血管內(nèi)裝置及相關系統(tǒng)和方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種腔內(nèi)裝置，其具有用于通過內(nèi)腔遞送的縮減的遞送廓型，以及用于在內(nèi)腔中放置的釋放開的較大廓型。使用縮減廓型配置，能用壓縮的方式將藥劑或遞送系統(tǒng)的其他部件遞送至目標部位。
【專利說明】血管內(nèi)裝置及相關系統(tǒng)和方法
[0001 ]本發(fā)明是申請?zhí)枮?01080011714.2(PCT/AU2010/000050)、申請日為2010年01 月
20日、發(fā)明名稱為“血管內(nèi)裝置及相關系統(tǒng)和方法”的分案申請。
技術領域
[0002]本發(fā)明主要涉及腔內(nèi)裝置及相關系統(tǒng)和方法。具體而言，本發(fā)明的幾個方面涉及腔內(nèi)假體錨定至血管壁。
【背景技術】
[0003]動脈瘤是由疾病或血管壁弱化所引起的血管局部充血擴張。動脈瘤會影響血管遞送流體的功能，如果不治療，則可能會有生命危險。動脈瘤最常出現(xiàn)在顱底動脈中以及主動脈中。隨著動脈瘤逐漸增大，其破裂風險就越大，動脈瘤破裂會導致嚴重出血或包括猝死在內(nèi)的其他并發(fā)癥。
[0004]動脈瘤的典型治療方法是切除部分或全部動脈瘤并將替代假體部分植入體腔內(nèi)。但此類過程需要很長的手術和復原時間?；颊咄ǔＰ枰谠撨^程后住院幾天，并且可能需要幾個月的時間來復原。此外，與此類大手術相關的發(fā)病率和死亡率可能相當高。
[0005]治療動脈瘤的另一種方法涉及將血管移植物組合件部署于患處。此類過程通常包括在血管內(nèi)將血管移植物組合件遞送至動脈瘤所在處。該移植物隨后會就地擴張或展開，移植物的末端會錨定至所述動脈瘤兩側上的體腔。通過這種方式，該移植物將高效地將動脈瘤膠囊從循環(huán)中排除。
[0006]但是許多常規(guī)血管移植物組合件都存在這樣一個問題，即此類結構的長期耐用性。例如，隨著時間的推移，移植物可能會與體腔的內(nèi)表面分離，此類分離可導致內(nèi)漏。這里使用的內(nèi)漏定義為在腔內(nèi)移植物的內(nèi)腔的外部，但在所述裝置所治療的動脈瘤膠囊或鄰近血管段的內(nèi)部的持續(xù)血液或其他流體流動。出現(xiàn)內(nèi)漏時，它會導致動脈瘤膠囊持續(xù)增壓，并且可能會提高動脈瘤破裂的風險。
[0007]除了內(nèi)漏以外，許多常規(guī)血管移植物組合件的另一個問題在于將腔內(nèi)反應物遞送至所述裝置。例如，醫(yī)師發(fā)現(xiàn)部署移植物的最佳位置后，所述裝置必須固定在體腔壁上，移植物的兩端必須完全密封以防止出現(xiàn)內(nèi)漏并實現(xiàn)一定程度的固定，這將防止日后裝置發(fā)生移動和/或變位。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]在第一方面中，本發(fā)明提供了用于將藥劑遞送至患者的血管的腔內(nèi)裝置，所述腔內(nèi)裝置包含:
[0009]至少一個經(jīng)配置以至少部分置于腔內(nèi)假體和體腔壁之間的柔性支撐組件；
[0010]由所述支撐組件負載的至少一種藥劑；
[0011]所述支撐組件可在第一相對縮減的徑向配置和第二相對放大的徑向配置之間變化；
[0012]其中，在所述第一縮減的徑向配置中，所述支撐組件包含其長度為從第一末端至第二末端延伸的距離的細長組件;且
[0013]其中，在所述第二放大的徑向配置中，所述第一末端和所述第二末端之間的所述距離相對縮短。
[0014]本發(fā)明的實施例的說明
[0015]在另一方面中，本發(fā)明提供腔內(nèi)組合件，其包括:
[0016]至少一個支撐組件；
[0017]至少一個由所述支撐組件負載的藥劑，其中所述支撐組件可在第一相對縮減的徑向配置和第二相對放大的徑向配置之間變化;且
[0018]其中在所述第一縮減的徑向配置中，所述支撐組件包括其長度為從第一末端至第二末端延伸的距離的延長組件;且其中在所述第二放大的徑向配置中，所述第一末端和所述第二末端之間的所述距離相對縮短；
[0019]所述組合件進一步包括經(jīng)配置以在所述第一縮減的徑向配置中容納所述支撐組件的遞送構件，所述遞送構件也經(jīng)配置以將所述腔內(nèi)假體遞送至血管中的目標部位；
[0020]其中所述組合件的所述至少一個支撐組件經(jīng)配置以至少部分置于所述腔內(nèi)假體和體腔壁之間。
[0021]在又一方面中，提供用于在腔內(nèi)假體和體腔壁之間遞送藥劑的方法，所述方法包含:
[0022]將密封裝置前移至體腔內(nèi)的目標位置，所述密封裝置包含支撐組件和至少一個由所述支撐組件負載的藥劑；
[0023]引起或允許所述支撐組件在第一相對縮減的徑向配置至第二相對放大的徑向配置之間變化，其中在所述第二放大的徑向配置中，所述支撐組件界定接納所述腔內(nèi)假體的至少一部分的接納區(qū)域；
[0024]將所述腔內(nèi)假體前移至目標位置，其中所述假體的至少一部分被所述支撐組件的所述接納區(qū)域接納；
[0025]將可膨脹組件置于所述腔內(nèi)假體的內(nèi)腔內(nèi)，并使所述可膨脹組件徑向擴張以對所述支撐組件施加力;其中所述力讓所述藥劑從所述支撐組件中釋放出來。
[0026]在又一方面中，提供用于在腔內(nèi)假體和體腔壁之間遞送藥劑的方法，所述方法包含:
[0027]將所述腔內(nèi)假體前移至體腔內(nèi)的目標位置，其中所述腔內(nèi)假體包括置于所述假體和所述體腔壁之間的密封裝置，且其中所述密封裝置包括(a)包括形狀記憶材料的支撐組件和(b)由支撐組件負載的膠囊；
[0028]將可擴張充氣囊置于體腔內(nèi)，密封裝置位于充氣囊和體腔壁之間；使得充氣囊徑向擴張以向體腔壁擠壓密封裝置，直至所述膠囊釋放出膠囊中所含有的藥劑。
[0029]藥劑的釋放
[0030]所述藥劑可在支撐組件處于其第二放大的徑向配置時釋放。此外，藥劑的釋放可由支撐組件的配置的更改實現(xiàn)。
[0031]另外，藥劑可在所述支撐組件的配置更改后釋放。藥劑可能不會在對支撐組件施加壓力之前釋放。壓力的施加可由所述腔內(nèi)假體內(nèi)充氣囊的膨脹所引起的向外徑向壓力實現(xiàn)。
[0032]確切地說，藥劑可貯存在支撐組件的膠囊中，因此通過充氣囊擴張施加的壓力足以讓膠囊壁破裂以從中釋放藥劑。
[0033]在又一實施例中，至少一部分膠囊壁可用可降解材料制成。就位后，膠囊壁就會降解，釋放其中貯存的藥劑。該實施例可在遞送要在一段時間內(nèi)緩慢釋放的藥劑時特別有用?？山到獠牧系膶嵗擅附到獠牧?、可光降解或UV降解材料或可熱降解材料。
[0034]除了通過施加壓力釋放藥劑之外，還有許多其他途徑能實現(xiàn)所述釋放。例如，藥劑可注入支撐組件中，以便在一段時間內(nèi)向周圍環(huán)境釋放所述藥劑。
[0035]所述藥劑可貯存在支撐組件上的涂層中，以便可以從中釋放。
[0036]另外，所述藥劑可以貯存在膠囊中，所述膠囊不是在施加力時破裂，而是在膠囊壁中具有可由用戶打破的易破區(qū)域。打破膠囊壁時可釋放藥劑。也可通過使用拉索配置或其他同類東西打破所述易破區(qū)域。所述拉索可在裝置放置區(qū)域與用戶之間延伸。拉動拉索會使膠囊壁破裂并釋放藥劑。
[0037]所述藥劑可包含在將裝置引入身體時處于相對固態(tài)的光固化物質(zhì)。就位后，藥劑經(jīng)光活化以變?yōu)椴煌南鄬^低程度的固態(tài)。在藥劑為粘合劑的實施例中，狀態(tài)更改為較低程度的固態(tài)可讓粘合劑粘合血管壁并將腔內(nèi)裝置固定到血管壁上。
[0038]同樣，所述藥劑可包含熱固化藥劑。在本實施例中，所述藥劑可從用于引入身體內(nèi)的相對固態(tài)變?yōu)榫臀缓笥蓮捏w外溫度到所在處的溫度的相對變化所引起的相對較低程度的固態(tài)。
[0039]在支撐組件中充滿要從中釋放的所述藥劑的所述實施例中，藥劑貯存在支撐組件材料內(nèi)的大體上關閉的細孔中。當支撐組件從第一配置向第二配置移動時，所述細孔可向支撐組件的外表面打開以釋放所述藥劑。
