一種具有協(xié)同增效作用的防齲漱口片及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種具有協(xié)同增效作用的防齲漱口片，制得的該防齲漱口片由以下原料按質(zhì)量百分比制成：氟化鈉：0.1％～0.25％，十二烷基硫酸鈉：2％～5％，余量為藥用賦形劑，原輔料的質(zhì)量百分比之和為100％。其制備方法是用原料的粉末混合后直接壓片制成。本發(fā)明采用口腔速崩技術(shù)從而使防齲漱口片入口含漱無需咀嚼即可在十幾秒內(nèi)迅速崩解，達(dá)到防齲、清潔、保健的作用，而且安全性較好，無菌檢查等均符合規(guī)定，且攜帶方便、使用簡單。
【專利說明】
一種具有協(xié)同増效作用的防齲漱口片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于口腔醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種由氟化鈉和十二烷基硫酸鈉兩種功 能性成分構(gòu)成的具有協(xié)同增效作用的防齲漱口片及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 齲病俗稱蟲牙、蛀牙，是細(xì)菌性疾病，可以繼發(fā)牙髓炎和根尖周炎，如不及時(shí)治療 形成齲洞，除發(fā)生劇烈疼痛外，其發(fā)展的最終結(jié)果是牙齒喪失。我國是齲病高發(fā)國家，口腔 細(xì)菌在牙菌斑中的不斷聚積是導(dǎo)致齲病發(fā)生的原因，從而嚴(yán)重影響患者的身心健康。
[0003] 目前，市面上存在多種含有殺菌抗菌成分的口腔保健產(chǎn)品，常見的有牙膏、漱口 水、口氣清新劑、口香糖等。然而都存在各自的缺陷，牙膏使用廣泛，對預(yù)防口腔疾病也有良 好作用，但需配合牙刷、牙缸使用，攜帶不便;漱口水使用較為方便，但為液態(tài)，在乘坐飛機(jī) 等交通工具時(shí)同樣存在攜帶不便的問題；口氣清新劑可以達(dá)到迅速清潔口氣的效果，但是 對牙齒的清潔能力較差；口香糖無法吞食，會(huì)帶來環(huán)境污染問題，而且有時(shí)還會(huì)造成誤吞。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 針對上述現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷或不足，本發(fā)明的目的在于，提供一種具有協(xié)同增 效作用的防齲漱口片及其制備方法。
[0005] 為了實(shí)現(xiàn)上述任務(wù)，本發(fā)明采取如下的技術(shù)解決方案：
[0006] -種具有協(xié)同增效作用的防齲漱口片，其特征在于制得的該漱口片由以下原料按 質(zhì)量百分比制成:氟化鈉 :〇. 1 %~〇. 25 %，十二烷基硫酸鈉 :2 %~5%，余量為藥用賦形劑， 原料的質(zhì)量百分比之和為100%。
[0007] 根據(jù)本發(fā)明，所述的藥用賦形劑選擇以下原料：
[0008] 崩解劑:在漱口片中所占質(zhì)量比為10%~20%;
[0009] 可溶性填充劑:在漱口片中所占質(zhì)量比為50%~80% ;
[0010] 潤滑劑:在漱口片中所占質(zhì)量比為〇. 5%~1 % ;
[0011]清涼劑:在漱口片中所占質(zhì)量比為0.5%~3%;
[0012]甜味劑:在漱口片中所占質(zhì)量比為0.5%~2%。
[0013] 所述崩解劑選自交聯(lián)聚維酮。
