中將所述 組合物儲存在鋁罐中，該鋁罐內(nèi)部被包含氟化乙丙烯(FEP)聚合物的樹脂涂敷。
[0161 ] 盡管從上文引述的W0 2011/076843中已知，但是真空卷邊（vacuum crimping)通 過從氣霧劑罐中除去氧改善了組合物的穩(wěn)定性;通過使用FEP涂敷的罐確實獲得了對穩(wěn)定 性的令人意外的改善。
[0162]包裝在內(nèi)部用包含氟化乙丙烯(FEP)聚合物的樹脂涂敷的罐中的本發(fā)明的組合物 顯示降解產(chǎn)物DP3水平低于0.10%w/w的定量檢測限（相對于6yg/啟噴的理論富馬酸福莫特 羅含量），總的福莫特羅降解產(chǎn)物水平低于2%w/w(相對于6yg/啟噴的理論富馬酸福莫特羅 含量)且組合物中最不穩(wěn)定成分富馬酸福莫特羅的殘留水平在本條件下儲存后維持高于 95%w/w〇
[0167] 實施例2
[0168] 三重組合氣霧劑溶液組合物在40 °C和75 %相對濕度(RH)下儲存1個月的穩(wěn)定性
[0169] 進(jìn)行進(jìn)一步研究，使用不同種類罐研究組成與實施例1表1中所示的相同且在更嚴(yán) 苛條件下且特別是在40 °C和75 %相對濕度(RH)條件下儲存1個月的氣霧劑溶液制劑中富馬 酸福莫特羅(FF)、格隆溴銨(GLY)和二丙酸倍氯米松(BDP)的三重組合的穩(wěn)定性，所述罐用 不同種類的閥門卷邊。
[0170] 將樣品批次以倒置方向貯存，對于藥物產(chǎn)品的穩(wěn)定性被視為最差情況的條件，并 且在1個月的檢查點每個批次分析3個罐，分析活性成分的殘留含量和總的福莫特羅降解產(chǎn) 物(其中有DP3:相當(dāng)于N-(3-溴)-[2_羥基-5-[l-羥基-2-[l-(4-甲氧基苯基)丙-2-基氨基] 乙基]苯基]甲酰胺）。
[0171] 使用經(jīng)驗證的HPLC/UV-VIS方法測定每種活性成分的殘留含量、DP3和總的福莫特 羅降解產(chǎn)物量。MS檢測器用于證實在每個罐中發(fā)現(xiàn)的檢測到的降解產(chǎn)物的分子量。
[0172] 概括在下表3中的結(jié)果證實了在25 °C和60 % RH下儲存6個月后得到的那些結(jié)果。
[0175] 實施例3
[0176] 三重組合氣霧劑溶液組合物在25 °C和60 %相對濕度(RH)下在不同的HC1濃度下儲 存6個月的穩(wěn)定性
[0177] 進(jìn)行進(jìn)一步研究以便研究在本發(fā)明的FEP涂敷的鋁罐(如上述所定義）中相應(yīng)于實 施例1(表1)的氣霧劑溶液制劑中富馬酸福莫特羅(FF)、格隆溴銨(GLY)和二丙酸倍氯米松 (BDP)的三重組合的穩(wěn)定性，其中1M鹽酸的量在0.200-0.240yg/yL的范圍變化，并且在25°C 和60 %相對濕度(RH)下儲存6個月，所述罐用EPDM閥門（第2類，相應(yīng)于Bespak BK700)卷邊。
[0178] 將樣品批次以倒置方向貯存，對于藥物產(chǎn)品的穩(wěn)定性被視為最差情況的條件，并 且在6個月的檢查點每個批次分析3個罐，分析活性成分的殘留含量和總的福莫特羅降解產(chǎn) 物(其中有DP3:相應(yīng)于N-(3-溴)-[2_羥基-5-[l-羥基-2-[l-(4-甲氧基苯基)丙-2-基氨基] 乙基]苯基]甲酰胺）。
[0179] 使用經(jīng)驗證的HPLC/UV-VIS方法測定每種活性成分的殘留含量、DP3和總的福莫特 羅降解產(chǎn)物量。MS檢測器用于證實在每個罐中發(fā)現(xiàn)的檢測到的降解產(chǎn)物的分子量。
[0180] 概括在下表4中的結(jié)果證實了在25°C和60%RH下儲存6個月后得到的那些結(jié)果，在 FEP涂敷的罐中儲存的制劑中存在更具體范圍的用量的1M HC1。
[0182] 實施例4
[0183] 另一種三重組合氣霧劑溶液組合物在25°C和60%相對濕度(RH)下儲存6個月的穩(wěn) 定性
