利用pde4調(diào)節(jié)劑治療病毒性疾病的組合物和方法
【專利摘要】公開了治療和/或預(yù)防病毒性疾病和障礙，如通過抑制PDE?4改善的病毒性疾病和障礙的方法。
【專利說明】利用PDE4調(diào)節(jié)劑治療病毒性疾病的組合物和方法 1.發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及治療或預(yù)防病毒誘導(dǎo)的疾病或病癥，包括向?qū)ζ溆行枰幕颊呓o予有 效量的PDE4調(diào)節(jié)劑。在某些實(shí)施方式中，所述PDE4調(diào)節(jié)劑選自3-(3，4-二甲氧基苯基）-3-(1-氧代吲哚啉-2-基）丙酰胺(化合物A)或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、包合 物、立體異構(gòu)體或前藥;和N-(2-(l-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺?；┮一?-3_ 氧代異吲哚啉-4-基)環(huán)丙甲酰胺(化合物B)或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、包 合物、立體異構(gòu)體或前藥。這樣的病毒性疾病包括但不限于阿根廷出血熱、拉沙熱、流感和 其病理生理學(xué)涉及細(xì)胞因子風(fēng)暴的產(chǎn)生的其他病毒。
[0002] 2.發(fā)明背景
[0003] 3_(3,4_二甲氧基苯基)-3-(1_氧代吲哚啉-2-基)丙酰胺(化合物A)是抑制IV型磷 酸二酯酶(PDE4)的化合物。化合物A及其合成方法例如描述在第5，698,579號(hào)美國專利中， 將其全部公開內(nèi)容以引用方式并入本文。
[0004] 環(huán)丙甲酸{2-[(lS)-l_(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)_2_甲磺酰基-乙基]-3-氧代-2,3-二氫-111-異吲哚-4-基}-酰胺(化合物8)是抑制1￥型磷酸二酯酶(？0￡4)酶的化合物?；?合物B及其合成方法例如描述在第6，667，316號(hào)美國專利中，將其全部公開內(nèi)容以引用方式 并入本文。
[0005] 3.發(fā)明概述
[0006] 在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及用于治療或預(yù)防通過調(diào)節(jié)PDE4改善的疾病的方 法，包括向?qū)ζ溆行枰幕颊呓o予有效量的如本文所公開的PDE4調(diào)節(jié)劑。在某些實(shí)施方式 中，PDE調(diào)節(jié)劑為化合物A、化合物B或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、包合物、立體 異構(gòu)體或前藥。在某些這樣的實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及用于治療或預(yù)防通過調(diào)節(jié)PDE4改善 的病毒誘導(dǎo)的疾病或病癥的方法，包括向?qū)ζ溆行枰幕颊呓o予有效量的化合物A、化合物 B或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、包合物、立體異構(gòu)體或前藥。
[0007] 在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及治療或預(yù)防通過抑制roE4改善的疾病的方法，包 括向?qū)ζ溆行枰幕颊呓o予有效量的如本文公開的TOE4抑制劑。在某些實(shí)施方式中，PDE抑 制劑為化合物A、化合物B或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、包合物、立體異構(gòu)體或 前藥。在某些這樣的實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及用于治療或預(yù)防通過抑制TOE4改善的病毒誘 導(dǎo)的疾病或病癥的方法，包括向?qū)ζ溆行枰幕颊呓o予有效量的化合物A、化合物B或其藥 學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、包合物、立體異構(gòu)體或前藥。在某些實(shí)施方式中，本發(fā) 明涉及用于治療或預(yù)防其病理生理學(xué)涉及細(xì)胞因子風(fēng)暴的產(chǎn)生的病毒誘導(dǎo)的疾病或病癥 的方法，包括向?qū)ζ溆行枰幕颊呓o予有效量的如本文所公開的PDE4抑制劑。在某些實(shí)施 方式中，PDE抑制劑為化合物A、化合物B或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、包合物、 立體異構(gòu)體或前藥。
[0008] 在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及用于下調(diào)單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞驅(qū)動(dòng)的細(xì)胞因子風(fēng) 暴的方法，包括向?qū)ζ溆行枰幕颊呓o予有效量的如本文所公開的PDE4抑制劑。在某些實(shí) 施方式中，PDE抑制劑為化合物A、化合物B或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、包合 物、立體異構(gòu)體或前藥。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及用于治療或預(yù)防病毒誘導(dǎo)的單核細(xì) 胞和巨噬細(xì)胞細(xì)胞因子風(fēng)暴的方法，包括向?qū)ζ溆行枰幕颊呓o予有效量的如本文所公開 的TOE4抑制劑。在某些實(shí)施方式中，PDE抑制劑為化合物A、化合物B或其藥學(xué)上可接受的鹽、 溶劑化物、水合物、包合物、立體異構(gòu)體或前藥。 4.【附圖說明】
[0009]圖1示出了在注射胡寧病毒后，使用化合物A、化合物B、利巴韋林或安慰劑處理的 動(dòng)物的存活百分比。
[0010] 圖2示出了在未暴露于胡寧病毒的情況下，使用化合物A或化合物B處理的動(dòng)物中 的平均體溫(第3組和第4組）。
[0011] 圖3示出了在未暴露于胡寧病毒的情況下，使用化合物A或化合物B處理的動(dòng)物的 平均體重(第3組和第4組）。
[0012]圖4示出了在感染胡寧病毒后，使用化合物A、化合物B、利巴韋林或安慰劑處理的 動(dòng)物的平均體溫(第1、2、5和6組）。
[0013]圖5示出了在感染胡寧病毒后，使用化合物A、化合物B、利巴韋林或安慰劑處理的 動(dòng)物的平均體重(第1、2、5和6組）。
[0014]圖6示出了在感染胡寧病毒后，使用化合物A、化合物B、利巴韋林或安慰劑每日一 次或兩次處理的動(dòng)物的存活百分比。
[0015] 圖7示出了在感染胡寧病毒后，使用化合物A、化合物B、利巴韋林或安慰劑每日一 次或兩次處理的動(dòng)物的平均體溫。
[0016] 圖8示出了在感染胡寧病毒后，使用化合物A、化合物B、利巴韋林或安慰劑每日一 次或兩次處理的動(dòng)物的平均體重。
[0017] 圖9示出了在感染拉沙病毒后，使用化合物A、化合物B、利巴韋林或安慰劑每日一 次或兩次處理的動(dòng)物的存活百分比。
[0018] 圖10示出了在感染拉沙病毒后，使用化合物A、化合物B、利巴韋林或安慰劑每日一 次或兩次處理的動(dòng)物的平均體重。
[0019] 圖11示出了在感染拉沙病毒后，使用化合物A、化合物B、利巴韋林或安慰劑每日一 次或兩次處理的動(dòng)物的平均體重。
[0020] 5.發(fā)明詳述
[0021] 5.1定義
[0022] 如本文所使用，術(shù)語"化合物A"是指具有以下結(jié)構(gòu)的3_(3,4_二甲氧基-苯基)_3_ (1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)_丙酰胺：
[0024]或其任何立體異構(gòu)體或任何立體異構(gòu)體的混合物。化合物A還指3_(3,4-二甲氧 基-苯基)-3-(1_氧代_1，3_二氫-異吲哚-2-基)_丙酰胺的任何晶體結(jié)構(gòu)或多形體。
[0025]如本文所使用，術(shù)語"化合物B"是指具有以下結(jié)構(gòu)的N-(2-(l_(3-乙氧基-4-甲氧 基苯基)-2-(甲基磺酰基）乙基)-3_氧代異吲哚啉-4-基)環(huán)丙烷甲酰胺：
[0027]或其任何立體異構(gòu)體或任何立體異構(gòu)體的混合物，如(S)-N-(2-(l_(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺?；┮一?-3_氧代異吲哚啉-4-基)環(huán)丙烷甲酰胺?；衔顱還指 N-(2-(l-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺?；┮一?-3_氧代異吲哚啉-4-基)環(huán)丙 烷甲酰胺的任何晶體結(jié)構(gòu)或多形體。
[0028] 如本文所使用，術(shù)語"患者"或"受試者"是指動(dòng)物(例如，牛、馬、綿羊、豬、雞、火雞、 鵪鶉、貓、狗、小鼠、大鼠、兔、豚鼠等），優(yōu)選地哺乳動(dòng)物，如非靈長(zhǎng)目或靈長(zhǎng)目動(dòng)物(例如猴 和人類），最優(yōu)選地人類。在某些實(shí)施方式中，患者為胎兒、胚胎、嬰兒、兒童、青少年或成人。
[0029] 如本文所使用，"有效量"是指足以在疾病的治療中提供治療益處，或足以延遲或 使與該疾病相關(guān)的癥狀最小化的化合物A、化合物B或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或水 合物的量。某些優(yōu)選的有效量描述在本文中。
[0030] 如本文所使用，術(shù)語"預(yù)防（prevent)"、"預(yù)防（preventing)"和"預(yù)防 (prevention)"是本領(lǐng)域公認(rèn)的，并且當(dāng)關(guān)于病癥，如局部復(fù)發(fā)(例如，疼痛），疾病如癌癥， 復(fù)合綜合征如心力衰竭或任何其他醫(yī)學(xué)病癥使用時(shí)，是本領(lǐng)域公知的，并且包括給予化合 物，如化合物A、化合物B或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或水合物，其相對(duì)于未接受該組 合物的受試者降低受試者中的醫(yī)學(xué)病癥的癥狀的頻率，或延緩受試者中的醫(yī)學(xué)病癥的癥狀 的發(fā)作。
[0031 ] 如本文所使用，術(shù)語"治療（treat)"、"治療（treating)"和"治療（treatment)"是 指逆轉(zhuǎn)、降低或阻止病癥的癥狀、臨床征象和潛在的病理，以改善或穩(wěn)定受試者的病癥。術(shù) 語"治療(treat)"和"治療(treatment)"還指根除或改善疾病或與疾病相關(guān)的癥狀。在某些 實(shí)施方式中，這樣的術(shù)語是指由給予患有該疾病的患者化合物A、化合物B或其藥學(xué)上可接 受的鹽、溶劑化物或水合物所引起的疾病蔓延或惡化最小化。
[0032] 如本文所使用，術(shù)語"藥學(xué)上可接受的鹽"是指由藥學(xué)上可接受的無毒酸或堿制備 的鹽，所述無毒酸或堿包括無機(jī)酸和堿以及有機(jī)酸和堿。適合的藥學(xué)上可接受的堿加成鹽 包括但不限于，鈉、鉀、鈣、鎂、鋅、鉍、銨、賴氨酸、氨丁三醇和葡甲胺。適合的無毒酸包括但 不限于無機(jī)酸和有機(jī)酸，如乙酸、海藻酸、鄰氨基苯甲酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬 酸、乙磺酸、甲酸、富馬酸、糠酸、半乳糖醛酸、葡糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、乙醇酸、氫溴酸、鹽 酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、撲酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、 丙酸、水楊酸、硬脂酸、琥珀酸、磺胺酸、硫酸、酒石酸和對(duì)甲苯磺酸。在一種實(shí)施方式中，合 適的是鹽酸、氫溴酸、磷酸和硫酸。鹽的其他實(shí)例在本領(lǐng)域是熟知的，參見例如Remington's Pharmaceutical Sciences，第22版，Pharmaceutical Press，（2012)〇
[0033] 如本文所使用，術(shù)語"水合物"是指還包括通過分子間非共價(jià)力結(jié)合的化學(xué)計(jì)量或 非化學(xué)計(jì)量的水的如本文所公開的化合物，如化合物A或化合物B或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0034] 如本文所使用，術(shù)語"溶劑化物"是指還包括通過分子間非共價(jià)力結(jié)合的化學(xué)計(jì)量 或非化學(xué)計(jì)量的除水以外的溶劑的如本文所公開的化合物，如化合物A、化合物B或其藥學(xué) 上可接受的鹽。
[0035] 如本文所使用，并且除非另有規(guī)定，術(shù)語"PDE4調(diào)節(jié)劑"包括小分子藥物，例如，不 為肽、蛋白質(zhì)、核酸、寡糖或其他大分子的小有機(jī)分子。在某些實(shí)施方式中，化合物抑制TNF-a產(chǎn)生?；衔镞€可以對(duì)LPS誘導(dǎo)的IL1I3和IL12具有抑制效應(yīng)。在一些實(shí)施方式中，化合物是 潛在的TOE4抑制劑。在不被理論束縛的情況下，在某些實(shí)施方式中，如本文公開的TOE4抑制 劑，如化合物A、化合物B或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或水合物下調(diào)單核細(xì)胞驅(qū)動(dòng)的細(xì) 胞因子風(fēng)暴。因此，任何病毒誘導(dǎo)的單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞細(xì)胞因子風(fēng)暴可以被TOE4抑制劑 改善。
[0036] 如本文所使用，并且除非另有規(guī)定，術(shù)語"前藥"是指能夠水解，氧化，或在生物條 件下反應(yīng)(體外或體內(nèi)）以提供化合物的化合物的衍生物。前藥的實(shí)例包括但不限于，包括 可生物水解部分的化合物，如可生物水解的酰胺，可生物水解的酯，可生物水解的氨基甲酸 酯，可生物水解的碳酸酯，可生物水解的酰脲，和可生物水解的磷酸酯類似物。前藥的其他 實(shí)例包括含有-no、-n〇 2、-ono或-0N02部分的化合物。通?？墒褂檬熘姆椒ㄖ苽淝八?，如 Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery，172-178，949-982(Manfred E.Wolff編，第5版.1995)，和Design of Prodrugs(H.Bundgaard編，Elselvier，New York 1985)中所描述的方法。
[0037] 如本文所使用，并且除非另有規(guī)定，術(shù)語"可生物水解的氨基甲酸酯"，"可生物水 解的碳酸酯"，"可生物水解的酰脲"和"可生物水解的磷酸酯"分別指化合物的氨基甲酸酯， 碳酸酯，酰脲和磷酸酯，所述化合物的氨基甲酸酯，碳酸酯，酰脲和磷酸酯：1)不干擾化合物 的生物活性但可在體內(nèi)賦予該化合物有利的性質(zhì)，如攝取、作用的持續(xù)時(shí)間或作用的開始； 或2)無生物活性但是在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為生物活性的化合物?？缮锼獾陌被姿狨サ膶?shí)例包 括但不限于，低級(jí)烷基胺，取代的乙二胺，氨基酸，羥基烷基胺，雜環(huán)和雜芳胺，和聚醚胺。
[0038] 如本文所使用，并且除非另有規(guī)定，術(shù)語"立體異構(gòu)體"包括本文所提供的所有對(duì) 映異構(gòu)/立體異構(gòu)純和富對(duì)映異構(gòu)/立體異構(gòu)的化合物。
[0039]如本文所使用，并且除非另有規(guī)定，術(shù)語"立體異構(gòu)純"或"對(duì)映異構(gòu)純"是指包括 一種立體異構(gòu)體并基本上不含其相反立體異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體的化合物。例如，當(dāng)化合物 包括80%、90 %或95 %或更多的一種立體異構(gòu)體和20%、10 %或5 %或更低的相反的立體異 構(gòu)體時(shí)，化合物是立體異構(gòu)純或?qū)τ钞悩?gòu)純。在某些情況下，當(dāng)化合物關(guān)于手性中心為約 80%ee(對(duì)映異構(gòu)體過量)或更高時(shí)，優(yōu)選地，當(dāng)關(guān)于具體手性中心等于或大于90%ee時(shí)，和 更優(yōu)選地關(guān)于具體手性中心為95%ee時(shí)，本文提供的化合物被視為光學(xué)活性或立體異構(gòu)/ 對(duì)映異構(gòu)純（即，基本上為R-型或基本上為S-型）。
[0040]如本文所使用，并且除非另有規(guī)定，術(shù)語"立體異構(gòu)富集"或"對(duì)映異構(gòu)體富集"包 括本文提供的化合物的外消旋混合物以及其他立體異構(gòu)體的混合物（例如，R/S = 30/70、 35/65、40/60、45/55、55/45、60/40、65/35和70/30)。
[0041]如本文所使用，并且除非另有規(guī)定，術(shù)語化合物的"治療有效量"是指足以在疾病 或病癥的治療中提供治療益處，或足以延遲或使與該疾病或病癥相關(guān)的一種或多種癥狀最 小化的量。化合物的治療有效量是指單獨(dú)或與其他治療組合時(shí)在疾病或病癥的治療中提供 治療益處的治療劑的量。術(shù)語"治療有效量"可以包括能夠提高整體治療，降低或避免疾病 或病癥的癥狀或原因，或提高另一種治療劑的療效的量。
[0042] 如本文所使用，并且除非另有規(guī)定，術(shù)語化合物的"預(yù)防有效量"是指足以預(yù)防疾 病或病癥，或一種或多種與疾病或病癥相關(guān)的癥狀，或預(yù)防其復(fù)發(fā)的量。化合物的預(yù)防有效 量是指單獨(dú)或與其他藥劑組合時(shí)在疾病的預(yù)防中提供預(yù)防益處的治療劑的量。術(shù)語"預(yù)防 有效量"可以包括提高整體預(yù)防或提高另一種預(yù)防劑的預(yù)防效果的量。
[0043] 5.2 PDE4-調(diào)節(jié)劑
[0044] 本文提供的化合物包括外消旋、立體異構(gòu)純和立體異構(gòu)富集的PDE4調(diào)節(jié)劑，具有 選擇性細(xì)胞因子抑制活性的立體異構(gòu)純和對(duì)映異構(gòu)純化合物，和其藥學(xué)上可接受的鹽、溶 劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物和前藥。在某些實(shí)施方式中，化合物是已知的Celgene Corporation，NJ?的]^￡4 調(diào)節(jié)劑。
[0045] TOE4調(diào)節(jié)劑的實(shí)例包括但不限于，第5,605,914號(hào)和第5,463,063號(hào)美國專利中公 開的環(huán)狀酰亞胺;第5，728，844號(hào)、第5，728，845號(hào)、第5，968，945號(hào)、第6，180，644號(hào)和第6， 518,281號(hào)美國專利的環(huán)烷基酰胺和環(huán)烷基;和第5,801，195號(hào)、第5,736,570號(hào)、第6,046， 221號(hào)和第6,284,780號(hào)美國專利的芳基酰胺（例如，實(shí)施方式為N-苯甲酰基-3-氨基-3-(3'，4'_二甲氧基苯基)-丙酰胺）；第5,703,098號(hào)美國專利中公開的酰亞胺/酰胺醚和醇 (例如，3-鄰苯二甲酰亞胺基_3_(3 '，4' -二甲氧基苯基)丙-1-醇）；第5，658，940號(hào)美國專利 中公開的琥珀酰亞胺和馬來酰亞胺(例如3-(3'，4'，5'6'_四氫鄰苯二甲酰亞胺基)-3-(3"， 4"_二甲氧基苯基)丙酸甲酯）；第6，214，857號(hào)美國專利和W0 99/06041公開的酰亞胺基和 酰胺基取代的烷基異羥肟酸;第6，011，050號(hào)和第6，020，358號(hào)美國專利中公開的取代的苯 乙基砜;第7,173,058號(hào)美國專利中公開的氟代烷氧基取代的1，3_二氫-異吲哚基化合物； 第6,429,221號(hào)美國專利中公開的取代的酰亞胺(例如，2-鄰苯二甲酰亞胺基_3_(3'，4'_二 甲氧基苯基)丙烷）；第6,326,388號(hào)美國專利中公開的取代的1，3，4_噁二唑（例如，2-[1_ (3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，3,4_噁二唑-2-基）乙基]-5-甲基異吲哚啉-1，3-二 酮）；第5,929，117號(hào)、第6，130,226號(hào)、第6,262，101號(hào)和第6,479,554號(hào)美國專利中公開的 取代的苯乙烯的氰基和羧基衍生物（例如，3,3_雙_(3,4_二甲氧基苯基）丙烯腈）；W0 01/ 34606和第6，667，316號(hào)美國專利中公開的在2位被a-(3，4_雙取代的苯基)烷基取代的和在 4-和/或5-位被含氮基團(tuán)取代的異吲哚啉-1-酮和異吲哚啉_1，3_二酮，例如，環(huán)丙基-N-{2-[1-(3_乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基）乙基]-3-氧代異吲哚啉-4-基}甲酰胺、環(huán) 丙基-N-{2-[l(S)-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基）乙基]-3-氧代異吲哚啉-4-基}甲酰胺和環(huán)丙基-N_{2-[l(R)-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺?；┮一鵠-3-氧 代異吲哚啉-4-基}甲酰胺;和W001/45702和第6，699，899號(hào)美國專利中公開的酰亞胺基和 酰胺基取代的酰基異羥肟酸(例如，（3-(1，3_二氧代異吲哚啉-2-基)-3-(3_乙氧基-4-甲氧 基苯基)丙?；被?丙酸酯）。其他TOE4調(diào)節(jié)劑包括第7,312,241號(hào)美國專利中公開的二苯 乙烯化合物，將其全部?jī)?nèi)容以引用方式并入本文。其他TOE4調(diào)節(jié)劑包括2006年2月2日公開 的第2006/002545741號(hào)美國專利公開和第7,244,759號(hào)美國專利中公開的異吲哚啉化合 物。其他具體的PDE4調(diào)節(jié)劑包括2-[1-(3_乙氧基-4-甲氧基苯基)-2_甲基磺酰基乙基]-4-乙?；被愡胚徇鴂1，3_二酮及其立體異構(gòu)體。W0 03/080049中公開了（ + )-2-[1-(3_乙 氧基-4-甲氧基苯基)-2_甲基磺?；一鵠-4-乙酰基氨基異吲哚啉_1，3_二酮。本文提到的 每個(gè)專利和專利申請(qǐng)的全部?jī)?nèi)容以引用方式并入本文作為參考。