[0014] 所述可溶性填充劑選自甘露醇、山梨醇、微晶纖維素、乳糖其中之一或兩種。
[0015] 所述潤滑劑選自硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉其中之一。
[0016] 所述清涼劑選自薄荷腦、薄荷油、留蘭香其中之一。
[0017] 所述甜味劑選自糖精鈉、甜味素、阿司巴甜其中之一。
[0018] 上述具有協(xié)同增效作用的防齲漱口片的制備方法，其特征在于，采用原料的粉末 混合后直接壓片制成。
[0019] 本發(fā)明的具有協(xié)同增效作用的防齲漱口片，其中的氟化鈉對口腔多種酶有抑制作 用，可以抑菌，減少牙菌斑，降低釉質(zhì)中羥基磷灰石的溶解度，增加牙齒的抗齲力，還可以增 進(jìn)釉質(zhì)的完整性，增加釉質(zhì)的硬度。采用十二烷基硫酸鈉能夠清潔牙齒食物殘?jiān)瑫r(shí)也具 有抗酸特性。發(fā)明人在研究中發(fā)現(xiàn)，氟化鈉和十二烷基硫酸鈉聯(lián)用可以達(dá)到協(xié)同的防齲效 果。同時(shí)，采用口腔速崩技術(shù)使該具有協(xié)同增效作用的防齲漱口片入口含漱無需咀嚼即可 在十幾秒內(nèi)迅速崩解，達(dá)到防齲、清潔、保健的作用，而且攜帶方便、使用簡單。
【具體實(shí)施方式】
[0020]
【申請人】在研發(fā)過程中，對選擇的配方、使用的藥用賦形劑以及制備工藝進(jìn)行了大 量的研究實(shí)驗(yàn)，最終完成了本發(fā)明的防齲漱口片。以下是發(fā)明人給出的具體實(shí)施例，這些實(shí) 施例僅用于理解本發(fā)明，本發(fā)明不限于這些實(shí)施例。
[0021] 本實(shí)施例給出一種具有協(xié)同增效作用的防齲漱口片的配方，由以下原料按質(zhì)量百 分比制成:氟化鈉:0.1 %~0.25%，十二烷基硫酸鈉:2%~5%，余量為藥用賦形劑，原料的 質(zhì)量百分比之和為100%。
[0022] 藥用賦形劑中有崩解劑，以使漱口片迅速崩解，選自交聯(lián)聚維酮，在漱口片中所占 質(zhì)量比例為10%~20%。
[0023] 藥用賦形劑中有可溶性填充劑，選自甘露醇、山梨醇、微晶纖維素或乳糖等，在漱 口片中所占質(zhì)量比例為50%~80%。
[0024] 藥用賦形劑中有潤滑劑，選自硬脂酸鎂、微粉硅膠或滑石粉等，在漱口片中所占質(zhì) 量比例為0.5%~1 %。
[0025] 藥用賦形劑中有清涼劑，選自薄荷腦、留蘭香、薄荷油等，在漱口片中所占質(zhì)量比 例為0.5%~3%。
[0026] 藥用賦形劑中有甜味劑，選自糖精鈉、甜味素或阿司巴甜等，在漱口片中所占質(zhì)量 比例為0.5%~2%。
[0027] 上述具有協(xié)同增效作用的防齲漱口片的制備方法是，用原料的粉末混合后直接壓 片制備。
[0028] 具體制備方法是，按處方量稱取氟化鈉、十二烷基硫酸鈉、藥用賦形劑中的清涼劑 和甜味劑混合均勻，將混合好的粉末與藥用賦形劑中的崩解劑以等量遞增的方式過篩混 勻，再與藥用賦形劑中的可溶性填充劑以等量遞增的方式過篩混勻，采用粉末直壓的方式 壓片即得。
[0029] 上述具有協(xié)同增效作用的防齲漱口片的使用方法為:喝少量水直接在口中含漱無 需咀嚼。
[0030] 以下是詳細(xì)的研發(fā)過程：
[0031] ( - )制備工藝的選擇
[0032] 實(shí)施例1:粉末直接壓片制備具有協(xié)同增效作用的防齲漱口片
[0033] 處方(質(zhì)量百分比，處方中所選擇的原料均制成粉末）：