[0040]另外，所述釋放途徑可包括滲透壓差。
[0041 ] 在另一項實施例中，一種或一種以上藥劑可經(jīng)包裹以遞送至目標部位。置于目標部位后，一種或一種以上藥劑可解除包裹，能夠釋放至周圍環(huán)境中。該實施例可擁有針對固態(tài)或半固態(tài)藥劑的特殊應用。
[0042]在支撐組件包括膠囊的實施例中，所述膠囊可包含支撐組件內(nèi)的單個環(huán)形腔室。在該實施例中，當支撐組件處于其第二放大的徑向配置時，所述膠囊完全環(huán)繞腔內(nèi)假體的邊緣。或者，所述膠囊可僅部分環(huán)繞假體的邊緣延伸。兩個或兩個以上膠囊可環(huán)繞假體延伸。
[0043]在其他實施例中，所述膠囊可經(jīng)分段以包括一個或一個以上腔室。所述腔室可相對緊湊地隔開。另外，相鄰腔室之間的距離可能會有所不同。
[0044]本實施例中經(jīng)分段的膠囊可在支撐組件處于其第二放大的徑向配置時不完全環(huán)繞腔內(nèi)假體延伸。
[0045]在支撐組件包括膠囊的一項實施例中，所述膠囊可大體上被所述支撐組件環(huán)繞。但在其他實施例中，所述膠囊可以僅部分被所述支撐組件環(huán)繞。
[0046]所述膠囊可包含用于在其中貯存藥劑的外壁。外壁可由適當柔性且生物相容的材料制成?；蛘?，所述膠囊可包含更加堅固的結構，所述結構具有預先設計的失效機制以從其中釋放藥劑。適當材料的實例包括但不限于低密度聚乙烯、高密度聚乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯、硅酮或氟硅酮。其他可用于構造所述膠囊的含氟聚合物包括:聚四氟乙烯、全氟烷氧基聚合物樹脂、氟化乙烯-丙烯、聚乙烯四氟乙烯、聚氟乙烯、乙烯氯三氟乙烯、聚偏二氟乙烯、聚氯三氟乙烯、全氟聚醚、氟化乙烯丙烯、四氟乙烯的三元共聚物、六氟丙烯和偏二氟乙烯、聚砜和聚醚醚酮(PEEK)。它還可能包含例如玻璃、生物玻璃、陶瓷、鉑和鈦等非聚合材料。它可進一步包含例如交聯(lián)膠原或藻酸鹽等生物材料。應了解，所提供的上述列表僅用作合適材料的實例，并不是詳盡的列表。所述膠囊可由與上面提供的材料不同的材料或材料組合組成。
[0047]支撐組件本身可充滿藥劑。支撐組件還可包含連接至或充滿其外表面的獨立藥劑儲藏站。
[0048]在支撐組件包括一個或一個以上膠囊的一項實施例中，可通過使所述膠囊破裂來釋放藥劑。如之前所述，此類破裂可通過對膠囊施加壓力實現(xiàn)。通常情況下，需要對所述膠囊施加徑向壓力。
[0049]無論所述藥劑是貯存在支撐組件的膠囊、儲藏站、涂層中，還是充滿其材料中，均可從所述支撐組件中釋放許多不同藥劑。
[0050]例如，在支撐組件包括膠囊的實施例中，所述膠囊可包含由易破壁分開的環(huán)形腔室，將腔室分割成兩個或兩個以上副腔室。每個副腔室中可貯存不同藥劑。在一項實施例中，環(huán)形腔室可由至少一個內(nèi)部副腔室和至少一個外部副腔室縱向分開。或者，所述膠囊可徑向分成兩個或兩個以上副腔室，所述副腔室可與彼此同心關聯(lián)。
[0051]在膠囊被分段的實施例中，不同腔室可在其中貯存不同的藥劑。
[0052]藥劑從支撐組件的釋放速率可能有所不同。如前所述，在某些實施例中，在所述支撐組件上施加以使膠囊破裂的壓力可釋放一種或一種以上藥劑。這一幾乎立即釋放的速率對于將粘合劑遞送至血管以將假體固定于所述血管的血管壁特別有用。
[0053]但是，其他藥劑也可以較慢或至少可變的速率釋放。另外，所述藥劑可在首先釋放主要藥劑(例如粘合劑)后釋放。
[0054]例如，在支撐組件包括分段的膠囊的實施例中，要釋放的第一藥劑可貯存在一個或一個以上“立即釋放”副腔室中，所述副腔室包含經(jīng)配置以在預定義的初始壓力下破裂的外壁。支撐組件可包含一個或一個以上緩慢釋放副腔室，其具有經(jīng)配置以經(jīng)受所述初始壓力，但在施加更大的壓力時破裂，或者不破裂但在一段時間內(nèi)降解以釋放其中貯存的藥劑的外壁。
[0055]通常情況下，所述膠囊經(jīng)配置以在預先決定的壓力范圍下破裂，從而釋放一種或一種以上藥劑。破裂壓力的范圍包括5至250psi之間。在一項實施例中，壓力范圍為5至125psi之間。在另一項實施例中，壓力范圍為10至75psi之間。在又一項實施例中，出現(xiàn)破裂的壓力約為50psi。
[0056]藥劑還可包含其他腔內(nèi)組合件的移植物組合件的部件，其中所述部件由支撐組件遞送至目標部位。
[0057]支撐組件可包括可貼合帶材料。在本實施例中，可貼合帶的材料可具有足夠的柔性，能貼合腔內(nèi)假體和血管壁之間的不規(guī)則處。所述帶狀材料可包含用于將釋放出的藥劑捕獲在其中的網(wǎng)格狀結構。本實施例的優(yōu)點是降低血管的目標部位的藥劑的栓塞現(xiàn)象。
[0058]在所述第二縮減徑向配置中，支撐組件可包含大體上呈環(huán)狀的結構。在所述第二配置中，所述環(huán)狀結構經(jīng)配置以接納腔內(nèi)假體的至少一部分，以便將所述結構置于假體的所述部分和血管壁之間。
[0059]在另一項實施例中，當所述支撐組件處于第二縮減的徑向配置時，其可以構成大體上呈螺旋狀的配置。支撐組件的螺旋狀結構在其中提供內(nèi)部通道，用來接納腔內(nèi)假體的至少一部分。
[0060]支撐組件可包括形狀記憶材料。所述形狀記憶材料可包含一種或一種以上形狀記憶合金。在本實施例中，形狀記憶材料以預先決定的方式移動，導致支撐組件從所述第一縮減的徑向配置向所述第二放大的徑向配置移動。
[0061]所述形狀記憶材料可包含鎳鈦合金(鎳鈦諾)?；蛘撸鲂螤钣洃洸牧峡砂韵氯我庖环N金屬組合的合金:銅-鋅-鋁、銅-鋁-鎳、銅-鋁-鎳、鐵-錳-硅-鉻-錳，以及銅-鋯。此外還有，欽-鈕-銀、銀-欽-銅、金-錦、鐵-梓-銅-招、欽-銀-招、鈾-銀、給-欽-銀、鐵-猛_娃、銀-鐵-鋅-招、銅-招-鐵、欽-銀、錯-銅-鋅，以及銀-錯-欽。
[0062]支撐組件的至少一部分也可包含以下任意一種金屬組合:Ag-Cd(44/49原子百分比〇(1)411-0(1(46.5/50原子百分比0(1);(:1141-祖(14/14.5重量百分數(shù)41和3/4.5重量百分數(shù) Ni)、Cu-Sn (約 15 % 原子百分比 Sn)、Cu-Zn (38.5/41.5重量百分數(shù) Zn)、Cu-Zn-X (X = Si,八1，311)、？6^^(約25%原子百分比？0、111-(:11(5/35原子百分比(:11)、鉑合金、各種濃度的(:0-附41、(:0-祖-63、附46-63、1^-?(1以及附-11(?55%附)。應了解，所提供的上述列表僅用作合適材料的實例，并不作為詳盡列表。所述支撐組件包括與上面所提供的材料不同的合金或其他材料。
[0063]支撐組件的形狀記憶材料可作為沿著所述支撐組件的長度的脊柱。
[0064]支撐組件的至少一部分可由滲透性材料組成?；蛘?，支撐組件的至少一部分可為半滲透性的。在另一項實施例中，支撐組件的至少一部分可由防滲材料組成。
[0065]支撐組件可由聚醚或聚酯、聚氨酯或聚乙烯醇組成。所述材料還可包含從低密度到高密度的纖維素，其尺寸為小、大或雙孔隙，且具有以下特征:閉室或開室、柔性或半堅硬、平滑、三聚氰胺或后處理浸漬泡沫。其他支撐組件材料可包括聚乙烯醇縮醛海綿、硅酮海綿橡膠、閉室硅酮海綿、硅酮泡沫、氟硅酮海綿。使用PTFE、PET和尼龍機織用紗等血管移植材料的特別設計的結構也可使用。
[0066]支撐組件還可包括使用多種材料制成的半滲透性薄膜。實例包括聚酰亞胺、雙層磷脂、薄膜復合膜(TFC或TFM)、纖維素酯膜(CEM)、荷電鑲嵌膜(CMM)、雙極性膜(BPM)或陰離子交換膜(AEM)。
[0067]支撐組件可至少包括用于為生長中的組織提供基質(zhì)的多孔區(qū)域。所述區(qū)域還可用藥劑浸透以促進組織的生長。
[0068]從支撐組件中釋放的藥劑可包含大量化合物和材料中的一種或一種以上。各實例包括但不限于以下材料的任意一種或組合:粘合材料、組織生長促進材料、密封材料、藥物、生物藥劑、基因遞送劑，和/或基因靶向分子。
