包含藥理學活性成分的口腔崩解多孔膜及其制備方法
【專利摘要】公開了一種口腔崩解多孔膜及其制備方法，其中所述口腔崩解多孔膜包含發(fā)泡劑、泡沫穩(wěn)定劑、增塑劑和藥理學活性成分。此口腔崩解多孔膜擁有適合于膜的特性并且其中還具有微孔，因此顯著地提高了藥物溶出度，并且可以容易地通過簡單的制備方法低成本地制備，由此表現(xiàn)出優(yōu)異的加工性。
【專利說明】
包含藥理學活性成分的口腔崩解多孔膜及其制備方法
技術領域
[0001] 本發(fā)明涉及口腔崩解多孔膜，其包含發(fā)泡劑、泡沫穩(wěn)定劑、增塑劑和藥理學活性成 分，并且涉及制備所述口腔崩解多孔膜的方法。
【背景技術】
[0002] 口服劑型可以包括多種多樣的口腔崩解制劑，諸如片劑、咀嚼片、舌下片、膠囊、液 體劑等。在它們中，典型的片劑或膠囊是有問題的，因為它們不容易施用于服用藥物困難的 患者，并且液體劑受累于低穩(wěn)定性和不準確的給藥劑量。因此，對可以容易地服用的新型制 劑的需求增加。
[0003] 最近，通過多種研究已經(jīng)出現(xiàn)具有新型藥物遞送系統(tǒng)的劑型。關于此，例子是口腔 崩解片劑(0DT)，其中固體被開發(fā)成口腔崩解形式。然而，口服崩解片劑是有問題的，因為并 不是所有的藥物在短時間內(nèi)都能均勻地崩解，常常需要再次服用水。
[0004] 為了解決上述問題，新提出的劑型是目前經(jīng)常提到的口腔崩解膜制劑。這樣的口 腔崩解膜制劑提供了一些優(yōu)勢，不像常規(guī)的固體、液體和口腔崩解片劑。由于口腔崩解膜制 劑可以在不用水的情況下服用，因此其對于兒童、殘疾人、臥床不起的患者和忙碌的現(xiàn)代 人，以及服用片劑或膠囊困難的老年人是非常有用的，并且其藥物崩解被評價為比任何其 他劑型更先進。特別是在藥物被吸收到口腔粘膜中的情況下，可以避免肝臟的首過效應，并 且因此，口腔崩解膜是有利的，因為其可以應用于經(jīng)由消化道吸收的藥物中被肝臟大量代 謝的藥物。因此，已經(jīng)進行了大量嘗試從而為膜的特性和患者依從性而制備各種技術的口 腔崩解膜制劑。盡管具有上述優(yōu)勢，但這樣的膜具有缺陷，諸如與典型的片劑或口腔崩解片 劑相比藥物的低的初始溶出和低的溶出度，并且因此難以開發(fā)具有生物等效性的通用名藥 和逐步改性的藥物。
[0005] 對于口腔崩解膜，成膜劑可以包括聚合物，諸如羥丙基甲基纖維素(下文稱HPMC)、 普魯藍、聚乙酸乙烯酯（下文稱PVA)、聚環(huán)氧乙烷(下文稱PE0)、明膠、藻酸等，它們可以表現(xiàn) 出良好的成膜能力并且主要以基于口腔崩解膜的總固體含量的10至90重量％的量使用。當 添加的聚合物的量增加時，藥物崩解速率或溶出度減小。此外，在藥物活性成分難溶于水的 情況下，溶出度的大幅度減小被認為是開發(fā)制劑的一大障礙。
[0006] 增加難溶于水的藥物的溶解度的常規(guī)方法已知包括化學改性和物理改性。化學改 性的典型方法可以包括添加鹽和水性前藥方式，物理改性的典型方法可以包括粒度改變、 晶型改變、晶體多晶型物的形成、使用表面活性劑或環(huán)糊精形成復合材料，以及使用分散劑 分散藥物?；瘜W改性法難以根據(jù)藥物活性成分的類型來應用，并且因此難以推廣，并且活性 成分的固有苦味可能隨著溶解度的增加而更明顯。物理方法可以容易地應用于片劑或膠 囊，但在實踐中難以應用于膜制劑，因為在制備過程期間要制備懸液或溶液，然后干燥。特 別地，經(jīng)常采用的固體分散法難以用來制備膜，因此對膜制劑的生產(chǎn)施加了許多限制。此 外，美國專利申請?zhí)?012/0149713公開了使用增溶劑來增加阿立哌唑口腔崩解膜的溶出 度，但這種方法一般不能適用于增加口腔崩解膜的溶出度，因為該方法使用特定的晶型。
[0007] 在口腔崩解膜的典型形成中，口腔崩解多孔膜被構造成使得薄膜組織被賦予多孔 性，由此膜的物理性能劣化并且膜的強度大幅度降低。考慮到產(chǎn)品的質(zhì)量，使用無孔膜。具 體地，為了使膜溶液消泡，使膜溶液長時間靜置，或以非常低的rpm攪拌膜溶液，后者可以公 開在美國專利號7，425,292以及韓國專利號10-1303479和10-1188594中，所述專利是關于 制備口腔崩解膜的方法，所述方法包括消泡步驟。
[0008] 關于具有孔的口腔膜的制備已經(jīng)進行了一些研究，諸如韓國專利申請公開號10-2013-0003511和韓國專利號10-0937625。然而，韓國專利申請公開號10-2013-0003511是有 問題的，因為在膜溶液本身中不形成孔，而是制造具有微孔的快速崩解模板，并且藥物被單 獨地涂覆在其上并干燥，得到含有藥物活性成分的快速口腔崩解膜，不理想的是導致非常 低的工業(yè)實用性。
[0009] 此外，韓國專利號10-0937625公開了可溶性網(wǎng)狀多孔膜及其制備方法，其中具有 纖維層網(wǎng)狀結(jié)構的可溶性網(wǎng)狀多孔膜通過旋涂用于形成纖維的聚合物而獲得，這不合乎需 要地使制備過程復雜化。
[0010] 對于目前正備受關注的口腔崩解膜，還未知這樣的膜制劑及其制備方法，其中通 過簡單的方法穩(wěn)定地形成膜制劑以及難溶于水的藥物的溶出度可以被大幅度提高，并且仍 然需要導致其的研究。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 技術問題
[0012] 以本發(fā)明為終點，由本發(fā)明的發(fā)明人進行的對通過簡單的制備工藝提高口腔崩解 膜的藥物溶出度的充分研究得到了以下的發(fā)現(xiàn)：當適當使用發(fā)泡劑、泡沫穩(wěn)定劑和增塑劑 時，得到的口腔崩解多孔膜可以顯著地增加藥物溶出度同時避免可能在多孔膜中出現(xiàn)的脆 性。
