一種固體分散體及其制備方法與應(yīng)用
【專利摘要】本發(fā)明公開一種固體分散體，所述固體分散體含有水溶性藥物和水難溶性聚合物，且所述水溶性藥物在所述固體分散體中的質(zhì)量百分含量為3.8～50％，所述水溶性藥物與所述水難溶性聚合物的質(zhì)量比為1：(1～25)。本發(fā)明的固體分散體中的活性成分均勻分散，比純水難溶性聚合物或水溶性藥物活性成分具有更低的玻璃化溫度和粘流態(tài)溫度，可用于后續(xù)制備固體植入劑、原位凝膠植入劑和緩釋微粒，制備得到的植入劑和緩釋微粒具有穩(wěn)定性高、緩釋效果優(yōu)異的優(yōu)點。同時，本發(fā)明還公開了含有所述固體分散體的制備方法。
【專利說明】
-種固體分散體及其制備方法與應(yīng)用
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明設(shè)及一種水溶性藥物緩釋組合物及其制備方法，尤其是一種水溶性藥物固 體分散體及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 近年來，大量的生物活性物質(zhì)如寡膚、多膚和蛋白作為候選藥物獲得了大量關(guān)注， 其在治療嚴(yán)重的病狀(糖尿病、癌癥、貧血癥、多發(fā)性硬化、肝炎等）中發(fā)揮重要的作用。但 是，運些大分子活性成分是脆弱的，因為它們在胃腸道中的穩(wěn)定性差(在低抑和蛋白酶解下 降解），循環(huán)半衰期較短，W及它們穿過腸壁的通透性差，從而導(dǎo)致生物利用度非常低，因此 難于口服給藥。雖然提高膚和蛋白穿過上皮細(xì)胞膜的通透性是可能的，不過口服給藥的生 物利用度仍然低至百分之幾，運阻礙了運些活性成分的口服劑型的發(fā)展。開發(fā)穩(wěn)定、有效和 易被患者接受的劑型仍是艱巨的挑戰(zhàn)，注射或胃腸外途徑給藥仍是多膚和蛋白等活性成分 的優(yōu)選給藥途徑。可通過靜脈、肌肉或皮下途徑注射的膚和蛋白的很多制劑已經(jīng)上市或在 研發(fā)當(dāng)中，如亮丙瑞林緩釋微粒、戈舍瑞林緩釋植入劑、曲普瑞林緩釋微粒等。
[0003] 對于許多膚試劑，特別是激素，需要W受控的速率長期連續(xù)給藥，運些活性成分在 祀組織或器官上產(chǎn)生期望的效果所需的全身濃度很高，因而需要通過頻繁地注射高劑量獲 得治療效用窗中所需的濃度，運常常造成對患者有損害的全身毒性。同時，注射給藥是疼痛 的，造成患者的依從低，療效差，副作用大。運些問題可W通過基于聚合物的活性成分的長 效傳遞系統(tǒng)化rug Delivery System，DDS)得W解決，該系統(tǒng)通過將活性成分包封入生物可 降解和生物相容的聚合物基質(zhì)中，制成微膠囊、微顆粒或植入劑的形式，使活性成分長期穩(wěn) 定地釋放出來，從而達(dá)到緩釋控釋的目的。
[0004] 現(xiàn)有膚或蛋白的植入劑或緩釋微粒，大多存在突釋或遲釋現(xiàn)象，而且緩釋效果不 好，主要是其中的活性成分分散不均，因此，如何控制活性成分的突釋、遲釋、提高載藥量和 緩釋效果，是目前亟需解決的問題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的在于針對上述現(xiàn)有技術(shù)的不足之處而提供一種具備穩(wěn)定性高的固 體分散體，所述固體分散體可用于制備具有緩釋效果優(yōu)異、突釋小、遲釋期短等優(yōu)點的固體 植入劑、原位凝膠植入劑和緩釋微粒;同時，本發(fā)明還公開了所述固體分散體的制備方法。
[0006] 為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采取的技術(shù)方案為:一種固體分散體，所述固體分散體含 有水溶性藥物和水難溶性聚合物，且所述水溶性藥物在所述固體分散體中的質(zhì)量百分含量 為3.8~50%，所述水溶性藥物與所述水難溶性聚合物的質(zhì)量比為1: (1~25)。
[0007] 作為本發(fā)明所述固體分散體的優(yōu)選實施方式，所述水溶性藥物在所述固體分散體 中的質(zhì)量百分含量為6.25~45%;作為本發(fā)明所述固體分散體的更優(yōu)選實施方式，所述水 溶性藥物在所述固體分散體中的質(zhì)量百分含量為10~40%。
[000引作為本發(fā)明所述固體分散體的優(yōu)選實施方式，所述水溶性藥物與所述水難溶性聚 合物的質(zhì)量比為1:(1~20)。作為本發(fā)明所述固體分散體的更優(yōu)選實施方式，所述水溶性藥 物與所述水難溶性聚合物的質(zhì)量比為1:(1~15)。作為本發(fā)明所述固體分散體的更優(yōu)選實 施方式，所述水溶性藥物與所述水難溶性聚合物的質(zhì)量比為1:(1~12)。作為本發(fā)明所述固 體分散體的更優(yōu)選實施方式，所述水溶性藥物與所述水難溶性聚合物的質(zhì)量比為1:(1~ 9)。
