具有光學接口的傳感器的制造方法
【專利摘要】一種用于檢測或測量流體中碳水化合物分析物的裝置，包括：光學傳感器，包括：用于對碳水化合物分析物進行測定且讀出為可檢測或可測量的光信號的測定物組分，以及具有近端部和與所述測定物組分光耦合的遠端部的光導；和讀出器，用于詢問所述光學傳感器，所述讀出器包括包含有透鏡的測定詢問系統(tǒng)；和接口部，形成所述光學傳感器和所述讀出器中至少一者的一部分，所述接口部能夠可移除地將所述光導的近端部和所述測定詢問系統(tǒng)的透鏡限制在光耦合布置中。所述裝置可以與胰島素輸注系統(tǒng)組合。
【專利說明】
具有光學接口的傳感器
[0001] 相關申請的交叉引用
[0002] 本申請根據(jù)美國專利法第120條要求2014年10月13日提交的14/512,778號美國專 利申請的優(yōu)先權，并且在此通過引用并入其內(nèi)容。本申請還根據(jù)第美國專利法119條e款要 求2013年10月25日提交的61/895，783號美國臨時申請的優(yōu)先權，并且在此通過引用并入其 內(nèi)容。
技術領域
[0003] 本發(fā)明涉及用于對諸如葡萄糖之類的碳水化合物分析物進行檢測與測量的裝置。 本發(fā)明更進一步的方面涉及這種裝置的組件;涉及包括所述裝置的系統(tǒng)，包含閉環(huán)胰島素 輸注系統(tǒng)；以及涉及制造和使用所述裝置、組件和系統(tǒng)的方法。
【背景技術】
[0004] 響應血漿葡萄糖水平的升高，正常健康人的胰腺產(chǎn)生胰島素并將胰島素釋放到血 流中。在需要的時候，存在于胰腺中的貝它細胞(辟田胞)產(chǎn)生胰島素并分泌胰島素進入血 流。如果辟田胞喪失能力或者產(chǎn)生的胰島素數(shù)量不足，則必須從另外的源向身體提供胰島 素。
[0005] 傳統(tǒng)上，因為胰島素不能口服，一直用注射器注射胰島素。最近，輸注栗療法的使 用逐漸增多，特別是用于為糖尿病患者遞送胰島素。例如，外部輸注栗被佩戴在腰帶上、口 袋里等，并經(jīng)由具有置于皮下組織中的經(jīng)皮針或經(jīng)皮插管的輸注管遞送胰島素進入身體。 醫(yī)生已經(jīng)意識到，持續(xù)輸注對糖尿病患者狀況的控制更好，并且正越來越多地為病人開持 續(xù)輸注的處方。
[0006]在醫(yī)學領域，相對熟知的是使用輸注栗裝置和系統(tǒng)向病人遞送或配送規(guī)定藥物 (例如，胰島素）。在一種方式中，這種裝置包括相對緊湊的適于收納注射器或貯液器的栗殼 體，所述注射器或貯液器裝有待經(jīng)由輸注管和相關聯(lián)的導管或輸液套件給予病人的規(guī)定藥 物?？删幊炭刂颇軌虺掷m(xù)地或者定期間隔地操作輸注栗以獲得在長時間段內(nèi)對藥物的嚴格 控制和精確遞送。這種輸注栗被用于給予胰島素以及其它藥物。
[0007] 每個身體都有基本的胰島素需求，在糖尿病患者個體中，通?？梢允褂幂斪⒗跻?持續(xù)的或連續(xù)的基準向病人給予基礎量的胰島素來維持所述基本的胰島素需求。但是，當 在糖尿病患者個體的體內(nèi)出現(xiàn)補充的葡萄糖（即，超過基本水平)時，比如，舉例而言，當個 體消耗了一頓餐食時，必須確定待給予的胰島素的量和時間以便充分的應對補充的葡萄 糖，而在同時，避免輸注過多的胰島素。典型地，給予大劑量的胰島素以抵消餐食（即，餐前 大劑量(meal bolus))。糖尿病患者通?；陬A期的餐食中碳水化合物的含量確定他們可 能需要用于處理所述餐食的胰島素的量。
[0008] 多年以來，開發(fā)了各種各樣的葡萄糖傳感器用于獲取糖尿病病人的血糖水平的指 示。這些讀數(shù)在監(jiān)測和/或調整治療方案中很有幫助，所述治療方案通常包括對病人有規(guī)律 的給予胰島素。
[0009] 據(jù)觀察，在皮下流體或間質流體中的分析物的濃度與血液中的所述分析物的濃度 相關，因此，已經(jīng)有一些關于使用設置在皮下位置的葡萄糖傳感器的報告。這種傳感器可以 穿過皮膚或者可以被遠程詢問。穿過皮膚的傳感器可以包括保持附著于使用者身體的基本 組件和用于從所述傳感器獲取讀數(shù)的可移除的讀出器組件。
[0010] 可以使用數(shù)種類型的技術，其中最常見和成熟的兩種是電化學傳感技術和光學傳 感技術。在W02013/036943描述的正交冗余系統(tǒng)中，這些類型的傳感器可組合。
[0011] 小而柔韌的電化學傳感器，例如，依照薄膜掩模技術構造的那些，能被用于在長時 間段內(nèi)獲取周期性讀數(shù)。
[0012] Mansouri和Schultz(Biotechnology 1984;2:885頁-890頁）、Meadows和Schultz (Anal. Chim. Acta. 1993 280:21頁-30頁）以及美國專利4344438號都描述了用于通過光學 手段現(xiàn)場（in situ)監(jiān)測血液中的低分子量化合物的裝置。這些裝置被設計為插入血管或 者置于皮下，通過光纖與外部光源和外部探測器連接。
[0013] 一種光學傳感方式利用基于近似性的信號產(chǎn)生/調制部分對(在美國專利6232120 號中討論），其是典型的能量轉移供體-受體對(包括能量供體部分和能量受體部分）。能量 供體部分是光致發(fā)光(通常是熒光）。
[0014] 在這種方法中，使能量轉移供體-受體對與待分析樣本(例如皮下流體)接觸。然后 所述樣本被照射并且產(chǎn)生的發(fā)光被檢測。所述供體-受體對中的一者與受體載體(例如碳水 化合物結合分子)結合，而所述供體-受體對中的另一者(與配體載體，例如，碳水化合物類 似物結合)和任何分析物(例如碳水化合物)呈現(xiàn)為競爭受體載體上的結合位點。當所述供 體和所述受體靠攏時，所述供體和所述受體之間發(fā)生能量轉移。
[0015] 這種供體-受體能量轉移的一個例子是焚光共振能量轉移（F6rsterresonance energy transfer，F(xiàn)RET)，其是激發(fā)態(tài)能量從初始激發(fā)的供體(D)到受體(A)的無福射轉移。 [0016] FRET的重要特性是其在比得上生物大分子的尺寸的距離范圍內(nèi)發(fā)生。FRET具有 50 %效率的距離被稱作福斯特距離（Fdrster di stance)，代表性地，在20至6〇A的范圍。從 20至90灰范圍的福斯特距離便于競爭性結合的研究。
[0017] 能量轉移引起能量供體部分的熒光的可檢測的壽命變化(減少）。而且，部分由能 量供體部分發(fā)射的熒光信號猝滅。
[0018] 通過所述分析物的競爭性結合，壽命變化減少甚至被消除。因此，通過測量表觀發(fā) 光壽命，例如，通過相位調制熒光分析法或者時間分辨熒光分析法（參照Lakowicz， Principles of Fluorescence Spectroscopy，Plenum Press，1983,第3章），可以確定樣本 中分析物的量。供體的強度衰退時間和相位角被認為隨著分析物濃度的增加而增加。因此， 通過照射測定物以及測量激發(fā)態(tài)的壽命（"壽命詢問"）和/或來自供體熒光團的發(fā)射熒光的 強度（"強度詢問"），F(xiàn)RET機制允許平衡態(tài)的光學詢問。優(yōu)選后一種方法，因為其將所述測定 物暴露于比采用壽命詢問小25倍的光。
[0019] 所述FRET機制提供了多種優(yōu)勢。第一，F(xiàn)RET熒光壽命測量通常對傳感器和讀出器 單元的相對位置不敏感，只要傳感器和讀出器單元在彼此的光學范圍內(nèi)，并且還對環(huán)境變 化不敏感，這有利于使系統(tǒng)實質上免于校準。第二，只要獲得適當?shù)墓w-受體比率和合適 的供體-受體幾何結構，F(xiàn)RET被認為是非常靈敏的。這些原理已經(jīng)在通過能量轉移進行葡萄 糖感測中使用。W091/09312描述了采用基于通過光學手段遠程詢問的葡萄糖(合并能量轉 移供體-受體對）的親合力測定的皮下方法和裝置。共同受讓的W097/19188、W000/02048、 TO02/30275、TO03/006992、TO03/072172、TO05/059037、TO05/064318、TO05/110207、W006/ 010604、恥06/061207、恥06/061208、恥07/065653、恥09/024521和恥09/024522都描述了這 種方法和裝置的發(fā)展。
