治療缺血性股骨頭壞死的組合物、制劑及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種治療缺血性股骨頭壞死的組合物，所述組合物主要由下列原料藥經(jīng)加工制備而成：丹參、三分三、川芎、蘇木、乳香、獨(dú)一味、大頭橐吾、路路通、紅花以及天仙藤等十位中藥。本發(fā)明所提供的組合物對(duì)缺血性股骨頭壞死的骨科疾病具有很好的療效；有效率可高達(dá)到98％，且副作用少，成本低。
【專利說明】
治療缺血性股骨頭壞死的組合物、制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，特別涉及一種治療缺血性股骨頭壞死的組合物、制劑 及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 骨科疾病是一種常見多發(fā)病，如頸椎病、腰間盤突出、肩周炎、股骨頭壞死、骨質(zhì)增 生等;骨科疾病最主要的特點(diǎn)是病程持續(xù)時(shí)間長，難以治愈。其中股骨頭壞死(INFH)是由于 不同的病因破壞了股骨頭的血液供應(yīng)所造成的最壞結(jié)果，是臨床常見的致殘疾病之一，被 稱為"不死的癌癥"。每年因股骨頭缺血性壞死行全髖關(guān)節(jié)成形術(shù)的病人超過50萬人，目前， 人工假體治療技術(shù)有很大提高，但此手術(shù)費(fèi)用昂貴，這將給患者造成沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，尤其 是對(duì)于活動(dòng)量較大的年輕患者，假體不易被接受。
[0003] 治療上述疾病時(shí)可采用外用藥物也可采用內(nèi)服藥進(jìn)行治療;常用的內(nèi)服藥分為西 藥和中藥兩種;常用的西藥包括布洛芬、止痛片等；西藥的鎮(zhèn)痛效果好，消炎抗風(fēng)濕作用也 較強(qiáng);但西藥不能長時(shí)間使用，且臨床應(yīng)用這些西藥只能緩解疼痛癥狀，無法根治疾病;并 且西藥對(duì)肝、腎等具有很大的副作用。近年來，中醫(yī)理論已經(jīng)越來越受到重視，中藥由于具 有副作用小，標(biāo)本兼治，可長期服用的特點(diǎn)使其在治療缺血性股骨頭壞死疾病方面得到了 廣泛的應(yīng)用。
[0004] 現(xiàn)有治療缺血性股骨頭壞死的中藥配方，如專利CN104857311A公開的一種治缺血 性股骨頭壞死的中藥，由以下鹿茸，肉蓯蓉，血竭，乳香，沒藥，丹參，紅花，牛膝，杜仲，狗脊， 骨碎補(bǔ)等二十幾味中藥配伍而成;專利CN105497800A涉及一種治療缺血性股骨頭壞死的中 藥散劑，它包含烏梢蛇、全蝎、蜂巢、血竭、巴戟天以及紅花等二十幾味中藥；以上中藥配方 對(duì)腰胯不舉、腿腳攣急具有一定的療效，且具有補(bǔ)益肝腎、生養(yǎng)精髓、搜風(fēng)祛濕的功用。但上 述技術(shù)中原料藥種類多，功效定位不準(zhǔn)確，對(duì)股骨頭壞死骨科疾病的治療效果不顯著。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供一種缺血性股骨頭壞死的疾病治療效果明 顯，副作用小的組合物。
[0006] 本發(fā)明具體技術(shù)方案如下：
[0007] 本發(fā)明提供一種治療缺血性股骨頭壞死的組合物，所述組合物主要由下列重量份 的原料藥制備而成： 丹參3-9， 三分三1-4:， j丨:丨芎2-5，： 蘇木2-5，
[0008] 乳香3-7, 獨(dú)一味2-5, 大頭橐吾1-4，路路通3-9， 紅花3-7, 天仙藤2-5。
[0009] 本發(fā)明所提供的組合物對(duì)缺血性股骨頭壞死的骨科疾病具有很好的療效;有效率 可高達(dá)到98%，并且副作用少，成本低。