[0009] 本發(fā)明所述固體分散體，上述所述固體分散體可采用W下方法制備而成:將水難 溶性聚合物、水溶性藥物依次或同時完全溶解于有機溶劑A中；將上述溶液注入有機溶劑B 中或?qū)⒂袡C溶液B注入上述溶液中使得產(chǎn)生均勻的細(xì)微沉淀物，收集沉淀物，并用有機溶劑 B洗涂，最后去除有機溶劑，得固體分散體;其中，所述有機溶劑A為能同時溶解水難溶性聚 合物和水溶性藥物;所述溶劑B不能溶解水難溶性聚合物和水溶性藥物。
[0010] 本發(fā)明的固體分散體比純水難溶性聚合物或水溶性藥物活性成分具有更低的玻 璃化溫度(Tg)和粘流態(tài)溫度(Tf)，因此在用于制備植入劑時所需的溫度明顯降低，不加入 增塑劑就可W降低操作溫度。水難溶性聚合物受熱，溫度升高到一定后（即T〉Tf)，運時高聚 物在外力作用下發(fā)生粘性流動，是不可逆的變形，外力除去后，變形不會自發(fā)恢復(fù)。
[0011] 本發(fā)明上述所述固體分散體，活性成分均勻分散于聚合物中，能夠用于快速通過 熱烙擠出或熱壓成型方法制備得到固體植入劑，可降低熱烙擠出或熱壓成型的溫度及時 間，而且所述固體分散體穩(wěn)定性高，緩釋效果優(yōu)異。
[0012] 所述的水溶性藥物包括分子量小于3350化的堿性物質(zhì)或含有堿性基團(tuán)的物質(zhì)(如 生物堿、短膚、括抗劑、抗生素)及其鹽，W及分子量大于3350化的堿性物質(zhì)或含有堿性基團(tuán) 的物質(zhì)(如多膚、蛋白、核酸、抗體、抗原、抗生素等)及其鹽。
[0013] 作為本發(fā)明所述固體分散體的優(yōu)選實施方式，所述水溶性藥物為蛋白類藥物、膚 類藥物、核酸類藥物中的至少一種。
[0014] 作為本發(fā)明所述固體分散體的優(yōu)選實施方式，所述蛋白包含天然的、合成的、半合 成的或重組的化合物或蛋白質(zhì)，或含有通過膚鍵共價連接的α氨基酸的基本組成結(jié)構(gòu)，或功 能上相關(guān)。所述蛋白類藥物包含球狀蛋白（如白蛋白、球蛋白、組蛋白）、纖維蛋白（如膠原、 彈性蛋白、角蛋白）、化合物蛋白（可含有一個或多個非膚組分，如糖蛋白、核蛋白、粘蛋白、 脂蛋白、金屬蛋白）、治療性蛋白、融合蛋白、受體、抗原（如合成的或重組的抗原）、病毒表面 蛋白、激素、激素類似物、抗體(如單克隆或多克隆抗體）、酶、Fab片段、白介素及其衍生物、 干擾素及其衍生物中的至少一種；
[0015] 所述膚類藥物包含促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)及其衍生物、表皮生長因子化GF)、血 小板衍生生長因子(T0GF)、促性腺素釋放激素(LH畑)及其衍生物或類似物、降巧素、膜島素 樣生長因子（IGF-I、IGF-II)、細(xì)胞生長因子(例如EGF、TGF-a、TGF-β、PDGF、鹽酸FGF、堿性 FGF等）、膜高血糖素樣膚(如GLP-UGLP-2)及其衍生物或類似物、神經(jīng)營養(yǎng)因子(例如NT-3、 NT-4、CNTF、GDNF、BDNF等）、集落刺激因子（例如CSF、GCSF、GMCSF、MCSF等）W及它們的合成 類似物、修飾物和藥物活性片段中的至少一種;所述GLP-1的衍生物或類似物包括但不限于 exendin-3和exendin-4〇
[0016] 所述核酸是指天然的、合成的、半合成的，或由兩個或更多個相同或不同的核巧酸 形成的至少部分重組的化合物，并且可W是單鏈或雙鏈。所述核酸類藥物為寡核巧酸、反義 寡核巧酸、適體、多核巧酸、脫氧核糖核酸、siRNA、核巧酸的構(gòu)建體、單鏈或雙鏈區(qū)段物W及 前體及其衍生物（如糖基化、超糖基化、PEG化、FITC標(biāo)記、核巧，W及它們的鹽）中的至少一 種。具體的，所述核酸包括但不限于Mipomersen、Alicaforsen、Nusinersen、Volanesorsen、 Custirsen、Apatorsen、Plazomicin、RG-012、RG-101、ATL1102、ATL1103、IONIS-皿Vrx、 IONIS-HBV-Lrx、IONIS-GCGRrx、IONIS-GCCRrx、IONIS-HTTrx、IONIS-TTRrx、IONIS-PKKrx、 I0NIS-FXlRx、I0NIS-AP0(a)-LRx、I0NIS-ANGPTL3-LRx、I0NIS-AR-2.5Rx、I0NIS-DMPK-2.5Rx、 I0NIS-STAT3-2.5rx、I0NIS-S0D1rx、I0NIS-GSK4-Lrx、I0NIS-PTP1Brx、I0NIS-FGFR4rx、I0NIS- DGAT2rx中的至少一種。上述名詞為核酸藥物的名稱或代號。