[0069]粘合劑包括氰基丙烯酸酯(包括氰基丙烯酸2-辛酯、氰基丙烯酸正丁酯、氰基丙烯酸異丁酯，以及2-氰基丙烯酸甲酯和2-氰基丙烯酸乙酯)、基于白蛋白的密封劑、纖維蛋白膠、間苯二酚-甲醛膠(例如明膠-間苯二酚-甲醛)、紫外(UV)光固化膠(例如苯乙烯衍生化(苯乙烯化)的明膠)、聚(乙二醇)二丙烯酸酯(PEGDA)、含羧化樟腦醌的磷酸鹽緩沖生理鹽水(PBS)、水凝膠密封劑、基于曙紅的底漆(由具有丙烯酸酯端基的聚乙二醇共聚物和由聚乙二醇和聚乳酸組成的密封劑組成)、基于膠原的膠和聚甲基丙烯酸甲酯、血管內(nèi)皮生長因子、成纖維細胞生長因子、肝細胞生長因子、結締組織生長因子、胎盤源性生長因子、促血管生長素-1或粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子。
[0070]調(diào)節(jié)細胞行為的藥劑包括微原纖維膠原、纖維連接蛋白、纖維蛋白凝膠、合成精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)粘附肽、肌腱蛋白-(Xtenascin-C)、Del-l、CCN家族(例如Cyr61)缺氧誘導因子-1、乙酰膽堿受體激動劑和單核細胞化學吸引蛋白質(zhì)。
[0071]基因遞送劑包括用于基因遞送的病毒載體(例如腺病毒、逆轉錄病毒、慢病毒、腺相關病毒)和非病毒基因遞送劑/方法(例如聚陽離子聚乙烯亞胺；由在交聯(lián)水凝膠微粒內(nèi)具有環(huán)糊精環(huán)或DNA的陽離子聚合物組成的功能性聚陽離子等)。
[0072]用于調(diào)節(jié)細胞復制/增殖的藥劑包括雷帕霉素革巴蛋白(targetof rapamycin，TOR)抑制劑(包括西羅莫司(sirol imus)、依維莫司(everol imus)和ABT-578)、紫杉醇(卩&(:1；^3161)，和抗腫瘤劑，包括燒化劑(例如環(huán)磷酰胺、氮芥(1116(31110代1:1^111；[116)、苯丁酸氣芥(chlorambucil)、美法侖(melphalan)、卡莫司汀(carmust ine )、洛莫司汀(lomu stine)、異環(huán)磷酰胺(ifosf amide)、丙卡巴肼(procarbazine)、氮稀卩坐胺(dacarbazine)、替莫卩坐胺(temozo1mide)、六甲蜜胺(altretamine)、順鉬(cisplati)、卡鈾(carboplatin)和奧沙利鈾(oxaliplatin))、抗腫瘤抗生素(例如爭光霉素(bleomycin)、更生霉素(actinomycin D)、光神霉素(mithramycin)、絲裂霉素C(mitomycin C)、依托泊苷(etoposid)、替尼泊苷(teniposide)、安卩丫啶(amsacrine)、拓撲替康(topotecan)、伊立替康(irinotecan)、阿霉素(doxorubicin)、柔紅霉素(daunorubicin)、去甲氧柔紅霉素(idarubicin)、表柔比星(epirubicin)、米托蒽醌(mitoxantrone)和米托蒽醌)、抗代謝物(例如脫氧柯福霉素(deoxycoformycin)、6_巰基嘌呤、6_硫鳥嘌呤、硫挫嘌呤、2_氯脫氧腺苷、輕基脲、甲氨蝶呤(methotrexate)、5_氟尿啼啶、卡培他濱(capecitabine)、阿糖胞苷、氮雜胞苷、吉西他濱(gemcitabine)、磷酸氟達拉濱(fludarabine phosphate)和天冬酰胺酶)、抗有絲分裂劑(例如長春新堿(vincristine)、長春花堿(vinblastine)、長春瑞濱(vinorelbine)、多西紫杉醇(docetaxel)、雌氮芥(681^&1111181:;[116))和分子革E向性藥物(包括伊馬替尼(imatinib)、維甲酸(tretinoin)、貝沙羅汀(bexarotene)、貝伐單抗(bevacizumab)、吉妥單抗奧佐米星(gemtuzumab ogomicin)和地尼白介素(deniIeukiηdiftitox))ο
[0073]在一項實施例中，一種或一種以上藥劑可包含單克隆抗體。所述單克隆抗體可包含抗腫瘤特性。例如，所述單克隆抗體可為如貝伐單抗等血管生成抑制劑。所述單克隆抗體還可包含消炎特性。
[0074]具體單克隆抗體的其它實例包括但不限于以下項:阿達木單抗(Adalimumab)、巴利昔單抗(BasiIiximab)、賽妥珠單抗(Certolizumab pegol )、西妥昔單抗(Cetuximab)、達利珠單抗(Daclizumab )、依庫珠單抗(Eculizumab )、依法利珠單抗(Efalizumab )、吉妥單抗、替伊莫單抗(Ibritumomab t iuxetan)、英利昔單抗(Infliximab)、莫羅單抗-CD3(Muromonab-CD3)、那他珠單抗(Natal izumab)、奧馬珠單抗(Omal izumab)、帕利珠單抗(Pal i vizumab)、帕尼單抗(Pani tumumab)、蘭尼單抗(Ranibizumab)、利妥昔單抗(Rituximab)、托西莫單抗(Tositumomab)或曲妥單抗(Trastuzumab)。
[0075]藥劑可為如皮質(zhì)類固醇、雌激素、雄激素、孕激素和腎上腺雄激素等類固醇。
[0076]另外，藥劑可包括抗血小板劑、抗血栓劑和纖維蛋白溶解劑，例如糖蛋白Ilb/IIIa抑制劑、直接凝血酶抑制劑、肝素、低分子量肝素、血小板二磷酸腺苷(ADP)受體抑制劑、纖維蛋白溶解劑(例如鏈激酶、尿激酶、重組組織型纖溶酶原激活劑、瑞替普酶(reteplase)和替奈替普酶(tenecteplase)等)。此外，藥劑108可為如小干擾RNA、微型RNA、脫氧核酶和反義寡核苷酸等基因靶向性分子，或如祖細胞(例如內(nèi)皮祖細胞、CD34+或CD133+單核細胞、造血干細胞、間充質(zhì)干細胞、胚胎干細胞、多能成體祖細胞和誘導多能干細胞)和分化細胞(例如內(nèi)皮細胞、成纖維細胞、單核細胞和平滑肌細胞)等細胞。另外，如粘膜粘附聚合物(例如硫醇化聚合物)等藥物遞送劑，或如高密度脂蛋白膽固醇(HDL)、HDL模擬物、血紅素加氧酶-1誘導劑(例如丙丁酸(probucol)及其類似物；白藜蘆醇(resveratol)及其類似物)、輕甲基戊二酰輔酶A (HMG-CoA )還原酶抑制劑和貝特類藥物(f ibrates )(包括非諾貝特(fenofibrate)、吉非貝齊(gemfibrozil)、氯貝特(clofibrate)等)等局部治療動脈粥樣硬化的藥物可為包括的藥劑。
[0077]在又一方面中，提供用于在腔內(nèi)假體和體腔壁之間遞送藥劑的設備，所述設備包含:
[0078]經(jīng)配置以置于所述假體和所述體腔壁之間的支撐組件，其中所述支撐組件包括可從未展開狀態(tài)向展開狀態(tài)變化的形狀記憶材料；由所述支撐組件負載的膠囊；以及
[0079]所述膠囊中的藥劑。
[0080]在另一方面中，提供用于在腔內(nèi)假體和體腔壁之間遞送藥劑的設備，所述設備包含:
[0081 ]環(huán)繞所述腔內(nèi)假體的邊緣延伸的大體可貼合的基座部分；
[0082]所述基座部分內(nèi)的單個膠囊，其中所述膠囊具有預先決定的藥劑遞送壓力范圍；以及
[0083]設置在所述膠囊中的藥劑。
[0084]在又一方面中，提供經(jīng)配置以用作腔內(nèi)假體和體腔壁之間的接口的密封裝置，所述裝置包含:
[0085]由形狀記憶合金材料組成的柔性支撐組件，其中所述支撐組件可從(a)支撐組件經(jīng)定位以安置在目標位置的第一縮減的廓型配置，至(b)支撐組件在血管壁與腔內(nèi)裝置之間同心延伸的第二已展開的配置之間變化，且其中支撐組件并不固定附于腔內(nèi)假體的外表面；
[0086]由所述支撐組件負載的膠囊；以及
[0087]所述膠囊中的藥劑，其中所述藥劑經(jīng)配置以在預先決定的壓力范圍下破裂并釋放所述藥劑。
[0088]本發(fā)明揭示的所有方面和實施例的設備和腔內(nèi)裝置可用于密封內(nèi)腔的腔內(nèi)假體。所述內(nèi)腔包括但不限于以下部位中的一者或一者以上:心腔、心臟附件、心臟壁、心瓣膜、動脈、靜脈、鼻道、鼻竇、氣管、支氣管、口腔、食道、小腸、大腸、肛門、輸尿管、膀胱、尿道、陰道、子宮、輸卵管、膽管或聽道。