[0010] 本發(fā)明所提供的組合物還可包括其他原料藥，該原料藥可進(jìn)一步提高組合物對(duì)缺 血性股骨頭壞死疾病的療效;所述組合物還包括如下重量份的原料藥：
[0011] 急性子1-4,玄參2-5,雞血藤3-9,骨碎補(bǔ)3-9。
[0012] 進(jìn)一步的改進(jìn)，所述組合物所用原料藥的重量份數(shù)為： 丹參6, 三分三1,5， 川芎3， 蘇木3， 乳香4， 獨(dú)一味3， 大頭橐吾2.3，路路通5，
[0013] 紅花5， 天仙藤3:， 急性子2， 玄參2, 5， 雞血藤6， 骨碎補(bǔ)6。
[0014] 為了服用及攜帶方便，本發(fā)明將治療缺血性股骨頭壞死的組合物和輔料制成固體 制劑，所述固體制劑包括片劑、膠囊劑、散劑或丸劑;所述組合物和輔料的重量份數(shù)比為1: 1.5-1:6〇
[0015] 進(jìn)一步，本發(fā)明將組合物與輔料制備成片劑，所述輔料包括吐魯香脂15-25重量 份、乳糖醇18-30重量份和預(yù)凝膠淀粉1-3重量份。在片劑內(nèi)加入吐魯香脂和預(yù)凝膠淀粉可 提高組合物的利用度，其中吐魯香脂亦作為輔料有助于成型，同時(shí)其協(xié)助組合物或加強(qiáng)組 合物功效，提高組合物療效;乳糖醇的添加進(jìn)一步提高組合物利用度，同時(shí)具有矯味作用， 提高患者依從度。
[0016]所述輔料還包括羥乙基甲基纖維素3-11重量份和蔗糖單月桂酸酯2-5重量份。這 兩種輔料的添加具有促進(jìn)組合物間的粘結(jié)力，提高片劑成型。
[0017] 所述輔料還包括硬脂酸磺酸鈉10-22重量份、淀粉甘醇酸鈉8-16重量份和枸櫞酸 3-6重量份。硬脂酸磺酸鈉和淀粉甘醇酸鈉共同使用起到崩解作用，同時(shí)與預(yù)凝膠淀粉具有 協(xié)同崩解；
【申請(qǐng)人】在本發(fā)明中藥提取和片劑制備過程中，經(jīng)過研制試驗(yàn)得出，通過添加少量 的枸櫞酸利于與中藥原料中堿性成分形成酸-堿系統(tǒng)，有利于片劑的崩解，顯著提高藥物的 釋放，同時(shí)還具有矯味作用。
[0018] 本發(fā)明另一方面提供了治療缺血性股骨頭壞死的制備方法，該方法包括如下步 驟：
[0019] a.稱取處方量的丹參、三分三、川芎和大頭橐吾，加乙醇回流兩次，第一次加乙醇 量為加入原料總重的10倍，回流3h;第二次加乙醇量為加入原料總重的6倍，回流2h;合并回 流液，過濾，濾液濃縮至稠膏，噴霧干燥成細(xì)粉；
[0020] b.稱取處方量的蘇木、急性子、玄參和骨碎補(bǔ)，研磨成細(xì)粉；
[0021 ] c.稱取處方量的乳香、獨(dú)一味、路路通、天仙藤、雞血藤、紅花，加水煎煮兩次，每次 lh;第一次加水量為加入原料總重的10倍;第二次加水量為加入原料總重的8倍;合并煎煮 液，過濾，濾液濃縮至稠膏，噴霧干燥成細(xì)粉；
[0022] d.將步驟a，步驟b和步驟c制得的細(xì)粉混合均勻，制得組合物。
[0023] 另一方面，本發(fā)明還提供了片劑的制備方法，該方法包括如下步驟：
[0024] 1)將制備的組合物采用振動(dòng)式超微粉碎機(jī)進(jìn)行超微粉碎，過300目篩，得到粉狀 物；
[0025] 2)將步驟1)中的粉狀物置于30-50 °C 7倍量的水中浸泡，浸泡時(shí)間為8-20mi n，浸泡 后煎煮，煎煮溫度為100°c，時(shí)間為l-5min，得到熟化的浸膏，真空冷凍干燥后再次置入超微 粉碎機(jī)進(jìn)行超微粉碎，制得微粉物；
[0026] 3)將處方量的吐魯香脂、乳糖醇、預(yù)凝膠淀粉、羥乙基甲基纖維素、蔗糖單月桂酸 酯，以及1/2處方量的硬脂酸磺酸鈉、1/2處方量的淀粉甘醇酸鈉和1/2處方量的枸櫞酸置于 研缽中，研磨下緩慢加入步驟2)制得的微粉物，繼續(xù)研磨lh，轉(zhuǎn)速為250rmp，制得固體分散 體；