[0046]另外的PDE4調(diào)節(jié)劑屬于合成的化學(xué)化合物的家族，其典型實(shí)施方式包括3_(1，3-二氧代苯并-[f]異吲哚-2-基)-3-(3_環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基）丙酰胺和3-(1，3_二氧 代-4-氮雜異吲哚-2-基)-3-(3,4_二甲氧基苯基)-丙酰胺。
[0047] 其他PDE4調(diào)節(jié)劑屬于在第5,698,579號(hào)、第5,877,200號(hào)、第6,075,041號(hào)和第6， 200,987號(hào)美國專利以及W0 95/01348中公開的一類非肽環(huán)狀酰胺，將其各自以引用方式并 入本文。代表性的環(huán)狀酰胺包括下式的化合物：
[0049] 或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、包合物、立體異構(gòu)體或前藥，其中：
[0050] n具有1、2或3的值；
[0051] R5為未取代的或被1至4個(gè)取代基取代的鄰亞苯基，所述取代基各自獨(dú)立地選自硝 基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙?；?、氨基甲?；?、乙酰氧基、羧基、 羥基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、?；被?、1至10個(gè)碳原子的烷基、1至10個(gè)碳原子的烷 氧基或鹵素；
[0052] R7為（i)苯基或被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的苯基，所述取代基各自獨(dú)立地選自硝 基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙?；?、氨基甲?；?、乙酰氧基、羧基、 羥基、氨基、1至10個(gè)碳原子的烷基、1至10個(gè)碳原子的烷氧基和鹵素；（ii)未取代的或被1至 3個(gè)取代基取代的芐基，所述取代基選自硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰 基、乙?；?、氨基甲?；?、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、1至10個(gè)碳原子的烷基、1至10個(gè)碳原 子的烷氧基和鹵素；（iii)萘基;或（iv)芐氧基；
[0053] R12為_0H、1至12個(gè)碳原子的烷氧基，或
[0055] R8為氫或1至10個(gè)碳原子的烷基;和
[0056] R9為氫、1至10個(gè)碳原子的烷基、-COR1?；?S02R1。，
[0057] R1Q為氫、1至10個(gè)碳原子的烷基或苯基。
[0058] 在一些實(shí)施方式中，PDE4調(diào)節(jié)劑選自：
[0059] 3-苯基_2_( 1-氧代異吲哚啉-2-基)丙酸；
[0060] 3-苯基-2-(1-氧代異吲哚啉- 2-基)丙酰胺；
[0061 ] 3-苯基-3-( 1-氧代異吲哚啉-2-基)丙酸；
[0062] 3-苯基-3-(1_氧代異吲哚啉-2-基)丙酰胺；
[0063] 3_(4_甲氧基苯基)-3-(1_氧代異吲哚啉-基)丙酸；
[0064] 3_(4_甲氧基苯基)-3-(1_氧代異吲哚啉-基)丙酰胺；
[0065] 3_(3,4_二甲氧基苯基)-3-(1_氧代異吲哚啉-2-基)丙酸；
[0066] 3-(3,4_二甲氧基-苯基)-3-(1_氧代_1，3_二氫異吲哚-2-基)丙酰胺；
[0067] 3-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(l-氧代異吲哚啉-2-基)丙酰胺；
[0068] 3_(3,4_二乙氧基苯基)-3-(1_氧代異吲哚啉-基)丙酸；
[0069] 3-(1_氧代異吲哚啉-2-基)-3_(3_乙氧基-4-甲氧基苯基)丙酸甲酯；
[0070] 3-(1_氧代異吲哚啉-2-基)-3_(3_乙氧基-4-甲氧基苯基)丙酸；
[0071] 3-d-氧代異吲哚啉-2-基)-3-(3_丙氧基-4-甲氧基苯基)丙酸；
[0072] 3-d-氧代異吲哚啉-2-基)-3-(3_ 丁氧基-4-甲氧基苯基)丙酸；
[0073] 3-d-氧代異吲哚啉-2-基)-3-(3-丙氧基-4-甲氧基苯基)丙酰胺；
[0074] 3-d-氧代異吲哚啉-2-基)-3-(3_ 丁氧基-4-甲氧基苯基)丙酰胺；
[0075] 3-(1_氧代異吲哚啉-2-基)-3_(3_ 丁氧基-4-甲氧基苯基)丙酸甲酯;和
[0076] 3-(1_氧代異吲哚啉-2-基)-3_(3_丙氧基-4-甲氧基苯基)丙酸甲酯
[0077] 或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、包合物、立體異構(gòu)體或前藥。
[0078] 其他代表性的環(huán)狀酰胺包括下式的化合物：
[0080]或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、包合物、立體異構(gòu)體或前藥，
[0081 ] 其中 [0082] Z為：
[0084] R1是以下的二價(jià)殘基：（i)3,4_吡啶，（ii)吡咯烷，（iii)咪唑，（iv)萘，（v)噻吩或 (vi)2至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷烴，其是未取代的或被苯基或被以下基團(tuán)取代的苯基取 代:硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙?；?、氨基甲酰基、乙酰氧基、 羧基、羥基、氨基、1至10個(gè)碳原子的烷基、1至10個(gè)碳原子的烷氧基或鹵素，其中所述殘基的 二價(jià)鍵在鄰近的環(huán)碳原子上；
[0085] R2 為-C0-或-S02-;
[0086] R3為（i)被1至3個(gè)取代基取代的苯基，所述取代基各自獨(dú)立地選自硝基、氰基、三 氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、1 至10個(gè)碳原子的烷基、1至10個(gè)碳原子的烷氧基或鹵素；（ii)吡啶基；（iii)吡咯基；（iv)咪 口坐基；（iv)萘基；（vi)噻吩基；（vii)喹啉基；（viii)咲喃基;或（ix)n引噪基；
[0087] R4為丙氨?；?、精氨?；?、甘氨?；⒈礁拾滨；?、組氨酰基、亮氨?；?、異亮氨酰 基、賴氨酰基、甲硫氨酰基、脯氨?；?、十二烷基肌氨?；⒔z氨?；⒏呓z氨?；?、蘇氨酰 基、甲狀腺原氨?；?、酪氨酰基、纈氨?；?、苯并咪唑-2-基、苯并噁唑-2-基、苯磺酰基、甲基 苯磺?；虮交被柞；?和 [0088] n具有1、2或3的值。
[0089]其他代表性的環(huán)狀酰胺包括下式的化合物：
[0091]或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、包合物、立體異構(gòu)體或前藥，其中： [0092] R5為（i)未取代或被1至4個(gè)取代基取代的鄰亞苯基，所述取代基各自獨(dú)立地選自 硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙?；?、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧 基、羥基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、?；被?、1至10個(gè)碳原子的烷基、1至10個(gè)碳原子的 烷氧基或鹵素;或（ii)吡啶、吡咯烷、咪唑、萘或噻吩的二價(jià)殘基，其中所述二價(jià)鍵在鄰近環(huán) 碳原子上；
[0093] R6 為-C〇-、-CH2-或-S02-;
[0094] R7為（i)氫（如果R6為-S02_); (ii) 1至12個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基；（iii) 吡啶基；（iv)苯基或被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的苯基，所述取代基各自彼此獨(dú)立地選自硝 基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙?；?、氨基甲?；?、乙酰氧基、羧基、 羥基、氨基、1至10個(gè)碳原子的烷基、1至10個(gè)碳原子的烷氧基或鹵素；（V)l至10個(gè)碳原子的 烷基；（Vi)未取代的或被1至3個(gè)取代基取代的芐基，所述取代基選自硝基、氰基、三氟甲基、 乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲?；?、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、1至10個(gè) 碳原子的烷基、1至10個(gè)碳原子的烷氧基或鹵素；（vii)萘基；（viii)節(jié)氧基;或（ix)咪唑-4-基甲基；
[0095] R12為-OH、1至12個(gè)碳原子的烷氧基，或
[0097] n具有0、1、2或3的值；
[0098] #為氫或1至10個(gè)碳原子的烷基;和
[0099] R9'為氫、1至10個(gè)碳原子的烷基、-C0R1()或-S0 2R1()(其中R1()為氫）、1至10個(gè)碳原子的 烷基或苯基。
[0100]其他代表性的酰亞胺包括下式的化合物：
[0102] 或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、包合物、立體異構(gòu)體或前藥：
[0103] R7為（i)l至12個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基；（ii)吡啶基；（iii)苯基或被一 個(gè)或多個(gè)取代基取代的苯基，所述取代基各自彼此獨(dú)立地選自硝基、氰基、三氟甲基、乙氧 羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、1至1 〇個(gè)碳原 子的烷基、1至10個(gè)碳原子的烷氧基或鹵素；（iv)未取代的或被一至三個(gè)取代基取代的芐 基，所述取代基選自硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙?；被??；?、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、1至4個(gè)碳原子的烷基、1至4個(gè)碳原子的烷氧基或鹵素； (>)萘基；(>;〇節(jié)氧基 ;或(>;[;0咪唑-4-基甲基；
[0104] R12為-OH、1至12個(gè)碳原子的烷氧基、-0-CH2-吡啶基、-0-芐基或
[0106]其中n具有0、1、2或3的值；
[0107] R8'為氫或1至10個(gè)碳原子的烷基；
[0108] R9'為氫、1至10個(gè)碳原子的烷基、-ch2-吡啶基、芐基、-C0R 1Q或-S02R1Q;和
[0109] R1()為氫、1至4個(gè)碳原子的烷基或苯基。
[0110] 其他roE4調(diào)節(jié)劑包括在W0 99/06041和第6，214，857號(hào)美國專利中公開的酰亞胺 基和酰胺基取代的烷基異羥肟酸，將其各自以引用方式引入本文。這樣的化合物的實(shí)例包 括但不限于：
[0112]或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、包合物、立體異構(gòu)體或前藥，其中：
[0113] R1和R2當(dāng)彼此獨(dú)立時(shí)各自為氫、低級(jí)烷基;或R1和R2當(dāng)與其連接的所述碳原子結(jié)合 在一起時(shí)為未取代的或被1至4個(gè)取代基取代的鄰亞苯基、鄰萘基或環(huán)己烯_1，2_二基，所述 取代基各自彼此獨(dú)立地選自硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙?；?、 氨基甲?；?、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、?；被?至10個(gè)碳原子 的烷基、1至10個(gè)碳原子的烷氧基和鹵素；
[0114] R3為被一至四個(gè)取代基取代的苯基，所述取代基選自硝基、氰基、三氟甲基、乙氧 羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙?；?、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、1至1 〇個(gè)碳原 子的烷基、1至10個(gè)碳原子的烷氧基、1至10個(gè)碳原子的烷基硫基、芐氧基、3至6個(gè)碳原子的 環(huán)烷氧基、C4-C 6-亞環(huán)烷基甲基、C3-C1()-亞烷基甲基、茚滿基氧基和鹵素；
[0115] R4為氫、1至6個(gè)碳原子的烷基、苯基或芐基；
[0116] R4'為氫或1至6個(gè)碳原子的烷基；
[0117] R5 為-CH2-、-CH2-C0-、-S〇2-、-S-或-NHC0-;和
[0118] n具有0、1或2的值。
[0119] 在一些實(shí)施方式中，PDE4調(diào)節(jié)劑為以下或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合 物、包合物、立體異構(gòu)體或前藥：
[0120] 3-(3_乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羥基-3-(l-氧代異吲哚啉基)丙酰胺；
[0121] 3-(3_乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-甲氧基-3-(l-氧代異吲哚啉基)丙酰胺；
[0122] N-芐氧基-3-(3_乙氧基-4-甲氧基苯基)_3_鄰苯二甲酰亞胺丙酰胺；
[0123] N-芐氧基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(3_硝基鄰苯二甲酰亞胺)丙酰胺；
[0124] N-芐氧基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(1_氧代異吲哚啉基)丙酰胺；
[0125] 3_(3_乙氧基-4-甲氧基苯基)-N_羥基-3-鄰苯二甲酰亞胺丙酰胺；
[0126] N-羥基_3_( 3，4-二甲氧基苯基)-3-鄰苯二甲酰亞胺丙酰胺；
[0127] 3_(3_乙氧基-4-甲氧基苯基)-N_羥基-3-(3_硝基鄰苯二甲酰亞胺)丙酰胺；
[0128] N-羥基-3-(3,4-二甲氧基苯基hkd-氧代異吲哚啉基)丙酰胺；
[0129] 3-(3_乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羥基-3-(4-甲基-鄰苯二甲酰亞胺)丙酰胺；
[0130] 3_(3_環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-N_羥基-3-鄰苯二甲酰亞胺丙酰胺；
[0131] 3-(3_乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羥基-3-(1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-苯并[f ]異 吲哚-2-基)丙酰胺；
[0132] N-羥基-3-{3-(2_丙氧基)_4_甲氧基苯基}_3_鄰苯二甲酰亞胺丙酰胺；
[0133] 3-(3_乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(3,6_二氟鄰苯二甲酰亞胺)-N-羥基丙酰胺；
[0134] 3-(4_氨基鄰苯二甲酰亞胺)-3-(3_乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羥基丙酰胺；
[0135] 3-(3_氨基鄰苯二甲酰亞胺)-3-(3_乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羥基丙酰胺；
[0136] 3-(3_乙酰胺基鄰苯二甲酰亞胺)-3-(3_乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羥基丙酰胺；
[0137] N-羥基-3-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(1_氧代異吲哚啉基)丙酰胺；
[0138] 3-(3_環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-N-羥基-3-(l-氧代異吲哚啉基)丙酰胺;或
[0139] N-芐氧基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(3_硝基鄰苯二甲酰亞胺)丙酰胺。
[0140] 其他TOE4調(diào)節(jié)劑包括在苯基上被氧代異吲哚啉基取代的經(jīng)取代的苯乙基砜。這樣 的化合物的實(shí)例包括但不限于在第6,020,358號(hào)美國專利中公開的那些，以引用方式將其 并入本文，其包括以下：
[0142] 或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、包合物、立體異構(gòu)體或前藥，其中：
[0143] 標(biāo)記*的碳原子構(gòu)成手性中心；
[0144] Y為C = 0、CH2、S02或CH2C = 0; R1、R2、R3和R4各自彼此獨(dú)立地為氫、鹵素、1至4個(gè)碳原 子的烷基、1至4個(gè)碳原子的烷氧基、硝基、氰基、羥基或-NR8R9;或在鄰近碳原子上的R\R 2、R3 和R4中的任意兩個(gè)與所描述的亞苯基環(huán)結(jié)合在一起為亞萘基；
[0145] R5和R6各自彼此獨(dú)立地為氫、1至4個(gè)碳原子的烷基、1至4個(gè)碳原子的烷氧基、氰基 或尚達(dá)18個(gè)碳原子的環(huán)烷氧基；
[0146] R7為羥基、1至8個(gè)碳原子的烷基、苯基、芐基或NR8'!^ ;
[0147] R8和R9各自彼此獨(dú)立地為氫、1至8個(gè)碳原子的烷基、苯基或芐基;或R 8和R9之一為 氫且另一個(gè)為-C0R1Q或-S〇2R1Q;或R 8和R9結(jié)合在一起為四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基或-afcafcxiafcafc-，其中 x1 為-〇-、-s-或-NH-;和
[0148] R8'和R9'各自彼此獨(dú)立地為氫、1至8個(gè)碳原子的烷基、苯基或芐基;或R 8'和R9'之一 為氫且另一個(gè)為-C0R1Q'或-S〇2R1Q' ；或R8'和R9'結(jié)合在一起為四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基 或-CH2CH2X 2CH2CH2-，其中X2 為-0-、-S-或-NH-。
[0149] 將理解的是雖然為方便起見將以上化合物確定為苯乙基砜，但是當(dāng)R7為NR8'R9'時(shí) 其包括磺酰胺。
[0150] 在一些實(shí)施方式中，化合物是其中Y為C = 0或CH2的那些。
[0151] 在其他實(shí)施方式中，化合物是其中R1、R2、R3和R4各自彼此獨(dú)立地為氫、鹵素、甲基、 乙基、甲氧基、乙氧基、硝基、氰基、羥基或-NR 8R9的那些，其中R8和R9各自彼此獨(dú)立地為氫或 甲基，或R 8和R9之一為氫且另一個(gè)為-C0CH3。
[0152] 在其他實(shí)施方式中，化合物是其中R\R2、R3和R 4之一為-NH2且R\R2、R3和R4中其余 的為氫的那些。
[0153] 在其他實(shí)施方式中，化合物是其中R\R2、R3和R 4之一為-NHC0CH3且R\R2、R3和R4中 其余的為氫的那些。
[0154] 在其他實(shí)施方式中，化合物是其中R\R2、R3和R 4之一為-N(CH3)2且R\R2、R3和R 4中 其余的為氫的那些。
[0155] 在其他實(shí)施方式中，化合物是其中R\R2、R3和R 4之一為甲基且R\R2、R3和R4中其余 的為氫的那些。
[0156] 在其他實(shí)施方式中，化合物是其中R\R2、R3和R4之一為氟且R\R 2、R3和R4中其余的 為氫的那些。
[0157] 在其他實(shí)施方式中，化合物是其中R5和R6各自彼此獨(dú)立地為氫、甲基、乙基、丙基、 甲氧基、乙氧基、丙氧基、環(huán)戊氧基或環(huán)己氧基的那些。
[0158] 在其他實(shí)施方式中，化合物是其中R5為甲氧基且R6為單環(huán)烷氧基、多環(huán)烷氧基和苯 并環(huán)烷氧基的那些。
[0159] 在其他實(shí)施方式中，化合物是其中R5為甲氧基且R6為乙氧基的那些。
[0160] 在其他實(shí)施方式中，化合物是其中R7為羥基、甲基、乙基、苯基、芐基或NR8' R9'的那 些，其中R8'和R9'各自彼此獨(dú)立地為氫或甲基。
[0161 ]在其他實(shí)施方式中，化合物是其中R7為甲基、乙基、苯基、芐基或NR8' R9'的那些，其 中R8'和R9'各自彼此獨(dú)立地為氫或甲基。
[0162] 在其他實(shí)施方式中，化合物是其中R7為甲基的那些。
[0163] 在其他實(shí)施方式中，化合物是其中R7為NR87#的那些，其中R8和R 9'各自彼此獨(dú)立地 為氫或甲基。
[0164] 其他TOE4調(diào)節(jié)劑包括第7，173，058號(hào)美國專利中公開的氟代烷氧基取代的1，3-二 氫-異吲哚基化合物，以引用方式將其并入本文。代表性的化合物包括下式的那些：
[0166] 或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、包合物、立體異構(gòu)體或前藥，其中：
[0167] Y 為-C(0)-、-CH2、-CH2C(0)-、-C(0)CH2-SS〇2;
[0168] Z為-H、-C(0)R3、 -(Cq-l-烷基）-S〇2_(Ci-4_烷基）、 _Ci-8_烷基、_CH2〇H、CH2(0) (Ci-8_ 烷基)或-CN;
[01 69] R1和R2各自獨(dú)立地為_CHF2、_Cl-8_烷基、 _C3-18_環(huán)烷基或_(Cl-1『烷基）（C3-18_環(huán)燒 基），并且Ri和R2中至少一個(gè)為CHF2;
[0170] R3為-NR4R5、_烷基、-OH、_0-烷基、苯基、芐基、取代的苯基或取代的芐基；
[0171] R4 和 R5 各自獨(dú)立地為8-烷基、-OH 或-0C(0)R6;
[0172] R6為_Ci-8-烷基、-氛基(Ci-8-烷基）、-苯基、-芐基或-芳基；