[0017] 作為本發(fā)明所述固體分散體的優(yōu)選實施方式，所述膚類藥物包括膚及膚的衍生 物;其中，所述膚包括但不限于膜高血糖素(29膚）、舍莫瑞林(29膚）、阿膚地爾(28膚）、膜泌 素(27膚）、齊考諾膚(25膚）、替可克膚(24膚）、比伐蘆定(20膚）、生長抑素（14膚）、特利加壓 素（12膚）、戈舍瑞林(10膚）、曲普瑞林（10膚）、那法瑞林(10膚）、戈那瑞林(10膚）、西曲瑞克 (10膚）、地加瑞克（10膚）、安替膚（10膚）、血管緊張素(6-10膚）、亮丙瑞林(9膚）、阿拉瑞林 (9膚）、布舍瑞林(9膚）、德舍瑞林(9膚）、奧曲膚(8膚）、蘭瑞膚(8膚）、布雷默浪丹(7膚）、埃 替非己膚(7膚）、海沙瑞林(6膚）、脾臟五膚(5膚）、胸腺五膚(5膚）、依降巧素(31膚）、索瑪魯 膚(31膚）、膜高血糖素樣膚-1(31膚）、利拉魯膚(34膚）、特立帕膚(34膚）、普蘭林膚(37膚）、 恩夫韋地(38膚）、艾塞那膚(39膚）、促腎上腺皮質(zhì)激素(39膚）、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素 (41膚）、替莫瑞林(44膚）、利西拉來(44膚）、促卵泡生成素（118膚）、杜拉魯膚(274膚）、阿必 魯膚(645膚）中的至少一種；
[0018] 所述膚的衍生物為膚或其變體、類似物經(jīng)水溶性或水難溶性的基團(tuán)或物質(zhì)修飾的 產(chǎn)物。
[0019] 所述膚類藥物的衍生物是指運些膚或其變體、類似物經(jīng)水溶性或水難溶性物質(zhì)適 當(dāng)修飾的產(chǎn)物，其具有更高的生物及藥理活性、穩(wěn)定性，或具有新的功能或?qū)傩浴?br>[0020] 所述膚類藥物的衍生物包括膜高血糖素樣膚(如化P-1、化P-2)及其衍生物或類似 物的衍生物，包括但不限于exendin-3和exendin-4或它們的變體的衍生物。
[0021] 所述變體、類似物是指氨基酸序列的一個或多個氨基酸殘基被取代(或替換）、缺 失、插入、融合、截短或其任意組合而不同的膚，變體多膚可W是完全功能性的或者可缺乏 一種或多種功能。如膜高血糖素膚-1 (GLP-1)的類似物exendin-4的第2位為甘氨酸，而化P- 1的第2位為丙氨酸，而且exendin-4能與GLP-1受體結(jié)合、并產(chǎn)生細(xì)胞信號級聯(lián)傳導(dǎo)。
[0022] 所述膚的衍生物中，所述水溶性或水難溶性的基團(tuán)或物質(zhì)包含聚乙二醇及其衍生 物、環(huán)糊精、透明質(zhì)酸、短膚、白蛋白、氨基酸序列、核酸、基因、抗體、憐酸、橫酸、巧光染料、 1(1^、0￥4、口￥口、口60、口￥4、燒控、芳控、生物素、免疫球蛋白、清蛋白、聚氨基酸、明膠、班巧酷明 膠、丙締酷胺衍生物、脂肪酸、多糖、脂質(zhì)氨基酸、殼聚糖和葡聚糖。優(yōu)選聚乙二醇及其衍生 物，所述聚乙二醇及其衍生物的結(jié)構(gòu)可W是支鏈的、直鏈的、分叉的或啞鈴狀的。所述聚乙 二醇的衍生物包括但不限于單甲氧基聚乙二醇、丙酸甲氧基聚乙二醇。所述聚乙二醇及其 衍生物為市售的，或通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的技術(shù)自行制備的。
[0023] 所述膚的衍生物中，所述水溶性或水難溶性的物質(zhì)經(jīng)修飾為帶有活化基團(tuán)的修飾 劑后與所述膚類物質(zhì)衍生物相偶聯(lián)，所述活化基團(tuán)選自馬來酷亞胺、面素、乙締基諷、二硫 鍵、琉基、醒基、幾基、0-取代徑氨、活性醋、締基、烘基、疊氮基或其他具有高化學(xué)反應(yīng)活性 的基團(tuán)；優(yōu)選地，所述活化基團(tuán)選自馬來酷亞胺、面素、乙締基諷和二硫鍵;更優(yōu)選為馬來酷 亞胺和二硫鍵。聚合物上所帶有的活化基團(tuán)個數(shù)為一個或多個，且當(dāng)活化基團(tuán)個數(shù)大于等 于2時，所述活化基團(tuán)可為1種或多種。
[0024] 一個或多個所述水溶性或水難溶性物質(zhì)的分子量為l-60kDa，優(yōu)選2-50kDa，更優(yōu) 選5-40kDa。
[0025] 帶有活化基團(tuán)的修飾劑可W通過氨基酸序列上的氨基、簇基、徑基和/或琉基等與 膚或其變體、類似物相偶聯(lián)。運樣的基團(tuán)通常位于氨基酸殘基如Lys(賴氨酸）、Asp(天冬氨 酸）、Glu(谷氨酸）、切S(半脫氨酸）、化s(組氨酸）、4-琉基脯氨酸、時p(色氨酸）、Arg(精氨 酸）、Ala(丙氨酸）、Gly(甘氨酸）、Ser(絲氨酸)或化r(蘇氨酸）中的任何一個氨基酸或它們 的衍生物的N端、C端、側(cè)鏈或任意位點，優(yōu)選為含有琉基的位點。如Exendin-4及其類似物 中，位于2、14、21、25、28、35、38或任意位的任一個半脫氨酸殘基位點或其他氨基酸殘基被 替換為半脫氨酸殘基的位點。