[0027] 4)將1/2處方量的硬脂酸磺酸鈉、1/2處方量的淀粉甘醇酸鈉和1/2處方量的枸櫞 酸加入步驟3)制得的固體分散體，混合均勻，整粒，壓片機(jī)壓片，制得片劑。
[0028]其中，步驟2)中的超微粉碎過程中粉碎工作溫度為8-28°C，粉碎時(shí)間為15-50s。該 參數(shù)下得到的微粉物成型性最佳。
[0029] 上述片劑的制備過程中，經(jīng)過超微粉碎機(jī)粉碎后進(jìn)行煎煮，進(jìn)一步將細(xì)胞破壁，組 合物中各種成分能夠均勻被人體吸收，提高其生物利用度;隨后在進(jìn)行依次超微粉碎工序， 可改善片劑表面的均勻性和崩解性，且易于成型。
[0030] 本發(fā)明所述原料藥的來源如下：
[0031] 丹參:本品為唇形科植物丹參Salvia miltiorrhiza Bunge?的干燥根及根莖。春、 秋二季采挖，除去泥沙，干燥。
[0032]三分三：學(xué)名藍(lán)靛果，又名山茄子，藥名來源為雙子葉植物藥茄科植物三分三的 根、葉或種子;為雙子葉植物藥前科植物三分三的根、葉或種子。
[0033]川考：本品為傘形科植物川考Ligusticum chuanxiong Hort ?(或Ligusticum wallichii Franch.)的干燥根莖。夏季當(dāng)莖上的節(jié)盤顯著突出，并略帶紫色時(shí)采挖，除去泥 沙，曬后炕干，再去須根。
[0034] 蘇木:本品為豆科云實(shí)屬植物蘇木Caesalpinia sappan L?的干燥心材。多于秋季 采伐，除去白色邊材，干燥。
[0035] 乳香:為橄欖科植物乳香樹、鮑達(dá)乳香樹、野乳香樹等皮部滲出的油膠樹脂。
[0036] 獨(dú)一味：別名：大巴、打布巴，拉丁文名：Lamiophlomis rotata(Benth. )Kudo，唇形 科獨(dú)一味屬唯一物種，多年生草本。
[0037] 大頭橐吾:菊科大頭橐吾Ligularia japonica(Thunb. )Less.，以根、全草入藥。
[0038] 路路通:本品為金縷梅科植物楓香樹Liquidambar formosana Hance的干燥成熟 果序。冬季果實(shí)成熟后采收，除去雜質(zhì)，干燥。
[0039] 紅花:本品為菊科植物紅花Carthamus tinctorius L?的干燥花。
[0040] 天仙藤：胡椒科玉溪天仙藤Piper pnberulimbum C.DC.，以全草入藥。
[0041] 急性子:本品為鳳仙花科植物鳳仙花Impatiens balsamina L.的干燥成熟種子。 夏、秋季果實(shí)即將成熟時(shí)采收，曬干，除去果皮及雜質(zhì)。
[0042] 玄參:本品為玄參科植物玄參Scrophularia ningpoensis Hemsl.的干燥根。冬季 莖葉枯委時(shí)米挖。
[0043] 雞血藤:本品為豆科植物密花豆Spatholobus suberectus Dunn的干燥藤莖;秋、 冬兩季采收，除去枝葉，切片，曬干。
[0044] 骨碎補(bǔ):本品為水龍骨科植物槲蕨Drynar i a f or tune i (Kunz e) J. Sm.的干燥根莖。 全年均可采挖，除去泥沙，干燥，或再燎去茸毛(鱗片）。
[0045] 本發(fā)明所述組合物對(duì)缺血性股骨頭壞死具有很好的療效;有效率可高達(dá)到98%， 副作用小，并且所用原料藥的品種少，節(jié)約了成本;制成片劑后，服用及攜帶更加方便，并且 進(jìn)一步提高了組合物的生物利用度及療效。
【具體實(shí)施方式】
[0046] 實(shí)施例1組合物