[0020] 上述光學傳感器技術提供了在其他可用技術之上的數(shù)種優(yōu)勢。光學傳感器在真皮 和皮下區(qū)域都表現(xiàn)優(yōu)異，這允許所述光學傳感器即使被部分地外置也能維持功能，為病人 提供測量直到病人會更換所述傳感器。由于所述測定的無消耗和穩(wěn)定的性質，測量技術對 生物污染不敏感。同樣地，其提供了一種貫穿傳感器整個壽命的單點校準的可能。而且，所 述測定物通常包含參比染料，所述參比染料隨著葡萄糖濃度變化而保持穩(wěn)定，但是受很多 非葡萄糖引起的變化的影響。因此，其用作光學傳感器的傳感器診斷工具，指示什么時候膜 的完整性被破壞或什么時候光學連接未對準。
[0021] 如上所述的電化學傳感器已經(jīng)被應用于如共同受讓的美國專利6809653號中描述 的遙測特征監(jiān)測系統(tǒng)。
[0022] 上述類型的特征監(jiān)測系統(tǒng)只有在其被基于單個用戶的獨特特征校準之后才具有 實際應用。因此，使用者需要在外部校準傳感器。更具體而言，在使用特性監(jiān)測系統(tǒng)期間，糖 尿病患者需要利用手指穿刺血糖儀讀數(shù)平均每天2至4次。每一次，從使用者手指提取血液 并通過血糖儀分析血液以提供使用者的實時血糖水平。使用者然后將該數(shù)據(jù)輸入葡糖糖監(jiān) 測儀作為用于校準葡萄糖監(jiān)測系統(tǒng)的使用者當前的血糖水平。
[0023] 然而，由于各種各樣的原因，這種外部的校準是不利的。例如，血糖儀包含固有的 誤差范圍并且每次使用僅提供一個時間點的離散讀數(shù)。而且，即使完全精確，血糖儀使用麻 煩（例如，一個人不能同時操作汽車和進行手指穿刺儀讀數(shù))并且還容易受不當使用的影 響。此外，存在與每次應用手指穿刺相關的成本，更不用說疼痛和不舒服。因此，手指穿刺替 換仍然是下一代葡萄糖監(jiān)測系統(tǒng)的目標。
[0024] 隨著傳感器技術的提高，更期望使用傳感器的值控制在閉環(huán)系統(tǒng)（即，人造胰腺系 統(tǒng)）中的胰島素的輸注。具體而言，用于糖尿病的閉環(huán)系統(tǒng)包括葡萄糖傳感器和附著于病人 的胰島素輸注栗，其中，胰島素的遞送根據(jù)輸注栗的控制器自動給予而不是由使用者/病人 基于傳感器的葡萄糖值讀數(shù)給予。閉環(huán)系統(tǒng)的好處是多方面的，包括在大多數(shù)低血糖事件 發(fā)生的夜間的嚴格的血糖控制。
[0025] 精確可靠的傳感器長期以來被認為是閉環(huán)系統(tǒng)實現(xiàn)的必需品。葡萄糖傳感器技術 一直在演進試圖要滿足手指穿刺替換所需的精確度以及穩(wěn)定的閉環(huán)功能所需的可靠性。 [0026]本發(fā)明的發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)包括基部組件和讀出組件的光學傳感器的性能對這些 組件中的光學組件的對齊非常敏感。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0027] 在第一方面，本發(fā)明提供一種用于檢測或測量流體中碳水化合物分析物的裝置， 包括：
[0028] -光學傳感器，包括用于對碳水化合物分析物進行測定且讀出為可檢測或可測量 的光信號的測定物組分(assay components)，以及具有近端部和與所述測定物組分光親合 的遠端部的光導;和
[0029] -讀出器，用于詢問所述光學傳感器，所述讀出器包括具有透鏡的測定詢問系統(tǒng)； 和
[0030] -接口部，形成所述光學傳感器和所述讀出器中至少一者的一部分，所述接口部能 夠可移除地將所述光導的近端部和所述測定詢問系統(tǒng)的透鏡限制在光耦合布置中。
[0031] 優(yōu)選地，所述裝置適用于在活的有機體內(nèi)使用。在優(yōu)選的實施方式中，所述光導的 近端部置于使用者的體外并且所述光導的遠端部以及所述測定物組分置于使用者的體內(nèi)。
[0032] 優(yōu)選地，所述光導的近端部包括所述光導的近端。
[0033] 優(yōu)選地，當所述光導的近端部和所述透鏡被限制在所述光耦合布置內(nèi)時，所述光 導的近端部在所述透鏡的光軸公差和/或焦平面公差之內(nèi)。為了良好性能可接受的所述光 軸公差和焦平面公差取決于光纖直徑、透鏡參數(shù)和光源強度。
[0034] 典型地，當在所述光導的近端部測量時，透鏡光軸與光導光軸平行。光學仿真顯 不，相對于平行偏差8°允許約為在光軸平行時出現(xiàn)的最大光傳導率的90 %的光傳導率。因 此，光軸相對于平行達到8°的角度偏差是可以接受的。
[0035] 本文根據(jù)與所述透鏡的焦平面平行并且以所述透鏡的光軸為中心的x軸和y軸討 論所述焦平面公差。在所述裝置的優(yōu)選實施方式的應用中，x軸通常優(yōu)選與使用者的皮膚平 行，y軸通常優(yōu)選與使用者的皮膚垂直。
[0036] 本文根據(jù)與所述透鏡的焦平面垂直并且在所述透鏡的焦平面中心的z軸討論光軸 公差。在所述裝置的優(yōu)選實施方式的使用中，z軸通常優(yōu)選與使用者的皮膚平行。
[0037] x軸、y軸和z軸以及所述透鏡的焦平面、焦點和光軸如圖7和圖8所示。x、y和z為0的 點與光導的光軸和光導的近端之間的交叉點一致，正是所述透鏡的焦點，即，最優(yōu)的光耦 合。
[0038] 優(yōu)選地，在x、y和z方向中的每一個方向上，所述光導和透鏡的相對位置被限制在 ± 10至±200mi的公差范圍之內(nèi)。
[0039] 更優(yōu)選地，在x方向和y方向上，所述光導和透鏡的相對位置被限制在小于或等于 ± 125wii的公差范圍內(nèi)，優(yōu)選小于或等于±50wii(也就是說，在優(yōu)選的實施方式中，所述光導 的光軸調整成其在任一橫向方向上相對于所述透鏡的光軸移位最多50wii的最大限度）。
[0040] 優(yōu)選地，在z方向上，所述光導和透鏡的相對位置被限制在小于或等于±125wii的 范圍內(nèi)，優(yōu)選小于或等于±70wn(也就是說，在優(yōu)選的實施方式中，所述光導的近端部的位 置被限制成其沿所述透鏡的光軸相對于所述焦點移位最多70wii的最大限度）。試驗證實，無 論如何，在z方向上可以接受250mi的公差。
[0041] 優(yōu)選地，所述裝置進一步包括在所述光學傳感器和所述讀出器之間的可分離式連 接，所述可分離式連接能夠進一步將所述光導的近端部和所述測定詢問系統(tǒng)的透鏡限制在 所述光耦合布置內(nèi)。因此，所述接口部可以在x、y和z方向上限制所述光導和透鏡的相對位 置，但是更優(yōu)選地，所述接口部在x和y方向上限制所述光導和所透鏡的相對位置，而在z方 向上的相對位置通過下文更加詳細地討論的光學傳感器和讀出器的單獨連接進行限制。
[0042] 優(yōu)選地，接口部是形成讀出器的一部分的光導接口部，如下文更加詳細的討論。通 常，由于成本原因，優(yōu)選在所述讀出器上包含結構特征，而不是在可以包含結構特征的所述 光學傳感器上，因為所述光學傳感器具有較短的使用壽命。
[0043] 但是，所述接口部的一部分或整體可以形成為所述光學傳感器的一部分。因此，所 述光學傳感器可以包括能夠與所述讀出器上的公頭部分相合的母頭部分(例如，圍繞光導 的套環(huán)）。例如，圍繞所述光導的套環(huán)可以與讀出器上的突起相互配合。這具有保護所述光 導的潛在優(yōu)勢。
[0044] 裝置的組件
[0045] 裝置的組件包括下述中的部分或全部：
[0046] 一光學傳感器
[0047] 一基部，包括連接件
[0048] 一光導
[0049] -測定室 [0050] 一測定物組分 [0051 ]-讀出器 [0052] 一光導接口部 [0053] 一測定詢問系統(tǒng) [0054]-透鏡