[0089]在具體實施例中，所述裝置可用于在患者的主動脈內(nèi)密封移植物或血管支架。在又一實施例中，所述裝置可用于密封心耳。在本實施例中，所述裝置可遞送藥劑以實現(xiàn)從開口處至所述心耳的假體部件的密封。
[0090]在又一實施例中，本發(fā)明的裝置可用于密封血管內(nèi)的解剖體。在本實施例中，所述支撐組件置于假腔的開口處的鄰近部位，隨后向其中遞送管腔內(nèi)支架。血管支架徑向擴張時，導致支撐組件從其中釋放粘合劑以密封產(chǎn)生倚靠真血管壁的假腔的組織。
[0091]在又一實施例中，本發(fā)明的裝置用于密封一個或一個以上氣腫血管。
[0092]在又一實施例中，所述裝置可用于在患者的血管內(nèi)密封人工瓣膜。其實例包括對人造心臟瓣膜的密封。本裝置提供的密封還可防止出現(xiàn)瓣周漏。
[0093]腔內(nèi)裝置可經(jīng)配置以獨立于腔內(nèi)假體移動。或者，所述腔內(nèi)裝置可連接至所述假體以遞送至目標部位。所述腔內(nèi)裝置可通過任意數(shù)量的方法(包括縫合、壓接、粘合連接)連接至所述假體。
[0094]在又一實施例中，所述腔內(nèi)裝置還可包括一個或一個以上接合組件。所述一個或一個以上接合組件可包括U形釘、鉤狀物或與血管壁接合從而向其中固定裝置的其他構件。
【附圖說明】
[0095]圖1A和IB為根據(jù)本發(fā)明的一項實施例配置的裝置的部分示意圖。
[0096]圖2A至圖2F描繪根據(jù)本發(fā)明的一項實施例的用于在腔內(nèi)假體和體腔壁之間遞送藥劑的裝置的部署方法。
[0097]圖3A至圖3C為根據(jù)本發(fā)明的一項實施例的密封裝置的部分示意圖，所述裝置用于在腔內(nèi)假體和體腔壁之間遞送藥劑。
[0098]圖4A和圖4B為根據(jù)本發(fā)明的另一項實施例的密封裝置的部分示意圖，所述裝置用于在腔內(nèi)假體和體腔壁之間遞送藥劑。
[0099]圖5A至圖5D為根據(jù)本發(fā)明的又一項實施例配置的密封裝置的一部分的部分示意圖。
[0100]圖6為根據(jù)本發(fā)明的幾項實施例配置的壓力激活的膠囊或腔室的一部分的等角部分示意圖。
[0101]圖7A和圖7B描繪根據(jù)本發(fā)明的另一項實施例配置的柔性支撐組件的一部分。
[0102]圖8A和圖SB描繪根據(jù)本發(fā)明的又一項實施例配置的柔性支撐組件的一部分。
[0103]圖9展示本發(fā)明的支撐組件的其他實施例。
【具體實施方式】
[0104]A.簡介
[0105]本發(fā)明的各方面涉及腔內(nèi)裝置及相關系統(tǒng)和方法?？傮w而言，下述的許多技術和相關裝置包括在第一未展開且縮減的廓型配置中前移腔內(nèi)假體和密封裝置使其通過體腔。置于合適位置后，本發(fā)明的密封裝置能夠從其縮減徑向廓型配置移動至具有放大徑向廓型的第二配置。就位后且在其第二配置中，所述密封裝置經(jīng)配置以置于假體和體腔壁之間。在一項實施例中，當腔內(nèi)假體位于體腔中的目標位置時，其通常通過導引導管部署，在所述導引導管上，腔內(nèi)假體可通過一些途徑移動至擴張的徑向配置。在一些實施例中，所述假體可使用彈簧擴張。或者，充氣囊或可膨脹組件可在所述假體的內(nèi)腔中膨脹，使假體在血管內(nèi)移動至擴張的徑向配置。該徑向擴張反過來向體腔壁擠壓密封裝置，直至所述密封裝置釋放出其中或其上含有的藥劑。確切地說，假體的擴張可引起密封裝置的膠囊的破裂，向目標區(qū)域釋放出膠囊中含有的藥劑。在幾項實施例中，密封裝置經(jīng)配置以完全密封用于血管內(nèi)動脈瘤修復(EVAR)的腔內(nèi)假體的近端和/或遠端，以防止出現(xiàn)內(nèi)漏并防止假體日后發(fā)生移動和/或變位。
[0106]在下面的一個或一個以上部分詳細描述的許多技術和裝置可與在相同和/或其他部分描述的技術和/或裝置結合使用。出于簡潔性的考量，下文中不再闡明描述相關領域的一般技術人員所熟知的裝置或流程且通常與此類裝置和流程相關的諸多細節(jié)。相關領域的一般技術人員將了解，其他實施例可包括未在下文中揭示的特性，和/或可排除下文參照圖1A至圖f5D說明的一些特性。另外，下述的某些特性、結構、慣例、步驟或特點可在本技術的一項或一項以上實施例中以任意適合的方式相結合。
[0107]凡文意許可，單個條款也可包括多個術語，或者多個條款也可包括單個術語。另夕卜，除非“或”一詞明確限定為表示包含兩個或兩個以上項的列表中的單個項而排除其他項，否則此類列表中對“或”的使用解釋為包括(a)列表中任意單個項、(b)列表中的所有項，或(C)列表中各項的任意組合。另外，通篇中使用的術語“包含”是表示至少包括所列舉出的特性，并不排除任意更多數(shù)量個相同特性和/或其他類型的特性。
[0108]B.血管內(nèi)裝置及相關系統(tǒng)和方法的實施例
[0109 ]圖1A和圖1B為根據(jù)本發(fā)明的一項實施例的設備100的部分示意圖，所述設備用于在腔內(nèi)假體102和體腔壁(未顯示)之間遞送藥劑。具體而言，圖1A為環(huán)繞所述腔內(nèi)假體102的邊緣延伸的設備100的等角部分示意圖，而圖1B為大體上沿著圖1A的1B-1B線的截面圖。同時參照圖1A和圖1B，本實施例的設備100包括環(huán)繞腔內(nèi)假體102的邊緣延伸的大體上可貼合的帶或控制帶104，可貼合帶104內(nèi)的膠囊或環(huán)形腔室106，以及部署在膠囊106內(nèi)的一種或一種以上藥劑或反應物108。所述膠囊106經(jīng)配置以在預先決定的壓力范圍(例如15-25psi)下破裂并釋放藥劑108。
[0110]在所描述的實施例中，設備100接近腔內(nèi)假體102的末端。但在其他實施例中，設備100可置于相對于腔內(nèi)假體102的不同位置。此外，在圖1A和圖1B中描述的實施例中的設備100是獨立于腔內(nèi)假體102的分立部件。但在其他實施例中，設備100可為腔內(nèi)假體102的整體部件。應了解，圖1A和圖1B的腔內(nèi)假體102的布置僅用作此類結構的代表性布置顯示，腔內(nèi)假體102可具有多種不同長度、直徑，和/或配置。
[0111]可貼合帶104可包括經(jīng)配置以貼合腔內(nèi)假體102和血管壁(未顯示)之間的不規(guī)則處的柔性部件。從圖1B中可以清楚地看到，可貼合帶104包含大體上呈環(huán)形的結構，所述結構具有第一表面或內(nèi)表面110和第二表面或外表面112。所述可貼合帶104完全環(huán)繞膠囊106，讓膠囊106 “懸”在可貼合帶104內(nèi)。但在其他實施例中，所述可貼合帶104可具有不同形狀和/或配置。
[0112]所述可貼合帶104可由滲透性、半滲透性，或防滲材料組成。它可為生物穩(wěn)定的或可生物降解的。例如，可貼合帶104可由聚醚或聚酯型聚氨酯、PVA、從低密度到高密度的纖維素，其尺寸為小、大或雙孔隙，且具有以下特征:閉室或開室、柔性或半堅硬、平滑、三聚氰胺或后處理浸漬泡沫?？少N合帶104的其他材料可包括聚乙烯醇縮醛海綿、硅酮海綿橡膠、閉室硅酮海綿、硅酮泡沫、氟硅酮海綿。使用PTFE、PET、尼龍機織用紗、PP、基于膠原或蛋白質(zhì)的基質(zhì)等血管移植材料特別設計的結構也可使用。
[0113]所述可貼合帶材料可獨立使用，也可與使用形狀記憶合金(如下所詳述)制成的網(wǎng)狀物結合使用。也可使用半滲透性薄膜，其由以下材料制成:聚酰亞胺、雙層磷脂、薄膜復合膜(TFC或TFM)、纖維素酯膜(CEM)、荷電鑲嵌膜(CMM)、雙極性膜(BPM)、陰離子交換膜(AEM)。
[0114]例如，在一項具體實施例中，可貼合帶104可包含經(jīng)配置以防止從膠囊106中釋放的藥劑108發(fā)生栓塞(遠端或近端)的多孔材料。所述可貼合帶可具有從相對多孔到相對無孔的分級式相對多孔性等級。