[0013] 因此，本發(fā)明的目的是提供包含發(fā)泡劑、泡沫穩(wěn)定劑、增塑劑和藥理學活性成分的 口腔崩解多孔膜及其制備方法。
[0014] 技術方案
[0015] 為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供了包含發(fā)泡劑、泡沫穩(wěn)定劑、增塑劑和藥理學活性 成分的口腔崩解多孔膜。
[0016] 另外，本發(fā)明提供了制備口腔崩解多孔膜的方法，包括：（a)將發(fā)泡劑、增塑劑和賦 形劑溶解在溶劑中以制備發(fā)泡溶液；（b)使用均化器以4，OOOrpm至15，OOOrpm將所述溶液均 化以制備均質(zhì)溶液；（c)向所述均質(zhì)溶液添加泡沫穩(wěn)定劑并使用攪拌器以500rpm至1， 500rpm攪拌所述均質(zhì)溶液以制備泡沫穩(wěn)定化的膜溶液;和(d)干燥所述膜溶液以使膜成型， 并且本發(fā)明還提供通過上述方法制備的口腔崩解多孔膜。
[0017]有利效果
[0018] 根據(jù)本發(fā)明，所述口腔崩解多孔膜具有適合于膜的特性，并且其中還具有微孔，因 此顯著地提高了藥物溶出度。此外，所述口腔崩解多孔膜可以容易地通過簡單的制備工藝 以低成本制備，由此表現(xiàn)出杰出的加工性。
[0019] 附圖描述
[0020] 圖1圖示了以1200x放大倍數(shù)對比較例3的膜的橫截面、厚度和表面進行顯微鏡觀 察的結(jié)果；
[0021] 圖2圖示了以1200x放大倍數(shù)對實施例1的膜的橫截面、厚度和表面進行顯微鏡觀 察的結(jié)果;和
[0022] 圖3圖示了比較例3和實施例1的膜的阿立哌唑溶出度的測量結(jié)果，以及它們與對 照的比較結(jié)果(A:實施例1，B:比較例3，R:對照，0DF: 口腔崩解膜）。
【具體實施方式】
[0023]本發(fā)明提供了包含發(fā)泡劑、泡沫穩(wěn)定劑、增塑劑和藥理學活性成分的口腔崩解多 孔膜。
[0024]根據(jù)本發(fā)明的口腔崩解多孔膜具有適合于膜的特性并且其中還具有微孔，因此顯 著地提高了藥物溶出度，并且可以容易地通過簡單的制備工藝以低成本制備，由此表現(xiàn)出 優(yōu)異的加工性。
[0025]在本發(fā)明中，崩解多孔膜是指其中具有微孔的崩解膜。
[0026] 發(fā)泡劑可以選自由以下各項組成的組中的至少一種：表面活性劑、基于動物的發(fā) 泡劑(酪蛋白、明膠等）、聚合物發(fā)泡劑(基于纖維素的聚合物、基于聚丙烯酸酯的聚合物等） 和基于礦物的發(fā)泡劑(基于十二烷基苯的化合物或鋁粉）。優(yōu)選地發(fā)泡劑是表面活性劑。添 加表面活性劑在膜溶液的制備中促進微泡沫的生成。
[0027] 表面活性劑可以選自由以下各項組成的組中的至少一種：非離子表面活性劑、陽 離子表面活性劑、陰離子表面活性劑和兩性表面活性劑，并且可以選自由以下各項組成的 組中的至少一種:甘油脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、卵磷脂、酶處理的卵磷脂、聚山梨醇酯、脫 水山梨醇脂肪酸酯和蔗糖脂肪酸酯。
[0028] 在根據(jù)本發(fā)明的口腔崩解多孔膜中，可以含有基于口腔崩解多孔膜的總重量的 0.1重量％-1〇重量％和優(yōu)選地0.5重量％-10重量％的量的發(fā)泡劑。如果發(fā)泡劑的量超過基 于口腔崩解多孔膜的總重量的10重量％，則生成的泡沫的量增加但過多的發(fā)泡可能不利于 膜的形成和形成的膜的性質(zhì)。另一方面，如果發(fā)泡劑的量小于0.5重量％，則可能無法制備 本發(fā)明中所預期的多孔膜。
[0029] 泡沫穩(wěn)定劑可以是增稠劑、膠凝劑、水性聚合物、非水性聚合物或它們的組合，并 且優(yōu)選為選自由以下各項組成的組中的至少一種:普魯藍、羥丙基甲基纖維素、聚乙酸乙烯 酯、聚環(huán)氧乙烷、黃原膠、瓜爾膠、刺槐豆膠、淀粉和淀粉衍生物、果膠和果膠水解產(chǎn)物、藻酸 和藻酸水解產(chǎn)物。增稠劑、膠凝劑、水性聚合物、非水性聚合物或它們的組合可以通過形成 膜和調(diào)整膜溶液的粘度來穩(wěn)定泡沫。
[0030] 泡沫穩(wěn)定劑可以進一步包括選自由下列各項組成的組的至少一種添加劑:烷基纖 維素、羥烷基纖維素、羥烷基烷基纖維素、羧烷基纖維素、羧烷基烷基纖維素、羧烷基纖維素 的堿金屬鹽、羧烷基纖維素酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚亞烷基二醇、聚環(huán)氧烷、角叉 菜膠、藻酸、堿金屬藻酸鹽、水溶性脫乙酰殼多糖、葡萄糖酸、聚苯胺、醋酸纖維素、聚吡咯、 泊略沙姆、普朗尼克(Pluronic)F-127、含苯丙氨酸的蛋白質(zhì)、卵磷脂和卡伯波(Carbopol)。 [0031]泡沫穩(wěn)定劑優(yōu)選地以基于口腔崩解多孔膜的總重量的20重量％ -90重量％的量被 包含。
[0032]增塑劑用來補充口腔崩解多孔膜的強度，并且可以顯著地增加膜的柔性。增塑劑 優(yōu)選地包括選自由以下各項組成的組中的至少一種:甘油、甘油油酸酯、中鏈脂肪酸、聚乙 二醇、丙二醇、丙二醇單辛酸酯、丙二醇二辛酸酯、糖類、糖醇和三醋精。
[0033] 增塑劑以基于100重量％的泡沫穩(wěn)定劑的0.1-30重量％，且優(yōu)選0.5-20重量％的 量被包含。如果增塑劑的量小，則膜的柔性可能會減小。另一方面，如果其量過大，則在切開 或切割后可加工性可能下降。
[0034]根據(jù)本發(fā)明，所述口腔崩解多孔膜除了發(fā)泡劑、泡沫穩(wěn)定劑、增塑劑和藥理學活性 成分以外，可以進一步任選地包含典型地用于制備口腔崩解膜的pH控制劑、賦形劑、增甜 劑、風味劑、著色劑、油、濕潤劑、崩解劑、潤滑劑等。