[0055] 一光探測器
[0056] 一其它光學組件，包括分束器、濾光器和反射鏡
[0057] 一光學系統(tǒng)殼體
[0058] 一透鏡保持插入件
[0059] 一發(fā)射器及其他組件
[0060] 一殼體，包括連接件
[0061 ] 下文將詳細討論這些組件。
[0062] 光學傳感器
[0063] 在優(yōu)選實施方式中，光學傳感器在其壽命期間（例如，可以長達7天)保持在使用者 的身體上/內(nèi)的位置。所述讀出器通常在所述傳感器的整個壽命期間保持與所述傳感器連 接。
[0064] SS
[0065] ^地，所述光學傳感器光導的近端部(設置在使用者體外)安裝至基部。
[0066] 所述基部優(yōu)選地在使用中例如使用位于其下表面的粘合劑或通過纏帶安裝至使 用者的皮膚?？梢圆捎迷贓NLITE?傳感器中使用的纏帶布置。
[0067] 所述基部可以部分地或完全地由塑料制成。
[0068] 優(yōu)選地，所述光學傳感器和讀出器包括至少一個用于機械連接的連接布置，以便 所述光學傳感器和讀出器可以連接、分離以及重新連接。
[0069] 更優(yōu)選地，所述光學傳感器適于借助如下文所說明的數(shù)種連接布置與所述讀出器 連接。應當意識到的是，連接布置的一個組件被描述為所述光學傳感器的一部分并且另一 組件被描述為所述讀出器的一部分，反之亦然。還可以使用單獨的連接件組件，例如，下文 提及的另外的鎖定組件?？梢圆捎肧0F?傳感器所使用的連接布置。
[0070] 作為這種連接布置的一部分，所述光學傳感器基部優(yōu)選地包括用于與所述讀出器 的孔接合的突出部。所述突出部可以包括便于接合的接合表面，例如，一個或多個的〇形環(huán)。 這樣可以為所述光導的近端部提供大概位置，而其具體位置由下述的光導接口部確定。優(yōu) 選地，所述突出部將所述光導的近端部定位于所述讀出器的光導接口部之內(nèi)。
[0071] 作為這種連接布置的附加的或可選的一部分，所述光學傳感器優(yōu)選地包括用于與 所述讀出器的互補連接件可分離式連接的連接件。所述連接件適當?shù)匦纬伤龌康囊徊?分。所述光學傳感器的連接件優(yōu)選地包括一個或一個以上的緊固件或閂，優(yōu)選為可移動的 閂，例如可以與所述讀出器的固定連接件相互作用的柔韌夾(例如，彈性可偏置的夾子）。優(yōu) 選地，所述連接件控制所述光導和透鏡在z方向上的相對位置。
[0072] 作為這種連接布置的附加的或可選的一部分，所述光學傳感器和讀出器可以包括 抗旋轉布置(例如，鍵布置）以防止所述光學傳感器和讀出器在安裝至彼此時的相對旋轉。 在一種優(yōu)選實施方式中，讀出器上的一個或一個以上凸耳與在所述光學傳感器基部上的互 補的凹槽接合。凸耳/凹槽可以例如在所述突出部的上方和下方和/或位于所述突出部的每 一側。
[0073]可選地，另外的鎖定組件(本文還稱作"夾子"）抑制或防止所述光導和透鏡在z方 向上的相對運動，優(yōu)選地，通過占據(jù)所述光學傳感器和讀出器之間的空間。所述鎖定組件是 適當?shù)膯为毜慕M件并且通常由塑料制成。
[0074] 任選地，所述光導和透鏡的相對運動還通過讀出器與光學傳感器的纏帶連結（例 如，通過鉤和環(huán)緊固件)和/或通過所述讀出器的纏帶而被進一步限制。
[0075] 優(yōu)選地，所述基部初始至少包括用于將所述光導的遠端布置于使用者體內(nèi)的注射 器(本文還稱作"插入裝置"或"serter產(chǎn)品"）。這可以是部分地或完全地包住所述傳感器的 遠端部的針，例如，W02013/036493公開的C形橫截面的針。所述插入裝置優(yōu)選地設計為最小 化創(chuàng)傷并最大化病人舒適度以及傳感器遞送的一致性?？梢圆捎檬褂糜贓NLITE?傳感器的 插入裝置。
[0076] 可選地，所述基部包括電化學傳感器的組件。
[0077]
[0078] 優(yōu)選地，所述光導包括一根或多根光纖。優(yōu)選地，所述光導的外徑(或，作為選擇， 每根光纖的外徑）在50至600wii的范圍，更優(yōu)選地，在200至300wii的范圍（例如，235至275y m)。小直徑的光纖可能不能俘獲足夠的光來傳導良好的光信號，然而大直徑的光纖對用戶 具有潛在的痛苦。
[0079] 優(yōu)選地，所述光導的近端和遠端的縱軸之間的角度在0到90°的范圍。接近90°的角 度對于針插入以及保持裝置的高度為最小是優(yōu)選的（因為這允許所述光導的遠端部與使用 者的皮膚垂直而近端部與使用者的皮膚平行），但是大仰角可能導致光導包層破裂?？梢允?用45°角。優(yōu)選地，所述光導是柔韌的。
[0080] 優(yōu)選地，所述光導的近端包括優(yōu)選為平面的并且優(yōu)選為與所述光導的縱軸垂直的 端面。
[0081] 所述光導優(yōu)選由塑料制成。其優(yōu)選地具有包層，例如，厚度約為10M1的包層。所述 光導應當吸收非常少的或者不吸收水以及其它流體。
[0082] 所述光導傳導用于激發(fā)、測定信號和參比的各種波長的光，并且?guī)缀鯖]有衰減。
[0083] 測定室
[0084] 優(yōu)選地，所述測定物組分被保持在一個或一個以上的測定室內(nèi)。在優(yōu)選的實施方 式中，測定室通過所述光導的遠端部和允許分析物擴散但不允許所述測定物組分擴散的材 料(例如，分析物可透過的膜)形成。如W005/1102007公開的，優(yōu)選材料是具有疏水單位和親 水單位的共聚物，各個親水單位包括聚乙二醇脂和二酸。特別優(yōu)選的材料是其中公開的 1000PEGT80PBT20和1000PEGT70PBT30。
[0085] 適當?shù)?，所述測定室位于或者接近所述光導的遠端。所述測定室可以完全地或部 分地位于所述光導的凹槽或通孔內(nèi)。這種設計的例子包括在所述光導的側壁的激光打的 孔、或者矩形腔。
[0086] 測定物組分
[0087] 優(yōu)選的測定物組分如W02013/036943中討論的。
[0088]在優(yōu)選的實施方式中，分析物是葡萄糖。
[0089]測定優(yōu)選為競爭性測定。
[0090] 優(yōu)選地，所述測定物組分包括:標記有基于近似性的信號產(chǎn)生/調制部分對中的一 者的分析物結合分子(analyte binding molecule)，以及能夠與所述分析物競爭性地與分 析物結合分子結合的標記有所述基于近似性的信號產(chǎn)生/調制部分對中的另一者的分析物 類似物。測定物可以進一步包括參比熒光團，其還特別用作傳感器診斷工具。
[0091] 優(yōu)選地，所述測定物組分包括碳水化合物結合分子和碳水化合物類似物，以及提 供光信號的能量供體部分和能量受體部分(還稱作"FRET對"）。所述能量受體部分具有與所 述能量供體部分的發(fā)射光譜重疊的吸收光譜。更優(yōu)選地，所述能量受體部分是無熒光的。 [0092]在優(yōu)選的實施方式中，測定物是競爭性結合葡萄糖的親和測定物，包括葡萄糖受 體(所述碳水化合物結合分子）、葡萄糖類似物、標記于所述葡萄糖受體的第一熒光團(所述 能量供體部分）、標記于所述葡萄糖類似物的受體染料(所述能量受體部分）。
[0093]優(yōu)選的碳水化合物結合分子是標記的甘露糖結合凝集素（mannose binding 1 ect in，MBL)。伴刀豆球蛋白A是可選的另一種碳水化合物結合分子。
[0094]優(yōu)選的碳水化合物類似物是被標記的含碳水化合物或碳水化合物模擬部分的高 分子。示例包括可選的衍生的被標記的葡聚糖(例如llOkDa葡聚糖）、被標記的含有側鏈碳 水化合物或碳水化合物模擬部分的合成聚合物、被標記的含有側鏈碳水化合物或碳水化合 物模擬部分的蛋白質。這些碳水化合物類似物例如被W007/065653和W006/061208公開。 [0095]優(yōu)選的能量供體部分是Alexa Fluor熒光團、德克薩斯紅(Texas Red)以及青色素 衍生物（Cy5)。特別優(yōu)選A1 exa Fluor594 (AF594)。AF647、QSY21 和AF750適于與645nm的激光 二極管光源共同使用。