[0115]所述可貼合帶104還可用作生長中組織的多孔基質(zhì)，并且可幫助促進組織的生長(例如通過增加生長因子等)。預期此特征有助于長期固定腔內(nèi)假體102。在另一項具體實例中，可貼合帶104中可充滿激活劑(例如粘合激活劑)，所述激活劑在藥劑108從膠囊106中釋放出來后誘導藥劑(例如組織粘合劑)的快速激活。但在其他實施例中，所述可貼合帶104可由不同材料組成和/或包括不同特征。
[0116]在所描述的實施中，膠囊106為可貼合帶104內(nèi)的單個環(huán)形腔室，且完全環(huán)繞腔內(nèi)假體102的邊緣延伸。但在其他實施中，膠囊106可包括一個或一個以上額外腔室或部分，且可不完全環(huán)繞腔內(nèi)假體102延伸。此外，膠囊106可以或可以不包含在可貼合帶104內(nèi)，且可置于設備100上相對于可貼合帶104的不同位置。另外，膠囊106可具有多種不同形狀和/或尺寸，取決于具體應用、藥劑108、腔內(nèi)假體102的配置，以及一些其他因素。
[0117]膠囊106中的藥劑108可包括粘合材料、組織生長促進材料、密封材料、藥物、生物劑、基因遞送劑和/或基因靶向性分子。例如，藥劑108可包括以下各項中的一者或一者以上:氰基丙烯酸酯(包括氰基丙烯酸2-辛酯、氰基丙烯酸正丁酯、氰基丙烯酸異丁酯和2-氰基丙烯酸甲酯和2-氰基丙烯酸乙酯)、基于白蛋白的密封劑、纖維蛋白膠、間苯二酚-甲醛膠(例如明膠-間苯二酚-甲醛)、紫外(UV)光固化膠(例如苯乙烯衍生化(苯乙烯化)的明膠)、聚(乙二醇)二丙烯酸酯(PEGDA)、含羧化樟腦醌的磷酸鹽緩沖生理鹽水(PBS)、水凝膠密封劑-基于曙紅的底漆(由具有丙烯酸酯端基的聚乙二醇共聚物以及由聚乙二醇和聚乳酸組成的密封劑組成)、基于膠原的膠和聚甲基丙烯酸甲酯、血管內(nèi)皮生長因子、成纖維細胞生長因子、肝細胞生長因子、結締組織生長因子、胎盤源性生長因子、促血管生長素-1或粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子。
[0118]藥劑108還可包括用于調(diào)節(jié)與生物假體相關的細胞行為的藥劑，例如微原纖維膠原、纖維連接蛋白、纖維蛋白凝膠、合成精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)粘附肽、肌腱蛋白-C、Del-l、CCN家族(例如Cyr61)缺氧誘導因子_1、乙酰膽堿受體激動劑和單核細胞化學吸引蛋白質(zhì)。額外藥劑108可包括基因遞送劑，例如用于基因遞送的病毒載體(例如腺病毒、逆轉錄病毒、慢病毒、腺相關病毒)和非病毒基因遞送劑/方法(例如聚陽尚子聚乙稀亞胺；由在交聯(lián)水凝膠微粒內(nèi)具有環(huán)糊精環(huán)或DNA的陽離子聚合物組成的功能性聚陽離子等)。更進一步而言，藥劑108可包括用于調(diào)節(jié)細胞復制/增殖的藥劑，例如雷帕霉素靶蛋白(TOR)抑制劑(包括西羅莫司、依維莫司和ABT-578)、紫杉醇，和抗腫瘤劑，包括烷化劑(例如環(huán)磷酰胺、氮芥(mechlorethamine)、苯丁酸氮芥、美法侖、卡莫司汀、洛莫司汀、異環(huán)磷酰胺、丙卡巴肼、氮烯唑胺、替莫唑胺、六甲蜜胺、順鉑、卡鉑和奧沙利鉑)、抗腫瘤抗生素(例如爭光霉素、更生霉素、光神霉素、絲裂霉素C、依托泊苷、替尼泊苷、安吖啶、拓撲替康、伊立替康、阿霉素、柔紅霉素、去甲氧柔紅霉素、表柔比星、米托蒽醌和米托蒽醌)、抗代謝物(例如脫氧柯福霉素、6-巰基嘌呤、6-硫鳥嘌呤、硫唑嘌呤、2-氯脫氧腺苷、羥基脲、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、卡培他濱、阿糖胞苷、氮雜胞苷、吉西他濱、磷酸氟達拉濱和天冬酰胺酶)、抗有絲分裂劑(例如長春新堿、長春花堿、長春瑞濱、多西紫杉醇、雌氮芥)和分子靶向性藥物(包括伊馬替尼、維甲酸、貝沙羅汀、貝伐單抗、吉妥單抗奧佐米星和地尼白介素)。
[0119]此外，藥劑108可為如皮質(zhì)類固醇、雌激素、雄激素、孕激素和腎上腺雄激素等類固醇。更進一步而言，藥劑108可包括抗血小板劑、抗血栓劑和纖維蛋白溶解劑，例如糖蛋白Ilb/IIIa抑制劑、直接凝血酶抑制劑、肝素、低分子量肝素、血小板二磷酸腺苷(ADP)受體抑制劑、纖維蛋白溶解劑(例如鏈激酶、尿激酶、重組組織型纖溶酶原激活劑、瑞替普酶和替奈替普酶等)。此外，藥劑108還可為如小干擾RNA、微型RNA、脫氧核酶和反義寡核苷酸等基因靶向性分子，或如祖細胞(例如內(nèi)皮祖細胞、CD34+或CD133+單核細胞、造血干細胞、間充質(zhì)干細胞、胚胎干細胞)和分化細胞(例如內(nèi)皮細胞、成纖維細胞和平滑肌細胞)等細胞。另外，如粘膜粘附聚合物(例如硫醇化聚合物)等藥物遞送劑，或如高密度脂蛋白膽固醇(HDL)、HDL模擬物和羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑等局部治療動脈粥樣硬化的藥物可為包括的藥劑108。在更進一步的實施例中，藥劑108可包括一種或一種以上不同材料。
[0120]回過頭同時參照圖1A和圖1B，在操作中，腔內(nèi)假體102和設備100在患者(未顯示)的血管內(nèi)安置，設備100位于沿著血管壁的目標部位。充氣囊或其他可膨脹組件(未顯示)隨后從腔內(nèi)假體102內(nèi)徑向擴張，向血管壁擠壓或用力推動設備100。充氣囊擴張時，膠囊106破裂，釋放出藥劑108。例如，在一項具體實施例中，藥劑108包含粘合材料，當膠囊106破裂時，粘合材料通過可貼合帶104的孔流出。如之前所述，可貼合帶104可控制粘合劑的流動，以防止出現(xiàn)粘合材料的栓塞。
[0121]較常規(guī)血管移植物組合件而言，預期所述設備100具有幾項優(yōu)點。例如，在設備100包括所述設備100的單個膠囊或環(huán)形腔室106的實施例中，膠囊106內(nèi)的藥劑108的貯存期限可延長。與在非常小的包或腔室中貯存許多種藥劑108(例如氰基丙烯酸酯粘合劑)相關的一個技術問題在于此類材料很容易與封裝材料反應。與多個獨立腔室相比，環(huán)繞設備100的周界的單個膠囊或環(huán)形腔室106中表面積與體積的比值較低。相應地，預期設備100的單個環(huán)形腔室106可降低藥劑108與封裝材料反應的可能性，從而延長所述藥劑108的貯存期限。
[0122]上述設備100的實施例的另一個特征為，單個膠囊或環(huán)形腔室106能夠在徑向擴張時控制膠囊106的均勻圓周破裂，并且降低腔內(nèi)假體102和設備100的廓型以在遞送導管內(nèi)遞送至目標位置。設備100的另一個特征為可貼合帶104特別適于與動脈瘤頸的輪廓貼合。這可讓藥劑108(例如粘合材料)與腔內(nèi)假體102和動脈瘤頸之間的不規(guī)則處貼合，從而實現(xiàn)高效且不透水的密封。
[0123]可貼合帶可用就地擴張的水凝膠材料制成，從而提供環(huán)繞假體的可模塑帶。
[0124]圖2A至圖2F為描繪根據(jù)本發(fā)明的一項實施例的用于在腔內(nèi)假體和體腔壁之間遞送藥劑的設備200的部署方法的放大的截面圖。具體而言，圖2A至圖2F描繪在大體上未展開的第一配置中將設備200前移至患者血管內(nèi)的目標位置，隨后將設備200展開至第二配置以將腔內(nèi)假體附于并密封至體腔壁的方法。合適的體腔可包括以下部位中的一者或一種以上:心腔、心臟附件(包括心耳)、心臟壁、心瓣膜、動脈、靜脈、鼻道、鼻竇、氣管、支氣管、口腔、食道、小腸、大腸、肛門、輸尿管、膀胱、尿道、陰道、子宮、輸卵管、膽管或聽道。
[0125]從圖2A開始，醫(yī)師沿著導絲212將遞送導管210前移至患者血管202內(nèi)的目標位置。所述遞送導管210可包括(例如)前端部分214和導引鞘套216。圖2A所示的配置讓設備200的多種部件(下文更詳細描述)獨立于腔內(nèi)假體安置，從而實現(xiàn)沿著遞送導管210的長度的質(zhì)量分布。這反過來降低了導管210的每單位長度的設備的“填充密度”或體積。預期填充密度降低可顯著減小遞送系統(tǒng)的廓型(或法制尺寸)，并且還可有助于降低作用力(例如由于內(nèi)部部件的摩擦力的降低)，讓內(nèi)科醫(yī)生更容易使用。廓型的縮減還能讓大多數(shù)目前因徑路血管的大小限制而難以治療的患者得到治療。