[0047] -種治療缺血性股骨頭壞死的組合物，該組合物主要由下列重量的原料藥制備而 成： 丹參30g, 三分三10g， 川芎2:0g， 蘇木20g,
[0048]乳香70g, 獨(dú)一味50g, 大頭橐吾40g， 路路通90g， 紅花:30g, 天仙藤2%。
[0049] 實(shí)施例2組合物
[0050] -種治療缺血性股骨頭壞死的組合物，該組合物主要由下列重量的原料藥制備而 成： 丹參5%, 三分三16g， 川芎30& 蘇木40g，
[0051 ]乳香56g, 獨(dú)一味3:Qg， 大頭橐吾25g, 路路通70g, 紅花60g， 天仙藤40g。
[0052] 實(shí)施例3組合物
[0053] -種治療缺血性股骨頭壞死的組合物，該組合物由下列重量的原料經(jīng)加工制備而 成： 丹參90g, 三分三40g， 川芎50g， 蘇木50g, 乳香30g， 獨(dú)一味20g, 大頭橐吾10?， 路路通30g,
[0054] 紅花70g, 滅仙藤F)0g, 急性子40g, 幺參50g, 雞血藤90g，： 骨碎補(bǔ)90g。
[0055] 實(shí)施例4組合物
[0056] -種治療缺血性股骨頭壞死的組合物，該組合物由下列重量的原料藥經(jīng)加工制備 而成： 丹參60g， 三分三15g, 川芎30g， 蘇木30g, 乳禿lOg, 獨(dú)一味3Qg , 大頭橐吾23g，路路通50g，
[0057] 紅花50g, 天仙藤30g, 急性子20g, 玄參25g, 雞血藤60g, 骨碎補(bǔ)60g。
[0058] 實(shí)施例5組合物的制法
[0059] 采用實(shí)施例4中所述重量的原料藥，制備方法為：
[0060] a.稱取處方量的丹參、三分三、川芎和大頭橐吾，加乙醇回流兩次，第一次加乙醇 量為加入原料總重的10倍，回流3h;第二次加乙醇量為加入原料總重的6倍，回流2h;合并回 流液，過濾，濾液濃縮至稠膏，噴霧干燥成細(xì)粉；
[0061] b.稱取處方量的蘇木、急性子、玄參和骨碎補(bǔ)，研磨成細(xì)粉；
[0062] c.稱取處方量的乳香、獨(dú)一味、路路通、天仙藤、雞血藤、紅花，加水煎煮兩次，每次 lh;第一次加水量為加入原料總重的10倍;第二次加水量為加入原料總重的8倍;合并煎煮 液，過濾，濾液濃縮至稠膏，噴霧干燥成細(xì)粉；
[0063] d.將步驟a，步驟b和步驟c制得的細(xì)粉混合均勻，制得組合物。
[0064]實(shí)施例6片劑 組合物： 實(shí)施例1的組合物 370g 輔料： 吐魯香脂 15〇g
[0065] 乳糖醇 280g 預(yù)凝膠淀粉 20 ^
[0066] 制法：
[0067] 1)將組合物采用振動(dòng)式超微粉碎機(jī)進(jìn)行超微粉碎，過300目篩，得到粉狀物；
[0068] 2)將步驟1)中的粉狀物置于50 °C 7倍量的水中浸泡，浸泡時(shí)間為20min，浸泡后煎 煮，煎煮溫度為100°c，時(shí)間為lmin，得到熟化的浸膏，真空冷凍干燥后再次置入超微粉碎機(jī) 進(jìn)行超微粉碎，制得微粉物；
[0069] 3)將處方量的吐魯香脂、乳糖醇、預(yù)凝膠淀粉置于研缽中，研磨下緩慢加入步驟2) 制得的微粉物，繼續(xù)研磨lh，轉(zhuǎn)速為250rmp，制得固體分散體，混合均勻，整粒，壓片機(jī)壓片， 制得片劑。
[0070] 實(shí)施例7片劑 組合物： 實(shí)施例2的組合物 56lg 輔料： 乳糖醇 180g
[0071] 預(yù)凝膠淀粉 30g 羥乙基甲基纖維素 nog 蔗糖單月桂酸醋 「)〇丨丨，
[0072]制法：
[0073] 1)將組合物采用振動(dòng)式超微粉碎機(jī)進(jìn)行超微粉碎，過300目篩，得到粉狀物；