[0035]制備工藝:按處方量稱取氟化鈉、十二烷基硫酸鈉、滑石粉、留蘭香、糖精鈉等，混 合均勻，將混合好的粉末與交聯(lián)聚維酮以等量遞增的方式過篩混勻，再與微晶纖維素以等 量遞增的方式過篩混勻，最后再與山梨醇以等量遞增的方式混勻，采用粉末直壓的方式壓 片。
[0036] 崩解時(shí)間：15秒。
[0037]對比實(shí)驗(yàn)1:選用聚維酮K30作粘合劑濕法制備防齲漱口片 [0038]處方（質(zhì)量百分比）：
[0040] 制備工藝:按處方量稱取氟化鈉、十二烷基硫酸鈉、留蘭香、糖精鈉等，混合均勻， 將混合好的粉末與交聯(lián)聚維酮、微晶纖維素、山梨醇以等量遞增的方式過篩混勻，加入適量 聚維酮K30制軟材，用16目篩制粒，40°C通風(fēng)干燥lh，再用16目篩整粒，最后加入滑石粉，混 勻，壓片。
[0041] 崩解時(shí)間：2分鐘
[0042] 對比實(shí)驗(yàn)2:選用羧甲基纖維素鈉作粘合劑濕法制備防齲漱口片 [0043]處方(質(zhì)量百分比）：
[0045] 制備工藝同對比實(shí)驗(yàn)1。
[0046]崩解時(shí)間：2分15秒。
[0047]對比實(shí)驗(yàn)3:選擇羥乙基纖維素濕法制備防齲漱口片 [0048]處方(質(zhì)量百分比）：
[0050] 制備工藝同對比實(shí)驗(yàn)1。
[0051] 崩解時(shí)間：2分10秒。
[0052] 經(jīng)上述實(shí)施例及對比實(shí)驗(yàn)的工藝結(jié)果表明：選用粘合劑濕法制備防齲漱口片會(huì)造 成防齲漱口片崩解速度過慢，影響漱口片功效，故最終選用粉末直接壓片制備的工藝。 [0053](二)氟化鈉用量的選擇
[0054]固定其他輔料的種類和用量不變，以大鼠急性毒性試驗(yàn)結(jié)果為參考，確定氟化鈉 的安全用量。
[0055] 大鼠急性毒性試驗(yàn):選用實(shí)施例1制備的具有協(xié)同增效作用的防齲漱口片配制防 齲含漱液，取大鼠60只，試驗(yàn)前大鼠禁食不禁水16小時(shí)，按性別、體重均衡隨機(jī)分為6組，每 組 10只大鼠。劑量為給藥300mg/kg，250mg/kg，180mg/kg，140mg/kg，100mg/kg，組間距為 1: 〇. 8。另加溶媒對照組。按不同劑量組的劑量分別經(jīng)口給藥，不同濃度等體積給藥。給藥體積 為0.2ml/50g大鼠體重。溶媒對照組給予同體積純化水。給藥后連續(xù)觀察10小時(shí)，以后每天 觀察兩次，共觀察14天，于給藥前、給藥后1周、實(shí)驗(yàn)結(jié)束對所有受試動(dòng)物稱量體重。試驗(yàn)結(jié) 束后對所有受試動(dòng)物進(jìn)行剖檢，記錄動(dòng)物給藥后的反應(yīng)及死亡情況。以Bliss法計(jì)算氟化鈉 的 LD50〇
[0056] 試驗(yàn)結(jié)果表明：實(shí)施例1制備的具有協(xié)同增效作用的防齲漱口片對大鼠體重增長 無影響，LD5Q 為 180mg/kg，95 % 可信限為 165 ~195mg/kg。
[0057] 本實(shí)施例制備的具有協(xié)同增效作用的防齲漱口片，片中氟化鈉含量最高為 0.25%，每片片重為300mg，人每次攝取氟化鈉為0.75mg，結(jié)果證實(shí)大鼠經(jīng)口半數(shù)致死量LD 50 為180mg/kg，因此安全性較好，無急性毒性。
[0058](三)十二烷基硫酸鈉用量的選擇