[0026] 所述膚類似物的修飾為隨機修飾、定位修飾物(特異性修飾）、單點修飾或多點修 飾，優(yōu)選單點定位修飾。
[0027] 所述膚及其變體、類似物采用常規(guī)的多膚合成方法制備，包括固相多膚合成方法、 液相多膚合成方法、固相-液相多膚合成方法W及重組方法;膚與修飾劑的反應(yīng)在水溶液或 緩沖鹽溶液中進(jìn)行，適當(dāng)控制反應(yīng)體系的抑值，WHPLC、GPC等對修飾產(chǎn)物進(jìn)行監(jiān)測，并通過 離子交換、凝膠色譜分離純化，濃縮并冷凍干燥獲得目標(biāo)產(chǎn)物。
[0028] 上述所述的蛋白、膚、核酸類藥物可W是游離形式或是藥學(xué)可接受的鹽的形式，其 成鹽的酸可選用無機酸或有機酸。所述無機酸包括鹽酸、硫酸、憐酸，有機酸包括醋酸、甲 酸、丙酸、乳酸、Ξ氣乙酸、構(gòu)祿酸、富馬酸、丙二酸、馬來酸、酒石酸、Π 冬氨酸、苯甲酸、甲橫 酸、苯橫酸、巧樣酸、蘋果酸、草酸、班巧酸、碳酸;優(yōu)選鹽酸、醋酸、富馬酸、馬來酸;更優(yōu)選醋 酸。
[0029] 作為本發(fā)明所述固體分散體的優(yōu)選實施方式，所述水難溶性聚合物為可生物降 解、生物相容的水難溶性聚合物。所述水難溶性聚合物為聚丙交醋、聚乙交醋、丙交醋-乙交 醋共聚物及它們與聚己內(nèi)醋或聚乙二醇的共聚物、聚己內(nèi)醋及其與聚乙二醇的共聚物、聚 徑基下酸、聚徑基戊酸、聚對二氧環(huán)己酬、殼聚糖、海藻酸及其鹽、聚氯基丙締酸醋、聚酸酢、 聚原酸醋、聚酷胺、聚憐臘、聚憐酸醋、W及它們的共聚物和/或混合物中的至少一種。
[0030] 作為本發(fā)明所述固體分散體的優(yōu)選實施方式，所述水難溶性聚合物為聚丙交醋、 丙交醋-乙交醋共聚物或它們與聚己內(nèi)醋或聚乙二醇的共聚物中的至少一種。作為本發(fā)明 所述固體分散體的更優(yōu)選實施方式，所述水難溶性聚合物為聚丙交醋（PLA)、聚乙交醋 (PGA)、丙交醋-乙交醋共聚物(PLGA)及它們與聚己內(nèi)醋(P化)或聚乙二醇(PEG)的共聚物 (如 PLA-PEG、PLGA-PEG、PLGA-PEG-化 GA、PLA-PEG-PLA、PEG-P化、P 化-PLA-P化、P 化-PLGA- PCL、PEG-PLA-PEG、PEG-PLGA-PEG)、聚己內(nèi)醋及其與聚乙二醇的共聚物、聚徑基下酸、聚徑 基戊酸、聚對二氧環(huán)己酬(PPD0)、殼聚糖、海藻酸及其鹽、聚氯基丙締酸醋、聚酸酢、聚原酸 醋、聚酷胺、聚憐臘、聚憐酸醋，W及它們的共聚物和/或混合物；優(yōu)選化A JLGA，或它們與 P化或PEG的共聚物，W及它們混合物;更優(yōu)選PLA、PLGA或它們的混合物。
[0031] 作為本發(fā)明所述固體分散體的優(yōu)選實施方式，所述水難溶性聚合物為PLA、PLGA及 它們與PCL或PEG的共聚物時，所述化A JLGA及其與PCL或PEG的共聚物的重均分子量為 25000-150000Da，優(yōu)選重均分子量為30000-130000Da，更優(yōu)選重均分子量為35000- llOOOODa。上述所述的重均分子量是通過凝膠滲透色譜(GPC)測量所獲得的值。
[0032] 作為本發(fā)明所述固體分散體的優(yōu)選實施方式，所述水難溶性聚合物為PLA、PLGA及 它們與P化或PEG的共聚物時，所述的PLAJLGA及其與P化或PEG的共聚物的粘度(測試條件 為~0.5% (w/v)，CHC13，25°C )為0.22-1.1化/g，優(yōu)選粘度為0.27-1.0化/g，更優(yōu)選粘度為 0.31-0.9dL/g〇
[0033] 所述水難溶性聚合物分子鏈都可W攜帶陰離子或陽離子基團(tuán)，或者不攜帶運些基 團(tuán)。優(yōu)選的，所述水難溶性聚合物具有端徑基、端簇基或端醋基，更優(yōu)選的，所述水難溶性聚 合物為具有端簇基的聚合物。
[0034] 所述化A JLGA及它們與P化或陽G的共聚物，其中丙交脂與乙交脂的比率從100:0 到50:50，優(yōu)選從大約90:10到50:50，更優(yōu)選為85:1巧化0:50。
[0035] 本發(fā)明中所述的水難溶性聚合物，可W為單一的聚合物，也可W為多種聚合物的 混合物，如丙交脂與乙交脂的比率及分子量相同但攜帶基團(tuán)不同的PLGA的組合、丙交脂與 乙交脂的比率及攜帶基團(tuán)相同但分子量不同的PLGA的組合、分子量及攜帶基團(tuán)相同但丙交 脂與乙交脂的比率不同的PLGA的組合、分子量、攜帶基團(tuán)及丙交脂與乙交脂的比率均不同 的PLGA的組合、PLGA與PLA的組合等。