[0096] 優(yōu)選的能量受體部分是六甲氧基結晶紫-1 (hexamethoxy crystalviolet-1， HMCV1，由美敦力公司制造的專有的結晶紫衍生物），在W005/059037中有公開。這在碳水化 合物類似物分子為蛋白質時特別合適。
[0097] 優(yōu)選的參比熒光團是Alexa Fluor 700(AF700)。所述參比熒光團優(yōu)選地被標記在 人血清白蛋白（Human Serum Albumin，HSA)或標記在另外的不與碳水化合物結合分子有效 結合的高分子上。
[0098]在本發(fā)明的優(yōu)選實施方式中，已發(fā)現(xiàn)，每個葡聚糖分子具有大約0.8-1AF594/CRD 的AF594和5個HMCV1分子的標注度(degree of labeling，D0L)提供最佳的劑量效應。
[0099] 所述測定物組分還可以包括用于輻射滅菌的防護劑。
[0100] 讀出器
[0101] 所述讀出器還稱作"記錄裝置"或"葡萄糖傳感器發(fā)送器或記錄器"（Glucose sensor transmitter or recorder，GST/GSR)〇
[0102] 所述讀出器用于詢問所述光學傳感器，并且物理可拆卸地與所述光學傳感器光耦 合。
[0103] 所述讀出器優(yōu)選地包括殼體，例如由塑料制成。所述讀出器可以佩戴在使用者的 身體上并且可以大小形成為具有不多于15cm3(例如，大約11cm 3)的容量和大約10g的重量。 優(yōu)選地，所述讀出器具有2年或更長的壽命。所述讀出器可能需要定期充電，例如，每隔15 天。
[0104] 所述讀出器優(yōu)選地包括用于與所述光學傳感器可分離式地連接的連接布置的組 件。這在上文進行了更加詳細的討論。在優(yōu)選的實施方式中，所述讀出器包括：用于與所述 光學傳感器的突出部接合的孔、用于與所述光學傳感器的可移動連接件連接的固定連接 件、用于與所述光學傳感器的凹槽接合的抗旋轉凸耳。這些特征中的部分或全部適當?shù)匦?成為讀出器殼體的一部分。
[0105] 測定詢問系統(tǒng)
[0106] 所述讀出器包括通過前文提及的透鏡接收來自所述光學傳感器的光信號的測定 詢問系統(tǒng)。所述測定詢問系統(tǒng)優(yōu)選為光電詢問系統(tǒng)。所述測定詢問系統(tǒng)可以根據(jù)上文討論 的測定物的壽命和/或強度詢問來操作。
[0107] 所述透鏡優(yōu)選為聚焦透鏡/會聚透鏡，例如，雙凸透鏡。所述透鏡優(yōu)選由塑料制成。
[0108] 所述測定詢問系統(tǒng)適當?shù)匕ㄒ粋€或一個以上光探測器，例如，光電二極管。在使 用中，以光的形式的光信號到達所述光導的近端，經(jīng)由所述透鏡聚焦，然后傳導至所述光探 測器。
[0109] 優(yōu)選地，所述測定詢問系統(tǒng)包括照射源，例如，LED或紅色激光二極管，后者使所述 讀出器的尺寸和容量能夠實質性減小。AF647、QSY21以及AF750可以與645nm的激光二極管 光源一起使用。典型地，所述照射源用于經(jīng)由所述光導詢問所述測定物。
[0110] 所述測定詢問系統(tǒng)可以包括濾光器，例如，以具有一個或一個以上涂層的濾光基 板的形式起作用，例如激發(fā)濾光器和/或一個或一個以上的發(fā)射濾光器。
[0111] 所述測定詢問系統(tǒng)可以包括另外的組件，例如，分束器和/或反射鏡。通常存在分 束器，但可不存在反射鏡。
[0112] 所述測定詢問系統(tǒng)的組件優(yōu)選地包含于讀出器的光學系統(tǒng)殼體子單元，其優(yōu)選安 裝至讀出器殼體。
[0113] 所述測定詢問系統(tǒng)的組件優(yōu)選地與印刷電路板部件(printed circuit board assembly，PCBA)電連接。所述測定詢問系統(tǒng)的組件可以通過定位銷和/或螺釘安裝至所述 PCBA，或，所述組件可以通過彈性連接件與所述PCBA電連接。
[0114] 作為分離的光學組件的一種選擇，所述測定詢問系統(tǒng)可以被制造為晶圓級層疊平 面集成光學系統(tǒng)（stacked planar integrated optical system，SPI0S)并切割為較小的 單元。層疊平面集成光學系統(tǒng)(SPI0S)可以通過下述方式制造:在光學組件的兩個注塑層之 間固定一個多功能濾光器層來形成自支撐的固體塊。
[0115] 光導接口部和透鏡
[0116] 所述讀出器優(yōu)選地包括所述讀出器的光導接口部（本文還稱作"接口部"）。合適 地，這是嚴格控制尺寸的塊體，其包含未貫穿或貫穿的開口。所述讀出器的光導接口部優(yōu)選 地例如通過過盈配合安裝至所述光學盒子。
[0117] 優(yōu)選地，所述光導接口部包括適于收納所述光導的近端部的母頭部分，例如，外擴 開口。
[0118] 術語"外擴開口"包括具有鄰近透鏡的窄部和遠離透鏡的寬部的布置。所述外擴開 口的近端部優(yōu)選地終止于適于容納光導的近端的光導對齊通道。適當?shù)?，所述對齊通道是 直徑比光導略大(例如，大50wn，優(yōu)選地大30mi)的圓形橫截面的通道。所述外擴開口引導光 導近端進入其與透鏡的光耦合位置并且不損傷其表面。
[0119] 所述外擴開口優(yōu)選地包括一個或一個以上斜面，即，在形狀上不被邊緣、突起或其 他突然的間斷點中斷的連續(xù)的彎曲和/或平坦表面。
[0120] 所述讀出器的光導接口部的外擴開口在形狀上優(yōu)選為部分或完全的圓錐形或截 頭圓錐形。圓錐半角(或有效半角)優(yōu)選在25°至43°的范圍，例如，大約30°。過高的半角會妨 礙光導被正確地引導進入適當?shù)奈恢谩?br>[0121] 然而，開口不一定是圓錐形，所以半角可以從所述外擴開口的近端部到遠端部變 化或圍繞所述外擴開口變化。例如，可以使用如圖10所示的具有兩個或兩個以上斜面的布 置，例如，雙斜面布置。在所述光導接口部的左邊，示出了具有45°的外半角和20°的內(nèi)半角 的雙截頭圓錐形布置。在所述光導接口部的右邊，示出了具有30°的半角的單截頭圓錐形布 置。但是，單一斜面布置可以是首選的，因為缺少可能導致如下文所討論的磨損的邊。
[0122] 優(yōu)選地，所述光導接口部的外擴開口具有非常光滑的表面。這是為了避免所述光 導與所述表面接觸而磨損。這種磨損會損壞光導包層，造成阻礙光傳導的碎片。
[0123] 光滑度可以被作為平均粗糙度測量。優(yōu)選地，所述外擴開口具有在粗截的0.004英 尺長范圍內(nèi)平均粗糙度為16至32微英寸(在lOOwii的距離范圍內(nèi)0.8至1.6mi)的平面。
[0124] 如下文所討論的，所述光導接口部的外擴開口可以被構造為特定的光滑度規(guī)格或 被拋光以實現(xiàn)該特定的光滑度規(guī)格。
[0125] 如上文所述，所述讀出器的測定詢問系統(tǒng)具有包括透鏡的光學組件。
[0126] 在確保所述光導和透鏡的相對位置在上文陳述的期望的公差范圍內(nèi)的方面，透鏡 的精確定位和角度調整非常重要。
[0127] 優(yōu)選地，所述透鏡安裝至所述讀出器的光導接口部。適當?shù)?，所述光光導接口部?括凹槽，所述透鏡被安置在所述凹槽以便其能夠與光導光耦合。適當?shù)兀霭疾郯ū３?凸耳或其它類似布置以控制與所述光學傳感器毗鄰的所述透鏡的表面的位置。
[0128] 優(yōu)選地，使用透鏡保持插入件將所述透鏡保持在所述光導接口部內(nèi)的適當位置。
[0129] 但是，在可選的布置中，所述透鏡和/或透鏡保持插入件可以被直接安裝至所述讀 出器殼體或所述光學系統(tǒng)殼體，例如，通過粘合劑或定位螺釘?；蛘撸鐾哥R可以與這些 組件之一構成一體。
[0130] 所述透鏡保持插入件可以通過螺紋布置（優(yōu)選地具有至少3至4個）、通過壓入配 合/過盈配合布置(例如，使用擠壓的肋條）、通過有彈性的布置(例如，使用彈簧)和/或使用 粘合劑保持在適當?shù)奈恢?。設想螺紋布置和粘合劑的組合。所述透鏡保持插入件切不可干 擾光信號。粘合劑應當在近紅外和可見光譜區(qū)傳導光，并且不應當發(fā)熒光，特別是在那些光 譜區(qū)。