[0059] 固定其他輔料的種類和用量不變，考察十二烷基硫酸鈉 (SDS)用量的改變對片劑 崩解時(shí)間和起泡性能的影響。
[0060] 表1:不同SDS用量的片劑崩解時(shí)間(Mean 土 SD，n = 6)和起泡性能

[0062] 上述試驗(yàn)結(jié)果表明：SDS的用量在5%以下時(shí)，片劑崩解時(shí)間最適合于漱口片的技 術(shù)要求，且具有抗酸特性，而大于5%時(shí)，崩解時(shí)間明顯加長，抗酸特性增強(qiáng)；SDS的用量在 2%以下時(shí)，起泡性能不佳，從而導(dǎo)致清潔能力欠佳，抗酸特性消失。故最終確定2%~5%為 十二烷基硫酸鈉 (SDS)的最優(yōu)比例。
[0063](四）崩解劑種類的篩選
[0064] 片劑常用的崩解劑有低取代羥丙基纖維素 (L-HPC)，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 (CCNa)， 交聯(lián)聚維酮(PVP)等。由于片劑是高壓下壓制而成，因此空隙率小，結(jié)合力強(qiáng)，很難迅速崩 解。所以選擇合適的崩解劑對于漱口片是至關(guān)重要的。固定其他輔料的種類和用量不變，對 L-HPC、CCNa、PVP在相同用量下的的崩解行為進(jìn)行考察。
[0065] 實(shí)施例2:選用交聯(lián)聚維酮作崩解劑
[0066] 處方(質(zhì)量百分比，處方中所選擇的原料均制成粉末）：
[0069] 制備工藝同實(shí)施例1。
[0070] 崩解時(shí)間：15秒。
[0071] 對比實(shí)驗(yàn)4:選用低取代羥丙基纖維素作崩解劑
[0072] 處方(質(zhì)量百分比，處方中所選擇的原料均制成粉末）：

[0074] 制備工藝同實(shí)施例1。
[0075] 崩解時(shí)間:45秒。
[0076] 對比實(shí)驗(yàn)5:選用交聯(lián)羧甲基纖維素鈉作崩解劑
[0077] 處方(質(zhì)量百分比，處方中所選擇的原料均制成粉末）：
[0080] 制備工藝同實(shí)施例1。
[0081] 崩解時(shí)間：35秒。
[0082] 上述實(shí)施例及其對比試驗(yàn)結(jié)果表明：交聯(lián)聚維酮崩解性能最為優(yōu)越，故最終選擇 交聯(lián)聚維酮作為片劑崩解劑。
[0083](五)崩解劑用量的篩選
[0084]固定其他輔料的種類和用量不變，考察聚維酮(PVP)用量的改變對片劑崩解時(shí)間 的影響。
[0085] 表2:不同PVP用量的片劑崩解時(shí)間(Mean 土 SD，n = 6)
[0087]上述試驗(yàn)結(jié)果表明：PVP的用量在10 %以下時(shí)，片劑崩解時(shí)間較長，20 %以上時(shí)，增 加崩解劑用量對崩解時(shí)間影響不大，故最終選擇聚維酮(PVP)用量為10 %~20 %。
[0088](六)稀釋劑的篩選
[0089]片劑常用的稀釋劑有山梨醇、甘露醇、乳糖、微晶纖維素、淀粉、預(yù)膠化淀粉等，稀 釋劑的作用不僅是增加片劑的重量或體積，更重要的是改善藥物的壓縮成形性，而且對片 劑的崩解也有一定的促進(jìn)作用。漱口片為粉末直接壓片的制備工藝，故粉體良好的流動(dòng)性 非常重要?，F(xiàn)以粉體的休止角（9)為指標(biāo)，對片劑常用的稀釋劑進(jìn)行篩選。
[0090]表3:不同稀釋劑的休止角