[0036] 作為本發(fā)明所述固體分散體的優(yōu)選實施方式，所述固體分散體還含有助劑，所述 助劑為氨基酸、抗氧化劑、緩沖劑、糖類、脂肪酸、醇類中的至少一種;所述助劑在所述固體 分散體中的質(zhì)量百分含量為0.5~10%。
[0037] 本發(fā)明的固體分散體中可W包含一種或多種助劑。所述助劑可W賦予活性藥物或 組合物其它的特征，例如增加微粒、活性藥物或載體的穩(wěn)定性，促進(jìn)活性藥物從微粒中的可 控釋放，或調(diào)節(jié)活性藥物的生物學(xué)組織滲透性。對于一些對溫度特別敏感藥物，適量的助劑 可W進(jìn)一步降低固體分散體的玻璃化溫度(Tg)和粘流態(tài)溫度(Tf)，合適的助劑包括但不局 限于氨基酸、抗氧化劑、緩沖劑、糖類、脂肪酸和醇類。運些助劑在固體分散體中的質(zhì)量百分 含量為0.01-10%，優(yōu)選為0.1-8.5%，更優(yōu)選為0.5-7.5%。
[0038] 所述糖類包括單糖、寡糖、多糖、糖醇和它們的衍生物。具體的，包括但不限于海藻 糖、葡萄糖、薦糖、甘油、赤薛醇、阿糖醇、木糖醇、山梨醇、甘露糖醇、葡萄糖醒酸、艾杜糖醒 酸、神經(jīng)氨糖酸、半乳糖醒酸、葡萄糖酬酸、甘露糖醒酸、透明質(zhì)酸及其鹽、泊洛沙姆、硫酸軟 骨素及其鹽、肝素、菊粉、幾下質(zhì)及其衍生物、糊精、葡聚糖和海藻酸及其鹽，或它們的任意 組合。優(yōu)選薦糖、甘露糖醇、木糖醇及它們的任意組合。所述糖類助劑占固體分散體質(zhì)量的 0.1-8.5%，優(yōu)選 0.5-8.5%，更優(yōu)選 1-7.5%。
[0039] 所述脂肪酸包括C12~C24燒酸及其衍生物，包括且不限于油酸、硬脂酸、月桂酸、 肉豆違酸、棟桐酸、花生酸、山俞酸、木質(zhì)素酸及它們的任意組合，優(yōu)選硬脂酸、山俞酸、棟桐 酸及它們?nèi)我饨M合。所述脂肪酸助劑占固體分散體質(zhì)量的0-5%，優(yōu)選0.01-3%，更優(yōu)選 0.05-2%。
[0040] 所述醇類包括但不限于聚乙二醇（PEG),如 PEG400、PEG600、PEG2000、PEG4000、 PEG6000。優(yōu)選分子量400-3000Da的PEG。所述醇類助劑占固體分散體質(zhì)量的0-4%，優(yōu)選 0.01-3%，更優(yōu)選 0.05-2 %。
[0041] 所述緩沖劑包括無機酸或有機酸的鹽，如碳酸、乙酸、草酸、巧樣酸、憐酸、鹽酸的 鹽。具體的，包括但不限于碳酸巧、氨氧化巧、肉豆遽酸巧、油酸巧、棟桐酸巧、硬脂酸巧、憐 酸巧、醋酸巧、醋酸儀、碳酸儀、氨氧化儀、憐酸儀、肉豆違酸儀、油酸儀、棟桐酸儀、硬脂酸 儀、碳酸鋒、氨氧化鋒、氧化鋒、肉豆遽酸鋒、油酸鋒、醋酸鋒、氯化鋒、硫酸鋒、硫酸氨鋒、硝 酸鋒、葡萄糖酸鋒、棟桐酸鋒、硬脂酸鋒、憐酸鋒、碳酸鋼、碳酸氨鋼、亞硫酸氨鋼、硫代硫酸 鋼，及它們的任意組合。優(yōu)選無機酸或有機酸的鋒鹽，更優(yōu)選氯化鋒。所述緩沖劑助劑占固 體分散體質(zhì)量的0-4%，優(yōu)選0.01-3%，更優(yōu)選0.01-2%。
[0042] 所述抗氧化劑包括但不限于叔下基對徑基茵香酸、二下基苯酪、生育酪、肉豆遽酸 異丙醋、d-a乙酸生育酪、抗壞血酸、棟桐酸抗壞血酸醋、下基化徑基苯甲酸、下基化徑基釀、 徑基香豆素、下基化徑基甲苯、丙徑基苯甲酸醋、Ξ徑基苯下酬、維生素 E、維生素 E-TPGS、P- 徑基苯甲酸醋(如甲醋、乙醋、丙醋、下醋），或它們的任意組合?？寡趸瘎┛蒞有效地除去組 合物中的自由基或過氧化物。所述抗氧化劑助劑占固體分散體質(zhì)量的0-1%，優(yōu)選0-0.5%， 更優(yōu)選0-0.1%。
[0043] 所述氨基酸類包括甘氨酸、丙氨酸、絲氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、蘇氨酸、色氨酸、賴 氨酸、徑賴氨酸、組氨酸、精氨酸、脫氨酸、半脫氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、異亮氨酸 等W及它們的衍生物中的至少一種，優(yōu)選堿性氨基酸，如精氨酸、組氨酸、賴氨酸，或它們的 任意組合。所述氨基酸類助劑占固體分散體質(zhì)量的0-3%，優(yōu)選0-2%，更優(yōu)選0.01-1%。
[0044] 本發(fā)明還提供一種如上所述固體分散體的制備方法，所述方法包括W下步驟:將 水難溶性聚合物、固體分散體中含有的其他物質(zhì)依次或同時完全溶解或分散于有機溶劑A 中；將上述溶液注入有機溶劑B中或?qū)⒂袡C溶液B注入上述溶液中使得產(chǎn)生均勻的細(xì)微沉淀 物，收集沉淀物，并用有機溶劑B洗涂，最后去除有機溶劑，得固體分散體;其中，所述有機溶 劑A能同時溶解水難溶性聚合物和水溶性藥物，所述溶劑B不能溶解水難溶性聚合物和水溶 性藥物。采用所述方法制備得到的固體分散體，活性成分均勻分散在聚合物中，能夠用于制 備緩釋微粒，或者通過熱烙擠出或熱壓成型方法制備植入劑，可降低熱烙擠出或熱壓成型 的溫度，而且所述緩釋微粒和植入劑穩(wěn)定性高，緩釋效果優(yōu)異。