[0035]賦形劑是藥用賦形劑，并且可以包括潤滑劑、崩解劑、濕潤劑、緩沖劑、稀釋劑等。 [0036] pH控制劑可以包括磷酸二氫鉀、氫氧化鈉、碳酸氫鈉、磷酸鈉、氫氧化銨、錫酸鈉、 三乙醇胺、檸檬酸、鹽酸、檸檬酸鈉和它們的組合，并且優(yōu)選地包括磷酸二氫鉀和/或氫氧化 鈉。pH控制劑以充足的量加入使得膜的pH可以適當?shù)剡M行調(diào)整。
[0037]增甜劑優(yōu)選地為選自下列的至少一種高強度增甜劑:阿斯巴甜、乙酰舒泛鹽、三氯 鹿糖、糖精鹽、紐甜（Neotame)、賽克萊美脫（cyclamate)、索馬甜（thaumatin)、羅漢果 (Siraitia grosvenorii)提取物和烏拉爾甘草(Glycyrrhiza uralensis)提取物，并且更 優(yōu)選地為選自下列的至少一種高強度增甜劑:阿斯巴甜、三氯蔗糖、紐甜和乙酰舒泛鹽。
[0038]風味劑可以包括天然風味劑、人造風味劑或它們的混合物，而沒有限制，并且優(yōu)選 地包括來自植物的葉、花和果實的提取物，植物油等。此外，人造風味劑可以包括人造合成 果實風味劑諸如檸檬、橙子、葡萄、青檸、草莓等，和人造合成香料諸如香草、巧克力、咖啡、 可可、松針、人參、紅參和柑橘。
[0039 ]著色劑可以包括核黃素、胡蘿卜素、花青素、洋紅、靛青洋紅、橙黃S、喹啉黃、靛青 湖藍（indigotine lake)、亮藍和日落黃。
[0040] 油可以包括紅花油、蓖麻油、椰子油、棉籽油、低芥酸菜籽油(canola oi 1 )、鯡油、 棕櫚果油、棕櫚油、花生油、大豆油、菜籽油、亞麻籽油、米糠油、松油、芝麻油、葵花籽油、氫 化紅花油(hardened safflower oil)，以及它們的混合物。
[0041] 崩解劑可以包括淀粉、改性淀粉、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、 羥丙基纖維素、微晶纖維素、膠體二氧化硅、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、明膠化淀粉、粘土、纖維 素、粉狀纖維素、明膠化淀粉、藻酸鈉、藻酸、瓜爾膠、硅酸鋁鎂、波拉克林鉀，或它們的混合 物。
[0042] 潤滑劑可以包括滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、膠體二氧化硅、硬脂酰富馬酸鈉、山崳酸 甘油酯和甘油二硬脂酸酯。
[0043]根據(jù)本發(fā)明，口腔崩解多孔膜中具有微孔，并且微孔的尺寸為10-150,優(yōu)選20-120,且更優(yōu)選30-100。此外，根據(jù)本發(fā)明的口腔崩解多孔膜中的孔隙度為8%-40%，優(yōu)選 10%-35%，且更優(yōu)選15%-30%。在口腔崩解膜中具有尺寸大于150的微孔和過高的孔隙度 的情況下，膜的性質(zhì)可能會劣化。另一方面，在微孔的尺寸小于10且孔隙度過低的情況下， 膜中藥理學活性成分的溶出可能受妨礙。
[0044]摻入到根據(jù)本發(fā)明的口腔崩解多孔膜中的藥理學活性成分可以包括藥物而沒有 限制，只要該藥物可以被制成口服制劑即可，并且優(yōu)選地包括選自由以下各項組成的組中 的至少一種：用于糖尿病的治療劑、用于失眠癥的治療劑、用于泌尿生殖器官的治療劑、用 于肥胖癥的治療劑、酶藥劑、用于消化性潰瘍(peptic ulcer)的藥劑、止咳藥和祛痰藥、用 于皮膚疾病的治療劑、止嘔劑、抗抑郁劑、抗組胺劑、退熱鎮(zhèn)痛抗炎藥、激素劑、用于循環(huán)器 官的治療劑、用于消化器官的治療劑、心血管藥劑、精神病藥劑、用于勃起功能障礙的治療 劑、用于骨質(zhì)疏松癥的治療劑、用于關節(jié)炎的治療劑、用于癲癇癥的治療劑、肌肉弛緩劑、腦 功能改善劑、用于精神分裂癥的治療劑、免疫抑制劑、抗生素劑、抗癌藥物、抗癌治療輔助 劑、疫苗劑、口腔清潔劑、用于貧血的治療劑、用于便秘的治療劑、維生素、營養(yǎng)素、乳酸菌 劑、多癥狀感冒藥(multi-symptom cold medicine)、動物藥物和健康功能食品。
[0045] 優(yōu)選地藥理學活性成分為選自由以下各項組成的組中的至少一種:L-薄荷醇(L- menthol )、尼古丁(nicotine)、苯佐卡因（benzocaine)、抗壞血酸(ascorbic acid)、鹽酸苯 丁胺(phentermine hydrochloride)、咖啡因（caffeine)、巴氯芬(baclofen)、鹽酸美金剛 胺(memantine hydrochloride)、鹽酸司來吉蘭（selegiline hydrochloride)、硝酸甘油 (nitroglycerin)、二甲基硅油（simethicone)、二乙胺苯丙酮（diethyl propion)、拉莫三 嗪（lamotrigine)、吡喃司特鉀（pemirolast potassium)、伏格列波糖（voglibose)、嗎吲噪 (mazindol )、鹽酸替扎尼定(tizanidine hydrochloride)、雙氯芬酸(diclofenac)、雷米普 利(ramipril )、鹽酸氨溴索(ambroxol hydrochloride)、阿普挫侖(alprazolam)、蘭索拉挫 (lansoprazole )、左旋甲塊諾酮（levonorgestrel )、鹽酸甲氧氯普胺（metoclopramide hydrochloride)、法莫替?。