[0173] Xx、X2、X3和X4各自獨(dú)立地為素、 -硝基、-NH2、_CF3、_Ci-6_ 烷基、_(Co-4_ 烷基）_ (C3-6-環(huán)烷基）、（Co-4-烷基）-NR7R8、（Co-4-烷基)-N(H)C(0)-(R 8)、（Co-4-烷基)_N(H)C(0)N (R7R8)、（ Co-4_烷基)_N (H) C (0) 0 (R」R8)、（ Co-4_烷基)-OR8、（ Co-4_烷基)_咪唑基、（Co-4_烷基)_ 吡咯基、（Co-4-烷基)_噁二唑基或(Co-4-烷基)_三唑基或X\X 2、X3和X4中兩個(gè)可以連接在一 起以形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基環(huán)(例如，X 1和X2、X2和X3、X3和X 4、X1和X3、X2和X4或X 1和X4可以形 成可以是芳族的3、4、5、6或7元環(huán)，從而與異吲哚基環(huán)形成雙環(huán)系統(tǒng)）；和
[0174] R7和R8各自獨(dú)立地為H、Cl-9_烷基、C3-6 _環(huán)烷基、(Cl-6_烷基)_(C3-6_環(huán)烷基）、(Cl-6 _ 烷基)_N( R7R8)、（ &-6-烷基)-0R8、苯基、芐基或芳基。
[0175] 其他H)E4調(diào)節(jié)劑包括在第6,962,940號(hào)美國專利、第W0 2003/080048號(hào)和第W0 2003/080049號(hào)國際專利公開、Muller等人的第7,312,241號(hào)美國專利和2004年8月26日公 開的第2004/0167199A1號(hào)美國專利公開中公開的對(duì)映異構(gòu)純化合物，將其所有以引用方式 并入本文。在某些實(shí)施方式中，化合物為的2-[1-(3_乙氧基-4-甲氧基苯基)-2_甲基磺酰基 乙基]-4-乙?；被愡胚徇鴂1，3_二酮的對(duì)映異構(gòu)體和3-(3,4_二甲氧基-苯基)-3-(1_ 氧代-1，3_二氫-異吲哚-2-基)-丙酰胺的對(duì)映異構(gòu)體。
[0176] 在某些實(shí)施方式中，本文提供的PDE4調(diào)節(jié)劑為3_(3,4_二甲氧基-苯基)-3-(1_氧 代_1，3_二氫-異吲哚-2-基)-丙酰胺和環(huán)丙甲酸{2-[1-(3_乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2_甲 磺酰基-乙基]-3-氧代_2,3_二氫-1H-異吲哚-4-基}-酰胺，其可得自Celgene Corp.， Warren，NJ。3-( 3，4-二甲氧基-苯基)-3-(l-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙酰胺具有以 下化學(xué)結(jié)構(gòu)：
[0178] 其他PDE4調(diào)節(jié)劑包括但不限于，第5，728，844號(hào)、第5，728，845號(hào)、第5，968，945號(hào)、 第6，180，644號(hào)和第6，518，281號(hào)美國專利以及W0 97/08143和W0 97/23457的環(huán)烷基酰胺 和環(huán)烷基腈，將其各自以引用方式并入本文。代表性的化合物包括下式的那些：
[0180] 或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、包合物、立體異構(gòu)體或前藥，其中：
[0181] R1和R2之一為R3-X_且另一個(gè)為氫、硝基、氰基、三氟甲基、（低級(jí))烷氧羰?；⒁阴?基、氨基甲?；?、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵素或r3-x-;
[0182] R3為尚達(dá)18個(gè)碳原子的單環(huán)烷基、雙環(huán)烷基或苯并環(huán)烷基；
[0183] X 為碳-碳鍵、-CH2-或
[0184] R5為（i)未取代或被1至3個(gè)取代基取代的鄰亞苯基，所述取代基各自獨(dú)立地選自 未取代的或被低級(jí)烷基、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、低級(jí)烷基氨基、低級(jí)?；被偷图?jí) 烷氧基取代的硝基、氰基、鹵素、三氟甲基、（低級(jí))烷氧羰酰基、乙?；虬被柞；?；（ii) 吡啶、吡咯烷、咪唑、萘或噻吩的鄰近的二價(jià)殘基，其中所述二價(jià)鍵在鄰近環(huán)碳原子上； (iii)未取代的或被1至3個(gè)取代基取代的4-10個(gè)碳原子的鄰近二價(jià)環(huán)烷基或環(huán)烯基，所述 取代基各自獨(dú)立地選自硝基、氰基、鹵素、三氟甲基、（低級(jí)）烷氧羰?；?、乙?；被柞?基、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、低級(jí)烷基氨基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或苯基；（iv)被低級(jí) 烷基雙取代的亞乙烯基;或(v)未取代的或被低級(jí)烷基單取代或雙取代的亞乙基；
[0185] R6 為-C〇-、-CH2-或-CH2C0-;
[0186] Y為-C0Z、-C = N、-0R8、低級(jí)烷基或芳基；
[0187] z 為-nh2、-oh、-nhr、-r9S-or9;
[0188] R8為氫或低級(jí)烷基；
[0189] R9為低級(jí)烷基或芐基;和
[0190] n具有0、1、2或3的值。
[0191] 在一種實(shí)施方式中，R1和R2之一為R3-X_且另一個(gè)為氫、硝基、氰基、三氟甲基、（低 級(jí))烷氧羰?；⒁阴；?、氨基甲?；?、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、 鹵素或r 3_x_;
[0192] R3為高達(dá)10個(gè)碳原子的單環(huán)烷基、高達(dá)10個(gè)碳原子的多環(huán)烷基或高達(dá)10個(gè)碳原子 的苯并環(huán)烷基；
[0193] X 為-CH2-或
[0194] R5為（i)吡啶、吡咯烷、咪唑、萘或噻吩的鄰近二價(jià)殘基，其中該二價(jià)殘基的兩個(gè)鍵 在鄰近的環(huán)碳原子上；
[0195] (ii)未取代的或被1至3個(gè)取代基取代的4-10個(gè)碳原子的鄰近的二價(jià)環(huán)烷基，所述 取代基各自獨(dú)立地選自硝基、氰基、鹵素、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰 基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、取代的氨基、1至10個(gè)碳原子的烷基、1至10個(gè) 碳原子的烷氧基和苯基；
[0196] (iii)被以下基團(tuán)取代的雙取代的亞乙烯基:硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲 氧羰基、丙氧羰基、乙?；?、氨基甲酰基、被1至3個(gè)碳原子的烷基取代的氨基甲酰基、乙酰氧 基、羧基、羥基、氨基、被1至3個(gè)碳原子的烷基取代的氨基、1至4個(gè)碳原子的烷基、1至4個(gè)碳 原子的烷氧基或鹵素；
[0197] (iv)未取代或被1至2個(gè)取代基取代的亞乙基，所述取代基各自獨(dú)立地選自硝基、 氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙?；?、氨基甲?；?、被1至3個(gè)碳原子的烷 基取代的氨基甲?；⒁阴Ｑ趸?、羧基、羥基、氨基、被1至3個(gè)碳原子的烷基取代的氨基、1至 4個(gè)碳原子的烷基、1至4個(gè)碳原子的烷氧基和鹵素；
[0198] R6 為-C〇-、-CH2-或-CH2C0-;
[0199] Y為-〇?、-〇 = 1-〇1?8、1至5個(gè)碳原子的烷基、或芳基；
[0200] X為-NH2、-OH、-NHR、-R9、-OR 9或 1 至 5個(gè)碳原子的烷基；
[0201] R8為氫或低級(jí)烷基；
[0202] R9為烷基或芐基;和，
[0203] n具有0、1、2或3的值。
[0204] 在其他實(shí)施方式中，R1和R2之一為R3-X_且另一個(gè)為氫、硝基、氰基、三氟甲基、（低 級(jí))烷氧羰?；?、乙?；被柞；?、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、 鹵素、HF 2CO、F3CO 或 r3-x-;
[0205] R3為單環(huán)烷基、雙環(huán)烷基、高達(dá)18個(gè)碳原子的苯并環(huán)烷基、四氫吡喃或四氫呋喃； [0206] X 為碳碳鍵、-CH2-、-〇-或 _N=;
[0207] R5為（i)未取代的或被1至3個(gè)取代基取代的鄰亞苯基，所述取代基各自獨(dú)立地選 自未取代的或被低級(jí)烷基、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、低級(jí)烷基氨基、低級(jí)酰基氨基和低 級(jí)烷氧基取代的硝基、氰基、鹵素、三氟甲基、（低級(jí)）烷氧羰?；?、乙?；虬被柞；?； (ii) 吡啶、吡咯烷、咪唑、萘或噻吩的鄰近的二價(jià)殘基，其中二價(jià)鍵在鄰近的環(huán)碳原子上； (iii) 未取代或被1個(gè)或多個(gè)取代基取代的4-10個(gè)碳原子的鄰近的二價(jià)環(huán)烷基或環(huán)烯基，所 述取代基各自獨(dú)立地選自硝基、氰基、鹵素、三氟甲基、（低級(jí)）烷氧羰酰基、乙酰基、氨基甲 ?；⒁阴Ｑ趸?、羧基、羥基、氨基、低級(jí)烷基氨基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基和苯基；（iv)被低 級(jí)烷基雙取代的亞乙烯基;或(v)未取代的或被低級(jí)烷基單取代或雙取代的亞乙基；
[0208] R6 為-C〇-、-CH2-或-CH2C0-;
[0209] Y為-〇?、-〇 = 1-〇1?8、1至5個(gè)碳原子的烷基、或芳基；
[0210] X為-順2、-011、-腦?、-1?9、-01?9或1至5個(gè)碳原子的烷基 ；
[0211] R8為氫或低級(jí)烷基；
[0212] R9為烷基或芐基;和
[0213] n具有〇、1、2或3的值。
[0214] 其他代表性的化合物包括下式的那些：
[0216] 或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、包合物、立體異構(gòu)體或前藥，其中：
[0217] Y 為-C 三 N或 CO(CH2)mCH3;
[0218] m為〇、1、2或3;
[0219] R5為（i)未取代的或被1至3個(gè)取代基取代的鄰亞苯基，所述取代基各自獨(dú)立地選 自硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙?；?、氨基甲酰基、被1至3個(gè)碳 原子的烷基取代的氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、被1至3個(gè)碳原子的烷基取代的 氨基、1至4個(gè)碳原子的烷基、1至4個(gè)碳原子的烷氧基和鹵素；（ii)吡啶、吡咯烷、咪唑、萘或 噻吩的二價(jià)殘基，其中二價(jià)鍵在鄰近的環(huán)碳原子上；（iii)未取代的或被一個(gè)或多個(gè)取代基 取代的4-10個(gè)碳原子的二價(jià)環(huán)烷基，所述取代基各自彼此獨(dú)立地選自硝基、氰基、三氟甲 基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙?；被柞；?、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、取代 的氨基、1至10個(gè)碳原子的烷基、1至10個(gè)碳原子的烷氧基、苯基和鹵素；（iv)被以下基團(tuán)雙 取代的亞乙烯基：硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙?；?、氨基甲酰 基、被1至3個(gè)碳原子的烷基取代的氨基甲?；⒁阴Ｑ趸?、羧基、羥基、氨基、被1至3個(gè)碳原 子的烷基取代的氨基、1至4個(gè)碳原子的烷基、1至4個(gè)碳原子的烷氧基或鹵素;或(v)未取代 的或被1至2個(gè)取代基取代的亞乙基，所述取代基各自獨(dú)立地選自硝基、氰基、三氟甲基、乙 氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙?；?、氨基甲?；?、被1至3個(gè)碳原子的烷基取代的氨基甲酰 基、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、被1至3個(gè)碳原子的烷基取代的氨基、1至4個(gè)碳原子的烷基、 1至4個(gè)碳原子的烷氧基和鹵素；
[0220] R6 為-CO-、-CH2-、-CH2C0-或-S〇2-;
[0221] R7為（i)l至12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；（ii)l至12個(gè)碳原子的環(huán)狀或雙環(huán)烷 基；（iii)吡啶基；（iv)被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的苯基，所述取代基各自彼此獨(dú)立地選自 硝基，氰基，三氟甲基，乙氧羰基，甲氧羰基，丙氧羰基，乙?；?，氨基甲?；阴Ｑ趸?，羧 基，羥基，氨基，1至10個(gè)碳原子的直鏈、支鏈、環(huán)狀或雙環(huán)烷基，1至10個(gè)碳原子的直鏈、支 鏈、環(huán)狀或雙環(huán)烷氧基，CH 2R(其中R為1至10個(gè)碳原子的環(huán)狀或雙環(huán)烷基和鹵素；（v)被一至 三個(gè)取代基取代的芐基，所述取代基各自獨(dú)立地選自硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧 羰基、丙氧羰基、乙?；?、氨基甲?；?、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、1至4個(gè)碳原子的烷基、1 至10個(gè)碳原子的烷氧基和鹵素；（vi)蔡基;或(vii)節(jié)氧基;和
[0222] n具有0、1、2或3的值。
[0223] 在另一種實(shí)施方式中，PDE4調(diào)節(jié)劑包括下式的那些：
[0225] 或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、包合物、立體異構(gòu)體或前藥，其中：
[0226] R5為（i)吡啶、吡咯烷、咪唑、萘或噻吩的二價(jià)殘基，其中二價(jià)鍵在鄰近的環(huán)碳原子 上；（ii)未取代的或被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的4-10個(gè)碳原子的二價(jià)環(huán)烷基，所述取代基 各自彼此獨(dú)立地選自硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲 酰基、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、取代的氨基、1至10個(gè)碳原子的烷基、1至10個(gè)碳原子的烷 氧基、苯基和鹵素；（iii)被以下取代基取代的雙取代的亞乙烯基:硝基、氰基、三氟甲基、乙 氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙?；被柞；?、被1至3個(gè)碳原子的烷基取代的氨基甲酰 基、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、被1至3個(gè)碳原子的烷基取代的氨基、1至4個(gè)碳原子的烷基、 1至4個(gè)碳原子的烷氧基或鹵素；或（iv)未取代的或被1至2個(gè)取代基取代的亞乙基，所述取 代基各自獨(dú)立地選自硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲 酰基、被1至3個(gè)碳原子的烷基取代的氨基甲?；?、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、被1至3個(gè)碳 原子的烷基取代的氨基、1至4個(gè)碳原子的烷基、1至4個(gè)碳原子的烷氧基或鹵素；
[0227] R6 為-CO-、-CH2-、-CH2C0-或-S〇2-;
[0228] R7為（i)4至12個(gè)碳原子的環(huán)狀或雙環(huán)烷基；（ii)吡啶基；（iii)被一個(gè)或多個(gè)取代 基取代的苯基，所述取代基各自彼此獨(dú)立地選自硝基，氰基，三氟甲基，乙氧羰基，甲氧羰 基，丙氧羰基，乙酰基，氨基甲酰基，乙酰氧基，羧基，羥基，氨基，1至10個(gè)碳原子的直鏈、支 鏈、環(huán)狀或雙環(huán)烷基，1至10個(gè)碳原子的直鏈、支鏈、環(huán)狀或雙環(huán)烷氧基，CH 2R(其中R為1至10 個(gè)碳原子的環(huán)狀或雙環(huán)烷基)或鹵素；（iv)被一至三個(gè)取代基取代的芐基，所述取代基各自 獨(dú)立地選自硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙 酰氧基、羧基、羥基、氨基、1至4個(gè)碳原子的烷基、1至10個(gè)碳原子的烷氧基和鹵素；（v)萘基； 或(vi)節(jié)氧基;和
[0229] Y為(1?、-〇 = 101?8、1至5個(gè)碳原子的烷基、或芳基；
[0230] X為-NH2、-OH、-NHR、-R9、-0R 9或 1 至 5個(gè)碳原子的烷基；
[0231] R8為氫或低級(jí)烷基；
[0232] R9為烷基或芐基;和
[0233] n具有0、1、2或3的值。
[0234] 其他TOE4調(diào)節(jié)劑包括但不限于，第5，801，195號(hào)、第5，736，570號(hào)、第6，046，221號(hào) 和第6，284，780號(hào)美國專利的芳基酰胺(例如，實(shí)施方式為N-苯甲酰基-3-氨基_3_( 3 '，4 ' -二甲氧基苯基)-丙酰胺），將其各自以引用方式并入本文。代表性的化合物包括下式的那 些：
[0236] 或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、包合物、立體異構(gòu)體或前藥，其中：
[0237] Ar為（i)l至12個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀的未取代的烷基；（ii)l至12個(gè)碳原子 的直鏈、支鏈或環(huán)狀的取代的烷基；（iii)苯基；（iv)被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的苯基，所述 取代基各自彼此獨(dú)立地選自硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙?；?、 氨基甲?；?、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、取代的氨基、1至10個(gè)碳原子的烷基、1至10個(gè)碳原 子的烷氧基和鹵素；（V)雜環(huán);或(Vi)被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的雜環(huán)，所述取代基各自彼 此獨(dú)立地選自硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙?；?、氨基甲酰基、 乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、1至10個(gè)碳原子的烷基、1至10個(gè)碳原子的烷氧基和鹵素；
[0238] R為-H、l至10個(gè)碳原子的烷基、CH2OH、CH2CH 2OH或CH2⑶Z，其中Z為1至10個(gè)碳原子 的烷氧基、芐氧基或NHR1，其中R 1為H或1至10個(gè)碳原子的烷基;和
[0239] Y為i)未取代的或被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的苯基或雜環(huán)，所述取代基各自彼此 獨(dú)立地選自硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙?；?、氨基甲?；?、乙 酰氧基、羧基、羥基、氨基、1至10個(gè)碳原子的烷基、1至10個(gè)碳原子的烷氧基和鹵素;或ii)萘 基。
[0240] 化合物的其他實(shí)例包括下式的那些：
[0242] 或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、包合物、立體異構(gòu)體或前藥，其中：
[0243] Ar為3，4-雙取代的苯基，其中每個(gè)取代基彼此獨(dú)立地選自硝基、氰基、三氟甲基、 乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲?；⒁阴Ｑ趸?、羧基、羥基、氨基、1至10個(gè) 碳原子的烷基、1至10個(gè)碳原子的烷氧基和鹵素；
[0244] z為1至10個(gè)碳原子的烷氧基、節(jié)氧基、氨基或1至10個(gè)碳原子的烷基氨基;和
[0245] Y為（i)未取代的或被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的苯基，所述取代基各自彼此獨(dú)立地 選自硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙?；被柞；?、乙酰氧基、 羧基、羥基、氨基、1至10個(gè)碳原子的烷基、1至10個(gè)碳原子的烷氧基和鹵素或（ii)萘基。
[0246] 其他TOE4調(diào)節(jié)劑包括但不限于，在第5，703，098號(hào)美國專利中公開的酰亞胺/酰胺 醚和醇(例如，3-鄰苯二甲酰亞胺基-3-(3'，4'_二甲氧基苯基)丙-1-醇），以引用方式將其 并入本f。實(shí)施例包括下式的化合物：
[0248]或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、包合物、立體異構(gòu)體或前藥，其中： [0249] R1為（i)l至12個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀的未取代的烷基；（ii)l至12個(gè)碳原子 的直鏈、支鏈或環(huán)狀的取代的烷基；（iii)苯基;或（iv)被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的苯基，所 述取代基各自彼此獨(dú)立地選自硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰 基、氨基甲?；⒁阴Ｑ趸?、羧基、羥基、氨基，?；被?、烷基氨基、二(烷基)氨基、1至10個(gè) 碳原子的烷基、3至10個(gè)碳原子的環(huán)烷基、5至12個(gè)碳原子的雙環(huán)烷基、1至10個(gè)碳原子的烷 氧基、3至10個(gè)碳原子的環(huán)烷氧基、5至12個(gè)碳原子的雙環(huán)烷氧基和鹵素；