[0045] 作為本發(fā)明所述固體分散體的制備方法的優(yōu)選實施方式，所述有機溶劑A為冰醋 酸、乙臘、Ξ氣乙酸、二甲基亞諷中的至少一種;所述有機溶劑B為無水乙酸、己燒、正庚燒中 的至少一種。
[0046] 所述有機溶劑A，能同時溶解水溶性藥物和可生物降解、生物相容的水難溶性聚合 物。所述有機溶劑A可為單一的有機溶劑，也可W為混溶的兩種及W上的有機溶劑。所述有 機溶劑A選自冰醋酸、乙臘、Ξ氣乙酸、二甲基亞諷，或其中兩種或W上的混合物，優(yōu)選冰醋 酸、乙臘，更優(yōu)選冰醋酸。所述混合物中有機溶劑的比例按不同藥物有所不同，可根據(jù)實際 情況調(diào)配。所述有機溶劑B，同時不能溶解水溶性藥物和可生物降解、生物相容的水難溶性 聚合物。所述有機溶劑B可為單一的有機溶劑，也可W為可W混溶的兩種及W上的有機溶 劑。所述有機溶劑B選自無水乙酸、己燒(包括環(huán)己燒、正己燒）、正庚燒，或其中的兩種或W 上的混合物，優(yōu)選無水乙酸、己燒(包括環(huán)己燒、正己燒），更優(yōu)選無水乙酸。所述混合物中有 機溶劑的比例按不同藥物有所不同，可根據(jù)實際情況調(diào)配。
[0047] 所述有機溶劑A控制為常溫W下或低溫，所述常溫通?？蒞理解為20°C，優(yōu)選10- 15°C;所述低溫通?？蒞理解為10°CW下，優(yōu)選為4-6°C或W下;所述有機溶劑B控制為常溫 W下或低溫，所述常溫通?？蒞理解為15°C，優(yōu)選10°C;所述低溫通?？蒞理解為10°CW 下，優(yōu)選為4°C或W下;有機溶劑A比有機溶劑B的溫度高0-10°C，優(yōu)選3-8°C。
[004引所述水難溶性聚合物于有機溶劑A中的濃度依據(jù)水難溶性聚合物的類型、重均分 子量W及有機溶劑的類型而變化。通常，其質(zhì)量濃度(水難溶性聚合物質(zhì)量/有機溶劑質(zhì)量* 100% )為 1-15% (w/w)，優(yōu)選為2-12% (w/w)，更優(yōu)選為3-10% (w/w)。
[0049] 最后，本發(fā)明還提供了上述所述固體分散體在固體植入劑、原位凝膠植入劑和緩 釋微粒中的應(yīng)用。本發(fā)明的固體分散體可直接用于制備固體植入劑、原位凝膠植入劑和緩 釋微粒，所制備得到的固體植入劑、原位凝膠植入劑和緩釋微粒具有較好的穩(wěn)定性和優(yōu)異 的緩釋效果。
[0050] 本發(fā)明所述固體分散體活性成分均勻分散，為制備穩(wěn)定性高、緩釋效果優(yōu)異的固 體植入劑、原位凝膠植入劑和緩釋微粒提供了新的選擇。本發(fā)明所述固體分散體的制備方 法，工藝簡單，易于實現(xiàn)工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)。
【附圖說明】
[0051] 圖1為實施例25制備的亮丙瑞林緩釋微?；蚯杖鹆志忈屛⒘＝o藥的大鼠的血清 睪酬濃度-時間曲線圖。
[0052] 圖2為實施例25制備的艾塞那膚緩釋微?；蚶斈w緩釋微粒給藥的糖尿病模型 小鼠的平均化Ale值-時間曲線圖。
【具體實施方式】
[0053] 為更好的說明本發(fā)明的目的、技術(shù)方案和優(yōu)點，下面將結(jié)合具體實施例對本發(fā)明 作進(jìn)一步說明。
[0化4] 實施例1
[0055] 本發(fā)明一種固體分散體的實施例，本實施例所述固體植入劑含有W下質(zhì)量百分含 量的成分:水溶性藥物:醋酸海沙瑞林50%、水難溶性聚合物:PLGA 50%。
[0056] 其中所述化GA的分子量為150kDa，其中丙交醋和乙交醋的比例為50/50,且所述 PLGA具有端簇基。
[0057] 本實施例所述固體分散體采用W下方法制備而成：
[0058] (1)將水難溶性聚合物、水溶性藥物完全溶解于冰乙酸中；其中水難溶性聚合物為 冰乙酸質(zhì)量的3%;
[0059] (2)注入無水乙酸（8°C)使得產(chǎn)生白色沉淀物，收集沉淀物，并用無水乙酸萃取5 次，將沉淀物收集后于真空干燥箱中干燥24h(l(TC)，得固體分散體。
[0060] 實施例2
[0061] 本發(fā)明一種固體分散體的實施例，本實施例所述固體分散體含有W下質(zhì)量百分含 量的成分：水溶性藥物：布雷默浪丹45 %、水難溶性聚合物：PLGA 49.49%、助劑：薦糖 0.5 %、PEG3000 0.01 %、碳酸儀3 %、賴氨酸2 %。
[0062] 其中所述化GA的分子量為130kDa，其中丙交醋和乙交醋的比例為50/50,且所述 PLGA具有端簇基。
[0063] 本實施例所述固體分散體采用W下方法制備而成：
[0064] (1)將水難溶性聚合物、水溶性藥物和助劑完全溶解于冰乙酸中；其中水難溶性聚 合物為冰乙酸的質(zhì)量的3.5%;