╢amotidine )、托吡酯（top iramate)、氯化十六焼吡啶 (cetylpyridinium chloride)、酒石酸苯雙甲嗎卩林（phendimetrazine tartrate)、三挫侖 (triazolam)、奧美拉挫（omeprazole)、鹽酸雷尼替丁(ranitidine hydrochloride)、托拉 塞米（torasemide)、鹽酸奧洛他定（olopatadine hydrochloride)、琥拍酸多西拉敏 (doxylamine succinate)、地塞米松（dexamethasone)、鹽酸奧昔布寧（oxybutynin hydrochloride)、溴化西釀普蘭（citalopram bromide)、他利那新（tarafenacin)、他索羅 辛（tamsulosin)、枸橡酸西地那非（sildenafil citrate)、西地那非（sildenafil)、他達拉 非（tadalaf il)、烏地那非(udenaf il)、鹽酸米羅那非(mirodenaf il hyd:rochloride)、鹽酸 伐地那非（vardenafil hydrochloride)、達泊西汀（dap oxetine)、鹽酸多奈哌齊 (donepezil hydrochloride)、草酸艾司西肽普蘭（escitalopram oxalate)、阿立哌挫 (aripiprazole)、鹽酉射毛莫西汀（atomoxetine hydrochloride)、奧氮平（olanzapine)、維 思通(risperidone)、氯苯辛嗪(meclizine)、鹽酸拉莫西?。╮amoset:ron hydrochloride)、 格雷西?。╣ranisetron)、鹽酸奧丹西?。╫ndansetron hydrochloride)、奧丹西隆 (ondansetron)、阿瑞吡坦（aprepit ant)、孟魯司特（montelukast)、孟魯司特鈉 (montelukast sodium)、氯雷他定（loratadine)、地氯雷他定(desloratadine)、氯苯那敏 (chioropheniramine)、鹽酸去氧腎上腺素(phenylephrine hydrochloride)、鹽酸苯海拉 明（diphenhydramine hydrochloride)、鹽酸偽麻黃喊（pseudoephedrine hydrochloride)、鹽酸左西替利嗪（levocetirizine hydrochloride)、鹽酸西替利嗪 (cetirizine hydrochloride)、漠化右美、沙芬（dextromethorphan bromide)、酉同洛芬 (ketoprofen)、布洛芬（ibuprofen)、對乙酰氨基酷（acetaminophen)、雷扎曲坦 (rizatriptan)、佐米曲坦（zolmitriptan)、舒馬曲坦（sumatri p tan )、美洛昔康 (meloxicam)、挫P比坦（zolpidem)、甲橫酸多沙挫嗪（doxazosin mesylate)、甲氛咪狐 (cimetidine)、芬太尼（fentanyl)、去氨加壓素（desmopressin)、丁丙諾啡 (buprenorphine)、鹽酸輕可待酮（oxycodone hydrochloride)、鹽酸納洛酮（naloxone hydrochloride)、噻萘普?。╰ianeptine)、艾巴斯啶（ebastine)、琥I自酸索利那新 (solifenacin succinate)、尼麥角林（nicergoline)、格列美脈（glimepiride)、莫沙必利 (mosapride)、鹽酸洛哌丁胺（loperamide hydrochloride)、富馬酸非索羅定 (fesoterodine fumarate)、鹽酸非索那丁（fexofenadine hydrochloride)、奧美沙坦酯 (olmesartan medoxomil)、阿羅地平磺酸鹽(amlodipine besylate)、其藥用鹽或游離堿， 以及它們的混合物。
[0046] 根據(jù)需要，藥理學活性成分可以適當?shù)匾越Y(jié)晶顆粒的形式提供，并且其尺寸優(yōu)選 地落在lOOnm-lOOum的范圍內(nèi)。
[0047] 本發(fā)明的優(yōu)選實施方案提供了口腔崩解多孔膜，所述口腔崩解多孔膜中的孔隙度 為10%-35%，所述口腔崩解多孔膜包含選自由以下各項組成的組中的至少一種的發(fā)泡劑： 非離子表面活性劑、陽離子表面活性劑、陰離子表面活性劑和兩性表面活性劑;選自由以下 各項組成的組中的至少一種的泡沫穩(wěn)定劑:普魯藍、羥丙基甲基纖維素、聚乙酸乙烯酯、聚 環(huán)氧乙烷、黃原膠、瓜爾膠、刺槐豆膠、淀粉、淀粉衍生物、果膠、果膠水解產(chǎn)物、藻酸和藻酸 水解產(chǎn)物;選自由以下各項組成的組中的至少一種的增塑劑:甘油、甘油油酸酯、中鏈脂肪 酸、聚乙二醇、丙二醇、丙二醇單辛酸酯、丙二醇二辛酸酯、糖類、糖醇和三醋精；以及藥理學 活性成分。
[0048] 另外，本發(fā)明提供了制備口腔崩解多孔膜的方法，該口腔崩解多孔膜適合于膜制 劑并且具有改進的藥物溶出度。
[0049] 更具體地，本發(fā)明提供了制備口腔崩解多孔膜的方法，該方法包括：（a)將發(fā)泡劑、 增塑劑和賦形劑溶解在溶劑中以制備發(fā)泡溶液；（b)向所述溶液中添加藥理學活性成分并 使用均化器以4，000rpm-l5，OOOrpm將所述溶液均化以制備均質(zhì)溶液；（c)向所述均質(zhì)溶液 添加泡沫穩(wěn)定劑并使用攪拌器以500rpm-l，500rpm攪拌所述均質(zhì)溶液以制備泡沫穩(wěn)定化的 膜溶液;和(d)干燥所述膜溶液以使膜成型。
[0050] 根據(jù)本發(fā)明的制備口腔崩解多孔膜的方法通過簡單的工藝通過在膜中形成微孔 非常有效地增加藥物溶出度同時保持了膜的性質(zhì)。