[0092]上述試驗(yàn)結(jié)果表明：乳糖、微晶纖維素、山梨醇、甘露醇均具有良好的流動(dòng)性，微晶 纖維素除用作稀釋劑外，還具有良好的潤滑和崩解性，山梨醇和甘露醇溶解后會(huì)改善片劑 的口感，尤其適用于漱口片。故最終優(yōu)選山梨醇、甘露醇、微晶纖維素、乳糖作為片劑的稀釋 劑。
[0093](七)潤滑劑的篩選
[0094] 常用的潤滑劑種類有硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠等，一般用量為0.1%~1.0%。 現(xiàn)固定其他輔料的種類和用量不變，考察潤滑劑用量分別為0.1%，〇. 2%，0.5%，1.0%對 片劑壓制過程的影響。
[0095] 上述試驗(yàn)結(jié)果表明：當(dāng)潤滑劑用量低于0.5%時(shí)，不能起到足夠的潤滑作用，在壓 片過程中，物料有粘附于沖頭和沖模表面的現(xiàn)象；當(dāng)用量在0.5%~1.0%之間時(shí)，壓片操作 順利，壓制出的片劑表面光潔。故最終確定潤滑劑的比例為0.5%~1.0%。
[0096](八)清涼劑的篩選
[0097] 為了使口腔保持長時(shí)間的清新，漱口片中需要添加清涼劑，它是賦予口腔涼爽感 不可或缺的成分。常用的清涼劑為薄荷，以及由此派生出的多種物質(zhì)，如薄荷腦、薄荷油、留 蘭香等。現(xiàn)固定其他輔料的種類和用量不變，考察清涼劑用量分別為0.1%，〇. 5%，1%， 2%，3%，5%對片劑口感的影響。
[0098] 上述試驗(yàn)結(jié)果表明：當(dāng)清涼劑的比例低于0.5%時(shí)，對片劑口感的改善影響不大， 同時(shí)，清涼劑的比例不宜過高。故最終確定清涼劑的比例為〇. 5%~3%。
[0099](九)甜味劑的篩選
[0100] 為改善片劑口感，漱口片中加入了少量的甜味劑，常用的甜味劑有糖精鈉、甜味 素、阿斯巴甜等?，F(xiàn)固定其他輔料的種類和用量不變，考察甜味劑用量分別為0.1%，〇.5%， 1%，2%，3%，5%對片劑口感的影響。
[0101] 本試驗(yàn)結(jié)果表明：當(dāng)甜味劑的比例低于0.5 %時(shí)，對片劑口感的改善影響不大，比 例高于2%時(shí)，甜度過高。故最終確定甜味劑的比例為0.5%~2%。
[0102] (十)協(xié)同增效作用考察試驗(yàn)
[0103] 實(shí)施例3:
[0104] 處方(質(zhì)量百分比，處方中所選擇的原料均制成粉末）：
[0106] 制備工藝同實(shí)施例1。
[0107] 對比實(shí)驗(yàn)6:
[0108] 處方(質(zhì)量百分比，處方中所選擇的原料均制成粉末）：
[0111] 制備工藝同實(shí)施例1。
[0112] 對比實(shí)驗(yàn)7
[0113] 處方(質(zhì)量百分比，處方中所選擇的原料均制成粉末）：
[0115] 制備工藝同實(shí)施例1。
[0116] 抗變形鏈球菌試驗(yàn)研究:將試驗(yàn)組A(實(shí)施例3制劑）、試驗(yàn)組B(對比實(shí)驗(yàn)6制劑）、試 驗(yàn)組C(對比實(shí)驗(yàn)7制劑）制備的漱口片配制的含漱液以及對照組(生理鹽水)加入到吸附有 細(xì)菌的羥基磷灰石中，孵育24h后，分6個(gè)采樣點(diǎn)，收集羥基磷灰石上的細(xì)菌，倍比稀釋，鋪平 板，計(jì)數(shù)細(xì)菌菌落形成單位，進(jìn)行分析。試驗(yàn)結(jié)果見表4。
[0117]表4:細(xì)菌菌落形成單位數(shù)(CFU/ml)