[0074] 2)將步驟1)中的粉狀物置于30 °C 7倍量的水中浸泡，浸泡時(shí)間為8min，浸泡后煎 煮，煎煮溫度為100°c，時(shí)間為5min，得到熟化的浸膏，真空冷凍干燥后再次置入超微粉碎機(jī) 進(jìn)行超微粉碎，制得微粉物;3)將處方量的乳糖醇、預(yù)凝膠淀粉、羥乙基甲基纖維素、蔗糖單 月桂酸酯置于研缽中，研磨下緩慢加入步驟2)制得的微粉物，繼續(xù)研磨lh，轉(zhuǎn)速為250rmp， 制得固體分散體，混合均勻，整粒，壓片機(jī)壓片，制得片劑。
[0075]實(shí)施例8片劑 組合物實(shí)施例4的組合物 523g 輔料： 吐魯香脂 240g
[0076] 乳糖醇 200g 預(yù)凝膠淀粉 26g 羥乙基甲基纖維素 87g 蔗糖單月桂酸酯 4]Lg
[0077] 硬脂酸磺酸鈉 180g 淀粉甘醇酸鈉 144g 枸櫞酸 52g
[0078]制法：
[0079] 1)將組合物采用振動(dòng)式超微粉碎機(jī)進(jìn)行超微粉碎，過300目篩，得到粉狀物；
[0080] 2)將步驟1)中的粉狀物置于40 °C 7倍量的水中浸泡，浸泡時(shí)間為15min，浸泡后煎 煮，煎煮溫度為l〇〇°C，時(shí)間為3.5min，得到熟化的浸膏，真空冷凍干燥后再次置入超微粉碎 機(jī)進(jìn)行超微粉碎，粉碎工作溫度為8-28 °C，粉碎時(shí)間為15-50s，制得微粉物；
[0081] 3)將處方量的吐魯香脂、乳糖醇、預(yù)凝膠淀粉、羥乙基甲基纖維素、蔗糖單月桂酸 酯，以及1/2處方量的硬脂酸磺酸鈉、1/2處方量的淀粉甘醇酸鈉和1/2處方量的枸櫞酸置于 研缽中，研磨下緩慢加入步驟2)制得的微粉物，繼續(xù)研磨lh，轉(zhuǎn)速為250rmp，制得固體分散 體;4)將1/2處方量的硬脂酸磺酸鈉、1/2處方量的淀粉甘醇酸鈉和1/2處方量的枸櫞酸加入 步驟3)制得的固體分散體，混合均勻，整粒，壓片機(jī)壓片，制得片劑。
[0082]實(shí)施例9片劑 組合物： 實(shí)施例4的組合物 523g 輔料： 吐魯香脂 24〇g 乳糖醇 200g 預(yù)凝膠淀粉 26g
[0083] 羥乙基甲基纖維素 87g 蔗糖單月桂酸酯 41g 硬脂酸磺酸鈉 I8:0g 淀粉甘醇酸鈉 144g
[0084] 制法:制備方法處未添加枸櫞酸外，其他與實(shí)施例8中所述制法相同。
[0085] 實(shí)施例10片劑 組合物： 實(shí)施例4的組合物 523g 輔料： 乳糖醇 200g 預(yù)凝膠淀粉 26:g 羥乙基甲基纖維素 87g:
[0086] 蔗糖單月桂酸酯 41g 硬脂酸磺酸鈉 18〇g 淀粉甘醇酸鈉 144g 枸橡酸 52:g:
[0087]制法:制備方法處未添加吐魯香脂外，其他與實(shí)施例8中所述制法相同。
[0088]實(shí)施例11片劑
[0089] 組合物和輔料的用量均與實(shí)施例8相同；
[0090] 制法：
[0091] 1)將制備的組合物采用振動(dòng)式超微粉碎機(jī)進(jìn)行超微粉碎，過300目篩，得到粉狀 物；
[0092] 2)將處方量的吐魯香脂、乳糖醇、預(yù)凝膠淀粉、羥乙基甲基纖維素、蔗糖單月桂酸 酯，以及1/2處方量的硬脂酸磺酸鈉、1/2處方量的淀粉甘醇酸鈉和1/2處方量的枸櫞酸置于 研缽中，研磨下緩慢加入步驟1)制得的粉狀物，繼續(xù)研磨lh，轉(zhuǎn)速為250rmp，制得固體分散 體；
[0093] 3)將1/2處方量的硬脂酸磺酸鈉、1/2處方量的淀粉甘醇酸鈉和1/2處方量的枸櫞 酸加入步驟2)制得的固體分散體，混合均勻，整粒，壓片機(jī)壓片，制得片劑。
[0094]試驗(yàn)例1穩(wěn)定性測(cè)試 [0095] 1.加速試驗(yàn)