[0051 ] 步驟(b)中的均化以4,000rpm_15，000rpm進行，并且步驟(c)中的攪拌以500rpm-1，500rpm進行。以這樣的方式進行這些程序使得添加發(fā)泡劑諸如表面活性劑，以高rpm促進 泡沫產(chǎn)生，添加泡沫穩(wěn)定劑，和以預定的rpm進行攪拌，由此保持所產(chǎn)生的泡沫以便適合于 形成膜制劑，同時藥物溶出度也提高，這與典型的口腔膜制劑的制備不同，在典型的口腔膜 制劑的制備中以低的rpm進行消泡以便完全去除所生成的泡沫。如果攪拌器和均化器的速 率太低，則泡沫的生成少并且因此藥物溶出度可能會降低。另一方面，如果其速率太高，則 泡沫生成的量太大，因此可能導致膜的脆性。
[0052]如果膜溶液的粘度太低，則泡沫穩(wěn)定性可能會降低，由此使得無法制備口腔崩解 多孔膜。另一方面，如果其粘度太高，則無法使膜成型。因此，所述方法的步驟(c)中形成的 膜溶液的粘度優(yōu)選地在3,000cps-50,000cps的范圍內(nèi)，所述粘度可以通過添加泡沫穩(wěn)定劑 來實現(xiàn)。更優(yōu)選地，膜溶液的粘度為5，000cp S-20，OOOcps。膜溶液的粘度可以通過改變成膜 劑和泡沫穩(wěn)定劑的量來調(diào)整。
[0053] 在步驟(a)中，溶劑可以包括選自由以下各項組成的組中的至少一種:純水、醇、乙 酸烷基酯、二甲基甲酰胺、二甲亞砜、丙酮、苯甲醚、乙酸、丁基甲基醚、乙醚、甲酸乙酯、甲 酸、戊烷、庚烷、甲基乙基酮和甲基異丁基酮。
[0054] 在步驟(a)中，發(fā)泡劑可以包括選自由以下各項組成的組中的至少一種:表面活性 劑、基于動物的發(fā)泡劑、聚合物發(fā)泡劑和基于礦物的發(fā)泡劑，并且步驟(b)中使用的泡沫穩(wěn) 定劑可以包括選自由以下各項組成的組中的至少一種:普魯藍、羥丙基甲基纖維素、聚乙酸 乙烯酯、聚環(huán)氧乙烷、黃原膠、瓜爾膠、刺槐豆膠、淀粉和淀粉衍生物、果膠和果膠水解產(chǎn)物、 藻酸和藻酸水解產(chǎn)物。
[0055]在步驟(d)中，膜的干燥溫度優(yōu)選為50-160。
[0056] 在制備口腔崩解多孔膜的方法中，可以另外地添加組分諸如風味劑、油、著色劑、 增甜劑、賦形劑、崩解劑、酸化劑等。
[0057] 在步驟(d)中，膜可以通過下列的方法成型。
[0058] 因此，本發(fā)明的優(yōu)選實施方案提供了制備口腔崩解多孔膜的方法，所述口腔崩解 多孔膜中的孔隙度為1〇%_35%，該方法包括：（a)在溶劑中溶解選自由非離子表面活性劑、 陽離子表面活性劑、陰離子表面活性劑和兩性表面活性劑組成的組中的至少一種的發(fā)泡 劑，選自由甘油、甘油油酸酯、中鏈脂肪酸、聚乙二醇、丙二醇、丙二醇單辛酸酯、丙二醇二辛 酸酯、糖類、糖醇和三醋精組成的組中的至少一種的增塑劑，以及賦形劑，以制備發(fā)泡溶液； (b)向所述溶液中添加藥理學活性成分并使用均化器以4,000rpm-15,000rpm將所述溶液均 化以制備均質(zhì)溶液；（c)向所述均質(zhì)溶液添加選自由以下各項組成的組中的至少一種的泡 沫穩(wěn)定劑:普魯藍、羥丙基甲基纖維素、聚乙酸乙烯酯、聚環(huán)氧乙烷、黃原膠、瓜爾膠、刺槐豆 膠、淀粉、淀粉衍生物、果膠、果膠水解產(chǎn)物、藻酸和藻酸水解產(chǎn)物，并使用攪拌器以500rpm-1，500rpm攪拌所述均質(zhì)溶液以制備泡沫穩(wěn)定化的膜溶液;和(d)干燥所述膜溶液以使膜成 型。
[0059]過濾所制備的膜溶液，然后將其置于成型機(molding machine)中以便使膜成型。 這樣，成型機的溫度優(yōu)選為50-150,并且將溶液涂覆在PET膜上并且使用帶式干燥機(belt dry er)制備成卷(ro 11)的形式，由此獲得膜。
[0060] 將由此成型的膜在50-70%的相對濕度老化約1-10天，使得其具有適合于切開或 切割的含水量。含水量的范圍優(yōu)選為6-12%。將經(jīng)過老化的卷切成多個小卷，切割成適宜的 尺寸，并且置于鋁包裝中。將包裝好的鋁制品進一步包裝在小盒中，得到口腔崩解多孔膜。
[0061] 藥理學活性成分可以包括選自由以下各項組成的組中的至少一種：用于糖尿病的 治療劑、用于失眠癥的治療劑、用于泌尿生殖器官的治療劑、用于肥胖癥的治療劑、酶藥劑、 用于消化性潰瘍的藥劑、止咳藥和祛痰藥、用于皮膚疾病的治療劑、止嘔劑、抗抑郁劑、抗組 胺劑、退熱鎮(zhèn)痛抗炎藥、激素劑、用于循環(huán)器官的治療劑、用于消化器官的治療劑、心血管藥 劑、精神病藥劑、用于勃起功能障礙的治療劑、用于骨質(zhì)疏松癥的治療劑、用于關節(jié)炎的治 療劑、用于癲癇癥的治療劑、肌肉弛緩劑、腦功能改善劑、用于精神分裂癥的治療劑、免疫抑 制劑、抗生素劑、抗癌藥物、抗癌治療輔助劑、疫苗劑、口腔清潔劑、用于貧血的治療劑、用于 便秘的治療劑、維生素、營養(yǎng)素、乳酸菌劑、多癥狀感冒藥、動物藥物和健康功能食品。
[0062] 此外，藥理學活性成分可以包括選自由以下各項組成的組中的至少一種:L-薄荷 醇、尼古丁、苯佐卡因、抗壞血酸、鹽酸苯丁胺、咖啡因、巴氯芬、鹽酸美金剛胺、鹽酸司來吉 蘭、硝酸甘油、二甲基硅油、二乙胺苯丙酮、拉莫三嗪、吡嘧司特鉀、伏格列波糖、嗎吲哚、鹽 酸替扎尼定、雙氯芬酸、雷米普利、鹽酸氨溴索、阿普唑侖、蘭索拉唑、左旋甲炔諾酮、鹽酸甲 氧氯普胺、法莫替丁、托吡酯、氯化十六烷吡啶、酒石酸苯雙甲嗎啉、三唑侖、奧美拉唑、鹽酸 雷尼替丁、托拉塞米、鹽酸奧洛他定、琥珀酸多西拉敏、地塞米松、鹽酸奧昔布寧、溴化西酞 普蘭、他利那新、他索羅辛、枸櫞酸西地那非、西地那非、他達拉非、烏地那非、鹽酸米羅那 非、鹽酸伐地那非、達泊西汀、鹽酸多奈哌齊、草酸艾司西肽普蘭、阿立哌唑、鹽酸托莫西汀、 奧氮平、維思通、氯苯芐嗪、鹽酸拉莫西隆、格雷西隆、鹽酸奧丹西隆、奧丹西隆、阿瑞吡坦、 孟魯司特、孟魯司特鈉、氯雷他定、地氯雷他定、氯苯那敏、鹽酸去氧腎上腺素、鹽酸苯海拉 明、鹽酸偽麻黃堿、鹽酸左西替利嗪、鹽酸西替利嗪、溴化右美沙芬、酮洛芬、布洛芬、對乙酰 氨基酚、雷扎曲坦、佐米曲坦、舒馬曲坦、美洛昔康、唑吡坦、甲磺酸多沙唑嗪、甲氰咪胍、芬 太尼、去氨加壓素、丁丙諾啡、鹽酸羥可待酮、鹽酸納洛酮、噻萘普丁、艾巴斯啶、琥珀酸索利 那新、尼麥角林、格列美脲、莫沙必利、鹽酸洛哌丁胺、富馬酸非索羅定、鹽酸非索那丁、奧美 沙坦酯、阿羅地平磺酸鹽、其藥用鹽或游離堿，以及它們的混合物。