[0131] 優(yōu)選地，安裝所述透鏡的所述光導接口部和/或所述光學系統(tǒng)殼體或讀出器殼體 的內(nèi)表面在光學上是黑的以便降低表面反射(來自信號或雜散光）到達光探測器。適當?shù)兀?這些表面吸收在可見光譜區(qū)內(nèi)的波長（例如，300-800nm)。這可以使用例如具有表面顏色 和/或相關聯(lián)的細密結構的涂層來實現(xiàn)。如果在構造所述裝置時使用了反光金屬，那么這種 涂層的使用特別重要。優(yōu)選地，所述內(nèi)表面為黑顏色?？梢允褂煤谏芊鈳?。
[0132] 用于所述光導接口部的合適材料包括金屬、塑料和陶瓷。在優(yōu)選的實施方式中，使 用的材料為鋼，例如，不銹鋼。可選的材料包括鋁、鈦、科瓦鐵鎳鈷合金(K0VAR?)、INVAR?以 及在光學應用中使用的其他合金，諸如聚甲醛(P〇M，DELRIN?)、聚氯乙烯(PVC)、環(huán)烯共聚物 (⑶P/⑶C、T0PAS?、ZE0NEX?、ZE0N0R?等）之類的塑料。K0VAR?和INVAR?是優(yōu)先的選擇，因 為他們熱膨脹系數(shù)低。
[0133] 優(yōu)選的塑料為上文討論的光學上地黑的。金屬可以被氧化(例如，鋁變成鋁硬質氧 化物涂層或鋁軟氧化物涂層、鋼變成黑色氧化物等)或者可以具有沉積或浸漬在表面的黑 色材料以吸收在可見或近紅外光譜區(qū)的光。
[0134] 在優(yōu)選實施方式中，所述透鏡保持插入件由鋼或不銹鋼制成。用于光導接口部和 透鏡保持插入件的材料理想的是相同的類型以匹配熱膨脹系數(shù)。
[0135] 讀出器的另外的組件
[0136] 所述讀出器優(yōu)選能夠讀取、過濾、處理和/或傳導表示分析物濃度值的光信號值。 優(yōu)選地，所述讀出器包括將來自光學傳感器的光信號轉換為分析物濃度值的儀器。所述讀 出器可以進一步包括用于發(fā)送檢測或測量到的分析物數(shù)據(jù)的發(fā)射器。
[0137] 組件的構造
[0138] 如上文所解釋的，必須嚴格控制組件的尺寸，特別是接口部和透鏡保持插入件的 尺寸，并且，期望在接口部上具有光滑表面。
[0139] 這些組件優(yōu)選地通過模塑或機械加工制成。
[0140] 多軸機械加工方法適于提供期望的嚴格控制的尺寸公差。瑞士的螺紋車削/加工 是優(yōu)選的方法?？梢允褂么_定性加工和激光加工。
[0141]對于模制品，微成型是優(yōu)選方法。優(yōu)選地，模塑工具為使用多軸機械加工方法制成 的精加工工具。
[0142] 優(yōu)選地，清洗讀出器組件以便例如以去除顆粒、碎片、灰塵、機油和/或表面張力降 低劑。用于清潔的適當?shù)娜軇┌ó惐迹↖PA)、己燒(hexane)、丙酮(acetone)和四氫咲喃 (THF)〇
[0143] 如上文提及的，所述光導接口部的外擴開口可以被構建為或拋光以實現(xiàn)特定的光 滑度規(guī)格。使用不會浸漬所述光導接口部從而磨損所述光導的拋光材料是重要的。因此，金 剛砂拋光并非優(yōu)選。硬木是優(yōu)選的拋光材料。
[0144] 傳感器的植入
[0145] 所述傳感器的遠端部優(yōu)選被皮下地引入或引入到使用者的皮膚內(nèi)，例如，進入真 皮或表皮?？蛇x地，其可以被植入腹膜內(nèi)組織或腹膜組織和/或植入穿過腹膜內(nèi)組織或腹膜 組織。使用者優(yōu)選為人類。
[0146] 優(yōu)選地，如前文所述，所述傳感器的遠端部通過下述方法植入或注入，例如，使用 至少最初可以形成前文提及的光學傳感器的一部分的針。優(yōu)選地，所述針不保持在皮膚內(nèi)。
[0147] 包括裝置的系統(tǒng)
[0148] 可選地，所述裝置還包括一個或一個以上用于碳水化合物分析物的非光學傳感 器，例如，如前文所述的電化學傳感器。所述電化學傳感器可以包括多個電極。所述光學傳 感器和非光學傳感器各自的遠端部可以共同置于使用者體內(nèi)，并且可以一起植入。
[0149] 所述裝置可以形成還包括具有顯示器和/或胰島素栗的手持監(jiān)測器的系統(tǒng)的一部 分。所述系統(tǒng)可以是閉環(huán)系統(tǒng)，具有預測診斷和對外部校準的需求最少。所述讀出器可以向 手持監(jiān)測器和/或胰島素栗無線傳輸分析物的值。
[0150]本發(fā)明的其他方面
[0151] 在第二方面，本發(fā)明涉及在上述裝置中使用的讀出器，包括:包含透鏡的測定詢問 系統(tǒng)；以及包含適于接納光導的近端部的外擴開口的光導接口部。
[0152] 在第三方面，本發(fā)明涉及在如上所述的裝置中使用的讀出器，包括:殼體、包含透 鏡的測定詢問系統(tǒng)、以及將所述透鏡保持在所述殼體內(nèi)的適當位置的透鏡保持插入件。
[0153] 在第四方面，本發(fā)明涉及一種使用如上文所述的裝置檢測或測量碳水化合物分析 物的方法，包括:使用讀出器的測定詢問系統(tǒng)經(jīng)由光導檢測或測量從測定物組分讀出的光 信號。所述方法進一步可以包括初始時將測定物組分和所述光導的遠端部植入使用者身 體。
[0154] 優(yōu)選地，并且適當?shù)?，在植入和檢測或測量之間，所述方法進一步包括經(jīng)由接口部 將所述光導的近端部與所述透鏡光耦合的步驟。優(yōu)選地，所述光學傳感器和所述讀出器也 經(jīng)由連接布置連接。
[0155] 所述方法還可以包括將所述光學傳感器和讀出器分離以便所述光導的近端部和 所述測定詢問系統(tǒng)的透鏡不再耦合的步驟。可選地，然后，所述光學傳感器被新的光學傳感 器所替換。
[0156] 在第五方面，本發(fā)明涉及如前文所述的接口部。
[0157] 結合本發(fā)明任一方面描述的所有特征都能與本發(fā)明的其他方面一起使用。
【附圖說明】
[0158]將根據(jù)優(yōu)選實施方式進一步描述本發(fā)明，如附圖中所示，其中：
[0159] 圖1圖示了本發(fā)明的裝置的優(yōu)選實施方式，包括測定詢問系統(tǒng)；
[0160] 圖2更詳細地示出了圖1所示的光學傳感器的光導的遠端部；
[0161] 圖3a是用于容納并且部署圖2所示的光學傳感器的光導的遠端部的針的側視圖；
[0162] 圖3b是本發(fā)明的優(yōu)選實施方式的連接的光學傳感器(左)和讀出器(右)的透視圖， 示出了圖3a的針在注入前的位置；
[0163] 圖4是在連接前圖3b的光學傳感器(左)和讀出器(右)的透視圖；
[0164] 圖5是圖3b的連接的光學傳感器和讀出器的平面圖，移除了讀出器殼體的上殼；
[0165] 圖6是圖5的光學傳感器和讀出器之間的連接的橫截面圖；
[0166] 圖7是圖6的透鏡光纖接口部的橫截面圖，還示出了光纖的近端部、透鏡和透鏡保 持插入件；
[0167] 圖8是圖4的光學傳感器的透視圖，示出了突出部的放大圖；
[0168] 圖9是圖4的讀出器的透視圖；
[0169] 圖10是兩種透鏡光纖接口部(作為對圖7所示的透鏡光纖接口部的另一選擇)的橫 截面圖；
[0170] 圖11是本發(fā)明的可選實施方式(包括鎖定組件的）的透視圖，示出了在與傳感器和 讀出器接合之前和之后(對應于圖中上部和下部）的鎖定組件。
【具體實施方式】
[0171] 在下面的描述中，將參考形成本文的一部分并且示出了本發(fā)明的數(shù)個實施方式的 附圖。應當理解，在不脫離本發(fā)明的保護范圍的情況下，可以使用其它實施方式并且可以做 出結構上和操作上的改變。
[0172] 定義
[0173] 與透鏡相關的術語"光軸"指的是限定了光傳播通過本系統(tǒng)所沿著的路徑的假想 線。經(jīng)常但非必須的，這與透鏡的機械軸和旋轉對稱軸一致。透鏡光軸如圖7中的14所示。
[0174] 與光導相關的的術語"光軸"指的是限定了光傳播通過本系統(tǒng)所沿著的路徑的假 想線。經(jīng)常但非必須的，這與光導的縱軸和旋轉對稱軸一致。在光導不直之處，光軸可以根 據(jù)橫截面定義。如果橫截面被切成其形狀與近端的形狀相同，則光軸通常是垂直于橫截面 的面并穿過其形心的線。光導光軸如圖7中的16所示。