[0250] R2為氫、1至8個(gè)碳原子的烷基、芐基、啦啶基甲基或烷氧基甲基；
[0251] R3為（i)亞乙基，（ii)亞乙烯基，（iii)3至10個(gè)碳原子的支鏈亞烷基，（iv)3至10個(gè) 碳原子的支鏈亞烯基，（v)未取代或被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的4至9個(gè)碳原子的亞環(huán)烷基， 所述取代基各自獨(dú)立地選自硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙?；?、 氨基甲?；?、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、被1至6個(gè)碳原子的烷基取代的氨基、被1至6個(gè)碳 原子的?；〈陌被?、1至10個(gè)碳原子的烷基、1至12個(gè)碳原子的烷氧基和鹵素，（vi)未取 代的或被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的4至9個(gè)碳原子的亞環(huán)烯基，所述取代基各自獨(dú)立地選自 硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙?；?、氨基甲?；?、乙酰氧基、羧 基、羥基、氨基、被1至6個(gè)碳原子的烷基取代的氨基、被1至6個(gè)碳原子的?；〈陌被? 至10個(gè)碳原子的烷基、1至12個(gè)碳原子的烷氧基和鹵素，（vii)未取代的或被一個(gè)或多個(gè)取 代基取代的鄰亞苯基，所述取代基各自獨(dú)立地選自硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰 基、丙氧羰基、乙?；被柞；⒁阴Ｑ趸?、羧基、羥基、氨基、被1至6個(gè)碳原子的烷基取 代的氨基、被1至6個(gè)碳原子的?；〈陌被?、1至10個(gè)碳原子的烷基、1至12個(gè)碳原子的烷 氧基和鹵素，（viii)萘基或（ix)P比啶基；
[0252] R4 為-CX-、-CH2-或-CH2CX-;
[0253] X 為0或S;和
[0254] n為〇、1、2或 3。
[0255] 其他TOE4調(diào)節(jié)劑包括但不限于琥第5,658,940號(hào)美國專利中公開的珀酰亞胺和馬 來酰亞胺(例如3_(3'，4'，5'6'_四氫鄰苯二甲酰亞胺基)-3-(3"，4"_二甲氧基苯基)丙酸甲 酯），以引用方式將其并入本文。實(shí)例包括下式的化合物：
[0257]或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、包合物、立體異構(gòu)體或前藥，其中：
[0258] R1 為-CH2-、-CH2C〇-或-C0-;
[0259] R2和R3結(jié)合在一起為(i)未取代的或被1-10個(gè)碳原子的烷基或苯基取代的亞乙基， (i i)被兩個(gè)取代基取代的亞乙烯基，所述取代基各自彼此獨(dú)立地選自1-10個(gè)碳原子的烷基 和苯基，或(iii)未取代的或被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的5-10個(gè)碳原子的二價(jià)環(huán)烷基，所述 取代基各自彼此獨(dú)立地選自硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙?；?未取代的或被1-3個(gè)碳原子的烷基取代的氨基甲?；⒁阴Ｑ趸?、羧基、羥基、氨基、取代的 氨基、1至10個(gè)碳原子的烷基、1至10個(gè)碳原子的烷氧基、降莰基、苯基和鹵素；
[0260] R4為（i)4至8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的未取代的烷基；（ii)未取代的或被一個(gè)或 多個(gè)取代基取代的5-10個(gè)碳原子的環(huán)烷基或雙環(huán)烷基，所述取代基各自彼此獨(dú)立地選自硝 基，氰基，三氟甲基，乙氧羰基，甲氧羰基，丙氧羰基，乙酰基，氨基甲?；阴Ｑ趸?，羧基， 羥基，氨基，取代的氨基，1至10個(gè)碳原子的支鏈、直鏈或環(huán)狀烷基，1至10個(gè)碳原子的烷氧 基，苯基和鹵素；（iii)被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的苯基，所述取代基各自彼此獨(dú)立地選自 硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲?；?、乙酰氧基、羧 基、羥基、氨基、取代的氨基、1至10個(gè)碳原子的烷基、1至10個(gè)碳原子的烷氧基、3至10個(gè)碳原 子的環(huán)烷基或雙環(huán)烷基、3至10個(gè)碳原子的環(huán)烷氧基或雙環(huán)烷氧基、苯基和鹵素；（iv)未取 代的或被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的吡啶或吡咯烷，所述取代基各自彼此獨(dú)立地選自硝基、 氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羥 基、氨基、取代的氨基、1至10個(gè)碳原子的烷基、1至10個(gè)碳原子的烷氧基、苯基和鹵素；
[0261] R5為-COX、-CN、-CH2C0X、1 至5個(gè)碳原子的烷基、芳基、-CH20R、-CH2芳基或-CH20H，
[0262] X 為 NH2、0H、NHR 或 OR6，
[0263] R為低級(jí)烷基;和
[0264] R6為烷基或芐基。
[0265] 其他PDE4調(diào)節(jié)劑包括但不限于，第6，429,221號(hào)美國專利中公開的取代的酰亞胺 (例如，2-鄰苯二甲酰亞胺基_3_(3 '，4 二甲氧基苯基)丙烷），以引用方式將其并入本文。 實(shí)例包括下式的化合物：
[0267] 或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、包合物、立體異構(gòu)體或前藥，其中：
[0268] R1為（i)l至12個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基；（ii)苯基或被一個(gè)或多個(gè)取代 基取代的苯基，所述取代基各自彼此獨(dú)立地選自硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰 基、丙氧羰基、乙?；被柞；⒁阴Ｑ趸?、羧基、羥基、氨基、1至10個(gè)碳原子的直鏈或支 鏈烷基、1至10個(gè)碳原子的烷氧基和鹵素；（iii)芐基或被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的芐基，所 述取代基各自彼此獨(dú)立地選自硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰 基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、1至10個(gè)碳原子的烷基、1至10個(gè)碳原子的烷氧 基和鹵素或（iv)-Y-Ph，其中Y為1至12個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，并且Ph為苯基或 被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的苯基，所述取代基各自彼此獨(dú)立地選自硝基、氰基、三氟甲基、 乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙?；?、氨基甲?；?、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、1至10個(gè) 碳原子的烷基、1至10個(gè)碳原子的烷氧基和鹵素；
[0269] R2為H、支鏈或非支鏈的1至10個(gè)碳原子的烷基、苯基、啦啶基、雜環(huán)、-CH2-芳基或-ch 2-雜環(huán)；
[0270] R3為i)亞乙基；ii)亞乙烯基；iii)3至10個(gè)碳原子的支鏈亞烷基；iv)3至10個(gè)碳原 子的支鏈亞烯基;v)未取代的或被1至2個(gè)取代基取代的4至9個(gè)碳原子的亞環(huán)烷基，所述取 代基各自獨(dú)立地選自硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙?；?、氨基甲 酰基、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、取代的氨基、1至4個(gè)碳原子的烷基、1至4個(gè)碳原子的烷氧 基和鹵素;vi)未取代的或被1至2個(gè)取代基取代的4至9個(gè)碳原子的亞環(huán)烯基，所述取代基各 自獨(dú)立地選自硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙?；?、氨基甲?；?、 乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、取代的氨基、1至4個(gè)碳原子的烷基、1至4個(gè)碳原子的烷氧基或 鹵素;或vii)未取代的或被1至2個(gè)取代基取代的鄰亞苯基，所述取代基各自獨(dú)立地選自硝 基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙?；?、氨基甲?；⒁阴Ｑ趸?、羧基、 羥基、氨基、取代的氨基、1至4個(gè)碳原子的烷基、1至4個(gè)碳原子的烷氧基和鹵素；
[0271] R4 為-CX 或-CH2-;和
[0272] X 為0或 S。
[0273] 其他TOE4調(diào)節(jié)劑包括但不限于第6，326，388號(hào)美國專利中公開的取代的1，3，4_噁 二唑（例如，2-[ 1-(3_環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4-噁二唑-2-基）乙基]-5-甲基 異吲哚咻-〗，3-二酮），以引用方式將其并入太t "賣例包括下式的化合物：
[0275] 或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、包合物、立體異構(gòu)體或前藥，其中：
[0276] 標(biāo)記#的碳原子構(gòu)成手性中心；
[0277] Y為 C = 0、CH2、S〇2 或 CH2C = 0;
[0278] X為氫或1至4個(gè)碳原子的烷基；
[0279] R1、!?2、!?3和R4各自彼此獨(dú)立地為氫、鹵素、三氟甲基、乙?；?至8個(gè)碳原子的烷 基、1至4個(gè)碳原子的烷氧基、硝基、氰基、羥基、-ch2nr8r9、- (CH2) 2NR8R9或-nr8r9，或
[0280] 在鄰近碳原子上的R1、R2、R3和R4中的任意兩個(gè)與所描繪的苯環(huán)結(jié)合在一起為亞萘 基、喹啉、喹喔啉、苯并咪唑、苯并二氧雜環(huán)戊稀或2-羥基苯并咪挫；
[0281] R5和R6各自彼此獨(dú)立地為氫、1至4個(gè)碳原子的烷基、1至6個(gè)碳原子的烷氧基、氰基、 苯并環(huán)烷氧基、尚達(dá)18個(gè)碳原子的環(huán)烷氧基、尚達(dá)18個(gè)碳原子的雙環(huán)烷氧基、尚達(dá)18個(gè)碳原 子的二環(huán)烷氧基或尚達(dá)18個(gè)碳原子的環(huán)烷基烷氧基；
[0282 ] R8和R9各自彼此獨(dú)立地為氫、直鏈或支鏈1至8個(gè)碳原子的烷基、苯基、芐基、吡啶基 或吡啶基甲基；或R8和R9之一為氫且另一個(gè)為-COR10或-S0 2R1Q;或R8和R9結(jié)合在一起為四亞 甲基、五亞甲基、六亞甲基、-CH=NCH=CH-或-OfcafcXiOfcafc-，其中X 1為-0-、-S-或-NH-; [0283] R1()為氫、1至8個(gè)碳原子的烷基、環(huán)烷基、高達(dá)6個(gè)碳原子的環(huán)烷基甲基、苯基、吡啶 基、芐基、咪唑基甲基、吡啶基甲基、NRnR12、CH2R14R 15或NRnR12;
[0284] R14和R15彼此獨(dú)立地為氫、甲基、乙基或丙基;和
[0285] R11和R12彼此獨(dú)立地為氫、1至8個(gè)碳原子的烷基、苯基或芐基。
[0286] 在某些實(shí)施方式中，化合物包括下式的那些：
[0288] 或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、包合物、立體異構(gòu)體或前藥，其中：
[0289] 標(biāo)記#的碳原子構(gòu)成手性中心；
[0290] Y為 C = 0、CH2、S〇2 或 CH2C = 0;
[0291 ] X為氫或1至4個(gè)碳原子的烷基；
[0292] (1)妒、1?2、1?3和1?4各自彼此獨(dú)立地為氫、鹵素、三氟甲基、乙?；?、1至8個(gè)碳原子的 烷基、1至4個(gè)碳原子的烷氧基、硝基、氰基、羥基、-ch 2nr8r9、- (CH2) 2NR8R9或-nr8r9 ;或
[0293] (ii)鄰近碳原子上的R\R2、R3和R4中任意兩個(gè)與其連接的描繪的苯環(huán)一起為亞萘 基、喹啉、喹喔啉、苯并咪唑、苯并二氧雜環(huán)戊稀或2-羥基苯并咪挫；
[0294] R5和R6各自彼此獨(dú)立地為氫、1至4個(gè)碳原子的烷基、1至6個(gè)碳原子的烷氧基、氰基、 苯并環(huán)烷氧基、尚達(dá)18個(gè)碳原子的環(huán)烷氧基、尚達(dá)18個(gè)碳原子的雙環(huán)烷氧基、尚達(dá)18個(gè)碳原 子的二環(huán)烷氧基或尚達(dá)18個(gè)碳原子的環(huán)烷基烷氧基；
[0295] (i )R8和R9各自彼此獨(dú)立地為氫、1至8個(gè)碳原子的烷基、苯基、芐基、R比啶基或吡啶 基甲基;或
[0296] (ii)R8和R9之一為氫且另一個(gè)為-COR10或-S0 2R1Q。其中R10為氫、1至8個(gè)碳原子的烷 基、環(huán)烷基、尚達(dá)6個(gè)碳原子的環(huán)烷基甲基、苯基、P比陡基、芐基、味挫基甲基、P比陡基甲基或 NR nR12或CH2NR14R15,其中R 11和R12彼此獨(dú)立地為氫、1至8個(gè)碳原子的烷基、苯基或芐基，以及 R14和R 15彼此獨(dú)立地為氫、甲基、乙基或丙基;或
[0297] ( iii )R8和R9 -起為四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基、-CH = NCH = CH_或-afcafcxiafcafc-，其中 x1 為-〇-、-s-或-NH- 〇
[0298] 其他PDE4調(diào)節(jié)劑包括但不限于，第5,929，117號(hào)、第6，130,226號(hào)、第6,262，101號(hào) 和第6,479,554號(hào)美國專利中公開的取代的苯乙烯的氰基和羧基衍生物(例如，3,3_雙-(3， 4-二甲氧基苯基)丙烯腈），將其各自以引用方式并入本文。實(shí)例包括下式的化合物：
[0300] 或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、包合物、立體異構(gòu)體或前藥，其中：
[0301] (a)X為-0-或-(CnH2n)-，其中n具有0、1、2或3的值，且R1為1至10個(gè)碳原子的烷基、 高達(dá)10個(gè)碳原子的單環(huán)烷基、高達(dá)10個(gè)碳原子的多環(huán)烷基或高達(dá)10個(gè)碳原子的苯并環(huán)烷 基;或
[0302] (b)X為_CH =且R1為高達(dá)10個(gè)碳原子的亞烷基、高達(dá)10個(gè)碳原子的亞單環(huán)烷基或 尚達(dá)10個(gè)碳原子的亞雙環(huán)烷基；
[0303] R2為氫、硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰 基、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、低級(jí)烷基、低級(jí)亞烷基甲基、低級(jí)烷氧基或鹵素；
[0304] R3為（i)未取代的或被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的苯基，所述取代基各自獨(dú)立地選 自硝基、氰基、鹵素、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲?；?、被1至3 個(gè)碳原子的烷基取代的氨基甲?；?、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、被1至5個(gè)碳原子的烷基取 代的氣基、尚達(dá)10個(gè)碳原子的烷基、尚達(dá)10個(gè)碳原子的環(huán)烷基、尚達(dá)10個(gè)碳原子的烷氧基、 尚達(dá)10個(gè)碳原子的環(huán)烷氧基、尚達(dá)10個(gè)碳原子的亞烷基甲基、尚達(dá)10個(gè)碳原子的亞環(huán)烷基 甲基、苯基和亞甲基二氧基；（i i)吡啶、取代的吡啶、吡咯烷、咪唑、萘或噻吩；（i i i)未取代 的或被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的4-10個(gè)碳原子的環(huán)烷基，所述取代基各自獨(dú)立地選自硝 基、氰基、鹵素、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲?；⒁阴Ｑ趸?、 羧基、羥基、氨基、取代的氨基、1至10個(gè)碳原子的烷基和1至10個(gè)碳原子的烷氧基、苯基； [0305] R4和R5各自單獨(dú)地為氫;或R4和R5-起為碳碳鍵；
[0306] Y為-C0Z、-C三N或1至5個(gè)碳原子的低級(jí)烷基；
[0307] Z為-〇H、-NR6R6、-R7或-〇R7;R 6為氫或低級(jí)烷基;和R7為烷基或芐基。
[0308]在一些實(shí)施方式中，PDE4調(diào)節(jié)劑包括下式的化合物：
[0310] 或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、包合物、立體異構(gòu)體或前藥，其中：
[0311] (a)X為-0-或_(CnH2n)_，其中n具有0、1、2或3的值，且R 1為1至10個(gè)碳原子的烷基、 高達(dá)10個(gè)碳原子的單環(huán)烷基、高達(dá)10個(gè)碳原子的多環(huán)烷基或高達(dá)10個(gè)碳原子的苯并環(huán)烷 基;或
[0312] (b)X為-CH =且R1為高達(dá)10個(gè)碳原子的亞烷基、高達(dá)10個(gè)碳原子的亞單環(huán)烷基或 尚達(dá)10個(gè)碳原子的亞雙環(huán)烷基；
[0313] R2為氫、硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙?；?、氨基甲酰 基、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、低級(jí)烷基、低級(jí)亞烷基甲基、低級(jí)烷氧基或鹵素；
[0314] R3為未取代的或被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的吡咯烷、咪唑或噻吩，所述取代基各 自獨(dú)立地選自硝基、氰基、鹵素、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲 ?；?、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、取代的氨基、1至10個(gè)碳原子的烷基、1至10個(gè)碳原子的烷 氧基和苯基；
[0315] R4和R5各自獨(dú)立地為氫;或R4和R 5-起為碳碳鍵；
[0316] Y為-C0Z、-C = N或低級(jí)1至5個(gè)碳原子的烷基；
[0317] Z為-〇H、-NR6R6、-R7或-OR 7; R6為氫或低級(jí)烷基;且R7為烷基或芐基。
[0318] 在一些實(shí)施方式中，本文提供了下式的化合物：
[0320] 或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、包合物、立體異構(gòu)體或前藥，其中：
[0321] (a)X為-0-或_(CnH2n)_，其中n具有0、1、2或3的值，且R 1為高達(dá)10個(gè)碳原子的烷基、 高達(dá)10個(gè)碳原子的單環(huán)烷基、高達(dá)10個(gè)碳原子的多環(huán)烷基或高達(dá)10個(gè)碳原子的苯并環(huán)烷 基，或
[0322] (b)X為_CH=且R1為高達(dá)10個(gè)碳原子的亞烷基或高達(dá)10個(gè)碳原子的亞單環(huán)烷基；
[0323] R2為氫、硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰 基、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或鹵素;和
[0324] R3為（i)未取代的或被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的苯基或萘基，其各自獨(dú)立地選自 硝基、氰基、鹵素、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲?；虮?至3 個(gè)碳原子的烷基取代的氨基甲?；?、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、被1至5個(gè)碳原子的烷基取 代的氨基、1至10個(gè)碳原子的烷氧基和環(huán)烷氧基;或（ii)未取代的或被一個(gè)或多個(gè)取代基取 代的4至10個(gè)碳原子的環(huán)烷基，所述取代基各自獨(dú)立地選自硝基、氰基、鹵素、三氟甲基、乙 氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲?；?、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、取代的氨 基、1至10個(gè)碳原子的烷基、1至10個(gè)碳原子的烷氧基和苯基。
[0325] 在一種實(shí)施方式中，所述化合物具有下式：
[0327] 其他H)E4調(diào)節(jié)劑包括但不限于，W0 01/34606和第6,667,316號(hào)美國專利中公開的 異吲哚啉-1-酮和異吲哚啉_1，3_二酮，其在2位被a-(3,4_雙取代的苯基)烷基取代以及在 4-和/或5-位被含氮基團(tuán)取代，以引用方式將其并入本文。實(shí)例包括下式的化合物：
[0329] 或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、包合物、立體異構(gòu)體或前藥，其中：
[0330] x和X ' 之一為=C = 0或=S02且X和X ' 中另一個(gè)為=C = 0、= CH2、= S02或=CH2C = 0；
[0331] n為 1、2或 3;