[0063]另外，本發(fā)明提供通過上述方法制備的口腔崩解多孔膜。
[0064]所述口腔崩解多孔膜顯示有孔隙度但沒有脆性，并且可以有效地表現(xiàn)膜性質(zhì)并且 還由于其中存在微孔而顯著地增加了藥物溶出度。特別地，這樣的膜有效地使難溶于水的 藥物溶解。
[0065]除非另外指定，說明書中給出的數(shù)值應當理解為包括它們的等效范圍。
[0066]通過下面的實施例更好地理解本發(fā)明。然而，這樣的實施例僅提出用于舉例說明， 而不應當解釋為限制本發(fā)明。
[0067]發(fā)明實施方式 [0068] 1.比較例1-3和實施例1
[0069] 1.1.比較例1的制備
[0070] 將2.7g聚山梨醇酯80、2.7g甘油、2.7g聚乙二醇600、10g磷酸二氫鉀和lg氫氧化鈉 溶解在150g純水中。向得到的溶液進一步添加10g糊精、1.7g三氯蔗糖、3g風味劑、0.04g著 色劑和25.16g賦形劑，然后使用均化器(IKAT25digital UTRA-TURRAX)以3,000rpm均化。此 后，向得到的溶液添加31g普魯藍，同時使用攪拌器（IKAEUROSTAR digital)以300rpm攪拌， 得到發(fā)泡的膜溶液。
[0071] 使如此攪拌的發(fā)泡的涂覆溶液靜置過夜，然后成型成膜。在膜成型過程之前，涂覆 溶液的粘度測量為12，OOOcps，且其密度為0.9。使用由Ikeda (日本)制造的連續(xù)膜成型機使 膜成型，然后將膜進行切開和切割，由此制備膜。
[0072] 1.2.比較例2的制備
[0073]根據(jù)與比較例1相同的配方和相同的方式制備涂覆溶液，然后制備膜，不同之處在 于均化器和攪拌器的速度分別設定為6,000rpm和900rpm。在膜成型過程之前，涂覆溶液的 粘度為12,000cps，密度為0.75。
[0074] 1.3.比較例3的制備
[0075]根據(jù)與比較例1相同的配方和相同的方式制備涂覆溶液，然后制備膜，不同之處在 于加入10g作為藥物活性成分的阿立哌唑(Abilify片劑)和15.16g賦形劑。在膜成型過程之 前，涂覆溶液的粘度為12，OOOcps，密度為0.9。
[0076] 1.4.實施例1的制備
[0077] 根據(jù)與比較例2相同的配方和相同的方式制備涂覆溶液，然后制備膜，不同之處在 于加入10g作為藥物活性成分的阿立哌唑和15.16g賦形劑。在膜成型過程之前，涂覆溶液的 粘度為12,000cps，密度為0.76。
[0078] 比較例1-3和實施例1的配方以及膜溶液的制備條件在下面的表1和2中給出。
[0079] [表1]配方
[00811 [表2]膜溶液的制備
[0083] 1.5.比較例1 -3和實施例1的膜的性質(zhì)和孔隙度
[0084] 測量比較例1-3和實施例1的膜的性質(zhì)和孔隙度，并且使用顯微鏡以1200x放大倍 數(shù)觀察膜是否是多孔的。以下列方式測量耐折度(folding endurance)，即，使比較例1-3和 實施例1中的每一個的口腔崩解多孔膜在25°C和相對濕度60RH的條件下靜置過夜，之后對 膜進行反復對折，并且對折疊膜的次數(shù)進行計數(shù)直至膜破裂。
[0085] 使用下列的等式計算制備的膜的孔隙度。
[0087] 結(jié)果顯示在下表3以及圖1和圖2中。
[0088][表3]
[0090] 比較例1的膜具有良好的耐折度但具有5%的低孔隙度。盡管比較例3的膜具有良 好的耐折度(如圖1的顯微鏡結(jié)果所見），但膜的厚度為63WH，并且在膜的表面上未清晰地觀 察到孔，且其孔隙度僅為7 %。
[0091] 另一方面，比較例2和實施例1的膜的耐折度值為5，該值稍低于比較例1和比較例 3,但其性質(zhì)得到保持，并且其孔隙度為20%以上。當均化器和攪拌器的速率分別增加到 6000rpm和900rpm時，在膜溶液中生成泡沫，并且得到的膜的孔隙度與比較例1和比較例3相 比增加至少約3-4倍。
[0092]使用顯微鏡觀察實施例1的膜的橫截面及其孔隙度。結(jié)果顯示在圖2中。
[0093]如圖2中所示，由于存在孔，實施例1的膜的厚度測得為90mi，并且在膜的表面上觀 察到孔。當通過增加均化器的rpm和攪拌器的rpm來促進泡沫的生成時，證實產(chǎn)生具有微孔 的多孔膜制劑。根據(jù)本發(fā)明的實施例1的膜制劑盡管存在孔但仍顯示出良好的耐折度，并且 因此被證實可用作口腔崩解多孔膜制劑。
[0094] 1.6.比較例3和實施例1的藥物溶出度的比較
[0095]由于藥物的溶出被認為在口腔崩解膜制劑中很重要，因此測量制備的膜的溶出 度。使用USP Abilify崩解片溶出法測量阿立哌唑(Abilify片劑）、比較例3的非多孔阿立哌 唑口腔崩解膜和實施例1的多孔阿立哌唑口腔崩解膜的溶出度。
[0096] 結(jié)果顯示在下表4和圖3中。
[0097][表 4]
[0099] 如表4和圖3中顯然的，多孔阿立哌唑口腔崩解膜與對照相比顯示出高溶出度，但 比較例3的具有低孔隙度的非多孔阿立哌唑口腔崩解膜在10分鐘后表現(xiàn)出對應于對照水平 一半的溶出度。
[0100] 如在上述結(jié)果中可以見到的，制備根據(jù)本發(fā)明的口腔崩解膜以便擁有適合于膜的 耐折度，以及高孔隙度，由此顯示出與崩解片劑相等或更高的溶出度。因此，證實本發(fā)明的 膜可用作優(yōu)異的口腔崩解膜制劑。
[0101] 2.實施例2-7和比較例4-9
[0102] 2.1 ?實施例2-7和比較例4-9的制備