[0175] 與透鏡相關的術語"焦點"指的是在透鏡光軸上的點，在該點，最初平行的光線被 帶到一個集中點，例如，在空氣中的集中點。焦點與透鏡分隔開焦距的距離。透鏡通常會具 有前焦點和后焦點。本文提及的焦點通常是在所述光導的同側的焦點。所述焦點如圖7中的 10所示。
[0176] 與透鏡相關的術語"焦平面"指的是與透鏡光軸垂直并且包含所述焦點的平面。這 還可以被稱為"后(或背)焦平面"。所述焦平面如圖7中的12所示。
[0177] 本文使用的術語"焦平面公差"（或者橫向公差)指的是光導光軸在焦平面內(nèi)的位 置范圍，其中光導和透鏡之間的耦合使得光傳導率是在光導光軸處于透鏡的焦點時才出現(xiàn) 的最大光傳導率的至少80%。
[0178] 本文使用的術語"光軸公差"（或軸向公差）指的是光導的近端沿著透鏡光軸的位 置范圍，其中光導和透鏡之間的耦合使得光傳導率是在光導的近端處于透鏡的焦點時才出 現(xiàn)的最大光傳導率的至少80%。
[0179]在本文的討論中，參照作為分析物的葡萄糖對本發(fā)明的裝置、系統(tǒng)和方法的優(yōu)選 實施方式進行描述，所述分析物在使用者血液和/或體液中的水平/濃度有待確定。然而，這 是作為舉例說明而不是限制，因為本發(fā)明的原理、裝置、系統(tǒng)和方法可以用于感測和/或確 定各種各樣的其它的生理參數(shù)、介質、特性和/或組分的水平。
[0180] 在圖1中示意性地示出了裝置的優(yōu)選實施方式。所述裝置包括光學傳感器100,在 之后的圖中更詳細地示出。
[0181] 優(yōu)選實施方式的光學傳感器
[0182] 如下文所更詳細的說明，光學傳感器100包括基部130(圖4、圖8)和具有安裝至基 部130的近端部116(圖2)的光纖110(本文也稱作"光導"）。
[0183] 所述光纖110由具有確保魯棒性的抗拉伸性能和抗疲勞性能的塑料制成。
[0184] 所述光纖110的近端部116終止于近端117,以平面端面與光纖110的機械軸/光軸 16垂直的方式（圖2、圖7)。
[0185] 如下文更詳細地描述，所述光纖110(圖2)的遠端部112被設計用于插入使用者的 身體。由？〇1}^(31:;[￥6(1]\〇(-種來自 Integra Orthobiologics，Irvine，CA的生物相容的、可 生物降解的聚合物1000PEGT70PBT30)制成的葡萄糖可透過的膜與光纖的遠端115熔接以形 成容納測定物組分125的測定室120。
[0186] 光學傳感器基部130由聚碳酸酯制成，其在形式上大體上寬且平，具有平坦的底板 135(圖5)。底板135配設于基部130的下表面，具有用于安置于使用者皮膚的接觸粘合劑片 (未圖示），所述粘合劑初始由護片(未圖示)保護。所述粘合劑能夠牢固粘附7天。
[0187] 所述基部具有后端和用于與如下文所更詳細描述的讀出器200連接的前端（圖4)。 用于插入讀出器200的突出部140從與底板135平行的光學傳感器基部130的前端延伸；突出 部140大體為圓柱形。突出部140具有兩個環(huán)形槽，每個環(huán)形槽配設有0形環(huán)145(圖4、圖6、圖 8) 〇
[0188] 以彈性偏置的柔韌臂150形式的連接件沿著所述光學傳感器基部130的每一側從 其后端延伸超過其前端，與光學傳感器基部150的本體隔開一定的空間（圖4、圖5、圖8)。每 個臂150的前端終止于閂155，這樣使得在突出部140的任一側具有閂155。臂150能夠被朝向 突出部140向內(nèi)彎曲但是在釋放時會恢復到它們的初始位置。以肋狀物形式的各個握把160 配設于所述臂的外側以協(xié)助彎曲。
[0189] 在光學傳感器基部130的突出部140的上方和下方，光學傳感器基部130包含形成 如下文所述的抗旋轉布置的一部分的凹槽165(圖5)。
[0190] 光學傳感器基部130包含從后端延伸到突出部140的貫穿通道170(圖6)。光纖110 穿過通道170并且其近端117從突出部140的前面突出（圖4、圖8)。光纖110被通過所述通道 170回填的紫外線固化粘合劑保持在光學傳感器基部130內(nèi)適當?shù)奈恢?。光纖110的近端117 初始被通過0形環(huán)145保持的乙烯塑料制成的保護帽(未圖示)覆蓋。
[0191] 插入裝置500以相對于底板135大約45°的角度穿過光學傳感器基部130中的通道 (圖3a和圖3b)。所述插入裝置500依賴一次性的可自動縮回的具有C形橫截面的針510,所述 針510被設計為:光學傳感器基部130以大約45°的角度遞送光學傳感器100的遠端部112穿 過使用者的皮膚。 _2] 優(yōu)選實施方式的讀出器
[0193] 讀出器200(圖4、5、6、9)包括聚碳酸酯/丙烯腈丁二烯苯乙烯復合(BAYBLEND?)制 成的具有基部和上殼的兩部分殼體。讀出器基部的下表面配設具有一個由鉤和環(huán)緊固件形 成的元件(未圖示）。
[0194] 讀出器200容納用于詢問測定物的光學系統(tǒng)(本文還被稱作"測定詢問系統(tǒng)"）。
[0195] 光學系統(tǒng)（圖1、5)本質上是以一個光源激發(fā)（即，照射)所述測定并以兩個探測器 探測由測定物和內(nèi)部參比物分別發(fā)射的熒光的落射熒光裝置。正如指出的，發(fā)射的熒光的 強度與葡萄糖濃度相關。這里，所述發(fā)射的熒光的測量強度受光源強度以及測定物與光學 系統(tǒng)之間的耦合影響。
[0196] 驅動電路1310以具有能夠同時激發(fā)測定物和參比熒光團的波長范圍的低頻率調 制LED(只為了消除1/f的噪聲和抵消環(huán)境光）。使用多層絕緣濾光器1330過濾LED輸出以選 擇不同波長區(qū)域。被過濾的LED輸出通過第一分色分束器1340反射并通過透鏡1350集中在 含有測定物和參比物(本文還稱作"參比熒光團"）的光學傳感器1300/100上。下文將更詳細 地描述光學傳感器和透鏡1350之間的接口。
[0197] 測定物和參比物發(fā)射熒光。發(fā)射的熒光1301和被反射的激發(fā)光1323被透鏡1350獲 得并校準。第一分色分束器1340傳導熒光1310。但是，其反射回射的激發(fā)光1323的大部分。 第二分束器1344以90°角反射參比熒光1307,但是，其傳導測定熒光1309。具有相對于激發(fā) 濾光器的通帶紅移且不重復的不同波長區(qū)域并且與測定熒光光譜中期望的部分匹配的第 一發(fā)射濾光器1360阻擋激發(fā)光中剩余的部分并且傳導測定熒光。類似地，具有相對于激發(fā) 濾光器的通帶紅移且不重復的不同波長區(qū)域并且與測定熒光中期望的部分匹配的第二發(fā) 射濾光器1364阻擋激發(fā)光中剩余的部分并且傳導參比熒光1307。這樣，實際上，只有來自測 定物的熒光和來自參比物的熒光利用各自的透鏡1370、1374聚焦在各自的檢光器(本文也 稱作"光探測器"）1380、1384上。探測到的測定熒光和探測到的參比熒光之間的比率與測定 物中的葡萄糖濃度相關。
[0198] 光學系統(tǒng)安置于在光學上黑的光學系統(tǒng)殼體202中的讀出器殼體內(nèi)（圖5)。光學系 統(tǒng)的組件與印刷電路板部件204電連接。
[0199] 現(xiàn)在描述讀出器200的光導接口部220。
[0200] 讀出器殼體包括待插入光學傳感器基部130的突出部140的大致圓柱形的孔205 (圖6、9)。孔205的內(nèi)表面接合光學傳感器基部130的0形環(huán)145(圖6)。以與光學傳感器基部 130上的閂155互補的凸起210的形式的兩個固定連接件位于讀出器殼體孔205的入口處（圖 5)。在孔205的上方和下方，讀出器殼體配設有作為抗旋轉布置的一部分的凸出部215(圖 9)〇
[0201] 讀出器200的光導接口部220安裝在光學系統(tǒng)殼體202內(nèi)部，位于讀出器殼體孔的 內(nèi)端（圖5、6)。這種光導接口部220如圖7所示。
[0202]光導接口部220通常為具有下文所述的貫穿通道的階梯式圓柱形塊的形式。所述 塊通過機械加工制成。在下文所定義的所述塊的內(nèi)端，對所述塊壁進行切割使其形成三個 指狀物(未圖示）。