[0120] 防治口腔齲病試驗(yàn)研究：將200例兒童分為四組，所有兒童牙冠已經(jīng)萌出，沒有齲 病，將試驗(yàn)組A、試驗(yàn)組B、試驗(yàn)組C以及對照組對其進(jìn)行口腔護(hù)理，6個(gè)月后進(jìn)行隨訪，將防治 效果進(jìn)行比較。試驗(yàn)結(jié)果見表5。
[0121] 表5:三種制劑防齲效果比較
[0123] 試驗(yàn)結(jié)果表明：試驗(yàn)組A在防治齲病的效果上明顯優(yōu)于試驗(yàn)組B和試驗(yàn)組C，即氟化 鈉和十二烷基硫酸鈉聯(lián)用，防齲協(xié)同增效作用明顯。
[0124] 綜上所述，本發(fā)明采用氟化鈉和十二烷基硫酸鈉聯(lián)用制備了一種具有協(xié)同增效作 用的防齲漱口片，并采用口腔速崩技術(shù)使漱口片入口含漱無需咀嚼即可在十幾秒內(nèi)迅速崩 解，達(dá)到防齲、清潔、保健的作用，而且安全性較好，無菌檢查等均符合規(guī)定，且攜帶方便、使 用簡單。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種具有協(xié)同增效作用的防齲漱口片，其特征在于制得的該防齲漱口片由以下原料 按質(zhì)量百分比制成:氟化鈉:0.1 %~0.25 %，十二烷基硫酸鈉:2%~5%，余量為藥用賦形 劑，原輔料的質(zhì)量百分比之和為100%。2. 如權(quán)利要求1所述的漱口片，其特征在于，所述的藥用賦形劑選擇以下輔料： 崩解劑:在漱口片中所占質(zhì)量比為10%~20% ; 可溶性填充劑:在漱口片中所占質(zhì)量比為50%~80% ; 潤滑劑:在漱口片中所占質(zhì)量比為〇. 5%~1 % ; 清涼劑:在漱口片中所占質(zhì)量比為〇. 5%~3% ; 甜味劑:在漱口片中所占質(zhì)量比為〇. 5 %~2 %。3. 如權(quán)利要求2所述的具有協(xié)同增效作用的防齲漱口片，其特征在于，所述崩解劑選自 交聯(lián)聚維酮。4. 如權(quán)利要求2所述的具有協(xié)同增效作用的防齲漱口片，其特征在于，所述可溶性填充 劑選自甘露醇、山梨醇、微晶纖維素、乳糖其中之一或兩種。5. 如權(quán)利要求2所述的具有協(xié)同增效作用的防齲漱口片，其特征在于，所述潤滑劑選自 硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉其中之一。6. 如權(quán)利要求2所述的具有協(xié)同增效作用的防齲漱口片，其特征在于，所述清涼劑選自 薄荷腦、薄荷油、留蘭香其中之一。7. 如權(quán)利要求2所述的具有協(xié)同增效作用的防齲漱口片，其特征在于，所述甜味劑選自 糖精鈉、甜味素、阿司巴甜其中之一。8. 權(quán)利要求1至7其中之一所述的具有協(xié)同增效作用的防齲漱口片的制備方法，其特征 在于，用原料的粉末混合后直接壓片制成。9. 如權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，具體制備方法是，按處方量稱取氟化鈉、十二 烷基硫酸鈉、藥用賦形劑中的清涼劑和甜味劑混合均勻，將混合好的粉末與藥用賦形劑中 的崩解劑以等量遞增的方式過篩混勻，再與藥用賦形劑中的可溶性填充劑以等量遞增的方 式過篩混勻，采用粉末直壓的方式壓片即得。
【文檔編號】A61P1/02GK105853381SQ201610298891
【公開日】2016年8月17日
【申請日】2016年5月6日
【發(fā)明人】王曉娟, 趙慧雯, 馮斌, 趙銥民
【申請人】中國人民解放軍第四軍醫(yī)大學(xué)