[0103] 以與實施例1相同的方式制備實施例2-7的膜，并且以與比較例3相同的方式制備 比較例4-9的膜，不同之處在于基于下表5的配方使用多種活性藥物。
[0104] [表 5]
[0109]如從表6中顯然的，實施例2-7的膜的耐折度值為4-6，該值稍小于比較例，但其性 質(zhì)得到保持，且其孔隙度為約20%，這大大高于比較例4-9,比較例4-9的孔隙度被表征為約 5%。根據(jù)本發(fā)明的實施例2-7的膜是多孔的并且具有適合用于膜中的物理性能，諸如耐折 度。
[0110] 2.3.實施例2-7和比較例4-9的藥物溶出度
[0111] 測量并比較實施例2-7和比較例4-9的膜的藥物溶出度。使用USP多奈哌齊0DT溶出 法測量鹽酸多奈哌齊的溶出度，并且根據(jù)相應的USP片劑的溶出法測量奧丹西隆、草酸艾司 西肽普蘭、他達拉非、孟魯司特和枸櫞酸西地那非的溶出度。測量的藥物溶出度顯示在下表 7中。
[0112] [表 7]

[0114] 如從表7中顯而易見的，實施例2-7的多孔膜與比較例4-9相比顯著提高了所有藥 物的溶出度。
[0115] 3.實施例8-14
[0116] 3.1實施例8-14的口腔崩解多孔膜的制備
[0117] 使用與實施例1-7中相同的裝置在相同的構造下以相同的方式制備實施例8-14的 膜，不同之處在于膜的孔隙度調(diào)整為10%。在膜成型過程之前，膜溶液的粘度為12,00cps， 且以與上面章節(jié)1.5中相同的方式測量制備的膜的孔隙度。實施例8-14的所有膜的孔隙度 為約10 %。
[0118] 3.2測量實施例8-14的耐折度和藥物溶出度
[0119] 以與上面章節(jié)1.5和1.6中相同的方式測量實施例8-14的孔隙度為10%的膜的耐 折度和藥物溶出度。
[0120] 使用USP Abilify片劑溶出法測量阿立哌唑(Abilify片劑)和實施例8的多孔阿立 哌唑口腔崩解膜的溶出度。
[0121] 結(jié)果顯示在下表8中。
[0122] [表 8]
[0124] 如從表8中顯然的，孔隙度為10 %的實施例8的口腔崩解多孔膜的耐折度值為9,這 被認為適合用作膜，并且其顯示出與對照相等或更高的藥物溶出度。因此，本實施例的膜被 證實可用作優(yōu)異的口腔崩解膜制劑。
[0125] 測量孔隙度為10%的實施例9-14的膜的耐折度和藥物溶出度，并且各自與孔隙度 小于10%的比較例4-9的耐折度和藥物溶出度比較。結(jié)果顯示在下表9中。
[0126] [表 9]

[0129] 如上所述，孔隙度為10%的實施例9-14的口腔崩解多孔膜的耐折度值為8-9,其被 認為類似于孔隙度小于10%的比較例4-9的非多孔膜的耐折度值，并且其顯示出優(yōu)于各個 相應比較例的藥物溶出度。
[0130] 因此，孔隙度為10%的實施例8-14的口腔崩解多孔膜被證實是適合于本發(fā)明的膜 制劑，其能夠提高藥物溶出度，同時保持了膜的性質(zhì)。
[0131] 根據(jù)本發(fā)明，適用于各種藥物的快速口腔崩解多孔膜制劑可以在不需要額外加工 的情況下制備，并且可以顯示出高于非多孔口腔膜的溶出度。
[0132] 工業(yè)實用性
[0133] 根據(jù)本發(fā)明，適用于各種藥物快速崩解多孔膜制劑可以在不需要額外加工的情況 下制備。制備的快速崩解多孔膜制劑與非多孔膜相比具有高溶出度，并且因此可以有效地 用于制備具有提高的溶出度的快速崩解膜制劑。
【主權項】
1. 口腔崩解多孔膜，其包含： 發(fā)泡劑、泡沫穩(wěn)定劑、增塑劑和藥理學活性成分。2. 權利要求1所述的口腔崩解多孔膜，其中所述發(fā)泡劑為選自由下列各項組成的組中 的至少一種:表面活性劑、基于動物的發(fā)泡劑、聚合物發(fā)泡劑和基于礦物的發(fā)泡劑。3. 權利要求2所述的口腔崩解多孔膜，其中所述表面活性劑為選自由以下各項組成的 組中的至少一種:非離子表面活性劑、陽離子表面活性劑、陰離子表面活性劑和兩性表面活 性劑。4. 權利要求3所述的口腔崩解多孔膜，其中所述表面活性劑為選自由以下各項組成的 組中的至少一種:甘油脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、卵磷脂、酶處理的卵磷脂、聚山梨醇酯、脫 水山梨醇脂肪酸酯和蔗糖脂肪酸酯。5. 權利要求1所述的口腔崩解多孔膜，其中所述發(fā)泡劑的量為基于所述口腔崩解多孔 膜的總重量的0.5重量％至10重量％。6. 權利要求1所述的口腔崩解多孔膜，其中所述泡沫穩(wěn)定劑為選自由以下各項組成的 組中的至少一種:普魯藍、羥丙基甲基纖維素、聚乙酸乙烯酯、聚環(huán)氧乙烷、黃原膠、瓜爾膠、 刺槐豆膠、淀粉和淀粉衍生物、果膠和果膠水解產(chǎn)物、藻酸和藻酸水解產(chǎn)物。7. 權利要求1所述的口腔崩解多孔膜，其中所述泡沫穩(wěn)定劑的量為基于所述口腔崩解 多孔膜的總重量的20重量％至90重量％。8. 權利要求1所述的口腔崩解多孔膜，其中所述增塑劑包括選自由以下各項組成的組 中的至少一種:甘油、甘油油酸酯、中鏈脂肪酸、聚乙二醇、丙二醇、丙二醇單辛酸酯、丙二醇 二辛酸酯、糖類、糖醇和三醋精。9. 權利要求1所述的口腔崩解多孔膜，其中所述膜中具有尺寸為10M1至150μπι的微孔。10. 權利要求1所述的口腔崩解多孔膜，其中所述膜中的孔隙度為8%至40%。11. 權利要求1所述的口腔崩解多孔膜，其中所述藥理學活性成分為選自由以下各項組 成的組中的至少一種：用于糖尿病的治療劑、用于失眠癥的治療劑、用于泌尿生殖器官的治 療劑、用于肥胖癥的治療劑、酶藥劑、用于消化性潰瘍的藥劑、止咳藥和祛痰藥、用于皮膚疾 病的治療劑、止嘔劑、抗抑郁劑、抗組胺劑、退熱鎮(zhèn)痛抗炎藥、激素劑、用于循環(huán)器官的治療 劑、用于消化器官的治療劑、心血管藥劑、精神病藥劑、用于勃起功能障礙的治療劑、用于骨 質(zhì)疏松癥的治療劑、用于關節(jié)炎的治療劑、用于癲癇癥的治療劑、肌肉弛緩劑、腦功能改善 劑、用于精神分裂癥的治療劑、免疫抑制劑、抗生素劑、抗癌藥物、抗癌治療輔助劑、疫苗劑、 口腔清潔劑、用于貧血的治療劑、用于便秘的治療劑、維生素、營養(yǎng)素、乳酸菌劑、多癥狀感 冒藥、動物藥物和健康功能食品。