[0203] 從外端到內(nèi)端（即，當在使用中與讀出器200連接時，從光學傳感器100移開），所述 通道具有:呈30°半角的截頭圓錐部分225的形式的光滑的外擴開口，截頭圓錐部分225具有 寬口 232;窄的光導對齊通道230，從截頭圓錐部分225的窄端234延伸且具有恒定直徑;和安 裝有透鏡1350的寬的凹槽235，所述寬的凹槽235由所述塊壁的三個配設有內(nèi)螺紋的指狀物 限制。
[0204] 透鏡1350是焦距約2mm的雙凸面聚光透鏡。透鏡1350以其光軸14與光導對齊通道 230平行且對齊的方式安裝。透鏡1350由與透鏡1350形狀互補的大致管狀的透鏡保持插入 件240保持在適當?shù)奈恢?。透鏡保持插入件240具有與光導接口部220的內(nèi)螺紋嚙合的外螺 紋。透鏡保持插入件240還通過粘合劑固定在適當?shù)奈恢谩y定物光電探測器1380置于透鏡 保持插入件240內(nèi)以便通過透鏡1350將光聚焦到該光電探測器1380上。
[0205]讀出器200容納另外的組件（未全部示出），所述另外的組件包括:診斷法、一個或 多個微處理器和/或數(shù)字信號處理器(DSP)、存儲器、射頻通信芯片（例如，使用2.4GHZ的 TelD協(xié)議)和可充電電池250。讀出器能夠將從傳感器接收的信號轉成葡萄糖值并能夠進行 無線傳輸，包括將葡萄糖值(或者其平均的、加權的或其他修正形式)傳輸至監(jiān)測器、輸注栗 或顯示裝置(未圖示）。
[0206] 讀出器包括用于與充電器(未圖示)和光學傳感器基部130配合的電觸頭245。
[0207] 裝置的使用
[0208] 在使用中，光學傳感器基部130通過移除覆蓋片并將粘合劑貼到用戶皮膚而安置 于所述皮膚上。使用插入裝置500將光學傳感器100的光纖110的遠端部112(包括測定室 120)植入皮下。針510自動縮回。光學傳感器基部130通過纏帶(未圖示)與皮膚進一步固定 以降低光學傳感器100被意外地從皮膚拉出的風險。纏帶具有鉤和環(huán)緊固件元件(未圖示）， 與讀出器基部上的鉤和環(huán)緊固件元件互補。
[0209] 如下所述，讀出器200與光學傳感器100連接。
[0210] 光學傳感器基部130的突出部140被推入讀出器200的孔205。在x和y方向上，突出 部140在孔205內(nèi)的位置公差約為±0.02英尺（±500圓）。這將光纖115的近端117定位在讀 出器200的光導接口部220的截頭圓錐部分225內(nèi)。
[0211] 截頭圓錐部分225用于將光纖115的近端117引入光導對齊通道230使其被限制在x 方向和y方向上。光纖115在光導對齊通道230內(nèi)的位置公差約為±l〇Mi。
[0212] 使用握把160使光學傳感器基部130的臂150向內(nèi)彎曲。當光學傳感器突出部140完 全插入讀出器200時，臂150被釋放并恢復至其初始位置，其中，閂155與讀出器200的突出 210接合使得光學傳感器100和讀出器200不能通過拉扯分開。光學傳感器100的0形環(huán)145與 讀出器200的孔205接合以防止光纖110和讀出器的透鏡1350在z方向上的相對運動。0形環(huán) 145提供了光學傳感器100和讀出器200之間的徑向密封以滿足防水標準IPX8。
[0213] 當光學傳感器100和讀出器200連接時，讀出器200的凸耳215以抗旋轉布置的方式 與光學傳感器100的凹槽165接合，防止光學傳感器100和讀出器200的相對旋轉。
[0214] 因此，光纖110的近端117被限制在或非常接近透鏡1350的焦點10,且透鏡光軸14 與光纖光軸16對齊。
[0215] 讀出器200和傳感器100之間的相對運動通過讀出器基部和傳感器纏帶的互補的 鉤和環(huán)緊固件元件的結合而被進一步阻止。
[0216] 如上所述地詢問測定詢問系統(tǒng)。如圖2所示，激發(fā)光從光纖115的近端117行進至測 定物組分125，熒光響應反著光纖110行進至測定詢問系統(tǒng)。來自光纖115的近端117的光由 透鏡1350聚焦在光探測器1380。光纖110的近端117和透鏡1350的精確的相對定位確保了光 被有效地從光纖110耦合進入測定詢問系統(tǒng)。
[0217] 為了從讀出器200分離光學傳感器100,向內(nèi)彎曲光學傳感器連接件臂150以從讀 出器連接件突出210釋放閂155,之后，讀出器200輕松地滑離光學傳感器100。
[0218] 在如圖11所示的可選實施方式中，配設另外的單獨的鎖定組件520以抑制讀出器 200和光學傳感器100之間的相對運動。鎖定組件520由塑料制成，并且適于在光學傳感器 100和讀出器200連接時與光學傳感器基部130的上表面以及讀出器200的外殼的相鄰部分 接合。因此，鎖定組件520通常呈與光學傳感器基部130的上表面互補的板的形式，但是在向 前的中心部具有空間550。鎖定組件520的下降部530與傳感器主體和柔韌的臂150之間的空 間相對應。鎖定組件520的前翼540與讀出器200的外殼的相鄰部分的上表面互補。調整片 560從每個翼540延伸進空間550。
[0219] 鎖定組件520垂直地（即，在y方向上)與已連接的光學傳感器100和讀出器200連接 和分離。鎖定組件520通常位于光學傳感器基部130的上方，以前翼540與讀出器200的外殼 接合。下降部530與由光學傳感器基部130、柔韌的臂150和讀出器本體限定的空間接合，防 止光學傳感器基部130進一步向讀出器200移動。調整片560占據(jù)光學傳感器100和讀出器 200之間的位置，到達如上所述的抗旋轉布置的凸耳215/凹槽165的任一側，防止光學傳感 器基部130移離讀出器200。采用這種方式，鎖定組件520防止光學傳感器100和讀出器200之 間的、特別是在z方向上的相對運動。
[0220] 實施例
[0221] 對比的例子
[0222] 在光纖光軸與透鏡光軸平行的光學傳感器中，已發(fā)現(xiàn)，如果在x方向和y方向上，光 纖光軸不是在透鏡光軸的± 50wii內(nèi)，光信號被降低20%至50 %。理論表明，如果光纖光軸不 在透鏡光軸的± 100M1內(nèi)，光信號會被降低80%。
[0223]還發(fā)現(xiàn)，如果在z方向上光纖的近端不在透鏡焦點的±200wii內(nèi)，光信號被降低 20% (實驗結果）到30% (理論結果）。距離和性能之間的關系不是線性的，并且隨著光纖的 近端遠離焦點而性能以遞增的比率下降。
[0224] 本發(fā)明優(yōu)選實施方式的優(yōu)點包括：
[0225] -讀出器的光導接口部的光導對齊通道所允許的在x和y方向上的公差非常小，而 讀出器和光學傳感器之間的連接所允許的在z方向上的公差略高。發(fā)現(xiàn)在z方向上的較高公 差是可接受的，這是本發(fā)明的發(fā)明人的貢獻。意識到可以使用不同的布置來限制在x方向、y 方向和z方向上的運動，這也是本發(fā)明的發(fā)明人的進一步的貢獻。
[0226] -光導接口部的光滑的外擴開口協(xié)助光纖插入非常狹窄的光導對齊通道。如果沒 有該特征，難以將纖細的光纖插進光導通道而不損傷光纖。
[0227] -光導接口部包含于讀出器而不是光學傳感器。讀出器具有比光學傳感器更長的 壽命，所以這種布置更加合算。
[0228] 盡管上面的描述涉及本發(fā)明的詳細的實施方式，應當理解，在不脫離其精神的情 況下可以做出很多變形例。相應的權利要求意在覆蓋會落入本發(fā)明的真正的范圍和精神之 內(nèi)的這些變形例。
[0229] 因此，目前披露的實施方式在所有方面應當理解為示例性的且非限制性的，因此， 意將由所附的權利要求所表示的本發(fā)明的范圍以及落入權利要求的等同的含義和范圍內(nèi) 的所有變化包含于本文。
[0230]在本說明書中，除非另外明確指出，詞"或"用作當規(guī)定條件中的一個或兩個滿足 時返回真值的算符意義，與要求只滿足條件中的一個的算符"異或"不同。詞"包括"用作"包 含"而不是表示"由……組成"。上文認可的所有的在先教導通過引用并入本文。本文沒有承 認任何在先的公布文獻應當被當做其教導是在本日期的公知常識的認可或陳述。
【主權項】