[0126]設備200可包括在患者的血管202內(nèi)部署時接近于腔內(nèi)假體224(例如血管支架移植物)的(近或遠)端的密封裝置206。所述密封裝置206可包括(例如)與柔性支撐組件222相結合的柱狀膠囊220。藥劑221(例如粘合材料等)設置在膠囊220內(nèi)。在流程的該階段中，血管支架移植物224在導引鞘套216內(nèi)處于“卷曲”或壓縮的狀態(tài)。支撐組件222經(jīng)配置以用作組合件的“脊柱”。所述支撐組件222可包括可從未展開或初始狀態(tài)(如圖2A所示)變化成已展開或最終狀態(tài)(如圖2E所示)的形狀記憶材料，在最終狀態(tài)中，密封裝置206位于血管支架移植物224的外部及移植物和血管202的管壁203之間。
[0127]所述支撐組件222可由鎳-鈦(鎳鈦合金絲)等形狀記憶材料，或以下金屬組合的形狀記憶合金組成:銅-鋅-鋁、銅-鋁-鎳、銅-鋁-鎳、鐵-錳-硅-鉻-錳，以及銅-鋯。此外還有，欽-鈕-銀、銀-欽-銅、金-錦、鐵-梓-銅-招、欽-銀-招、袖-銀、給-欽-銀、鐵-猛-娃、銀-鐵_鋅-鋁、銅-鋁-鐵、鈦-鈮、鋯-銅-鋅，以及鎳-鋯-鈦。支撐組件222也可由以下金屬組合組成:Ag-Cd(44/49原子百分比Cd);Au-Cd(46.5/50原子百分比Cd) ;Cu-Al-Ni (14/14.5重量百分數(shù)Al和3/4.5重量百分數(shù)附)、&1-311(約15%原子百分比311)、01-211(38.5/41.5重量百分數(shù)Zn)、Cu-Zn-X(X = Si ,Al，Sn)、Fe_Pt(約25%原子百分比Pt)、Mn_Cu(5/35原子百分比Cu)、鉑合金、各種濃度的<:0-祖41、(:0-祖-63、祖46-63、1^-?(1以及附-11(?55%附)。應了解，所提供的上述列表僅用作合適材料的實例，并不作為詳盡列表。所述支撐組件222可由與上面所提供的材料不同的合金或其他材料組成。
[0128]膠囊220可由聚合和非聚合材料組成。聚合材料可包括LDPE、HDPE、PP、PTFE、硅酮或氟硅酮。其他可用于構成所述膠囊220的含氟聚合物包括:PTFE(聚四氟乙烯)，通過杜邦公司的商標名稱“特氟龍”銷售；通過蘇威蘇萊克斯公司的商標名稱“Algof 1n”和“Polymist”，PFA(全氟燒氧基聚合物樹脂)，通過杜邦公司的商標名稱“特氟龍”和“Hyf 1n”銷售，F(xiàn)EP(氟化乙烯丙烯)，通過杜邦公司的商標名稱“特氟龍”銷售，ETFE聚乙烯四氟乙烯(Tefzel)、(Fluon)，PVF聚氟乙烯(Tedlar)，ECTFE聚乙烯氯三氟乙烯(Halar)，PVDF聚偏二氟乙烯(Kynar、SoIef、Hy lar)，PCTFE (Kel_F、CTFE)聚三氟氯乙烯，F(xiàn)FKM(Kalrez、Tecnoflon)，F(xiàn)PM/FKM(Viton、Tecnoflon FKM)，PFPE全氣聚釀(Fomblin、Galden) ,Naf1n(有機氟、有機鹵化物)，EP(氟化乙烯丙烯)，THV(四氟乙烯、六氟丙烯和偏二氟乙烯的三元共聚物)，以及PEEK ο它還可能包含玻璃、生物玻璃、陶瓷，鉑和鈦等非聚合材料。它可進一步包含交聯(lián)膠原或藻酸鹽等生物材料。應了解，所提供的上述列表僅用作合適材料的實例，并不作為詳盡列表。所述膠囊220可由與上面提供的材料不同的材料或材料組合組成。
[0129]接下來參照圖2B，醫(yī)師開始縮回導引鞘套216，從而露出設備200的至少一部分。具體而言，隨著導引鞘套216的縮回，密封裝置206不再被徑向界定，且開始從膠囊220和支撐組件222大體上平直的未展開配置向膠囊220和支撐組件222具有大體上螺旋或圓形配置的已展開配置過渡。在此階段中，血管支架移植物224仍然在導引鞘套216內(nèi)處于壓縮或卷曲的狀態(tài)。
[0130]在圖2C中，導引鞘套216已完全松開密封裝置206，膠囊220和支撐組件222的相應部分已移動至各部件具有大體上的圓形或同心布置的已展開配置中。血管支架移植物224仍然位于導引鞘套216內(nèi)。接下來參照圖2D，血管支架移植物224從導引鞘套216的內(nèi)部向近端推動，血管支架移植物224的“密封區(qū)域”與密封裝置206的至少一部分對齊。
[0131]接下來參照圖2E，通過從血管202完全縮回遞送導管210，血管支架移植物224完全展開。在該方法的此階段中，膠囊220置于血管支架移植物224和血管壁203之間。在圖2F中，醫(yī)師前移可膨脹組件230(例如充氣囊等)使其通過血管202，直至可膨脹組件230與膠囊220的至少一部分和血管支架移植物224的“密封區(qū)域”對齊。所述膠囊220位于可膨脹組件230和血管202的管壁203之間。
[0132]當可膨脹組件230在指定的遞送壓力范圍膨脹(例如使用鹽水或其他適合的膨脹介質(zhì))時，所述可膨脹組件230徑向擴張并向管壁203擠壓膠囊220，直至膠囊220破裂并釋放出藥劑221。膠囊220經(jīng)配置以在整個血管支架移植物224的邊緣的周圍均勻釋放藥劑221，或至少近似于均勻釋放。在某個實施例中，所述藥劑221包括粘合材料，從而向血管壁203密封并固定血管支架移植物224 ο在其他實施例中，可將其他類型的藥劑或反應物遞送至所述區(qū)域。
[0133]讓支撐組件222包含形狀記憶材料的一個優(yōu)點是，密封裝置206可在配置過程不適合、處于不理想的位置，或者需要重復進行時重新縮回至遞送導管210中并恢復至未展開配置。另外在某些實施例中，藥劑221從膠囊220中的釋放僅在可膨脹組件230在指定壓力范圍下膨脹后發(fā)生。相應地，設備200可在可膨脹組件230沒有充分膨脹時完全恢復(以重新展開)。
[0134]圖3A至圖f5D為根據(jù)本發(fā)明的另一項實施例的密封裝置的部分示意圖，所述裝置用于在腔內(nèi)假體和體腔壁之間遞送藥劑。下文參照圖3A至圖5D描述的密封裝置(例如)可與上文參照圖2A至圖2F描述的設備200結合使用，且可具有與上文描述的密封裝置206相同的許多特征和優(yōu)點。但在其他實施例中，下述的密封裝置可與其他合適的組合件結合使用和/或用于其他應用中。
[0135]例如參照圖3A至圖3C，密封裝置302可包括支撐組件304、由所述支撐組件304負載的柱狀膠囊306，以及由所述支撐組件304負載的控制帶308。藥劑(未顯示)設置在所述膠囊306內(nèi)。從圖3C中可以清楚地看到，支撐組件304、膠囊306，以及控制帶308通過附著組件310附著在一起。與上文描述的密封裝置206中一樣，支撐組件304經(jīng)配置以用作組合件的“脊柱”，并且可包括可從未展開或初始狀態(tài)變成已展開或最終狀態(tài)(如圖3A所示)的形狀記憶材料(例如鎳鈦合金絲)，處于最終狀態(tài)時，密封裝置302位于血管支架移植物224的外部，且位于移植物和血管壁203之間。
[0136]密封裝置302中的控制帶308的一個特征是，控制帶308可實現(xiàn)在部署裝置時移除內(nèi)皮細胞層。確切地說，隨著支撐組件304從未展開狀態(tài)變成已展開狀態(tài)，所述控制帶308可通過執(zhí)行“刮擦”操作來在展開過程中移除內(nèi)皮細胞層的全部或至少一部分。
[0137]預期所述控制帶308也可防止或抑制任何藥劑(例如粘合劑)顆粒在展開或擴張過程中或展開后在血流中形成栓塞。例如，隨著粘合材料從膠囊306中釋放，粘合劑的一部分將沿著控制帶308聚合，從而形成強化的密封層。預期這可以加強對急性動脈瘤的密封，且有助于長期維護所述裝置。此外，由于控制帶308有多孔特性，預期組織將在帶上生長，并形成同時加強密封和固定的強化層。與常規(guī)布置相比，預期這可以顯著改善腔內(nèi)假體的長期性能。
[0138]圖4A和圖4B描繪根據(jù)本發(fā)明的又一項實施例配置的密封裝置402。具體而言，圖4A描繪處于初始或未展開配置的密封裝置402，圖4B描繪處于已展開配置的密封裝置402。密封裝置402與上文描述的密封裝置206和302的不同之處在于密封裝置402包括多個支撐組件404。每個支撐組件404(例如鎳鈦合金絲)負載膠囊406。盡管圖4A和圖4B所示的密封裝置402包括兩個支撐組件404，但密封裝置402可包括不同數(shù)量的支撐組件404。