12. 權利要求1所述的口腔崩解多孔膜，其中所述藥理學活性成分為選自由以下各項組 成的組中的至少一種：L-薄荷醇、尼古丁、苯佐卡因、抗壞血酸、鹽酸苯丁胺、咖啡因、巴氯 芬、鹽酸美金剛胺、鹽酸司來吉蘭、硝酸甘油、二甲基硅油、二乙胺苯丙酮、拉莫三嗪、吡嘧司 特鉀、伏格列波糖、嗎吲哚、鹽酸替扎尼定、雙氯芬酸、雷米普利、鹽酸氨溴索、阿普唑侖、蘭 索拉唑、左旋甲炔諾酮、鹽酸甲氧氯普胺、法莫替丁、托吡酯、氯化十六烷吡啶、酒石酸苯雙 甲嗎啉、三唑侖、奧美拉唑、鹽酸雷尼替丁、托拉塞米、鹽酸奧洛他定、琥珀酸多西拉敏、地塞 米松、鹽酸奧昔布寧、溴化西酞普蘭、他利那新、他索羅辛、枸櫞酸西地那非、西地那非、他達 拉非、烏地那非、鹽酸米羅那非、鹽酸伐地那非、達泊西汀、鹽酸多奈哌齊、草酸艾司西肽普 蘭、阿立哌唑、鹽酸托莫西汀、奧氮平、維思通、氯苯芐嗪、鹽酸拉莫西隆、格雷西隆、鹽酸奧 丹西隆、奧丹西隆、阿瑞吡坦、孟魯司特、孟魯司特鈉、氯雷他定、地氯雷他定、氯苯那敏、鹽 酸去氧腎上腺素、鹽酸苯海拉明、鹽酸偽麻黃堿、鹽酸左西替利嗪、鹽酸西替利嗪、溴化右美 沙芬、酮洛芬、布洛芬、對乙酰氨基酚、雷扎曲坦、佐米曲坦、舒馬曲坦、美洛昔康、唑吡坦、甲 磺酸多沙唑嗪、甲氰咪胍、芬太尼、去氨加壓素、丁丙諾啡、鹽酸羥可待酮、鹽酸納洛酮、噻萘 普丁、艾巴斯啶、琥珀酸索利那新、尼麥角林、格列美脲、莫沙必利、鹽酸洛哌丁胺、富馬酸非 索羅定、鹽酸非索那丁、奧美沙坦酯、阿羅地平磺酸鹽、其藥用鹽或游離堿，以及它們的混合 物。13. 制備口腔崩解多孔膜的方法，所述方法包括： (a) 將發(fā)泡劑、增塑劑和賦形劑溶解在溶劑中以制備發(fā)泡溶液； (b) 向所述溶液中添加藥理學活性成分并使用均化器以4,000rpm至15,000rpm將所述 溶液均質(zhì)化以制備均質(zhì)溶液； (c) 向所述均質(zhì)溶液添加泡沫穩(wěn)定劑并使用攪拌器以500rpm至1，500rpm攪拌所述均質(zhì) 溶液以制備泡沫穩(wěn)定化的膜溶液;和 (d) 干燥所述膜溶液以使膜成型。14. 權利要求13所述的方法，其中所述膜溶液的粘度為3，OOOcps至50，OOOcps。15. 權利要求13所述的方法，其中(d)中所述膜溶液的干燥溫度為50至160°C。16. 權利要求13所述的方法，其中所述發(fā)泡劑為選自由以下各項組成的組中的至少一 種:表面活性劑、基于動物的發(fā)泡劑、聚合物發(fā)泡劑和基于礦物的發(fā)泡劑。17. 權利要求13所述的方法，其中所述泡沫穩(wěn)定劑為選自由以下各項組成的組中的至 少一種：普魯藍、羥丙基甲基纖維素、聚乙酸乙烯酯、聚環(huán)氧乙烷、黃原膠、瓜爾膠、刺槐豆 膠、淀粉和淀粉衍生物、果膠和果膠水解產(chǎn)物、藻酸和藻酸水解產(chǎn)物。18. 權利要求13所述的方法，其中所述藥理學活性成分為選自由以下各項組成的組中 的至少一種：用于糖尿病的治療劑、用于失眠癥的治療劑、用于泌尿生殖器官的治療劑、用 于肥胖癥的治療劑、酶藥劑、用于消化性潰瘍的藥劑、止咳藥和祛痰藥、用于皮膚疾病的治 療劑、止嘔劑、抗抑郁劑、抗組胺劑、退熱鎮(zhèn)痛抗炎藥、激素劑、用于循環(huán)器官的治療劑、用于 消化器官的治療劑、心血管藥劑、精神病藥劑、用于勃起功能障礙的治療劑、用于骨質(zhì)疏松 癥的治療劑、用于關節(jié)炎的治療劑、用于癲癇癥的治療劑、肌肉弛緩劑、腦功能改善劑、用于 精神分裂癥的治療劑、免疫抑制劑、抗生素劑、抗癌藥物、抗癌治療輔助劑、疫苗劑、口腔清 潔劑、用于貧血的治療劑、用于便秘的治療劑、維生素、營養(yǎng)素、乳酸菌劑、多癥狀感冒藥、動 物藥物和健康功能食品。19. 權利要求13所述的方法，其中所述藥理學活性成分為選自由以下各項組成的組中 的至少一種:L-薄荷醇、尼古丁、苯佐卡因、抗壞血酸、鹽酸苯丁胺、咖啡因、巴氯芬、鹽酸美 金剛胺、鹽酸司來吉蘭、硝酸甘油、二甲基硅油、二乙胺苯丙酮、拉莫三嗪、吡嘧司特鉀、伏格 列波糖、嗎吲哚、鹽酸替扎尼定、雙氯芬酸、雷米普利、鹽酸氨溴索、阿普唑侖、蘭索拉唑、左 旋甲炔諾酮、鹽酸甲氧氯普胺、法莫替丁、托吡酯、氯化十六烷吡啶、酒石酸苯雙甲嗎啉、三 唑侖、奧美拉唑、鹽酸雷尼替丁、托拉塞米、鹽酸奧洛他定、琥珀酸多西拉敏、地塞米松、鹽酸 奧昔布寧、溴化西酞普蘭、他利那新、他索羅辛、枸櫞酸西地那非、西地那非、他達拉非、烏地 那非、鹽酸米羅那非、鹽酸伐地那非、達泊西汀、鹽酸多奈哌齊、草酸艾司西肽普蘭、阿立哌 唑、鹽酸托莫西汀、奧氮平、維思通、氯苯芐嗪、鹽酸拉莫西隆、格雷西隆、鹽酸奧丹西隆、奧 丹西隆、阿瑞吡坦、孟魯司特、孟魯司特鈉、氯雷他定、地氯雷他定、氯苯那敏、鹽酸去氧腎上 腺素、鹽酸苯海拉明、鹽酸偽麻黃堿、鹽酸左西替利嗪、鹽酸西替利嗪、溴化右美沙芬、酮洛 芬、布洛芬、對乙酰氨基酚、雷扎曲坦、佐米曲坦、舒馬曲坦、美洛昔康、唑吡坦、甲磺酸多沙 唑嗪、甲氰咪胍、芬太尼、去氨加壓素、丁丙諾啡、鹽酸羥可待酮、鹽酸納洛酮、噻萘普丁、艾 巴斯啶、琥珀酸索利那新、尼麥角林、格列美脲、莫沙必利、鹽酸洛哌丁胺、富馬酸非索羅定、 鹽酸非索那丁、奧美沙坦酯、阿羅地平磺酸鹽、其藥用鹽或游離堿，以及它們的混合物。20.通過權利要求13至19中任一項所述的方法制備的口腔崩解多孔膜。
【文檔編號】A61P3/10GK105873572SQ201480071821
【公開日】2016年8月17日
【申請日】2014年10月30日
【發(fā)明人】樸美蘭, 李素伊, 崔東云, 金鉉洙, 申準浩
【申請人】首爾制藥株式會社