[0065] (2)將步驟(1)的溶液注入無水乙酸(6°C)中使得產(chǎn)生白色沉淀物，收集沉淀物，并 用無水乙酸萃取5次，將沉淀物收集后于真空干燥箱中干燥2地(10°〇,得固體分散體。
[0066] 實施例3
[0067] 本發(fā)明一種固體分散體的實施例，本實施例所述固體分散體含有W下質(zhì)量百分含 量的成分:水溶性藥物:醋酸奧曲膚40 %、水難溶性聚合物:化GA 55.8%、助劑:甘露糖醇 3%、山俞酸0.1 %、氯化鋒2%、維生素 E-TPGS 0.1 %。
[006引其中所述化GA的分子量為llOkDa，其中丙交醋和乙交醋的比例為60/40,且所述 PLGA具有端簇基。
[0069] 本實施例所述固體分散體采用W下方法制備而成：
[0070] (1)將水難溶性聚合物完全溶解于冰乙酸中，然后再加入水溶性藥物和助劑至完 全溶解;其中水難溶性聚合物為冰乙酸的質(zhì)量的4% ;
[0071] (2)注入己燒(6°C)使得產(chǎn)生白色沉淀物，收集沉淀物，并用己燒萃取5次，將沉淀 物收集后于真空干燥箱中干燥24h(l(TC)，得固體分散體。
[0072] 實施例4
[0073] 本發(fā)明一種固體分散體的實施例，本實施例所述固體分散體含有W下質(zhì)量百分含 量的成分：水溶性藥物:醋酸曲普瑞林35 %、水難溶性聚合物:PLGA55.9 %、助劑：木糖醇 8.5%、?662000 0.1%、氯化鋒0.5%。
[0074] 其中所述化GA的分子量為90kDa，其中丙交醋和乙交醋的比例為65/35,且所述 PLGA具有端簇基。
[0075] 本實施例所述固體分散體采用W下方法制備而成：
[0076] (1)將水難溶性聚合物完全溶解于乙臘中，然后再加入水溶性藥物和助劑至完全 溶解;其中水難溶性聚合物為乙臘的質(zhì)量的4.5% ;
[0077] (2)將步驟(1)的溶液注入無水乙酸(8°C)中使得產(chǎn)生白色沉淀物，收集沉淀物，并 用無水乙酸萃取5次，將沉淀物收集后于真空干燥箱中干燥2地(10°〇,得固體分散體。
[007引實施例5
[0079] 本發(fā)明一種固體分散體的實施例，本實施例所述固體分散體含有W下質(zhì)量百分含 量的成分:水溶性藥物:醋酸亮丙瑞林30 %、水難溶性聚合物:PLGA 67 %、助劑:木糖醇1 %、 硬脂酸2 %。
[0080] 其中所述化GA的分子量為70kDa，其中丙交醋和乙交醋的比例為70/30,且所述 PLGA具有端簇基。
[0081] 本實施例所述固體分散體采用W下方法制備而成：
[0082] (1)將水難溶性聚合物完全溶解于冰乙酸中，然后再加入水溶性藥物和助劑至完 全溶解;其中水難溶性聚合物為冰乙酸的質(zhì)量的5% ;
[0083] (2)將步驟(1)的溶液注入無水乙酸(8°C)中使得產(chǎn)生白色沉淀物，收集沉淀物，并 用無水乙酸萃取5次，將沉淀物收集后于真空干燥箱中干燥2地(10°〇,得固體分散體。
[0084] 實施例6
[0085] 本發(fā)明一種固體分散體的實施例，本實施例所述固體分散體含有W下質(zhì)量百分含 量的成分：水溶性藥物:醋酸替可克膚25%、水難溶性聚合物:PLGA74.4%、助劑：山梨醇 0.05%、PEG1000 0.5%、氯化鋒0.05%。
[0086] 其中所述化GA的分子量為65kDa，其中丙交醋和乙交醋的比例為75/25,且所述 PLGA具有端簇基。
[0087] 本實施例所述固體分散體采用W下方法制備而成：
[0088] (1)將水難溶性聚合物完全溶解于冰乙酸中，然后再加入水溶性藥物和助劑至完 全溶解;其中水難溶性聚合物為冰乙酸的質(zhì)量的5.5%;
[0089] (2)注入正庚燒(6°C)使得產(chǎn)生白色沉淀物，收集沉淀物，并用正庚燒萃取5次，將 沉淀物收集后于真空干燥箱中干燥24h(l(TC)，得固體分散體。
[0090] 實施例7
[0091] 本發(fā)明一種固體分散體的實施例，本實施例所述固體分散體含有W下質(zhì)量百分含 量的成分:水溶性藥物:醋酸索瑪魯膚6.25 %、水難溶性聚合物:PLGA88.75 %、助劑:薦糖 2%、木質(zhì)素酸3%。
[0092] 其中所述化GA的分子量為60kDa，其中丙交醋和乙交醋的比例為50/50,且所述 PLGA具有端簇基。
[0093] 本實施例所述固體分散體采用W下方法制備而成：
[0094] (1)將水難溶性聚合物完全溶解于冰乙酸中，然后再加入水溶性藥物和助劑至完 全溶解;其中水難溶性聚合物為冰乙酸的質(zhì)量的6% ;
[00M] (2)注入無水乙酸(6°C)使得產(chǎn)生白色沉淀物，收集沉淀物，并用無水乙酸萃取5 次，將沉淀物收集后于真空干燥箱中干燥24h(l(TC)，得固體分散體。
[0096] 實施例8