[0184] 進(jìn)行研究以便研究氣霧劑溶液制劑中富馬酸福莫特羅(FF)、格隆溴銨(GLY)和布 地奈德的三重組合的穩(wěn)定性，所述氣霧劑溶液的組成如表5中所示，且該制劑在25 °C和60 % 相對濕度(RH)下在不同種類的罐中儲存6個月，所述罐用不同種類的閥門卷邊。
[0185] 表5:二水合富馬酸福莫特羅(FF)、格隆溴銨(GLY)和布地奈德的氣霧劑溶液組合 物的組成。含量％ w/w是指每種成分相對于組合物總重的按重量計的百分比含量。
[0186]
[0187] 將樣品批次以倒置方向貯存，對于藥物產(chǎn)品的穩(wěn)定性被視為最差情況的條件，并 且在6個月的檢查點每個批次分析3個罐，分析活性成分的殘留含量和總的福莫特羅降解產(chǎn) 物(其中有DP3:相當(dāng)于N-(3-溴)-[2_羥基-5-[l-羥基-2-[l-(4-甲氧基苯基)丙-2-基氨基] 乙基]苯基]甲酰胺）。
[0188] 使用經(jīng)驗證的HPLC/UV-VIS方法測定每種活性成分的殘留含量、DP3和總的福莫特 羅降解產(chǎn)物量。MS檢測器用于證實在每個罐中發(fā)現(xiàn)的檢測到的降解產(chǎn)物的分子量。
[0189] 概括在下表6中的結(jié)果證實，在25°C和60%RH下儲存6個月后，就較高活性成分含 量(特別是格隆溴銨和福莫特羅）、最低總降解產(chǎn)物水平(相對于理論富馬酸福莫特羅含量6 yg/啟噴)和主要在降解產(chǎn)物DP3中低于0.10%w/w的定量檢測限（相對于6yg/啟噴的理論富 馬酸福莫特羅含量）而言，實現(xiàn)最佳結(jié)果的構(gòu)造是這樣的構(gòu)造，其中將組合物儲存在鋁罐 中，該鋁罐內(nèi)部被包含氟化乙丙烯(FEP)聚合物的樹脂涂敷。
[0190]包裝在內(nèi)部涂敷包含氟化乙丙烯(FEP)聚合物的樹脂的罐中的本發(fā)明組合物，甚 至在不同吸入皮質(zhì)類固醇（布地奈德替代BDP)的存在下，也顯示降解產(chǎn)物DP3水平低于 0.10%w/w的定量檢測限（相對于6yg/啟噴的理論富馬酸福莫特羅含量），總的福莫特羅降 解產(chǎn)物水平低于2%w/w(相對于6yg/啟噴的理論富馬酸福莫特羅含量)且組合物中最不穩(wěn) 定成分富馬酸福莫特羅的殘留水平在本條件下儲存后維持高于95%w/w。
【主權(quán)項】
1. 預(yù)期用于加壓定量霧化吸入器的氣霧劑溶液藥物組合物，包含： (a) 格隆溴銨，其劑量范圍為5 - 26yg/啟噴； (b) 福莫特羅或其鹽或所述鹽的溶劑合物，其劑量范圍為1 一 25yg/啟噴； (c) HFA推進(jìn)劑； (d) 共溶劑； (e) 穩(wěn)定量的無機(jī)酸； 該組合物包含在氣霧劑罐中，所述氣霧劑罐內(nèi)部被包含氟化乙丙烯(FEP)聚合物的樹 脂涂敷。2. 權(quán)利要求1的氣霧劑溶液藥物組合物，其特征在于當(dāng)在25 °C和60 %相對濕度下儲存 至少6個月時，降解產(chǎn)物N-(3-溴)-[2_羥基-5-[l-羥基-2-[l-(4-甲氧基苯基）丙-2-基氨 基]乙基]苯基]甲酰胺(DP3)的量相對于6yg/啟噴的理論富馬酸福莫特羅含量低于0.10% w/w〇3. 權(quán)利要求1或2的氣霧劑溶液藥物組合物，其中無機(jī)酸的穩(wěn)定量為與0.15 - 0.28ygAi 1的1M鹽酸相當(dāng)?shù)乃嵊昧俊?. 權(quán)利要求3的氣霧劑溶液藥物組合物，其中無機(jī)酸的穩(wěn)定量為與0.200 - 0.240ygAU 的1M鹽酸相當(dāng)?shù)乃嵊昧俊?. 權(quán)利要求4的氣霧劑溶液藥物組合物，其中無機(jī)酸的穩(wěn)定量為與0.200 - 0.227ygAU 的1M鹽酸相當(dāng)?shù)乃嵊昧俊?. 權(quán)利要求1 一 5任一項的氣霧劑溶液藥物組合物，其中共溶劑是乙醇。7. 