[0096] 取本發(fā)明實(shí)施例8、實(shí)施例9和實(shí)施例10所述的片劑，分成3批，分別編號(hào)為樣品1、 樣品2和樣品3;樣品4、樣品5和樣品6;樣品7、樣品8和樣品9;取實(shí)施例7的樣品為對(duì)照品;將 樣品和對(duì)照品均在40°C ±2°C下，相對(duì)濕度為75% ±5%的條件下放置6個(gè)月，在試驗(yàn)期間1 個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月末分別取樣一次，按中國藥典中的規(guī)定，檢測(cè)片劑的性狀、含阿魏 酸的量(標(biāo)示量％ )及崩解時(shí)限，試驗(yàn)結(jié)果見表1;
[0097] 表1實(shí)施例的三批樣品和對(duì)照品的加速試驗(yàn)結(jié)果

[0100] 從表中可看出，經(jīng)加速試驗(yàn)放置6個(gè)月后，實(shí)施例8所述片劑的性狀、含阿魏酸的 量、崩解時(shí)限均未發(fā)生明顯的變化;實(shí)施例9的片劑放置6個(gè)月后，片劑表面略粗糙，部分片 劑出現(xiàn)裂片現(xiàn)象，阿魏酸的含量略有下降，崩解時(shí)限變化不明顯;實(shí)施例9與實(shí)施例8片劑比 較可知，吐魯香脂可提高片劑的穩(wěn)定性，延長保存時(shí)間。
[0101] 實(shí)施例10的片劑放置6個(gè)月后，片劑性狀、含阿魏酸的量未發(fā)生明顯變換，但崩解 時(shí)限較長;與實(shí)施例8片劑比較可知，枸櫞酸可進(jìn)一步提高本發(fā)明片劑的崩解。而實(shí)施例7的 對(duì)照品片劑6個(gè)月后片劑表面略粗糙，部分片劑出現(xiàn)裂片現(xiàn)象，阿魏酸的含量略有下降，崩 解時(shí)限最長。
[0102] 2.長期試驗(yàn)
[0103] 取本發(fā)明實(shí)施例8、實(shí)施例9和實(shí)施例10所述的片劑，分成3批，分別編號(hào)為樣品1、 樣品2和樣品3;樣品4、樣品5和樣品6;樣品7、樣品8和樣品9;取實(shí)施例7的樣品為對(duì)照品;將 樣品和對(duì)照品均于溫度25°C ±2°C下，相對(duì)濕度為60% ± 10%的條件下放置24個(gè)月，每3個(gè) 月取樣一次，分別于〇個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月、12個(gè)月、18個(gè)月、24個(gè)月取樣，檢測(cè)片劑的 性狀、含阿魏酸的量(標(biāo)示量％)及崩解時(shí)限，并將檢測(cè)結(jié)果與0月比較，試驗(yàn)結(jié)果見表2;
[0104] 表2實(shí)施例的三批樣品和對(duì)照品的長期試驗(yàn)結(jié)果

[0107] 從表中可看出，經(jīng)加速試驗(yàn)放置12個(gè)月后，實(shí)施例8所述片劑的性狀、含阿魏酸的 量、崩解時(shí)限均未發(fā)生明顯的變化;實(shí)施例9的片劑放置12個(gè)月后，片劑表面略粗糙，部分片 劑出現(xiàn)裂片現(xiàn)象，阿魏酸的含量略有下降，崩解時(shí)限變化不明顯;實(shí)施例9與實(shí)施例8片劑比 較可知，吐魯香脂可提高片劑的穩(wěn)定性，延長保存時(shí)間。
[0108] 實(shí)施例10的片劑放置12個(gè)月后，片劑性狀、含阿魏酸的量未發(fā)生明顯變換，但崩解 時(shí)限較長;與實(shí)施例8片劑比較可知，枸櫞酸可進(jìn)一步提高本發(fā)明片劑的崩解。而實(shí)施例7的 對(duì)照品片12個(gè)月后，片劑表面略粗糙，部分片劑出現(xiàn)裂片現(xiàn)象，阿魏酸的含量略有下降，崩 解時(shí)限明顯延長。
[0109] 臨床試驗(yàn)
[0110] 1 ?診斷標(biāo)準(zhǔn)