1. 一種用于檢測或測量流體中碳水化合物分析物的裝置，包括： 光學傳感器，包括：用于對碳水化合物分析物進行測定且讀出為可檢測或可測量的光 信號的測定物組分，以及具有近端部和與所述測定物組分光耦合的遠端部的光導;和 讀出器，用于詢問所述光學傳感器，所述讀出器包括包含有透鏡的測定詢問系統(tǒng);和 接口部，形成所述光學傳感器和所述讀出器中至少一者的一部分，所述接口部能夠可 移除地將所述光導的近端部和所述測定詢問系統(tǒng)的透鏡限制在光耦合布置中。2. 根據(jù)權利要求1所述的裝置，其中， 在使用中，所述光導的近端部放置于使用者的體外，并且所述光導的遠端部和所述測 定物組分放置于使用者的體內(nèi)。3. 根據(jù)權利要求1所述的裝置，其中， 當所述光導的近端部和所述透鏡被限制在所述光耦合布置中時，所述光導的近端部在 所述透鏡的光軸公差和焦平面公差之內(nèi)。4. 根據(jù)權利要求1所述的裝置，其中， 當所述光導的近端部和所述透鏡被限制在所述光耦合布置中時，當在所述光導的近端 部進行測量時，所述透鏡的光軸與所述光導的光軸平行。5. 根據(jù)權利要求1所述的裝置，其中， 當所述光導的近端部和所述透鏡被限制在所述光耦合布置中時，所述接口部將所述光 導和透鏡的相對位置限制在與所述透鏡的光軸垂直的方向上。6. 根據(jù)權利要求1所述的裝置，其中， 當所述光導的近端部和所述透鏡被限制在所述光耦合布置中時，在與所述透鏡的光軸 平行的方向上，所述光導和透鏡的相對位置被限制在小于或等于±50μπι的公差范圍內(nèi)。7. 根據(jù)權利要求1所述的裝置，其中，還包括： 所述光學傳感器和所述讀出器之間的可分離式連接，所述可分離式連接能夠進一步將 所述光導的近端部和所述測定詢問系統(tǒng)的透鏡限制在所述光耦合布置中。8. 根據(jù)權利要求8所述的裝置，其中， 當所述光導的近端部和所述透鏡被限制在所述光耦合布置中時，所述可分離式連接將 所述光導和透鏡的相對位置限制在與所述透鏡的光軸平行的方向上。9. 根據(jù)權利要求1所述的裝置，其中， 當所述光導的近端部和所述透鏡被限制在所述光耦合布置中時，在與所述透鏡的光軸 平行的方向上，所述光導和透鏡的相對位置被限制在小于或等于±200μπι的公差范圍內(nèi)。10. 根據(jù)權利要求9所述的裝置，其中 當所述光導的近端部和所述透鏡被限制在所述光耦合布置中時，在與所述透鏡的光軸 平行的方向上，所述光導和透鏡的相對位置被限制在小于或等于± 100μπι的公差范圍內(nèi)。11. 根據(jù)權利要求1所述的裝置，其中， 所述接口部是形成所述讀出器的一部分的光導接口部。12. 根據(jù)權利要求11所述的裝置，其中， 所述讀出器的所述光導接口部包括適于收納所述光導的近端部的外擴開口。13. 根據(jù)權利要求12所述的裝置，其中， 所述外擴開口具有在100μπι的距離上平均粗糙度為0.8至1.6的表面。14. 根據(jù)權利要求12所述的裝置，其中， 所述外擴開口包括單一斜面。15. 根據(jù)權利要求12所述的裝置，其中， 所述讀出器的光導接口部的外擴開口的形狀為截頭圓錐形。16. 根據(jù)權利要求12所述的裝置，其中， 所述光導接口部的外擴開口終止于適于容納所述光導的近端部的通道。17. 根據(jù)權利要求11所述的裝置，其中， 所述透鏡安裝于所述讀出器的光導接口部。18. 根據(jù)權利要求17所述的裝置，其中， 所述透鏡通過透鏡保持插入件保持在適當?shù)奈恢谩?9. 根據(jù)權利要求18所述的裝置，其中， 所述透鏡保持插入件通過選自如下布置中的一個或多個而保持在適當?shù)奈恢茫? 螺紋布置、摩擦配合布置、彈性布置和膠粘布置。20. 根據(jù)權利要求1所述的裝置，其中， 所述光導包括一根或多根光纖。21. 根據(jù)權利要求1所述的裝置，其中， 所述光導具有至少一個在50μηι至600μηι的范圍的截面尺寸。22. 根據(jù)權利要求7所述的裝置，其中， 所述光學傳感器和所述讀出器之間的所述可分離式連接包括所述光學傳感器的突出 部和所述讀出器的孔，所述突出部能與所述孔接合。23. 根據(jù)權利要求7所述的裝置，其中， 所述光學傳感器和所述讀出器之間的所述可分離式連接包括位于所述光學傳感器和 所述讀出器中至少一者上的可移動的緊固件。24. 根據(jù)權利要求7所述的裝置，其中，進一步包括能夠抑制所述光學傳感器和所述讀 出器之間的相對運動的鎖定組件。25. 根據(jù)權利要求7所述的裝置，其中，進一步包括能夠抑制所述光耦合布置中的所述 光學傳感器和讀出器的相對旋轉的抗旋轉布置。26. 根據(jù)權利要求1所述的裝置，其中， 所述測定詢問系統(tǒng)是層疊的平面集成光學系統(tǒng)SPIOS。27. 根據(jù)權利要求1所述的裝置，其中， 所述測定詢問系統(tǒng)包括照射源。28. 根據(jù)權利要求27所述的裝置，其中， 所述照射源是紅色激光二極管。29. 根據(jù)權利要求1所述的裝置，其中， 所述測定物組分被保持在通過所述光導的遠端部和允許所述分析物擴散而不允許所 述測定物組分擴散的材料形成的測定室內(nèi)。30. 根據(jù)權利要求1所述的裝置，其中，所述測定物組分包括： 標記有基于近似性的信號產(chǎn)生/調制部分對中的一者的分析物結合分子;和 能夠與所述分析物競爭性地與所述分析物結合分子結合的標記有所述基于近似性的 信號產(chǎn)生/調制部分對中的另一者的分析物類似物。31. 根據(jù)權利要求30所述的裝置，其中， 所述分析物結合分子包括標記有所述基于近似性的信號產(chǎn)生/調制部分對中的一者的 甘露糖結合凝集素，并且所述分析物類似物包括標記有所述基于近似性的信號產(chǎn)生/調制 部分對中的另一者的葡聚糖。32. 根據(jù)權利要求30所述的裝置，其中， 所述基于近似性的信號產(chǎn)生/調制部分對中的一者選自Alexa Fluor647(AF647)、 Alexa Fluor750(AF750)和QSY21〇33. 根據(jù)權利要求30所述的裝置，其中， 所述基于近似性的信號產(chǎn)生/調制部分對中的一者是六甲氧基結晶紫-l(HMCV-l)。34. 根據(jù)權利要求30所述的裝置，其中， 所述測定物組分還包括參比熒光團。35. 根據(jù)權利要求34所述的裝置，其中， 所述參比熒光團是Alexa Fluor 700(AF700)〇36. 根據(jù)權利要求1所述的裝置，其中， 所述分析物是葡萄糖。37. 根據(jù)權利要求1所述的裝置，其中，還包括： 非光學分析物傳感器。38. 根據(jù)權利要求37所述的裝置，其中， 所述非光學分析物傳感器是電化學傳感器。39. 根據(jù)權利要求1所述的裝置，其中， 所述讀出器還包括用于發(fā)送檢測到的或測量到的分析物數(shù)據(jù)的發(fā)送器。40. -種包括如權利要求1所述的裝置以及顯示分析物數(shù)據(jù)的監(jiān)測器的系統(tǒng)。41. 一種包括如權利要求1所述的裝置以及胰島素輸注系統(tǒng)的系統(tǒng)。42. -種在如權利要求1所述的裝置中使用的讀出器，包括： 測定詢問系統(tǒng)，包括透鏡;和 光導接口部，包括適于收納光導的近端部的外擴開口。43. -種使用如權利要求1所述的裝置檢測或測量碳水化合物分析物的方法，包括： 使用讀出器的測定詢問系統(tǒng)檢測或測量經(jīng)由光導從測定物組分讀出的光信號。44. 根據(jù)權利要求43所述的檢測或測量碳水化合物分析物的方法，還包括： 將所述測定物組分和所述光導的遠端部初始植入使用者身體。45. 根據(jù)權利要求43所述的檢測或測量碳水化合物分析物的方法，還包括下述步驟： 經(jīng)由接口部將所述光導的近端部與透鏡光耦合。
【文檔編號】A61B5/145GK105873511SQ201480070524
【公開日】2016年8月17日
【申請日】2014年10月23日
【發(fā)明人】埃里克·艾倫·拉松, 伏爾泰·艾薩克·萊夫龍, 凱文·霍爾茨, 賈森·羅德里格斯, 阿梅亞·坎塔克, 瑟倫·奧斯莫
【申請人】美敦力迷你邁德公司