權(quán)利要求1的氣霧劑溶液藥物組合物，其中福莫特羅鹽是富馬酸福莫特羅。8. 權(quán)利要求1的氣霧劑溶液藥物組合物，其中福莫特羅鹽的溶劑合物形式是二水合富 馬酸福莫特羅。9. 權(quán)利要求1的氣霧劑溶液藥物組合物，還包含一種或多種藥物活性成分，其選自β_2 激動劑、吸入皮質(zhì)類固醇、抗毒蕈堿藥和磷酸二酯酶-4抑制劑。10. 權(quán)利要求9的氣霧劑溶液藥物組合物，其中所述吸入皮質(zhì)類固醇選自二丙酸倍氯米 松、布地奈德或其22R-表異構(gòu)體、環(huán)索奈德、氟尼縮松、丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松、糠酸 莫米松、布替可特、曲安奈德、曲安西龍、甲潑尼龍、潑尼松、氯替潑諾和羅氟奈德。11. 權(quán)利要求10的氣霧劑溶液藥物組合物，其中吸入皮質(zhì)類固醇二丙酸倍氯米松以 50 - 250yg/啟噴的量存在。12. 權(quán)利要求10的氣霧劑溶液藥物組合物，其中吸入皮質(zhì)類固醇布地奈德以50 - 250μ g/啟噴的量存在。13. 權(quán)利要求1的氣霧劑溶液藥物組合物，其中總福莫特羅降解產(chǎn)物水平相對于6yg/啟 噴的理論富馬酸福莫特羅含量低于10%w/w，且富馬酸福莫特羅的殘留水平相對于其起始 含量高于90%w/w。14. 權(quán)利要求13的氣霧劑溶液藥物組合物，其中總的福莫特羅降解產(chǎn)物水平相對于6μ g/啟噴的理論富馬酸福莫特羅含量低于2%w/w，且富馬酸福莫特羅的殘留水平相對于其起 始含量高于95%w/w。15. 內(nèi)部被包含氟化乙丙烯(FEP)聚合物涂敷的與氣霧劑溶液藥物組合物一起使用的 氣霧劑罐，所述氣霧劑溶液藥物組合物預(yù)期用于加壓計量吸入器，該氣霧劑溶液藥物組合 物包含： (a) 格隆溴銨，其劑量范圍為5 - 26yg/啟噴； (b) 福莫特羅或其鹽或所述鹽的溶劑合物，其劑量范圍為1 一 25yg/啟噴； (c) HFA推進(jìn)劑； (d) 共溶劑； (e) 穩(wěn)定量的無機(jī)酸;和任選的 (f) 吸入皮質(zhì)類固醇。16. 降低氣霧劑溶液藥物組合物貯存期限期間降解產(chǎn)物N-(3-溴）-[2_羥基-5-[l-羥 基-2-[ 1-(4-甲氧基苯基)丙-2-基氨基]乙基]苯基]甲酰胺(DP3)的量的方法，所述氣霧劑 溶液藥物組合物預(yù)期用于加壓計量吸入器，該氣霧劑溶液藥物組合物包含： (a) 格隆溴銨，其劑量范圍為5 - 26yg/啟噴； (b) 福莫特羅或其鹽或所述鹽的溶劑合物，其劑量范圍為1 一 25yg/啟噴； (c) HFA推進(jìn)劑； (d) 共溶劑； (e) 穩(wěn)定量的無機(jī)酸;和任選的 (f) 吸入皮質(zhì)類固醇， 其特征在于該方法包括在內(nèi)部被包含氟化乙丙烯(FEP)聚合物的樹脂涂敷的氣霧劑罐 中包含上述組合物。17. 權(quán)利要求16的方法，其進(jìn)一步特征還在于如下事實:總的福莫特羅降解產(chǎn)物水平相 對于6yg/啟噴的理論富馬酸福莫特羅含量低于10%w/w，且富馬酸福莫特羅的殘留水平相 對于其起始含量高于90 % w/w。18. 權(quán)利要求16或17的方法，其特征還在于如下事實：總的福莫特羅降解產(chǎn)物水平相對 于6yg/啟噴的理論富馬酸福莫特羅含量低于2%w/w，且富馬酸福莫特羅的殘留水平相對于 其起始含量高于95w/w。19. 如權(quán)利要求1 一 14任一項中所定義的氣霧劑溶液藥物組合物在預(yù)防和/或治療選自 哮喘和coro的阻塞性呼吸病中的用途。
【文檔編號】A61K31/54GK105848641SQ201480071526
【公開日】2016年8月10日
【申請日】2014年12月23日
【發(fā)明人】S·博內(nèi)利, D·科佩利, M·達(dá)格利阿爾貝里, F·烏斯貝蒂, E·贊貝利
【申請人】奇斯藥制品公司