[0111] 根據(jù)《中西醫(yī)學(xué)診斷學(xué)》所記載，股骨頭壞死骨科疾病。
[0112] 2.試驗(yàn)病例
[0113] 收治患者共150例，年齡均在25-70歲之間，排除妊娠和哺乳期患者;均經(jīng)骨科檢查 確診股骨頭壞死患者。
[0114] 3.分組及給藥
[0115] 將150例患者隨機(jī)分成治療組A、治療組B和治療組C分別50例；治療組A給予本發(fā)明 實(shí)施例2所述組合物，治療組B給予本發(fā)明實(shí)施例4所述組合物，治療組C給予本發(fā)明實(shí)施例8 所述片劑，三組給藥均為每日三次，每次9g，白開水送服，一個(gè)月一療程。
[0116] 4 ?觀察方法
[0117] 每例患者均全部記錄病史，體征，診斷，疼痛部位及性質(zhì)和有關(guān)的物理、生理檢查。
[0118] 5.療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)
[0119] 痊愈:治療后病癥全部消失，達(dá)到臨床治愈標(biāo)準(zhǔn)；
[0120]顯效:治療后病情體征明顯改善；
[0121 ]有效:治療后病情體征有所改善；
[0122] 無效:治療前后無變化。
[0123] 6.治療分析
[0124] 將患者臨床資料經(jīng)整理分析，將治療組與對(duì)照組在痊愈、顯效、有效和無效四個(gè)標(biāo) 準(zhǔn)中進(jìn)行比較，通過t檢驗(yàn)來驗(yàn)證治療組和對(duì)照組之間的差異。
[0125] 7.結(jié)果
[0126] 治療組患者均給藥6個(gè)療程，半年后回訪;三組對(duì)缺血性股骨頭壞死的治療效果比 較分別見表3。
[0127] 表3治療組對(duì)股骨頭壞死治療效果比較
[0129] 8.結(jié)論
[0130] 本發(fā)明提供的組合物及其固體制劑對(duì)治療缺血性股骨頭壞死具有顯著的療效，治 療有效率均達(dá)到94%以上，并且不易復(fù)發(fā);并且在驗(yàn)證其療效過程中，未發(fā)現(xiàn)任何不良反應(yīng) 及毒副作用。
[0131] 典型病例
[0132] 馬某，女，51歲，干活時(shí)腿疼難忍，臨床確診為二期股骨頭壞死，服用本發(fā)明實(shí)施例 8所述的片劑6個(gè)月后，病情明顯好轉(zhuǎn)，繼續(xù)服用12個(gè)月后，經(jīng)檢查痊愈;2年后隨訪未復(fù)發(fā)。
[0133] 王某，男，40歲，經(jīng)常髖部疼痛，干活后加重，特別遇陰雨天癥狀加重，右腿屈伸不 利，來院就診，門診給予x線拍片檢查顯示:雙側(cè)股骨頭無菌性壞死（n期），服用本發(fā)明實(shí)施 例4所述的組合物3個(gè)月后，癥狀明顯減輕，雙下肢屈伸自如，行走較前有力，繼續(xù)服用本發(fā) 明組合物1年2個(gè)月后，X線片及病情明顯好轉(zhuǎn)。
[0134]孫某，女，62歲，不慎摔傷后右側(cè)髖關(guān)節(jié)病痛不適，給予X線拍片顯示為右側(cè)髖關(guān)節(jié) 腔有少量積液，股骨頭透亮區(qū)可見囊性病灶，骨小梁紊亂，診斷為右側(cè)股骨頭壞死，服用本 發(fā)明實(shí)施例8所述的片劑4個(gè)月后，病情明顯好轉(zhuǎn)，繼續(xù)服用9個(gè)月后，經(jīng)檢查髖關(guān)節(jié)腔內(nèi)積 液消失，X性病灶移除。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種治療缺血性股骨頭壞死的組合物，其特征在于，所述組合物主要由下列重量份 的原料藥制備而成： 丹參3-9， 三分三1-4， 川芎2-5, 蘇木2-5， .