[0332] R1和R2各自獨(dú)立地為(&-C4)烷基、（&-C4)烷氧基、氰基、（C 3_C18)環(huán)烷基、（C3_C18) 環(huán)烷氧基或(C3-C18)環(huán)烷基-甲氧基；
[0333] R3為S02-Y、C0Z、CN或（&-C6)羥基烷基，其中：
[0334] Y為(&-C6)烷基、芐基或苯基；
[0335] Z為-NR6R7、（CrCs)烷基、芐基或苯基；
[0336] R6為H、（&-C4)烷基、（C3_C18)環(huán)烷基、（C 2_C5)烷?；?、芐基或苯基，其各自可以任選 地被鹵素、氨基或(C1-C4)烷基-氨基取代；
[0337] R7 為 H或(&-C4)烷基；
[0338] R4 和 R5 結(jié)合在一起以提供-NH-CH2-R8-、NH-C〇-R8-或-N=CH_R 8-，其中：
[0339] R8 為 CH2、0、NH、CH=CH、CH=NSN=CH;S
[0340] R4和R5之一為H且R4和R5中另一個(gè)為咪唑基、吡咯基、噁二唑基、三唑基或式(A)的 結(jié)構(gòu)，
[0342] 其中：
[0343] z 為〇或 1;
[0344] R9為:H;任選地被鹵素、氨基、（C1-C4)烷基-氨基或(C1-C4)二烷基-氨基取代的(Ci_ C4)烷基、（C3-C18)環(huán)烷基、（C2-C5)燒醜基或(C4-C6)環(huán)燒醜基;苯基;芐基;苯甲醜基；（C2-C5) 烷氧基羰基；（C 3-C5)烷氧基烷基羰基;N-嗎啉基羰基;氨基甲酰基;被(Q-C4)烷基取代的N-取代的氨基甲?；?或甲基磺酰基;和
[0345] R1()為H、（&-C4)烷基、甲基磺?；?C3_C5)烷氧基烷基羰基;或
[0346] R9和R1()結(jié)合在一起以提供任選地被氨基、（Q-C4)烷基-氨基或(Q-C4)二烷基-氨 基取代的-CH=CH-CH=CH-、-CH=CH-N=CH-或（&-C2)亞烷基；或
[0347] R4和R5均為式(A)的結(jié)構(gòu)。
[0348] 在一種實(shí)施方式中，當(dāng)（i)R3為-S02-Y、-C0Z或-CN，以及（ii)R4或R 5之一為氫時(shí)，z 不為0。在其他實(shí)施方式中，R9和R1()結(jié)合在一起為被氨基、（Q-C4)烷基-氨基或(Q-C4)二烷 基-氨基取代的-CH=CH-CH=CH-、-CH=CH-N=CH-或(&-C2)亞烷基。在其他實(shí)施方式中，R 4 和R5均為式(A)的結(jié)構(gòu)。
[0349] 在一些實(shí)施方式中，化合物包括下式的那些：
[0352] 或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、包合物、立體異構(gòu)體或前藥。
[0353] 另外的實(shí)例包括但不限于：2-[1-(3_乙氧基-4-甲氧基苯基）_2_甲基磺?；?基]-4,5-二硝基異吲哚啉-1，3-二酮；2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-甲基磺酰基乙 基]-4,5-二氨基異吲哚啉-1，3-二酮；7-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-甲基磺酰基乙 基]-3-吡咯啉并[3，4-e ]苯并咪唑-6，8-二酮;7-[ 1-( 3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2_甲基磺 ?；一鵠氫-3-吡咯啉并[3,4-e]苯并咪唑_2,6,8_三酮；2-[1-(3_乙氧基-4-甲氧基苯 基)-2_甲基磺酰基乙基]-3-吡咯啉并[3,4-f]喹喔啉_1，3_二酮;環(huán)丙基-N-{2-[l-(3-乙氧 基-4-甲氧基苯基)-2_甲基磺酰基乙基]-1，3-二氧代異吲哚啉_4_基}甲酰胺;2-氯-N-{2-[1-(3_乙氧基-4-甲氧基苯基)-2_甲基磺?；一鵠-1，3-二氧代異吲哚啉_4_基}乙酰胺； 2- 氨基-N-{2-[l-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2_甲基磺?；一鵠_1，3_二氧代異吲哚啉- 4-基}乙酰胺；2-N，N-二甲基氨基-N-{2-[-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2_甲基磺?；?基]_1，3_二氧代異吲哚啉-4-基}乙酰胺;N-{2-[l-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2_甲基磺酰 基乙基]_1，3_二氧代異吲哚啉-4-基}-2,2,2_三氟乙酰胺;N-{2-[l-(3-乙氧基-4-甲氧基 苯基)-2_甲基磺酰基乙基]_1，3_二氧代異吲哚啉-4-基}甲氧基甲酰胺;4-[1_氮雜_2_(二 甲基氨基）乙烯基]-2-[l-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2_甲基磺?；一鵠異吲哚啉-1，3-二酮;4-[1_氮雜-2-(二甲基氨基)丙-1-烯基]-2-[l-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2_甲基磺 ?；一鵠異吲哚啉_1，3_二酮；2-[1-(3_乙氧基-4-甲氧基苯基)-2_甲基磺?；一鵠-4-(5-甲基-1，3，4_噁二唑-2-基)異吲哚啉-1，3-二酮;2-[ 1-(3_乙氧基-4-甲氧基苯基)-2_甲 基磺?；一鵠-4-吡咯基異吲哚啉_1，3_二酮;4-(氨基甲基)-2-[1-(3_乙氧基-4-甲氧基 苯基)-2_甲基磺酰基乙基]-異吲哚啉_1，3_二酮;2-[1-(3_乙氧基-4-甲氧基苯基)-2_甲基 磺酰基乙基]_4_(吡咯基甲基）異吲哚啉-1，3-二酮;N-{2-[l-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)- 3- 羥基丁基]_1，3_二氧代異吲哚啉-4-基}乙酰胺;N-{2-[l-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3_ 氧代丁基]_1，3_二氧代異吲哚啉-4-基}乙酰胺;N-{2-[lR-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3_ 羥基丁基]_1，3_二氧代異吲哚啉-4-基}乙酰胺;N-{2-[lR-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3_ 氧代丁基]_1，3_二氧代異吲哚啉-4-基}乙酰胺;N-{2-[lS-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3_ 羥基丁基]_1，3_二氧代異吲哚啉-4-基}乙酰胺;N-{2-[lS-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3_ 氧代丁基]_1，3_二氧代異吲哚啉_4_基}乙酰胺;4-氨基-2-[l-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-羥基丁基異吲哚啉-1，3-二酮;4-氨基-2-[l-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3_氧代丁基]異 吲哚啉_1，3_二酮;2-[1-(3_乙氧基-4-甲氧基苯基)-3_氧代丁基]-4-吡咯基異吲哚啉-1， 3- 二酮;2-氯-N-{2-[l-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3_氧代丁基]_1，3_二氧代異吲哚-4-基}乙酰胺;2-(二甲基氨基)-N-{2-[l-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3_氧代丁基]_1，3_二氧 代異吲哚啉_4_基}乙酰胺;4-氨基-2-[lR-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3_羥基丁基]異吲哚 啉_1，3_二酮;4-氨基-2-[lR-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-3_氧代丁基]異吲哚啉_1，3_二 酮;2-[lR-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3_氧代丁基]-4-吡咯基異吲哚啉_1，3_二酮;2-(二 甲基氨基)-N_{2-[lR-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3_氧代丁基]_1，3_二氧代異吲哚啉-4-基}乙酰胺;環(huán)戊基-N_{2-[l-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基）乙基]_1，3_二氧 代異吲哚啉-4_基}甲酰胺;3-(二甲基氨基)-N-{2-[l-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基 磺?；┮一鵠_1，3_二氧代異吲哚啉_4_基}丙酰胺;2-(二甲基氨基)-N-{2-[l-(3-乙氧基- 4- 甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基）乙基]_1，3_二氧代異吲哚啉_4_基}丙酰胺;N-{2-[(lR)_ 1-(3_乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺?；┮一鵠-1，3-二氧代異吲哚啉-4-基}-2-(二 甲基氨基）乙酰胺;N-{2-[(lS)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺?；┮一鵠_1，3_ 二氧代異吲哚啉-4-基}-2-(二甲基氨基）乙酰胺;4-{3-[(二甲基氨基）甲基]吡咯基}-2_ [1-(3_乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺?；┮一鵠異吲哚啉-1，3-二酮;環(huán)丙基-N-{2-[(1S)-1_(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺?；┮一鵠-1，3-二氧代異吲哚啉_4_基} 甲酰胺;2-[1-(3,4_二甲氧基苯基)-2-(甲基磺?；┮一鵠-4-吡咯基異吲哚啉_1，3_二酮； N-{2-[l-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(甲基磺?；┮一鵠_1，3_二氧代異吲哚啉-4-基}-2-(二 甲基氨基）乙酰胺;環(huán)丙基-N-{2-[l-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基）乙基]-1，3-二 氧代異吲哚啉_4_基}甲酰胺；環(huán)丙基-N-{2-[l-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-(甲基磺酰 基）乙基]-3-氧代異吲哚啉-4-基}甲酰胺;2-(二甲基氨基)-N-{2-[l-(3-乙氧基-4-甲氧基 苯基)-2-(甲基磺?；┮一鵠-3-氧代異吲哚啉_4_基}乙酰胺;環(huán)丙基-N-{2-[(lS)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基）乙基]-3-氧代異吲哚啉_4_基}甲酰胺;環(huán)丙基-N-{2-[(lR)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺?；┮一鵠-3-氧代異吲哚啉_4_基}甲 酰胺；（3R)-3-[7-(乙?；被?-1_氧代異吲哚啉-2-基]-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N， N-二甲基丙酰胺；（3R)-3-[7-(環(huán)丙基羰基氨基)-1_氧代異吲哚啉-2-基]-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基丙酰胺;3-{4-[2-(二甲基氨基）乙?；被鵠_1，3_二氧代異吲哚 啉-2-基}-3-(3_乙氧基-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基丙酰胺；（3R)-3-[7-(2-氯乙?；?基)_1_氧代異吲哚啉-2-基]-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-N，N-二甲基丙酰胺；（3R)-3-{4-[2-(二甲基氨基）乙?；被鵠-1，3-二氧代異吲哚啉-2-基}-3-(3_乙氧基-4-甲氧基苯 基)-N，N-二甲基丙酰胺；3-(1，3_二氧代-4-吡咯基異吲哚啉-2-基)-3-(3_乙氧基-4-甲氧 基苯基)-N，N-二甲基丙酰胺；2-[1-(3_乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺?；┮一鵠-4-(咪唑基-甲基）異吲哚啉-U3-二酮;N-({2-[l-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰 基）乙基]_1，3_二氧代異吲哚啉-4-基}甲基）乙酰胺;2-氯-N-({2-[l-(3-乙氧基-4-甲氧基 苯基)-2_(甲基磺?；┮一鵠_1，3_二氧代異吲哚啉-4-基}甲基）乙酰胺;2-(二甲基氨基)-N-({2-[l-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺?；┮一鵠_1，3_二氧代異吲哚啉_4_基} 甲基）乙酰胺；4-[雙（甲基磺?；┌被鵠-2-[l-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-(甲基磺酰 基）乙基]異吲哚啉_1，3_二酮;2-[1-(3_乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基）乙基]-4-[(甲基磺?；?氨基]異吲哚啉-1，3-二酮;N-{2-[l-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3_羥基戊 基]_1，3_二氧代異吲哚啉-4-基}乙酰胺;N-{2-[l-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3_氧代戊 基]1，3_二氧代異吲哚啉_4_基}乙酰胺；2-[(lR)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3_羥基丁 基]_4_(吡咯基甲基)異吲哚啉-1，3-二酮；2-[(lR)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3_氧代 丁基]_4_(吡咯基甲基)異吲哚啉_1，3_二酮;N-{2-[l-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-3_ 羥基丁基]_1，3_二氧代異吲哚啉_4_基}乙酰胺;N-{2-[l-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-3_氧代丁基]_1，3_二氧代異吲哚啉_4_基}乙酰胺;2-[1-(3_環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-3_氧代丁基]-4-吡咯基異吲哚啉_1，3_二酮；2-[1-(3,4_二甲氧基苯基)-3_氧代丁基]-4-[雙（甲基磺?；?氨基]異吲哚啉_1，3_二酮;或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、包 合物、立體異構(gòu)體或前藥。
[0354] 還有其他TOE4調(diào)節(jié)劑包括但不限于，W0 01/45702和第6,699,899號(hào)美國專利中公 開的酰亞胺基和酰胺基取代的?；惲u肟酸（例如，（3-(1，3_二氧代異吲哚啉-2-基)-3_ (3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙?；被?丙酸酯），將其以引用方式并入本文。實(shí)例包括下式 的化合物：
[0356] 或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、包合物、立體異構(gòu)體或前藥，其中：
[0357] 標(biāo)記#的碳原子構(gòu)成手性中心，
[0358] R4 為氫或-(C = 0)_R12，
[0359] R1和R12各自彼此獨(dú)立地為1至6個(gè)碳原子的烷基、苯基、芐基、吡啶基甲基、吡啶基、 咪唑基、咪唑基甲基或CHlf (CH2 )nNlf妒，
[0360] 其中If和RQ彼此獨(dú)立地為氫、1至6個(gè)碳原子的烷基、苯基、芐基、R比啶基甲基、R比啶 基、咪唑基或咪唑基甲基，且n = 0、l或2;
[0361] R5為C = 0、CH2、CH2-C0-或 S〇2;
[0362] R6和R7各自彼此獨(dú)立地為硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙 酰基、氨基甲?；?、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、1至6個(gè)碳原子的烷基、1至6個(gè)碳原子的烷氧 基、3至8個(gè)碳原子的環(huán)烷氧基、鹵素、高達(dá)18個(gè)碳原子的雙環(huán)烷基、高達(dá)18個(gè)碳原子的三環(huán) 烷氧基、1-茚滿基氧基、2-茚滿基氧基、C4-C 8-亞環(huán)烷基甲基或C3-C1()-亞烷基甲基；
[0363] R8、R9、R1。和R11各自彼此獨(dú)立地為
[0364] (i)氫、硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰 基、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、?；被?至10個(gè)碳原子的烷基或 1至10個(gè)碳原子的烷氧基、鹵素;或
[0365] (i i) R8、R9、R1Q和R11之一為包括低級(jí)烷基的?；被?，且R 8、R9、R1Q和R11中其余的為 氫;或
[0366] (;1;[;0如果1?8和1?9組合在一起為苯并(bcnzo)、喹啉、喹喔啉、苯并咪唑、苯并二氧雜 環(huán)戊烯、2-羥基苯并咪唑、亞甲基二氧基、二烷氧基或二烷基，則R8、R9、R1()和R 11各自彼此獨(dú) 立為氫;或
[0367] (iv)如果R1()和R11組合在一起為苯并、喹啉、喹喔啉、苯并咪唑、苯并二氧雜環(huán)戊 烯、2-羥基苯并咪唑、亞甲基二氧基、二烷氧基或二烷基，則R8、R9、R1()和R 11各自彼此獨(dú)立地 氫;或
[0368] (v)如果R9和R1Q組合在一起為苯并，則R8、R9、R 1Q和R11各自彼此獨(dú)立地氫。
[0369] 還有其他PDE4調(diào)節(jié)劑包括，但不限于，第7,034,052號(hào)美國專利中公開的7-酰胺 基-異吲哚基化合物，將其以引用方式并入本文。實(shí)例包括下式的化合物：
[0371] 或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、包合物、立體異構(gòu)體或前藥，其中：
[0372] Y為-C (0) -、-CH2、-CH2C (0)-或 S02;
[0373] X為 H;
[0374] z為(Co-4_烷基)-C (0) R3、4_烷基、（Co-4_烷基)-OH、（ &-4_烷基)-0 ( Cp4_烷基）、 (&-4-烷基)-S〇2 ( 4-烷基）、（C〇-4-烷基)-SO ( 4-烷基）、（C〇-4-烷基)-NH2、（ C〇-4-烷基)-N (&-8烷基)2、（ Co-4-烷基)-N (H) (0H)或CH2NS〇2 (&-4-烷基）；
[0375] RjPR2獨(dú)立地為&―8-烷基、環(huán)烷基或(&-4_烷基)環(huán)烷基；
[0376] R3 為 NR4R5、0H 或 0_(&-8-烷基）；
[0377] R4為 H;
[0378] R5 為-OH 或-0C(0)R6;和
[0379] R6為Cl-8_烷基、氛基_(Cl-8 _烷基）、（Cl-8_烷基)_(C3-6_環(huán)烷基）、C3-6 _環(huán)烷基、苯基、 芐基或芳基。
[0380] 在其他實(shí)施方式中，本文提供了下式的化合物：
[0382] 或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、包合物、立體異構(gòu)體或前藥，其中：
[0383] Y為-C (0) -、-CH2、-CH2C (0)-或 S02;
[0384] X 為鹵素、-CN、-NR7R8、-N〇2 或-CF3;
[0385] Z為(Co-4烷基)-S02 (&-4_烷基）、_ (Co-4_烷基)-CN、- (Co-4_烷基)_C(0) R5、&-4_烷基、 (C〇-4_烷基)0H、（C〇-4_烷基)0(Cl-4 _烷基）、（C〇-4_烷基)S0(Cl-4_烷基）、（C〇-4_烷基)NH2、（C〇-4 _ 烷基)N( &-8-烷基)2、（ Co-4-烷基)N(H) (0H)、（ Co-4-烷基)-二氯吡啶或(Co-4-烷基)NS〇2 (&-4-烷基)；
[0386] W為-C3-6_環(huán)烷基、_(Cl-8 _烷基)_(C3-6_環(huán)烷基）、_( C〇-8_烷基)_( C3-6_環(huán)烷基)NR7R8、 (Co-8-烷基）-NR7R8、（ Co-4烷基）-CHR9- (Co-4烷基）-NR7R8 ;
[0387] R1和R2獨(dú)立地為&-8_烷基、環(huán)烷基或(&-4-烷基)環(huán)烷基；
[0388] 妒為&―8-烷基、NR4R5、0H或0-(&-8-烷基）；
[0389] R4和R5獨(dú)立地為H、&-8-烷基、（Co-8-烷基)-(C 3-6-環(huán)烷基）、0H或-0C (0)R6;
[0390] 妒為&-8-烷基、（Co-8-烷基)-(C3-6-環(huán)烷基）、氨基-(烷基）、苯基、芐基或芳基；
[0391 ] R7和R8各自獨(dú)立地為H、8-烷基、（Co-8-烷基)-(C 3-6-環(huán)烷基）、苯基、芐基或芳基； 或R7和R8可以與連接其的原子結(jié)合在一起以形成3至7元雜環(huán)烷基或雜芳基環(huán)；
[0392] 妒為&―4烷基、（C。-4烷基)芳基、（C。-4烷基)-(C3-6-環(huán)烷基）、（C。-4烷基)-雜環(huán)。
[0393] 在一種實(shí)施方式中，W為
[0395]在其他實(shí)施方式中，代表性的化合物包括下式的那些：
[0397] 或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、包合物、立體異構(gòu)體或前藥，其中：
[0398] R\R2和R3獨(dú)立地為HSCh-烷基，前提是R\R 2和R3中至少一個(gè)不為H。
[0399] 再其他H)E4調(diào)節(jié)劑包括但不限于，2006年2月2日公開的第2006/0025457A1號(hào)美國 公開案中公開的異吲哚啉化合物，將其以引用方式并入本文。代表性的化合物包括列在下 表1中的那些或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、包合物、立體異構(gòu)體或前藥：
[0400] 表1 ?