[0139]使用多個支撐組件404的一個優(yōu)點是，此布置有助于減少每個獨立支撐組件上的應變并強化密封裝置402的性能。例如，密封裝置402可具有附于獨立支撐組件404上的更多部件，支撐組件404可負載更多重量。此特征在需要遞送多種藥劑或者最好在相關部位擁有一種以上功能時特別有用。密封裝置402的另一個優(yōu)點是，使用多個支撐組件404可縮短獨立支撐組件404的有效長度。預期此特征可實現(xiàn)更加快速和可能更加準確的部署，從而節(jié)省關鍵過程的時間。
[0140]圖5A至圖為根據(jù)本發(fā)明的又一項實施例配置的密封裝置502的一部分的部分示意圖。具體而言，圖5A為密封裝置502的一部分的等角部分示意圖，圖5B為圖5A的5B區(qū)域的放大圖。同時參照圖5A和圖5B，所述密封裝置502包括柔性支撐組件504和由支撐組件504負載的膠囊506。在所描述的實施例中，膠囊506通過柔性附著組件507附于支撐組件504。但在其他實施例中，膠囊506可直接附于支撐組件504，或者膠囊506可使用具有不同配置的附著組件507附于支撐組件506。支撐組件504包括容納鎳鈦合金絲或類似物(未顯示)等形狀記憶材料的內(nèi)腔505。內(nèi)腔505可根據(jù)形狀記憶材料(例如鎳鈦合金絲)的直徑調(diào)整大小。藥劑508設置在膠囊506內(nèi)。藥劑508可包括與上面參照圖1描述的藥劑108大體相同的一種或一種以上材料。在其他實施例中，支撐組件504和/或膠囊506可具有不同布置和/或包括不同特征。
[0141]密封裝置502與所描述的密封裝置的不同之處在于，膠囊506包括由支撐組件504負載且沿著支撐組件504縱長延伸的多個獨立的小囊510。所述小囊510使用獨立的柔性點或彎曲點512彼此相連。柔性點512為在展開過程中提供額外的可貼合性和柔性的橫截面面積縮減的部分。因此，柔性點512起鉸鏈的作用，獨立的小囊510經(jīng)配置以在支撐組件504從未展開配置向已展開配置驅(qū)動時繞相應柔性點512為旋轉并且向接近彼此的方向移動。通過這種方式，柔性點512可幫助密封裝置502在已展開配置中獲得理想的曲率水平，同時最小化支撐組件504上的應力。
[0142]在所描述的實施例中，所述小囊510與彼此流體連通。此布置的一個特征是，在操作中，它可以在相連的小囊510內(nèi)實現(xiàn)壓力的重新分配。這可以幫助膠囊506均勻釋放，或至少近似于均勻釋放藥劑508，即使是在壓力不均勻地施加于密封裝置502的情況下也是如此。
[0143]在其他實施例中，獨立的小囊510不與彼此流體連通，每個小囊510含有離散量的藥劑508。在此情況下，小囊510可在預先決定的壓力范圍(例如15-25psi)下單獨破裂。每個小囊510可以含有相同的藥劑508或不同藥劑，或者藥劑508的組合可設置在小囊510內(nèi)。另夕卜，小囊510可經(jīng)配置以在相同的壓力范圍下破裂，或一組小囊510可經(jīng)配置以在與不同組小囊510不同的壓力范圍下破裂。
[0144]從圖5B中可以清楚地看到，每個小囊510的外徑D可為約Imm至3mm(例如約2mm)。外徑D可能會有所不同，具體取決于要設置在小囊510內(nèi)的所需藥劑508的量、使用密封裝置502的具體應用，以及一些其他因素。在一項實施例中，每個小囊510和小囊510之間的相應連接512包含構成的單個完整單元。單個單元可由單片材料或兩種或兩種以上不同材料構成。但在其他實施例中，小囊510和連接512可為在理想布置中附著在一起的獨立的離散部件。
[0145]圖5C為處于已展開配置狀態(tài)的密封裝置502的部分示意圖，圖5D為圖5C的5D區(qū)域的放大圖。同時參照圖5C和圖，密封裝置502在已展開配置中可具有大體上的弧形或同心布置。每個小囊510包括面對支撐組件504的第一側面520和背離所述支撐組件504的第二側面522。每個小囊510的第一側面520界定具有第一直徑D2和大體上連續(xù)的圓形形狀的內(nèi)圓周524。小囊510的第二側面522界定具有大于第一直徑02的第二直徑D3的外環(huán)526。獨立的小囊510的一個或一個以上第二側面522置于合適位置以與血管的管壁(未顯示)接觸。
[0146]C.壓力激活的膠囊或腔室及用于構成此類結構的方法
[0147]圖6為根據(jù)本發(fā)明的幾項實施例配置的壓力激活的膠囊600或腔室的一部分的等角部分示意圖。所述膠囊600可與上面參照圖1A至圖5D描述的任意裝置或其他合適的裝置結合使用。以下討論也概述了用于構成此類膠囊600的多種技術或流程，以及其他壓力激活的膠囊或腔室的實施例。
[0148]所述膠囊600經(jīng)配置以由支撐組件(未顯示)負載，藥劑602可設置在膠囊600內(nèi)。膠囊600還包括沿著膠囊600的外表面縱長延伸的應力集中部分610。應力集中部分610可包括(例如)膠囊600上在施加外部壓力(例如通過可膨脹組件或充氣囊，例如圖2F的可膨脹組件230)時破裂的裂縫、應力點，或其他類型的失效點。這可讓膠囊600在限定的10至20%的施加應變內(nèi)在體腔內(nèi)破裂。
[0149]膠囊600還可包括環(huán)繞膠囊600的圓周延伸且大體上垂直于應力集中部分610的一個或一個以上應變限制組件或加強組件612。加強組件612(例如)可包括置于合適位置以抑制或最小化在對膠囊600施加外部壓力(例如通過可膨脹組件)時膠囊600在圓周方向的任何伸展。通過這種方式，加強組件612作為“應變約束”并集中或引導在應力集中部分610上施加的應變。加強組件612為可不包括在某些實施例中的可選部件。在另一些其他實施例中，膠囊600可具有不同配置和/或包括不同特征。
[0150]多種不同的技術或流程可用于構成壓力激活的膠囊或腔室(例如膠囊600)。下面所描述的方法可用于構成適于與上面參照圖1A至圖f5D描述的任意裝置，或其他適合的裝置結合使用的壓力激活的膠囊或腔室。例如在一項具體實施例中，用于構成壓力激活的膠囊的流程可包括在構成時向膠囊施加預應力。受到預應力的材料將在施加外部壓力時具有限制的伸展能力，且將在達到應力-應變曲線上的臨界應力時失效。該方法的第一階段包括選擇也與其內(nèi)容物相容的生物相容性膠囊材料(例如藥劑602可包括粘合材料或各種各樣其他類型的材料)。所述膠囊材料應該也具有適用于要使用膠囊的具體應用的拉伸強度。
[0151]該方法的下一階段包括構成尺寸不足的膠囊。所述尺寸不足的膠囊的形狀基本上為一端密封的擠出成型的細長管(例如通過浸漬、浸漬模塑、真空成型、吹塑等，所述管例如是“腸管”)。在所述流程中，接下來是使膠囊擴張成其最終形狀。所述膠囊可(例如)通過使用合適的工具拉伸(例如熱或冷)來擴張，以便在應力水平內(nèi)對膠囊材料施加預應力，于是臨床相關的充氣囊膨脹壓力會超過膠囊材料的失效應力。該方法還可包括在膠囊處于受壓狀態(tài)時使用合適的內(nèi)容物填充膠囊，從而在單個步驟中實現(xiàn)預應力的施加。充填膠囊后，可對膠囊進行密封(例如使用熱焊接工藝、激光焊接工藝、溶劑焊接工藝等)。
[0152]在另一項具體實施例中，膠囊是通過使用真空成型工藝或其它合適的技術形成氣枕或泡沫卷式膠囊組合件來形成。該流程的下一個階段包括打孔穿透位于膠囊組合件的基座的薄膜，并且在惰性氣氛下向各個膠囊中填入合適的內(nèi)容物。填充膠囊后，可通過在穿刺孔上應用其他薄膜和局部應用熱量和/或溶劑來重新密封穿刺孔。在其他實施例中，可使用其他方法密封穿刺孔。在某些實施例中，所述膠囊可經(jīng)配置以便穿刺孔與膠囊本身在相同的壓力下重新破裂，讓一些藥劑(例如膠囊內(nèi)的粘合材料)流動到腔內(nèi)假體的相應部分上。