乳禿3-7， 獨(dú)一味2-5， 大頭橐吾1-4,路路通3-9 紅花3-7， 天仙藤2-5。2. 如權(quán)利要求1所述的治療缺血性股骨頭壞死的組合物，其特征在于，組合物還包括如 下重量份的原料藥： 急性子1-4，玄參2-5，雞血藤3-9，骨碎補(bǔ)3-9。3. 如權(quán)利要求2所述的治療缺血性股骨頭壞死的組合物，其特征在于，組合物包括以下 重量份的原料藥：： 丹參6， 三分三1.5，. 川芎3， 蘇木3， 乳香1， 獨(dú)一味3, 大頭橐吾2.3，路路通5， 紅花5, 天仙藤3， 急性_子_2:， 玄參2... &, 雞血藤6， 骨碎補(bǔ)6。4. 一種治療缺血性股骨頭壞死的固體制劑，由權(quán)利要求1至3的其中之一所述的組合物 和輔料制成，其特征在于，所述固體制劑包括片劑、膠囊劑、散劑或丸劑;所述組合物和輔料 的重量份數(shù)比為1:1.5-1:6。5. 如權(quán)利要求4所述的治療缺血性股骨頭壞死的固體制劑，其特征在于，所述固體制劑 為片劑，所述輔料包括吐魯香脂15-25重量份、乳糖醇18-30重量份和預(yù)凝膠淀粉1-3重量 份。6. 如權(quán)利要求5所述的治療缺血性股骨頭壞死的固體制劑，其特征在于，所述輔料還包 括羥乙基甲基纖維素3-11重量份和蔗糖單月桂酸酯2-5重量份。7. 如權(quán)利要求6所述的治療缺血性股骨頭壞死的固體制劑，其特征在于，所述輔料還包 括硬脂酸磺酸鈉10-22重量份、淀粉甘醇酸鈉8-16重量份和枸橡酸3-6重量份。8. 如權(quán)利要求3所述的治療缺血性股骨頭壞死的組合物的制備方法，其特征在于，包括 如下步驟： a. 稱取處方量的丹參、三分三、川芎和大頭橐吾，加乙醇回流兩次，第一次加乙醇量為 加入原料總重的10倍，回流3h;第二次加乙醇量為加入原料總重的6倍，回流2h;合并回流 液，過濾，濾液濃縮至稠膏，噴霧干燥成細(xì)粉； b. 稱取處方量的蘇木、急性子、玄參和骨碎補(bǔ)，研磨成細(xì)粉； c .稱取處方量的乳香、獨(dú)一味、路路通、天仙藤、雞血藤、紅花，加水煎煮兩次，每次lh; 第一次加水量為加入原料總重的10倍;第二次加水量為加入原料總重的8倍;合并煎煮液， 過濾，濾液濃縮至稠膏，噴霧干燥成細(xì)粉； d.將步驟a，步驟b和步驟c制得的細(xì)粉混合均勻，制得組合物。9. 權(quán)利要求7所述的固體制劑的制備方法，其特征在于，包括如下步驟： 1) 將所述組合物采用振動(dòng)式超微粉碎機(jī)進(jìn)行超微粉碎，過300目篩，得到粉狀物； 2) 將步驟1)中的粉狀物置于30-50 °C 7倍量的水中浸泡，浸泡時(shí)間為8-20min，浸泡后煎 煮，煎煮溫度為l〇〇°C，時(shí)間為l-5min，得到熟化的浸膏，真空冷凍干燥后再次置入超微粉碎 機(jī)進(jìn)行超微粉碎，制得微粉物； 3) 將處方量的吐魯香脂、乳糖醇、預(yù)凝膠淀粉、羥乙基甲基纖維素、蔗糖單月桂酸酯，以 及1/2處方量的硬脂酸磺酸鈉、1/2處方量的淀粉甘醇酸鈉和1/2處方量的枸櫞酸置于研缽 中，研磨下緩慢加入步驟2)制得的微粉物，繼續(xù)研磨1 h，轉(zhuǎn)速為250rmp，制得固體分散體； 4) 將1/2處方量的硬脂酸磺酸鈉、1/2處方量的淀粉甘醇酸鈉和1/2處方量的枸櫞酸加 入步驟3)制得的固體分散體，混合均勻，整粒，壓片機(jī)壓片，制得片劑。10.如權(quán)利要求9所述的固體制劑的制備方法，其特征在于，步驟2)中的超微粉碎過程 中，粉碎工作溫度為8_28°C，粉碎時(shí)間為15-50s。
【文檔編號(hào)】A61P19/08GK105853584SQ201610399435
【公開日】2016年8月17日
【申請(qǐng)日】2016年6月7日
【發(fā)明人】李鴻雁
【申請(qǐng)人】佛山市朗達(dá)信息科技有限公司