[0402]
[0403] 在其他實(shí)施方式中，本文還提供了 2-[1-(3_乙氧基-4-甲氧基苯基)-2_甲基磺酰 基乙基]_4,5_二硝基異吲哚啉_1，3_二酮或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、包合 物、立體異構(gòu)體或前藥。在一種實(shí)施方式中，本文提供了2-[1-(3_乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]_4,5_二硝基異吲哚啉_1，3_二酮的鹽酸鹽。
[0404] 還有其他PDE4調(diào)節(jié)劑包括但不限于，第7,244,259號(hào)美國專利中公開的異吲哚啉 化合物，將其以引用方式并入本文。代表性的化合物包括環(huán)丙甲酸{2-[1-(3_乙氧基-4-甲 氧基-苯基)-2-[1，3,4]噁二唑-2-基-乙基]-3-氧代_2,3_二氫-1H-異吲哚-4-基}-酰胺，其 具有以下化學(xué)結(jié)構(gòu)或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、包合物、立體異構(gòu)體或前藥：
[0406] 還有其他PDE4調(diào)節(jié)劑包括但不限于，第6，911，464號(hào)美國專利中公開的N-烷基-異 羥肟酸-異吲哚基化合物，將其以引用方式并入本文。代表性的化合物包括下式的那些：
[0408] 或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、包合物、立體異構(gòu)體或前藥，其中：
[0409] Y為-C (0) -、-CH2、-CH2C (0)-或 S02;
[0410] R1和R2獨(dú)立地為&―8-烷基、CF2H、CF 3、CH2CHF2、環(huán)烷基或(&-8-烷基)環(huán)烷基；
[0411 ] Z1 為H、&-6-烷基、-NH2-NR3R4 或 0R5;
[0412] Z2 為 H或 C(0)R5;
[0413 ] X1、X2、X3和X4各自獨(dú)立地為H、鹵素、N0 2、0R3、CF3、&-6-烷基、（Co-4烷基)_ (C3-6-環(huán)烷 基）、（Co-4_烷基）-N-(R8R9)、（Co-4_烷基）-NHC(0)-(R 8)、（Co-4_烷基）_NHC(0)CH(R8) (R9)、 (Co-4_烷基)-NHC (0) N(R8R9)、（ Co-4_烷基)-NHC (0) 0 (R8)、（ Co-4_烷基)-0-Rs、（ Co-4_烷基)_咪 唑基、（Co-4-烷基)_吡咯基、（Co-4-烷基)噁二唑基、（Co-4-烷基)_三唑基或(Co-4-烷基)_雜環(huán)；
[0414] R3、R4和R5各自獨(dú)立地為H、&- 6_烷基、0-&-6-烷基、苯基、芐基或芳基；
[0415] R6和R7獨(dú)立地為11或&-6-烷基;和
[041 6] R8和R9各自獨(dú)立地為H、Cl-9_烷基、C3-6_環(huán)烷基、（Cl-6 _烷基)_(C3-6環(huán)烷基）、（C〇-6_燒 基)-N(R4R5)、（CH-烷基)-0R5、苯基、芐基、芳基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、嗎啉基或C3-7-雜環(huán)烷基。
[0417] 還有其他PDE4調(diào)節(jié)劑包括但不限于，第7,312,241號(hào)美國專利中公開的二苯乙烯 化合物，將其以引用方式并入本文。代表性的化合物包括下式的那些：
[0419] 或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、包合物、立體異構(gòu)體或前藥，其中：
[0420] R1 為-CN、低級(jí)烷基、-⑶ 0H、-C(0)-N(R9)2、-C(0)-低級(jí)烷基、-C(0)_ 芐基、-C(0)0-低級(jí)烷基、-c(o)o-芐基；
[0421] R4為-H、-N02、氰基、取代或未取代的低級(jí)烷基、取代或未取代的烷氧基、鹵素、_ OH、-C(O)(R 1())2、-COOH、-NH2S-〇C(O)-N(R10) 2;
[0422] R5是取代或未取代的低級(jí)烷基、取代或未取代的烷氧基或取代或未取代的烯基；
[0423] X是取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶、取代或未取代的吡咯烷、取代或 未取代的咪唑、取代或未取代的萘、取代或未取代的噻吩或取代或未取代的環(huán)烷基；
[0424] R9每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為-H或取代或未取代的低級(jí)烷基;和
[0425] R10每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為-H或取代或未取代的低級(jí)烷基。
[0426] 在另一種實(shí)施方式中，代表性的化合物包括下式的那些：
[0428]或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、包合物、立體異構(gòu)體或前藥，其中：
[0429] R1和R2獨(dú)立地為-H、_CN、取代或未取代的低級(jí)烷基、取代或未取代的烯基、取代或 未取代的炔基、-cooh、-c(o)-低級(jí)烷基、-c(o)o-低級(jí)烷基、-c(o)-n(r 9)2、取代或未取代的 芳基或取代或未取代的雜環(huán)；
[0430] 1^、妒、1^和1?(1每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為-11、取代或未取代的低級(jí)烷基、取代或未取代的 芳基、取代或未取代的雜環(huán)、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的烷氧基、鹵素、氰基、_ N〇2、-〇H、-〇PO(OH)2、-N(R 9)2、-〇C(O)-R10、-〇C(O)-R1()-N(R1())2、-C(O)N(R 1())2、-NHC(O)-R10、-NHS (0) 2-R1。、-s (0) 2-R1。、-NHC (0) NH-R1。、-NHC (0) N (R1。）2、-NHC (0) NHSO2-R1。、-NHC (0) -R10-N (R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R 9)2)S-NHC(O)-R1()-NH2;
[0431] R3為-H、取代或未取代的低級(jí)烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環(huán)、 取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的烷氧基、鹵素、氰基、-n〇 2、-oh、-opo(oh)2、-n (R9)2、-0C(0)-R1()、-0C(0)-R1()-N(R 1())2、-C(0)N(R1())2、-NHC(0)-R1()、-NHS(0)2-R 1()、-S(0)2-R'-NHCXC^NH-R'-NHCXC^NUMh'-NHCXC^NHSC^-R'-NHCXC^-RM-WQh'-NHCXC^CH (R lt3)(N(R9)2)或-NHC(0)-R1Q-NH 2;或R3與Ra或與R4-起形成-〇-C(R16R 17)-〇-或-0-(C (R16R17) )2_0_;
[0432] R4為-H、取代或未取代的低級(jí)烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環(huán)、 取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的烷氧基、鹵素、氰基、-n〇 2、-oh、-opo(oh)2、-n (R9)2、-0C(0)-R1()、-0C(0)-R1()-N(R 1())2、-C(0)N(R1())2、-NHC(0)-R1()、-NHS(0)2-R 1()、-S(0)2-R'-NHCXC^NH-R'-NHCXC^NUMh'-NHCXC^NHSC^-R'-NHCXC^-RM-WQh'-NHCXC^CH (r 10)(n(r9)2)或-nhc(o)-r10-nh 2;
[0433] R5為-H、取代或未取代的低級(jí)烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環(huán)、 取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的烷氧基、鹵素、氰基、-n〇 2、-oh、-opo(oh)2、-n (R9)2、-0C(0)-R1()、-0C(0)-R1()-N(R 1())2、-C(0)N(R1())2、-NHC(0)-R1()、-NHS(0)2-R 1()、-S(0)2-R'-NHCXC^NH-R'-NHCXC^NUMh'-NHCXC^NHSC^-R'-NHCXC^-RM-WQh'-NHCXC^CH (r 10)(n(r9)2)或-nhc(o)-r10-nh 2;
[0434] R6為-H、取代或未取代的低級(jí)烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環(huán)、 取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的烷氧基、鹵素、氰基、-n〇 2、-oh、-opo(oh)2、-n (R9)2、-0C(0)-R1()、-0C(0)-R1()-N(R 1())2、-C(0)N(R1q)2、-NHC(0)-R1()、-NHS(0)2-R 1()、-S(0)2-R'-NHCXC^NH-R'-NHCXC^NUKh'-NHCXC^NHSC^-R'-NHCXC^-RM-WQh'-NHCXC^CH (r 10)(n(r9)2)或-nhc(o)-r10-nh 2;
[0435] R7為-H、取代或未取代的低級(jí)烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環(huán)、 取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的烷氧基、鹵素、氰基、-n〇 2、-oh、-opo(oh)2、-n (R9)2、-0C(0)-R1()、-0C(0)-R1()-N(R 1())2、-C(0)N(R1())2、-NHC(0)-R1()、-NHS(0)2-R 1()、-S(0)2-R'-NHCXC^NH-R'-NHCXC^NUMh'-NHCXC^NHSC^-R'-NHCXC^-RM-WQh'-NHCXC^CH (r 10)(n(r9)2)或-nhc(o)-r10-nh 2;
[0436] R8為-H、取代或未取代的低級(jí)烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環(huán)、 取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的烷氧基、鹵素、氰基、-n〇 2、-oh、-opo(oh)2、-n (R9)2、-0C(0)-R1()、-0C(0)-R1()-N(R 1())2、-C(0)N(R1())2、-NHC(0)-R1()、-NHS(0)2-R 1()、-S(0)2-R'-NHCXC^NH-R'-NHCXC^NUMh'-NHCXC^NHSC^-R'-NHCXC^-RM-WQh'-NHCXC^CH (R 10)(N(R9)2)或-NHC(0)-R1Q-NH 2,或R8與Rc或與R7-起形成-〇-C(R16R 17)-〇-或-0-(C (R16R17) )2_0_;
[0437] R9每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為-H、取代或未取代的低級(jí)烷基或取代或未取代的環(huán)烷基；
[0438] R1()每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為取代或未取代的低級(jí)烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代 或未取代的芳基、取代或未取代的低級(jí)羥基烷基，或R 1()和其連接的氮一起形成取代或未取 代的雜環(huán);或R1()在適當(dāng)情況下為-H;和
[0439] R16和R17每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為-H或鹵素。
[0440] 在另一種實(shí)施方式中，本文提供了3_(3,4_二甲氧基苯基)-3-(1_氧代_1，3_二氫 異吲哚-2-基)丙酸甲酯：
[0442]或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、包合物、立體異構(gòu)體或前藥。
[0443]在一種實(shí)施方式中，本文提供了2-[1-(3_乙氧基-4-甲氧基苯基)_2_甲基磺?；?乙基]-4-乙酰基氨基異吲哚啉_1，3_二酮和環(huán)丙基-N-{2-[l-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]-3-氧代異吲哚啉-4-基}甲酰胺，其分別具有以下結(jié)構(gòu)：
[0445] 或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、包合物、立體異構(gòu)體或前藥。在其他實(shí) 施方式中，還包括這些化合物的立體異構(gòu)體。
[0446] 本文提供的化合物可以商購或根據(jù)本文公開的專利或?qū)＠_中描述的方法制 備。此外，可以使用已知的拆分劑或手性柱以及其他標(biāo)準(zhǔn)合成有機(jī)化學(xué)技術(shù)不對(duì)稱合成或 拆分光學(xué)純的組合物。
[0447] 各種PDE4調(diào)節(jié)劑包含一個(gè)或多個(gè)手性中心并且可以作為對(duì)映異構(gòu)體的外消旋混 合物或非對(duì)映異構(gòu)體的混合物存在。在一種實(shí)施方式中，本文提供了這些化合物的立體異 構(gòu)純形式的用途，以及那些形式的混合物的用途。例如，包含等量或不等量的TOE4調(diào)節(jié)劑的 對(duì)映異構(gòu)體的混合物可以用于本文提供的方法和組合物中?？梢允褂没旧喜缓渌麑?duì)映 異構(gòu)體的本文公開的具體化合物的純化的(R)或(S)對(duì)映異構(gòu)體。
[0448] 應(yīng)指出，如果在所描繪的結(jié)構(gòu)和該結(jié)構(gòu)的名稱之間存在分歧，以所描繪的結(jié)構(gòu)為 準(zhǔn)。此外，如果未使用例如粗線或虛線表示結(jié)構(gòu)或結(jié)構(gòu)的部分的立體化學(xué)，結(jié)構(gòu)或結(jié)構(gòu)的部 分應(yīng)解釋為包括所有其立體異構(gòu)體。
[0449] 5.3治療和預(yù)防方法
[0450] 在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及用于治療或預(yù)防通過調(diào)節(jié)PDE4改善的病毒誘導(dǎo)的 疾病或病癥的方法，包括向?qū)ζ溆行枰幕颊呓o予有效量的如本文公開的化合物，如化合 物A、化合物B或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、包合物、立體異構(gòu)體或前藥。
[0451] 在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及用于治療或預(yù)防病毒誘導(dǎo)的疾病或病癥的方法， 包括向?qū)ζ溆行枰幕颊呓o予有效量的如本文公開的化合物，如化合物A、化合物B或其藥 學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、包合物、立體異構(gòu)體或前藥。
[0452] 在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及用于治療或預(yù)防與出血熱病毒相關(guān)的病毒誘導(dǎo)的 疾病或病癥的方法。在某些實(shí)施方式中，出血熱病毒包括但不限于，屬于沙粒病毒科、布尼 亞病毒科、絲狀病毒科、黃病毒科和副粘病毒科的病毒的那些。在一種實(shí)施方式中，出血熱 病毒屬于沙粒病毒科。沙粒病毒科中的出血熱病毒的實(shí)例包括但不限于，淋巴細(xì)胞性脈絡(luò) 叢腦膜炎病毒、胡寧病毒、馬丘波病毒、拉沙病毒、瓜納里托病毒、薩比亞病毒、Chepare病毒 和Lujo病毒。在一種實(shí)施方式中，出血熱病毒屬于布尼亞病毒科。布尼亞病毒科中的出血熱 病毒的實(shí)例包括但不限于，里夫特裂谷熱病毒和克里米亞剛果出血熱病毒。在一種實(shí)施方 式中，出血熱病毒屬于絲狀病毒科。絲狀病毒科中的出血熱病毒的實(shí)例包括但不限于，馬爾 堡病毒和埃博拉病毒。在一種實(shí)施方式中，出血熱病毒屬于黃病毒科。黃病毒科中的出血熱 病毒的實(shí)例包括但不限于，黃熱病毒、登革熱病毒、日本腦炎病毒、西尼羅病毒、凱薩努森林 病病毒、鄂木斯克出血熱病毒和Alkhuma病毒。在一種實(shí)施方式中，出血熱病毒屬于副粘病 毒科。副粘病毒科中的出血熱病毒的實(shí)例包括但不限于，亨德拉病毒和尼帕病毒。
[0453]在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及治療或預(yù)防與選自正粘病毒科的病毒相關(guān)的病毒 誘導(dǎo)的疾病或病癥的方法。正粘病毒科中的病毒的實(shí)例包括但不限于，流感病毒A、流感病 毒B、流感病毒C、傳染性鮭魚貧血病毒、托高土病毒和Quaranja病毒。在某些具體的實(shí)施方 式中，所述病毒為流感病毒A、流感病毒B或流感病毒C。
[0454] 在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及用于治療或預(yù)防與選自以下的病毒相關(guān)的病毒誘 導(dǎo)的疾病或病癥的方法:絲狀病毒、沙粒病毒、布尼亞病毒、流感病毒、黃病毒和產(chǎn)生與其感 染相關(guān)的細(xì)胞因子風(fēng)暴的任何其他病毒。在某些這樣的實(shí)施方式中，所述病毒選自絲狀病 毒、沙粒病毒、布尼亞病毒、流感病毒和黃病毒。在某些實(shí)施方式中，所述病毒選自絲狀病 毒、沙粒病毒、布尼亞病毒和黃病毒。
[0455] 在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及用于治療或預(yù)防與沙粒病毒相關(guān)的病毒誘導(dǎo)的疾 病或病癥的方法，包括向?qū)ζ溆行枰幕颊呓o予有效量的如本文公開的化合物，如化合物 A、化合物B或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、包合物、立體異構(gòu)體或前藥。在某些 實(shí)施方式中，沙粒病毒選自淋巴細(xì)胞性脈絡(luò)叢腦膜炎病毒、拉沙病毒、胡寧病毒、馬丘波病 毒、瓜納里托病毒和薩比亞病毒。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及用于治療或預(yù)防與胡寧病 毒相關(guān)的病毒誘導(dǎo)的疾病或病癥的方法，包括向?qū)ζ溆行枰幕颊呓o予有效量的如本文公 開的化合物，如化合物A、化合物B或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、包合物、立體 異構(gòu)體或前藥。
[0456] 在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及用于治療或預(yù)防與黃病毒相關(guān)的病毒誘導(dǎo)的疾病 或病癥的方法，包括向?qū)ζ溆行枰幕颊呓o予有效量的如本文公開的化合物，如化合物A、 化合物B或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、包合物、立體異構(gòu)體或前藥。在某些實(shí) 施方式中，本發(fā)明涉及用于治療或預(yù)防與登革病毒相關(guān)的病毒誘導(dǎo)的疾病或病癥。
[0457] 在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及用于治療或預(yù)防病毒性出血熱的方法，包括向?qū)?其有需要的患者給予有效量的如本文公開的化合物，如化合物A、化合物B或其藥學(xué)上可接 受的鹽、溶劑化物、水合物、包合物、立體異構(gòu)體或前藥。在某些這樣的實(shí)施方式中，病毒性 出血熱選自埃博拉出血熱、馬爾堡出血熱、拉沙熱、阿根廷出血熱、玻利維亞出血熱、委內(nèi)瑞 拉出血熱、巴西出血熱、克里米亞剛果出血熱、出血熱腎病綜合征、人類肺炎綜合征和里夫 特裂谷熱。
[0458] 在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及用于治療或預(yù)防病毒誘導(dǎo)的疾病或病癥的方法， 所述病毒誘導(dǎo)的疾病或病癥選自淋巴細(xì)胞性脈絡(luò)叢腦膜炎、拉沙熱、阿根廷出血熱、玻利維 亞出血熱、委內(nèi)瑞拉出血熱和巴西出血熱，包括向?qū)ζ溆行枰幕颊呓o予有效量的如本文 公開的化合物，如化合物A、化合物B或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、包合物、立 體異構(gòu)體或前藥。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及用于治療或預(yù)防阿根廷出血熱的方法，包 括向?qū)ζ溆行枰幕颊呓o予有效量的如本文公開的化合物，如化合物A、化合物B或其藥學(xué) 上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、包合物、立體異構(gòu)體或前藥。
[0459] 5.4組合療法