[0153]在另外的具體實施例中，可在膠囊內(nèi)形成一個或一個以上失效點。該流程可包括形成形狀為一端密封的擠出成型的細長管(例如通過浸漬、浸漬模塑、真空成型、吹塑等)的膠囊。所述膠囊可由聚合材料(例如聚乙烯、聚丙烯、聚烯烴、聚四氟乙烯/特氟龍系列，以及硅酮橡膠)或其他適合的材料組成。所述流程可包括，在沿細長管的一個或一個以上預先決定的位置，形成厚度大體縮減的區(qū)域。這些區(qū)域可(例如)通過下述方法形成:使用工具(例如具有沿著膠囊的長度的刀片末端的中心銷)、激光燒蝕、形成不完全滲水的孔、形成強度小于基質(zhì)的軸向粘結接頭(例如薄板制成的管)，或其他合適的技術。該方法接下來包括在低于使變薄或弱化的區(qū)域破裂所需的壓力下向膠囊中填入合適的內(nèi)容物。填充膠囊后，膠囊的開口端可使用上面描述的焊接工藝的一種或其他適合的工藝進行密封。
[0154]在另外的具體實施例中，可在膠囊內(nèi)形成一個或一個以上應力點。該方法可包括使用上面描述的任意技術形成膠囊并向膠囊中填入合適的內(nèi)容物。形成膠囊并獲得處于未展開配置的膠囊后，所述流程還可包括在預先決定的間距和張力下在膠囊的周圍包封縫口(例如鎳鈦合金絲)。當膠囊從未展開狀態(tài)移動至已展開配置并形成弧形或環(huán)形的形狀時，所述縫口在預先決定的點壓縮所述膠囊。由于此類點處的壓力升高，膠囊壁中的這些點處將產(chǎn)生應力點。
[0155]在其他實施例中，所述裝置可包括位于支撐組件上的一個或一個以上壓力點，例如在向其施加預先決定的壓力時穿透膠囊的長釘或其他凸出區(qū)域。
[0156]用于形成壓力激活的膠囊或腔室的其他具體實施例包括形成雙壁膠囊，其中所述膠囊的內(nèi)腔密封并與含有粘合劑或其他合適藥劑的膠囊的外腔室相分離。內(nèi)腔室可由相容或柔性材料組成，外腔室可由大體上較不順應的材料組成。外腔室可以具有失效點或可以不具有失效點。內(nèi)腔室通過單向閥與低順應性儲液槽流體相連。所述儲液槽經(jīng)配置以通過可膨脹組件或充氣囊的膨脹來加壓至較高壓力，從而讓閥打開并使內(nèi)腔室增壓并膨脹。該流程反過來使得外腔室(含有粘合劑)增壓，直至外腔室破裂。該具體實施例的一個優(yōu)點是，其可以使膠囊內(nèi)的壓力增加至高于單獨使用外部可膨脹組件或充氣囊所可能達到的值。
[0157]在又一實施例中，所述膠囊具有用相對堅硬的材料制成的內(nèi)腔室，以及用相對柔性的材料制成的外腔室。在該實施例中，內(nèi)腔室用作儲液槽，含有藥劑且設計為在預先決定的壓力下破碎或破裂。所述外腔室也可具有能釋放藥劑的失效壓力點。內(nèi)腔室的硬度可讓封入膠囊中的藥劑具有較長時間的穩(wěn)定性和貯存期限。
[0158]破裂壓力的施加可在本地或遠程進行，例如通過與在遞送裝置的入口部位(例如股動脈)連接至外部來源的膠囊直接相連的管。
[0159]D.柔性支撐組件及相關系統(tǒng)和方法的額外實施例
[0160]圖7A至圖SB描繪根據(jù)本發(fā)明的額外實施例配置的柔性支撐組件。下述的柔性支撐組件與上面描述的不同之處在于，圖7A至圖SB中的支撐組件為經(jīng)配置以遞送除含有藥劑的膠囊以外的部件或裝置的遞送系統(tǒng)。下面參照圖7A至圖SB描述的柔性支撐組件可與上面參照圖1A至圖6描述的任意裝置結合使用，且可具有與上面描述的柔性支撐組件相同的許多特征和優(yōu)點。但在其他實施例中，下述的柔性支撐組件可與其他合適的組合件結合使用和/或用于其他應用中。此類應用的實例將在下面進一步詳細描述。
[0161]圖7A和圖7B，例如，描述負載多個結構元件或特征704的柔性支撐組件702。所述柔性支撐組件702可由與上面描述的形狀記憶材料(例如鎳鈦合金絲等)大體相同的形狀記憶材料組成，且經(jīng)配置以從未展開或初始狀態(tài)移動至已展開或最終狀態(tài)(如圖7A和圖7B所示，其中所述支撐組件702具有環(huán)形配置)。所述結構元件704可包括多種多樣不同的合適材料或元件(例如用于強化部署了裝置的位置的加強元件，用于在部署部位執(zhí)行特殊功能的元件等)。在其他實施例中，所述柔性支撐組件702和/或結構元件704可具有不同布置或包括不同特征。
[0162]圖8A和圖SB描繪根據(jù)本發(fā)明的又一項實施例配置的柔性支撐組件802。具體而言，圖8A描繪處于初始或未展開配置的柔性支撐組件802，圖SB描繪處于已展開配置的柔性支撐組件802。在該實施例中，所述支撐組件802負載刮器部件804(例如大體粗糙的類似于砂紙的部件、具有直的“刀”刃的部件等)。所述柔性支撐組件802可由與之前描述的形狀記憶材料(例如鎳鈦合金絲等)大體相同的形狀記憶材料組成。在一項特殊實例中，隨著柔性支撐組件802從未展開狀態(tài)(圖8A)移動至支撐組件具有弧形或環(huán)形配置的已展開狀態(tài)(圖SB)，所述刮器部件804可用于執(zhí)行“血管刮擦”、內(nèi)皮剝蝕、噬斑去除等。所述刮器部件804可包括多種多樣不同類型的材料，具體(至少部分地)根據(jù)將使用部件的具體應用來選擇。在其他實施例中，柔性支撐組件802和/或刮器部件804可具有不同布置或包括不同特征。
[0163]在其他實施例中，上面描述的柔性支撐組件702和802可用于負載其他類型的裝置或材料。例如，所述支撐組件可具有活性或鈍態(tài)的涂層(例如藥物、生長因子等)或沿著支撐組件的合適部分設置的其他類型的材料。在其他具體實例中，所述柔性支撐組件702可用于負載碳納米管并向內(nèi)腔壁中部署微納米機器(例如微型機器人)。例如，微型機器人可將難溶解藥物或生物藥物遞送至更深層的組織層中，或遞送至壁內(nèi)或通過壁的指定深度處。在另外的其他實施例中，所述柔性支撐組件可用于負載其他類型的材料和/或部件。
[0164]上面描述的柔性支撐組件702和802的一個優(yōu)點是通過降低導管內(nèi)部每單位體積的質(zhì)量，預期這些裝置可顯著縮減要遞送至患者體內(nèi)的目標位置的所需部件的廓型。在裝置由多個部件組成且實際上似乎不可能將其經(jīng)由皮膚引入體內(nèi)的情況下，該特征對于在體內(nèi)裝配所述裝置有很大用處。當在相關部位需要擁有一種以上功能時，該特征也有很大用處。預期該特征還可幫助更加快速且可能更加準確地部署所需部件或材料，從而節(jié)省關鍵過程的時間。
[0165]在圖9所示的實施例中，所述裝置包含形成從移植物805的遠端804延伸的回路配置的柔性支撐件802。所述支撐件802附于移植物805的區(qū)域806和807上。圖9中的描繪顯示支撐組件處于其縮減的徑向廓型配置。就位后，支撐組件擴張并大體環(huán)繞移植物805的位于或鄰近遠端804的區(qū)域。
[0166]在所有實施例中，所述支撐組件可通過粘連組件連接至移植物或血管支架。所述粘連組件可用彈性材料制成。或者，所述粘連組件可為非彈性材料，且具有相對固定的長度。
[0167]E.總結
[0168]綜上所述，應了解，本文描述的本發(fā)明的具體實施例僅用作說明用途，可對這些實施例進行多種修改。在某些實施例中描述的本發(fā)明的某些方面可在其他實施例中進行結合或排除。例如，根據(jù)某些實施例的密封裝置可以僅包括上面的某些部件和特征，而其他裝置可包括除上面所揭示的之外的其他部件和特征。另外，盡管與某些實施例相關的優(yōu)點是以這些實施例作為背景描述的，但其他實施例也可具有此類優(yōu)點，且并不是所有實施例都必須具有此類優(yōu)點。相應地，本發(fā)明可包括上面未顯示或描述的其他實施例。
【主權項】
1.一種用于將藥劑遞送至個體的血管的腔內(nèi)裝置，所述腔內(nèi)裝置包含: 至少一個經(jīng)配置以至少部分置于腔內(nèi)假體和體腔壁之間的柔性支撐組件； 由所述支撐組件負載的至少一種藥劑； 所述支撐組件可在第一相對縮減的徑向配置和第二相對放大的徑向配置之間變化；其中，在所述第一縮減的徑向配置中，所述支撐組件包含長度為從第一末端至第二末端延伸的距離的細長組件;且 其中，在所述第二放大的徑向配置中，所述第一末端和所述第二末端之間的所述距離相對縮短。
【文檔編號】A61F2/848GK105877873SQ201610221751
【公開日】2016年8月24日
【申請日】2010年1月20日
【發(fā)明人】阿施施·蘇蒂爾·密特拉, 馬丁·肯恩·忠·Ng, 邁克爾·斯卡爾斯基
【申請人】安多拉米諾科學公司