[0460] 在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及用于治療病毒誘導(dǎo)的疾病或病癥的方法，包括與 其他藥物組合給予如本文公開的化合物，如化合物A、化合物B或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑 化物、水合物、包合物、立體異構(gòu)體或前藥。這樣的組合療法可以通過同時(shí)、序貫或分別給予 治療的單個(gè)組分來實(shí)現(xiàn)。另外，當(dāng)作為這樣的組合療法的組分給予時(shí)，PDE4調(diào)節(jié)劑和其他藥 物可以是協(xié)同的，以使任一組分或兩個(gè)組分的劑量與作為單一療法通常給予的任一組分的 劑量相比降低。供選擇地，當(dāng)作為這樣的組合療法的組分給予時(shí)，PDE4調(diào)節(jié)劑和其他藥物可 以是累加的，以使每個(gè)組分的劑量與作為單一療法通常給予的任一組分的劑量相似或相 同。
[0461] 在某些實(shí)施方式中，其他藥物為在特異性中和抗體/千克體重的限定劑量下的免 疫血漿。
[0462] 在某些實(shí)施方式中，其他藥物為抗病毒劑，如利巴韋林。
[0463] 5.5藥物組合物
[0464] 本發(fā)明還包括化合物A或藥其學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或水合物或化合物B或其 藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或水合物的藥物組合物和單一單位劑型。本發(fā)明的單個(gè)單位 劑型可以適用于□服、經(jīng)粘膜(包括直腸、鼻或陰道）、經(jīng)腸胃外(包括皮下、肌內(nèi)、推注、動(dòng)脈 內(nèi)或靜脈內(nèi)）、舌下、透皮、經(jīng)頰或局部給予。
[0465] 藥物組合物可以用于單個(gè)、單一單位劑型的制備。本文提供的藥物組合物和劑型 包括本文提供的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或水合物。藥物組合物和劑型可 以進(jìn)一步包括一種或多種賦形劑。
[0466] 在某些實(shí)施方式中，藥物組合物和劑型包括一種或多種賦形劑。適合的賦形劑為 藥學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員熟知，并且本文提供了適合的賦形劑的非限定性實(shí)例。特定的賦形劑 是否適合加入藥物組合物或劑型中取決于本領(lǐng)域公知的多種因素，包括但不限于，將劑型 給予患者的方式。例如，口服劑型如片劑可以含有不適合用于腸胃外劑型中的賦形劑。特定 賦形劑的適用性也可以取決于劑型中的具體活性成分。例如，一些賦形劑如乳糖，或當(dāng)暴露 于水中時(shí)可加速一些活性成分的分解。包括伯胺或仲胺的活性成分對(duì)這樣的加速分解特別 敏感。因此，提供了藥物組合物和劑型，所述藥物組合物和劑型含有很少（如果有的話）乳 糖、其他單糖或二糖。如本文所使用，術(shù)語"不含乳糖"是指如果有的話，存在的乳糖的量不 足以大幅提高活性成分的降解速率。
[0467] 不含乳糖的組合物可以包括本領(lǐng)域熟知的賦形劑，并列于例如美國藥典（USP) 25NF20(2002)中。一般而言，不含乳糖的組合物包括藥學(xué)上相容的和藥學(xué)上可接受的量的 活性成分、粘合劑/填充劑和潤(rùn)滑劑。在一種實(shí)施方式中，不含乳糖的劑型包括活性成分、微 晶纖維素、預(yù)膠化的淀粉和硬脂酸鎂。
[0468] 由于水會(huì)促進(jìn)一些化合物的降解，因此還提供了無水藥物組合物和劑型。例如，水 的加入(例如，5%)在藥學(xué)領(lǐng)域被廣泛接受作為模擬長(zhǎng)期儲(chǔ)存的手段，以確定隨時(shí)間推移的 特征如貨架期或劑型的穩(wěn)定性。參見，例如，Jens T ? Carstensen，Drug Stability: Principles&Practice，第2版，Marcel 〇61^1?^，附，階，1995,379-8頁。實(shí)際上，水和熱加速 一些化合物的分解。由于在生產(chǎn)、處理、包裝、儲(chǔ)存、裝運(yùn)和使用制劑時(shí)通常會(huì)遇到水分和/ 或濕氣，因此水對(duì)制劑的影響具有重要的意義。
[0469] 應(yīng)對(duì)無水藥物組合物進(jìn)行制備和儲(chǔ)存以保持其無水性質(zhì)。因此，在一種實(shí)施方式 中，使用已知防止暴露于水的材料包裝無水組合物以使其可以包括在合適的配方試劑盒 中。合適的包裝的實(shí)例包括但不限于，密封金屬箱、塑料、單位劑量的容器(例如，小瓶）、罩 板包裝和條帶包裝。
[0470] 還提供了包括一種或多種降低活性成分分解速率的化合物的藥物組合物和劑型。 這樣的化合物在本文中稱為"穩(wěn)定劑"，包括但不限于，抗氧化劑如抗壞血酸、pH緩沖劑或鹽 緩沖劑。
[0471] 與賦形劑的量和類型一樣，劑型中的活性成分的量和具體類型根據(jù)以下因素而有 所不同，例如但不限于給予患者的途徑。
[0472] 5.5.1 口服劑型
[0473] 適用于口服.給予的藥物組合物可以作為離散的劑型提供，例如但不限于，片劑 (例如，阻嚼片）、囊片劑、膠囊劑和液體劑(例如，調(diào)味糖漿）。這樣的劑型含有預(yù)定量的活性 成分，并且可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的藥學(xué)方法制備。一般參見Remington's The Science and Practice of Pharmacy，第21版，Lippincott Williams&Wilkins(2005)〇
[0474] 本文提供的口服劑型是根據(jù)傳統(tǒng)藥物復(fù)合技術(shù)，通過將親和混合物（intimate admixture)中的活性成分與至少一種賦形劑組合而制備的。賦形劑可以根據(jù)給藥所需的制 劑形式而采用各種形式。例如，適用于口服液體或氣霧劑劑型的賦形劑包括但不限于，水、 乙二醇、油、醇、矯味劑、防腐劑和著色劑。適用于固體口服劑型(例如，粉末劑、片劑、膠囊劑 和囊片劑）的賦形劑的實(shí)例包括但不限于，淀粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、成粒劑、潤(rùn)滑劑、 粘合劑和崩解劑。
[0475] 在一種實(shí)施方式中，口服劑型是片劑或膠囊劑，在這種情況下采用固體賦形劑。在 另一種實(shí)施方式中，片劑可以通過標(biāo)準(zhǔn)水性或非水性技術(shù)包被。這樣的劑型可以通過任意 藥學(xué)方法制備。一般而言，通過以下步驟來制備藥物組合物和劑型：均勻地和緊密地將活性 成分和液體載體、磨碎的固體載體或兩者混合，然后如果需要的話，將產(chǎn)物成形成希望的外 形。
[0476] 例如，片劑可以通過壓制或模制制備。壓制的片劑可以通過在合適的機(jī)器中壓縮 自由流動(dòng)形式的活性成分如粉末或顆粒來制備，所述活性成分任選地與賦形劑混合。模制 的片劑可以通過在合適的機(jī)器中模制粉末化的化合物的混合物來制備，所述化合物使用惰 性液體稀釋劑潤(rùn)濕。
[0477] 可以用于本文提供的口服劑型的賦形劑的實(shí)例包括但不限于，粘合劑、填充劑、崩 解劑和潤(rùn)滑劑。適用于藥物組合物和劑型中的粘合劑包括但不限于，玉米淀粉、馬鈴薯淀 粉、或其他淀粉、明膠、天然和合成樹膠如阿拉伯樹膠、藻酸鈉、藻酸、其他藻酸鹽、粉末化的 黃蓍膠、瓜爾膠、纖維素及其衍生物(例如，乙基纖維素、醋酸纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲 基纖維素鈉）、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、預(yù)膠化淀粉、羥丙基甲基纖維素(例如，2208、 2906、2910號(hào)）、微晶纖維素及其混合物。
[0478] 微晶纖維素的適合形式包括但不限于，作為AVICEL-PH-10UAVICEL-PH-103、 AVICEL RC-581、AVICEL-PH_105(來自FMC Corporation，American Viscose Division， Avicel Sales，Marcus Hook，PA)出售的材料，及其混合物。具體的粘合劑是作為AVICEL RC-581出售的微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉的混合物。合適的無水或低水分賦形劑或添加 劑包括 AVICEL-PH-103? 和 Starch 1500LM。
[0479] 適用于本文提供的藥物組合物和劑型的填充劑的實(shí)例包括但不限于，滑石粉、碳 酸鈣(例如，顆?；蚍勰⑽⒕Юw維素、粉末化的纖維素、葡萄糖結(jié)合劑、高嶺土、甘露醇、硅 酸、山梨醇、淀粉、預(yù)膠化淀粉及其混合物。在一種實(shí)施方式中，在藥物組合物中的粘合劑或 填充劑以藥物組合物或劑型的約50至約99的重量百分比存在。
[0480] 崩解劑可以用于組合物中以提供當(dāng)暴露于水性環(huán)境中時(shí)崩解的片劑。含有過多崩 解劑的片劑會(huì)在儲(chǔ)存過程中崩解，而含有過少的那些不會(huì)以希望的速率崩解或在希望的條 件下崩解。因此，既不過多也不過少的足量的崩解劑可以用于形成固體口服劑型，所述過多 或過少會(huì)有害地改變活性成分的釋放。使用的崩解劑的量根據(jù)制劑的類型而有所不同，并 容易地被本領(lǐng)域一般技術(shù)人員辨別。在一種實(shí)施方式中，藥物組合物包括約0.5至約15重量 百分比的崩解劑，或約1至約5重量百分比的崩解劑。
[0481] 可以用于藥物組合物和劑型中的崩解劑包括但不限于，瓊脂、藻酸、碳酸鈣、微晶 纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素納、交聯(lián)聚維酮、波拉克林鉀、羥基乙酸淀粉鈉、馬鈴薯或木薯淀 粉、其他淀粉、預(yù)糊化淀粉、其他淀粉、粘土、其他藻膠、其他纖維素、樹膠及其混合物。
[0482] 可以用于藥物組合物和劑型中的潤(rùn)滑劑包括但不限于，硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、礦物 油、輕礦物油、甘油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其他二醇、硬脂酸、月桂基硫酸鈉、滑石粉、 氫化植物油（例如，花生油、棉籽油、葵花籽油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油）、硬脂酸 鋅、油酸乙酯、月桂酸乙酯、瓊脂及其混合物。另外的潤(rùn)滑劑包括，例如，syloid硅膠 (AER0SIL200,由W.R.Grace Co.of Baltimore，MD生產(chǎn)），合成硅膠的凝聚型氣溶膠（由 Degussa Co.of Plano，TX銷售），CAB-〇_SIL(由Cabot Co.of Boston，MA銷售的焦化二氧化 硅產(chǎn)品），及其混合物。如果使用的話，可以小于潤(rùn)滑劑所加入的藥物組合物或劑型的約1重 量百分比的量使用潤(rùn)滑劑。
[0483] 在一種實(shí)施方式中，固體口服劑型包括本文所提供的化合物和任選的賦形劑，所 述賦形劑如無水乳酸、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸、膠體無水二氧化硅和明膠。
[0484] 535.2控釋劑型
[0485] 本文提供的活性成分可以通過控釋方式或通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的輸送裝置 給藥。實(shí)例包括但不限于，在第3，845，770號(hào)、第3，916，899號(hào)、第3，536，809號(hào)、第3，598，123 號(hào)、第4,008,719 號(hào)、第 5,674,533 號(hào)、第 5,059,595 號(hào)、第 5,591,767 號(hào)、第5,120,548 號(hào)、第 5， 073,543號(hào)、第5,639,476號(hào)、第5,354,556號(hào)和第5,733,566號(hào)美國專利中所描述的那些，將 其內(nèi)容以引用方式并入本文。這樣的劑型可以使用例如，羥丙基纖維素、其他聚合物基質(zhì)、 凝膠、滲透膜、滲透系統(tǒng)、多層涂層、微粒、脂質(zhì)體、微球或其組合，用于提供一種或多種活性 成分的緩釋或控釋，以提供不同比例的希望的釋放曲線。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的合適 的控釋制劑，包括本文描述的那些，可以容易地選擇與本文提供的活性藥物使用。在一種實(shí) 施方式中，提供了適用于口服給藥的單一單位劑型，例如但不限于，適合控釋的片劑、膠囊 劑、軟膠囊劑和囊片劑。
[0486] 在一種實(shí)施方式中，控釋的藥用物品的藥物治療比其非控釋的對(duì)應(yīng)物所實(shí)現(xiàn)的藥 物治療提高。在另一種實(shí)施方式中，在醫(yī)學(xué)治療中的控釋制劑的使用的特征是采用最小量 的藥物在最小量的時(shí)間內(nèi)治愈或控制疾病?？蒯屩苿┑膬?yōu)點(diǎn)包括延長(zhǎng)的藥物活性，降低的 給藥頻率和提高的患者依從性。此外，控釋制劑可以用于影響作用的開始時(shí)間或其他特征， 如藥物的血藥濃度，因此可以影響副(例如，不良）作用的發(fā)生。
[0487] 在另一種實(shí)施方式中，控釋制劑設(shè)計(jì)為最初釋放迅速產(chǎn)生所需的治療或預(yù)防效果 的藥物(活性成分)量，并逐漸地和連續(xù)地釋放其他藥物量以在較長(zhǎng)的一段時(shí)間維持該治療 或預(yù)防效果的水平。在一種實(shí)施方式中，為了在體內(nèi)維持恒定的藥物水平，藥物可以從劑型 中以一定速率釋放，所述速率可以取代被代謝和從身體排泄的藥物量。活性成分的控釋可 以被各種條件激發(fā)，所述條件包括但不限于，PH、溫度、酶、水或其他生理?xiàng)l件或化合物。
[0488] 5.5.3腸胃外劑型
[0489] 腸胃外劑型可以通過各種途徑給予患者，所述途徑包括但不限于，皮下、靜脈內(nèi) (包括推注）、肌內(nèi)和動(dòng)脈內(nèi)。由于腸胃外劑型的給予通常繞過患者的針對(duì)污染物的天然防 御，因此腸胃外劑型優(yōu)選地是無菌的或能夠在給予患者前滅菌。腸胃外劑型的實(shí)例包括但 不限于，隨時(shí)用于注射的溶液劑，隨時(shí)可溶解或混懸在藥學(xué)上可接受的溶媒中而用于注射 的干燥產(chǎn)品，隨時(shí)用于注射的混懸劑，和乳劑。
[0490] 可以用于提供腸胃外劑型的適合的溶媒對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員是熟知的。實(shí)例包括 但不限于:USP級(jí)注射用水;水性溶媒，例如但不限于，氯化鈉注射液、林格氏注射液、葡萄糖 注射液、葡萄糖和氯化鈉注射液和乳酸林格氏注射液;與水混溶的溶媒，例如但不限于，乙 醇、聚乙二醇和聚丙二醇;和非水性溶媒，例如但不限于，玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、 油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯和苯甲酸芐酯。
[0491] 提高本文公開的一種或多種活性成分的溶解度的化合物還可以加入到本發(fā)明的 腸胃外劑型中。
[0492] 5.5.4透皮、局部和粘膜劑型
[0493] 本發(fā)明的透皮、局部和粘膜劑型包括但不限于，眼用溶液、噴霧劑、氣霧劑、乳膏 劑、洗劑、油膏劑、凝膠劑、溶液劑、乳劑、混懸劑或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其他形式。參見例 如，Remington's Pharmaceutical Sciences，第 16和第 18版，Mack Publishing，Easton PA (1980&1990);和Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms，第4版.，Lea&Febiger， Phi ladelphia(1985)。適用于在口腔內(nèi)治療粘膜組織的劑型可以配制成漱口水或口腔凝 膠。此外，透皮劑型包括"儲(chǔ)庫型"或"基質(zhì)型"貼劑，其可以施用于皮膚并且佩戴特定的時(shí)間 段以允許期望量的活性成分滲透。
[0494] 可用于提供本發(fā)明包括的透皮、局部和粘膜劑型的適合的賦形劑(例如，載體和稀 釋劑)和其他材料對(duì)于藥學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員是熟知的，并取決于給定的藥物組合物或劑型 應(yīng)用的特定組織?？紤]到該事實(shí)，典型的賦形劑包括但不限于，水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二 醇、丁 _1，3_二醇、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、礦物油及其混合物，以形成無毒和藥學(xué) 上可接受的洗劑、酊劑、乳膏劑、乳劑、凝膠劑或油膏劑。如果希望，保濕劑或濕潤(rùn)劑也可以 加入藥物組合物和劑型中。該另外的成分的實(shí)例在本領(lǐng)域是已知的。參見例如，Remington ' s Pharmaceutical Sciences，第16版和第18版，Mack Publishing，Easton PA(1980& 1990)〇
[0495] 根據(jù)待處理的具體組織，可以在使用本發(fā)明的活性成分處理之前、同時(shí)或之后使 用另外的組分。例如，滲透促進(jìn)劑可以用于幫助將活性成分遞送到組織。適合的滲透促進(jìn)劑 包括但不限于:丙酮;各種醇，如乙醇、油醇和四氫糠醇;烷基亞砜，如二甲基亞砜;二甲基乙 酰胺；二甲基甲酰胺；聚乙二醇；吡咯烷酮，如聚乙烯吡咯烷酮；K 〇 11 i d 〇 n級(jí)（聚維酮 (Povidone、Polyvidone));尿素;和各種水溶性或水不溶性糖酯，如吐溫80(聚山梨醇酯80) 和司盤60(脫水山梨醇單硬脂酸酯）。
[0496] 也可以調(diào)節(jié)藥物組合物或劑型的PH，或調(diào)節(jié)藥物組合物或劑型所施加的組織的 PH，以提高一種或多種活性成分的遞送。類似地，可以調(diào)節(jié)溶劑載體的極性、其離子強(qiáng)度或 滲透壓以提高遞送?；衔锶缬仓猁}也可加入藥物組合物或劑型中以有利地改變一種或 多種活性成分的親水性或親脂性以提高遞送。在這方面中，硬脂酸鹽可以充當(dāng)用于制劑的 脂類溶媒，充當(dāng)乳化劑或表面活性劑，和充當(dāng)遞送增強(qiáng)劑或滲透增強(qiáng)劑?；钚猿煞值牟煌?鹽、水合物或溶劑化物可以用于進(jìn)一步調(diào)節(jié)所產(chǎn)生的組合物的性質(zhì)。
[0497] 5.6試劑盒
[0498] 通常地，本發(fā)明的活性成分優(yōu)選地不同時(shí)或不通過相同的給藥途徑給予患者。本 發(fā)明因此包括試劑盒，所述試劑盒當(dāng)被醫(yī)學(xué)從業(yè)者使用時(shí)可以簡(jiǎn)化合適量的活性成分的給 予。
[0499] 本發(fā)明的典型試劑盒包括化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或水合物或 化合物B或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或水合物的單位劑型和第二活性劑的單位劑型。
[0500] 本發(fā)明的試劑盒還可以包括用于給予活性成分的裝置。這樣的裝置的實(shí)例包括但 不限于，注射器、點(diǎn)滴袋、貼劑和吸入器。
[0501] 本發(fā)明的試劑盒還可以包括以用于給予一種或多種活性成分的藥學(xué)上可接受的 溶媒。例如，如果活性成分以必須復(fù)溶以用于腸胃外給藥的固體劑型提供，試劑盒可以包括 合適溶媒的密封容器，活性成分在所述容器中可以溶解以形成適用于腸胃外給予的無顆粒 的無菌溶液。藥學(xué)上可接受的溶媒的實(shí)例包括但不限于:USP級(jí)注射用水;水性溶媒，例如但 不限于，氯化鈉注射液、林格氏注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化鈉注射液和乳酸林格 氏注射液;與水混溶的溶媒，例如但不限于，乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇;和非水性溶媒，例 如但不限于，玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯和苯甲酸芐酯。
[0502] 6.實(shí)施例
[0503] 6.1實(shí)施例1
[0504] 在豚鼠中測(cè)試化合物A和化合物B的藥代動(dòng)力學(xué)。十二只十至十一周齡的雌性 Hartley豚鼠購自查爾斯河實(shí)驗(yàn)室(Charles River Laboratories)。將動(dòng)物分配到第1組 (接受劑量為50mg/kg P0的化合物B的治療)或第2組(接受50mg/kg P0的化合物A的治療）。
[0505] 在給予化合物后，當(dāng)動(dòng)物被麻醉時(shí)，通過腔靜脈放血收集血液。所有動(dòng)物的恢復(fù)沒 有問題，并且未顯示由于治療引起的異常癥狀，并且所有動(dòng)物均存活到研究結(jié)束。動(dòng)物的體 溫保持在正常限度內(nèi)并且其體重升高。結(jié)果顯示化合物B的劑量需要升高，而化合物A的劑 量在范圍內(nèi)。
[0506] 6.2實(shí)施例2
[0507]在豚鼠中針對(duì)胡寧病毒感染測(cè)試化合物A和化合物B的功效。36只十至十一周齡的 雌性Hartley豚鼠購自查爾斯河實(shí)驗(yàn)室(Charles River Laboratories)。如下將動(dòng)物分配 到第1至6組：
[0509] 僅接受化合物而未感染的第3和4組中的所有動(dòng)物未顯示由治療引起的異常癥狀， 并且其均存活到第+28天（圖3)。這些動(dòng)物的體溫保持在正常限度內(nèi)并且其體重顯示最初輕 微下降，最可能的是由于處置引起的應(yīng)激導(dǎo)致的。其體重在第+7天后開始升高。
[0510] 第1組中的所有動(dòng)物接受化合物B并且僅有一只動(dòng)物存活到研究結(jié)束，該組的存活 率為17% (總共6只動(dòng)物用于存活率，3只用于預(yù)先安排的安樂死）。在這些動(dòng)物中，發(fā)現(xiàn)三只 死亡以及發(fā)現(xiàn)兩只麻痹并進(jìn)行安樂死。從感染后第+13天開始到第+19天發(fā)生死亡。該組中 的大多數(shù)動(dòng)物從第+7天開始發(fā)熱，而無一被記錄為體溫過低。該組顯示4.4%的平均體重減 輕。存活的動(dòng)物未顯示體重減輕，并且從未發(fā)熱或體溫過低。
[0511] 第2組中的動(dòng)物接受化合物A并且3只動(dòng)物存活到研究結(jié)束，具有50%存活率。死亡 的所有三只動(dòng)物在感染后第+15天和第+16天之間被發(fā)現(xiàn)死亡。死亡的所有動(dòng)物在第+7天至 第+10天發(fā)熱，并且兩只在第+14天體溫過低。該組的平均體重減輕為0.69%。存活的動(dòng)物從 未體溫過低或發(fā)熱，并且僅在第+4天至第+10天顯示輕微的體重減輕。
[0512] 第5組接受利巴韋林(60mg/kg)并且所有3只動(dòng)物存活到研究結(jié)束。僅有1只動(dòng)物在 第+27天發(fā)熱。在第+10天觀察到高達(dá)5.2%的體重減輕，但動(dòng)物之后開始增加體重。
[0513]使用PBS處理第6組，并且所有3只動(dòng)物在第+14天至第+17天死亡或被安樂死。所有 動(dòng)物在第+7天至第+10天發(fā)熱，并且在第+14天觀察到2只動(dòng)物體溫過低。在第+10天記錄的 平均體重減輕為5.3%。
[0514] 存活、體溫和體重圖表可以參見圖1至5。第1組和第2組的3只動(dòng)物的預(yù)先安排的安 樂死在第+11天進(jìn)行。第1組的肝的滴定顯示7.03\10兮?1]/^的平均滴度，并且第2組為3.67 父10中?1]/^。第1組的脾的滴定為2.33\10 (^1]/^，并且第2組為6.67\10:^1]/^。第1組的血 清的滴定為 1.27 X 105PFU/mL，并且第2組為6.67 X 102PFU/mL。
[0515] 從實(shí)施例1和2推出化合物A是胡寧病毒感染的潛在治療劑，應(yīng)進(jìn)一步評(píng)價(jià)。
[0516] 6.3實(shí)施例3
[0517] 在豚鼠中針對(duì)r胡寧病毒感染測(cè)試化合物A和化合物B的功效。如下將動(dòng)物分配到 第1至5組：
[0519] 在第〇至14天，使用在lOOyL無菌PBS總體積中的1 X 102PFU的rJunl：n(rRomero)病 毒腹腔內(nèi)激發(fā)動(dòng)物。通過經(jīng)口途徑每天一次（SID)或每天兩次(BID)給予化合物A和B，持續(xù) 15天。在第0天在感染后1.5-3小時(shí)開始治療，并在第14天結(jié)束。在第0天在感染后1.5-3小時(shí) 開始通過腹膜內(nèi)途徑每天一次(SID)給予利巴韋林，并持續(xù)到第+14天。通過經(jīng)口/IP途徑給 予的測(cè)試樣品、模擬治療(mock treatment)或利巴韋林的總體積為約0.3-0.5mL。
[0520]第1組中的動(dòng)物每天一次接受濃度為200mg/kg的化合物B。僅有一只動(dòng)物存活到研 究結(jié)束，該組存活率為11%。在這些動(dòng)物中，發(fā)現(xiàn)三只死亡并對(duì)五只進(jìn)行安樂死。在感染后 第+13天到第+15天開始發(fā)生死亡。該組中的除生存者以外的所有動(dòng)物從第+7天到第+11天 開始發(fā)熱，并且在死亡前，四只被記錄為體溫過低。該組在第+13天顯示12.41 %的平均體重 減輕。存活的動(dòng)物未顯示體重減輕并且從未變得發(fā)熱或體溫過低。在研究結(jié)束時(shí)，從該動(dòng)物 收集血液，但尚未進(jìn)行PRNT。
[0521]第2組中的動(dòng)物每天一次接受濃度為50mg/kg的化合物A。三只動(dòng)物存活到研究結(jié) 束，存活率為33%。發(fā)現(xiàn)一只動(dòng)物死亡，剩余的五只動(dòng)物被安樂死，并且在第+12天至第+18 天發(fā)生死亡。死亡的所有動(dòng)物在第+7天至第+15天均發(fā)熱，并且死亡之前六只中有四只體溫 過低。該組的最高平均體重減輕在第+14天為1.33%。存活的動(dòng)物從未變得體溫過低或發(fā) 熱，并且未顯示明顯的體重減輕。
[0522]第3組中的動(dòng)物每天兩次接受濃度為50mg/kg的化合物A。兩只動(dòng)物存活到研究結(jié) 束，存活率為22%。發(fā)現(xiàn)四只動(dòng)物死亡，剩余的三只動(dòng)物被安樂死，并且在第+13天至第+16 天發(fā)生死亡。死亡的所有動(dòng)物在第+5天至第+13天發(fā)熱，并且在死亡前七只中有三只體溫過 低。該組在第+13天的最高平均體重減輕為5.89%。存活的動(dòng)物從未變得體溫過低或發(fā)熱， 并且未顯示明顯的體重減輕。
[0523]第4組每天一次接受濃度為60mg/kg的利巴韋林并且所有3只動(dòng)物存活到研究結(jié) 束。僅有一只動(dòng)物在第+16天至第+27天之間間歇地發(fā)熱。在第+13天觀察到高達(dá)3.09%的體 重減輕。間歇發(fā)熱的動(dòng)物確實(shí)示出了疾病的晚期癥狀，并且到第+29天體重減輕17.67 %。如 果研究在第+29天未結(jié)束，則該動(dòng)物將由于疾病被安樂死。
[0524] 使用PBS處理第5組，并且兩只動(dòng)物在第+14天死亡或被安樂死。未存活的這兩只動(dòng) 物在第+7天至第+11天發(fā)熱，并且觀察到一只動(dòng)物在死亡前體溫過低。記錄的平均最高體重 減輕在第+13天為4.38%。存活的動(dòng)物從未變得體溫過低或發(fā)熱，并且未顯示明顯的體重減 輕。
[0525] 存活、溫度和體重圖表可以參見圖6至8,所有存活的動(dòng)物在研究結(jié)束時(shí)被放血以 測(cè)試抗胡寧病毒的中和抗體。在研究結(jié)束時(shí)也對(duì)所有存活的動(dòng)物進(jìn)行血液學(xué)和臨床化學(xué)研 究。
[0526] 從該研究中推斷出，當(dāng)每天一次遞送時(shí)，化合物A示出了作為針對(duì)胡寧病毒感染的 潛在的治療劑的希望，并且可以用作共治療藥物來增強(qiáng)利巴韋林的治療效果。建議使用該 藥物作為與利巴韋林的共治療藥物進(jìn)行進(jìn)一步的研究。
[0527] 6.4實(shí)施例4
[0528] 在豚鼠中測(cè)試化合物A和化合物B針對(duì)拉沙(Josiah)病毒感染的功效。如下所示對(duì) 33只8周齡的Hartley豚鼠進(jìn)行分組。將動(dòng)物轉(zhuǎn)移到ABSL-4并在第0天處理和感染。從第0天 開始，每天治療所有動(dòng)物一次，持續(xù)15天。在整個(gè)研究中收集體溫和體重。存活的動(dòng)物飼養(yǎng) 到第+29天并在人道安樂死之前放血。一只動(dòng)物由于未死于拉沙病毒感染而是由于肛門脫 垂的并發(fā)癥被安樂死而移出研究。
[0530]第1組中的動(dòng)物每天一次接受濃度為200mg/kg的化合物B。僅有1只動(dòng)物存活到研 究結(jié)束，該組存活率為13 %。該組具有被移出研究的那只動(dòng)物，因此該組僅有八只動(dòng)物。在 這些動(dòng)物中，發(fā)現(xiàn)一只死亡，六只被安樂死。從感染后第+15天至第+18天開始發(fā)生死亡。該 組中除了存活者以外的所有動(dòng)物從第+8天開始到第+16天發(fā)熱，并且僅有一只在死亡前被 記錄為體溫過低。該組在第+14天顯示13.08%的平均體重減輕。存活的動(dòng)物未顯示體重減 輕并且從未變得發(fā)熱或體溫過低。
[0531]第2組中的動(dòng)物每天一次接受濃度為50mg/kg的化合物A。該組中沒有動(dòng)物存活。發(fā) 現(xiàn)一只動(dòng)物死亡，剩余的七只動(dòng)物被安樂死，并且在第+13天至第+21天發(fā)生死亡。所有動(dòng)物 在第+7天至第+19天發(fā)熱，并且兩只在死亡前體溫過低。該組在第+15天的最高平均體重減 輕為 12.17%。
[0532]第3組中的動(dòng)物每天兩次接受濃度為50mg/kg的化合物A。四只動(dòng)物存活到研究結(jié) 束，該組的存活率為44%。發(fā)現(xiàn)一只動(dòng)物死亡，四只動(dòng)物被安樂死，并且死亡發(fā)生在第+13天 至第+17天。所有動(dòng)物，包括存活者，在第+7至第+17天發(fā)熱，并且沒有動(dòng)物在死亡前體溫過 低。一只動(dòng)物在第+4天至第+5天在研究開始時(shí)短暫地體溫過低。該組在第+16天的最高平均 體重減輕為5.36%。存活的動(dòng)物確實(shí)變得發(fā)熱，并且許多顯示某種程度的體重減輕，特別是 在研究后期在停止藥物給予后。在第+1天，不能給予化合物A的第二劑量。
[0533]第4組每天一次接受濃度為60mg/kg的利巴韋林，并且僅有一只動(dòng)物存活到研究結(jié) 束。兩只動(dòng)物均由于疾病被安樂死。死亡的兩只動(dòng)物中僅有一只在其停止接受藥物后在第+ 17天發(fā)熱一次。存活的動(dòng)物也從第+19天開始到第+24天發(fā)熱。被安樂死的兩只動(dòng)物在安樂 死之前的一到三天體溫過低，其他的在安樂死之前的五天短暫地體溫過低。在第+19天觀察 到高達(dá)15.39%的組平均體重減輕。存活到研究結(jié)束的動(dòng)物還顯示短暫的體重減輕，尤其是 在停止藥物給予后。
[0534] 僅使用PBS處理第5組，并且兩只動(dòng)物在第+16天至第+17天被安樂死。未存活的兩 只動(dòng)物在第+8天至第+15天發(fā)熱，并且觀察到一只動(dòng)物在死亡前體溫過低。存活的動(dòng)物在第 + 11天至第+13天短暫發(fā)熱但從未體溫過低。在第+17天記錄的平均最高體重減輕為9.04%。 存活的動(dòng)物顯示從第+13天開始的某些程度上的輕微體重減輕，但之后快速恢復(fù)。
[0535] 存活、體溫和體重圖表可以參見圖9至11。所有存活的動(dòng)物在研究結(jié)束時(shí)被放血以 測(cè)試抗Josiah病毒的中和抗體。在研究結(jié)束時(shí)也對(duì)所有存活者進(jìn)行血液學(xué)和臨床化學(xué)研 究。
[0536] 從該研究中推斷出，當(dāng)每天給予兩次時(shí)，化合物A示出了作為針對(duì)拉沙病毒感染的 潛在的治療劑的希望，并且可以用作共治療藥物來增強(qiáng)利巴韋林的治療效果。建議使用該 藥物作為與利巴韋林的共治療藥物進(jìn)行進(jìn)一步的研究。
[0537] 6.5實(shí)施例5
[0538]在豚鼠中測(cè)試了化合物A與利巴韋林組合針對(duì)JUNV病毒感染的功效。根據(jù)以下通 過經(jīng)口途徑給予化合物A和化合物B:
[0540]使用在100此無菌roS總體積中的1 X 102PFU的胡寧病毒腹腔內(nèi)激發(fā)動(dòng)物。如上所 述每天一次(SID)給予化合物A和利巴韋林，持續(xù)15天(第1組和第2組持續(xù)21天），其中通過 經(jīng)口途徑給予化合物A以及經(jīng)腹膜內(nèi)給予利巴韋林。在第0天在感染后1.5-3小時(shí)開始治療， 并在第+14天結(jié)束。在第0天在感染后1.5至3小時(shí)開始通過腹膜內(nèi)途徑每天一次給予利巴韋 林，并持續(xù)到第+14天。通過經(jīng)口/IP途徑給予的測(cè)試樣品、模擬治療或利巴韋林的總體積為 約0?3-0?5mL。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種用于治療或預(yù)防病毒誘導(dǎo)的疾病或病癥的方法，包括向?qū)ζ溆行枰幕颊呓o予 有效量的3-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(1-氧代吲哚啉-2-基)丙酰胺(化合物A)或其藥學(xué)上可 接受的鹽、溶劑化物或水合物。2. 權(quán)利要求1所述的方法，其中，通過抑制PDE4活性來改善所述病毒誘導(dǎo)的疾病或病 癥。3. 權(quán)利要求1或2所述的方法，其中，所述病毒誘導(dǎo)的疾病或病癥與選自以下的病毒相 關(guān):絲狀病毒、沙粒病毒、黃病毒、正粘病毒科、布尼亞病毒、流感病毒和產(chǎn)生與其感染相關(guān) 的細(xì)胞因子風(fēng)暴的任何其他病毒。4. 權(quán)利要求1或2所述的方法，其中，所述病毒誘導(dǎo)的疾病或病癥與沙粒病毒相關(guān)。5. 權(quán)利要求4所述的方法，其中，所述沙粒病毒選自淋巴細(xì)胞性脈絡(luò)叢腦膜炎病毒、拉 沙病毒、胡寧病毒、馬丘波病毒、瓜納里托病毒和薩比亞病毒。6. 權(quán)利要求5所述的方法，其中，所述沙粒病毒為胡寧病毒。7. 權(quán)利要求4所述的方法，其中，所述病毒誘導(dǎo)的疾病或病癥選自淋巴細(xì)胞性脈絡(luò)叢腦 膜炎、拉沙熱、阿根廷出血熱、玻利維亞出血熱、委內(nèi)瑞拉出血熱和巴西出血熱。8. 權(quán)利要求4所述的方法，其中，所述病毒誘導(dǎo)的疾病或病癥為阿根廷出血熱。9. 權(quán)利要求4所述的方法，其中，所述病毒誘導(dǎo)的疾病或病癥為拉沙熱。10. 權(quán)利要求1或2所述的方法，其中，所述病毒誘導(dǎo)的疾病或病癥為病毒性出血熱。11. 權(quán)利要求10所述的方法，其中，所述病毒性出血熱選自埃博拉出血熱、馬爾堡出血 熱、拉沙熱、阿根廷出血熱、玻利維亞出血熱、委內(nèi)瑞拉出血熱、巴西出血熱、克里米亞剛果 出血熱、出血熱腎病綜合征、人類肺炎綜合征和里夫特裂谷熱。12. 權(quán)利要求11所述的方法，其中，所述病毒性出血熱為里夫特裂谷熱。13. 權(quán)利要求1至12任一項(xiàng)所述的方法，其中，化合物A與抗病毒劑組合給予。14. 權(quán)利要求13所述的方法，其中，所述抗病毒劑為利巴韋林。15. -種用于治療或預(yù)防病毒誘導(dǎo)的疾病或病癥的方法，包括向?qū)ζ溆行枰幕颊呓o 予有效量的N-(2-(l-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺?；┮一?-3-氧代異吲哚啉-4-基)環(huán)丙甲酰胺(化合物B)或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或水合物。16. 權(quán)利要求15所述的方法，其中，通過抑制TOE4活性來改善所述病毒誘導(dǎo)的疾病或病 癥。17. 權(quán)利要求15或16所述的方法，其中，所述病毒誘導(dǎo)的疾病或病癥與選自以下的病毒 相關(guān):絲狀病毒、沙粒病毒、布尼亞病毒、流感病毒和產(chǎn)生與其感染相關(guān)的細(xì)胞因子風(fēng)暴的 任何其他病毒。18. 權(quán)利要求15或16所述的方法，其中，所述病毒誘導(dǎo)的疾病或病癥與沙粒病毒相關(guān)。19. 權(quán)利要求18所述的方法，其中，所述沙粒病毒選自淋巴細(xì)胞性脈絡(luò)叢腦膜炎病毒、 拉沙病毒、胡寧病毒、馬丘波病毒、瓜納里托病毒和薩比亞病毒。20. 權(quán)利要求19所述的方法，其中，所述沙粒病毒為胡寧病毒。21. 權(quán)利要求20所述的方法，其中，所述病毒誘導(dǎo)的疾病或病癥選自淋巴細(xì)胞性脈絡(luò)叢 腦膜炎、拉沙熱、阿根廷出血熱、玻利維亞出血熱、委內(nèi)瑞拉出血熱和巴西出血熱。22. 權(quán)利要求18所述的方法，其中，所述病毒誘導(dǎo)的疾病或病癥為阿根廷出血熱。23. 權(quán)利要求18所述的方法，其中，所述病毒誘導(dǎo)的疾病或病癥為拉沙熱。24. 權(quán)利要求15或16所述的方法，其中，所述病毒誘導(dǎo)的疾病或病癥為病毒性出血熱。25. 權(quán)利要求24所述的方法，其中，所述病毒性出血熱選自埃博拉出血熱、馬爾堡出血 熱、拉沙熱、阿根廷出血熱、玻利維亞出血熱、委內(nèi)瑞拉出血熱、巴西出血熱、克里米亞剛果 出血熱、出血熱腎病綜合征、人類肺炎綜合征和里夫特裂谷熱。26. 權(quán)利要求25所述的方法，其中，所述病毒性出血熱為里夫特裂谷熱。27. 權(quán)利要求15至26任一項(xiàng)所述的方法，其中化合物A與抗病毒劑組合給予。28. 權(quán)利要求27所述的方法，其中，所述抗病毒劑為利巴韋林。 29.3-(3,4_二甲氧基苯基)-3-(1-氧代吲哚啉-2-基）丙酰胺(化合物A)或其藥學(xué)上可 接受的鹽、溶劑化物或水合物在治療或預(yù)防病毒誘導(dǎo)的疾病或病癥中的用途。30. 權(quán)利要求29所述的化合物的用途，其中，通過抑制PDE4活性改善所述病毒誘導(dǎo)的疾 病或病癥。31. 權(quán)利要求29或30所述的化合物的用途，其中，所述病毒誘導(dǎo)的疾病或病癥與選自以 下的病毒相關(guān):絲狀病毒、沙粒病毒、布尼亞病毒、流感病毒、和產(chǎn)生與其感染相關(guān)的細(xì)胞因 子風(fēng)暴的任何其他病毒。32. 權(quán)利要求29或30所述的化合物的用途，其中，所述病毒誘導(dǎo)的疾病或病癥與沙粒病 毒相關(guān)。33. 權(quán)利要求32所述的化合物的用途，其中，所述沙粒病毒選自淋巴細(xì)胞性脈絡(luò)叢腦膜 炎病毒、拉沙病毒、胡寧病毒、馬丘波病毒、瓜納里托病毒和薩比亞病毒。34. 權(quán)利要求33所述的化合物的用途，其中，所述沙粒病毒為胡寧病毒。35. 權(quán)利要求32所述的化合物的用途，其中，所述病毒誘導(dǎo)的疾病或病癥選自淋巴細(xì)胞 性脈絡(luò)叢腦膜炎、拉沙熱、阿根廷出血熱、玻利維亞出血熱、委內(nèi)瑞拉出血熱和巴西出血熱。36. 權(quán)利要求32所述的化合物的用途，其中，所述病毒誘導(dǎo)的疾病或病癥為阿根廷出血 熱。37. 權(quán)利要求32所述的化合物的用途，其中，所述病毒誘導(dǎo)的疾病或病癥為拉沙熱。38. 權(quán)利要求29或30所述的化合物的用途，其中，所述病毒誘導(dǎo)的疾病或病癥為病毒性 出血熱。39. 權(quán)利要求38所述的化合物的用途，其中，所述病毒性出血熱選自埃博拉出血熱、馬 爾堡出血熱、拉沙熱、阿根廷出血熱、玻利維亞出血熱、委內(nèi)瑞拉出血熱、巴西出血熱、克里 米亞剛果出血熱、出血熱腎病綜合征、人類肺炎綜合征和里夫特裂谷熱。40. 權(quán)利要求36所述的化合物的用途，其中，所述病毒性出血熱為里夫特裂谷熱。41. 權(quán)利要求29至40任一項(xiàng)所述的化合物的用途，其中，化合物A與抗病毒劑組合給予。42. 權(quán)利要求41所述的化合物的用途，其中，所述抗病毒劑為利巴韋林。 43. N-(2-(l-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺?；┮一?-3-氧代異吲哚啉-4-基)環(huán)丙甲酰胺(化合物B)或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或水合物在治療或預(yù)防病毒誘 導(dǎo)的疾病或病癥的方法中的用途。44. 權(quán)利要求43所述的化合物的用途，其中通過抑制PDE4活性改善所述病毒誘導(dǎo)的疾 病或病癥。45. 權(quán)利要求43或44所述的化合物的用途，其中，病毒誘導(dǎo)的疾病或病癥與選自以下的 病毒相關(guān):絲狀病毒、沙粒病毒、布尼亞病毒、流感病毒和產(chǎn)生與其感染相關(guān)的細(xì)胞因子風(fēng) 暴的任何其他病毒。46. 權(quán)利要求43或44所述的化合物的用途，其中，所述病毒誘導(dǎo)的疾病或病癥與沙粒病 毒相關(guān)。47. 權(quán)利要求46所述的化合物的用途，其中，所述沙粒病毒選自淋巴細(xì)胞性脈絡(luò)叢腦膜 炎病毒、拉沙病毒、胡寧病毒、馬丘波病毒、瓜納里托病毒和薩比亞病毒。48. 權(quán)利要求47所述的化合物的用途，其中，所述沙粒病毒為胡寧病毒。49. 權(quán)利要求46所述的化合物的用途，其中，所述病毒誘導(dǎo)的疾病或病癥選自淋巴細(xì)胞 性脈絡(luò)叢腦膜炎、拉沙熱、阿根廷出血熱、玻利維亞出血熱、委內(nèi)瑞拉出血熱和巴西出血熱。50. 權(quán)利要求46所述的化合物的用途，其中，所述病毒誘導(dǎo)的疾病或病癥為阿根廷出血 熱。51. 權(quán)利要求46所述的化合物的用途，其中，所述病毒誘導(dǎo)的疾病或病癥為拉沙熱。52. 權(quán)利要求43或44所述的化合物的用途，其中，所述病毒誘導(dǎo)的疾病或病癥為病毒性 出血熱。53. 權(quán)利要求52所述的化合物的用途，其中，所述病毒性出血熱選自埃博拉出血熱、馬 爾堡出血熱、拉沙熱、阿根廷出血熱、玻利維亞出血熱、委內(nèi)瑞拉出血熱、巴西出血熱、克里 米亞剛果出血熱、出血熱腎病綜合征、人類肺炎綜合征和里夫特裂谷熱。54. 權(quán)利要求53所述的化合物的用途，其中，所述病毒性出血熱為里夫特裂谷熱。55. 權(quán)利要求43至54任一項(xiàng)所述的化合物的用途，其中，化合物B與抗病毒劑組合給予。56. 權(quán)利要求55所述的化合物的用途，其中，所述抗病毒劑為利巴韋林。
【文檔編號(hào)】A61P31/14GK105873611SQ201480072359
【公開日】2016年8月17日
【申請(qǐng)日】2014年11月5日
【發(fā)明人】J·B·澤爾迪斯, 維克拉姆·赫塔尼
【申請(qǐng)人】細(xì)胞基因公司