[0097] 本發(fā)明一種固體分散體的實施例，本實施例所述固體分散體含有W下質(zhì)量百分含 量的成分：水溶性藥物:醋酸利拉魯膚20%、水難溶性聚合物:PLGA79.5%、助劑：木糖醇 0.5%。
[009引其中所述化GA的分子量為55kDa，其中丙交醋和乙交醋的比例為50/50,且所述 PLGA具有端簇基。
[0099] 本實施例所述固體分散體采用W下方法制備而成：
[0100] (1)將水難溶性聚合物完全溶解于Ξ氣乙酸中，然后再加入水溶性藥物和助劑至 完全溶解;其中水難溶性聚合物為Ξ氣乙酸的質(zhì)量的6.5%;
[0101] (2)將步驟(1)的溶液注入無水乙酸(8°C)中使得產(chǎn)生白色沉淀物，收集沉淀物，并 用無水乙酸萃取5次，將沉淀物收集后于真空干燥箱中干燥2地(10°〇,得固體分散體。
[0102] 實施例9
[0103] 本發(fā)明一種固體分散體的實施例，本實施例所述固體分散體含有W下質(zhì)量百分含 量的成分:水溶性藥物:醋酸艾塞那膚15%、水難溶性聚合物:PLGA84%、助劑:木糖醇1%。
[0104] 其中所述化GA的分子量為50kDa，其中丙交醋和乙交醋的比例為50/50,且所述 PLGA具有端簇基。
[0105] 本實施例所述固體分散體采用W下方法制備而成：
[0106] (1)將水難溶性聚合物完全溶解于冰乙酸中，然后再加入水溶性藥物和助劑至完 全溶解;其中水難溶性聚合物為冰乙酸的質(zhì)量的7% ;
[0107] (2)將步驟(1)的溶液注入無水乙酸(6°C)中使得產(chǎn)生白色沉淀物，收集沉淀物，并 用無水乙酸萃取5次，將沉淀物收集后于真空干燥箱中干燥2地(10°〇,得固體分散體。
[010引實施例10
[0109] 本發(fā)明一種固體分散體的實施例，本實施例所述固體分散體含有W下質(zhì)量百分含 量的成分:水溶性藥物:醋酸利西拉來20 %、水難溶性聚合物:PLGA 76 %、助劑:木糖醇4 %。
[0110] 其中所述化GA的分子量為40kDa，其中丙交醋和乙交醋的比例為50/50,且所述 PLGA具有端簇基。
[0111] 本實施例所述固體分散體采用W下方法制備而成：
[0112] (1)將水難溶性聚合物完全溶解于冰乙酸中，然后再加入水溶性藥物和助劑至完 全溶解;其中水難溶性聚合物為冰乙酸的質(zhì)量的8% ;
[0113] (2)注入無水乙酸(6°C)使得產(chǎn)生白色沉淀物，收集沉淀物，并用無水乙酸萃取5 次，將沉淀物收集后于真空干燥箱中干燥24h(l(TC)，得固體分散體。
[0114] 實施例11
[0115] 本發(fā)明一種固體分散體的實施例，本實施例所述固體分散體含有W下質(zhì)量百分含 量的成分:水溶性藥物:醋酸杜拉魯膚15%、水難溶性聚合物:PLGA80%、助劑:木糖醇5%。
[0116] 其中所述化GA的分子量為35kDa，其中丙交醋和乙交醋的比例為50/50,且所述 PLGA具有端簇基。
[0117] 本實施例所述固體分散體采用W下方法制備而成：
[0118] (1)將水難溶性聚合物完全溶解于冰乙酸中，然后再加入水溶性藥物和助劑至完 全溶解;其中水難溶性聚合物為冰乙酸的質(zhì)量的為9% ;
[0119] (2)注入無水乙酸（8°C)使得產(chǎn)生白色沉淀物，收集沉淀物，并用無水乙酸萃取5 次，將沉淀物收集后于真空干燥箱中干燥24h(l(TC)，得固體分散體。
[0120] 實施例12
[0121] 本發(fā)明一種固體分散體的實施例，本實施例所述固體分散體含有W下質(zhì)量百分含 量的成分：水溶性藥物:醋酸阿必魯膚10%、水難溶性聚合物:PLGA82.5%、助劑：木糖醇 7.5%。
[0122] 其中所述化GA的分子量為25kDa，其中丙交醋和乙交醋的比例為50/50,且所述 PLGA具有端簇基。
[0123] 本實施例所述固體分散體采用W下方法制備而成：
[0124] (1)將水難溶性聚合物完全溶解于冰乙酸中，然后再加入水溶性藥物和助劑至完 全溶解;其中水難溶性聚合物為冰乙酸的質(zhì)量的10% ;
[0125] (2)注入無水乙酸(6°C)使得產(chǎn)生白色沉淀物，收集沉淀物，并用無水乙酸萃取5 次，將沉淀物收集后于真空干燥箱中干燥24h(l(TC)，得固體分散體。
[0126] 實施例13
[0127] 本發(fā)明固體分散體的一種實施例，本實施例所述固體分散體含有W下質(zhì)量百分含 量的成分：水溶性藥物：醋酸蘭瑞膚40 %、水難溶性聚合物：PLGA 50 %、助劑：甘露糖醇 3.5%、山俞酸5%、氨氧化儀1 %、生育酪0.5%。
[01%]其中所述化GA的分子量為65kDa，其中丙交醋和乙交醋的比例為90/10,且所述 PLGA具有端簇基。
[0129] 本實施例所述固體分散體采用W下方法制備而成：
[0130] (1)將水難溶性聚合物完全溶解于二甲基亞諷中，然后再加入水溶性藥物和助劑 至完全溶解;其中水難溶性聚合物為二甲基亞諷的質(zhì)量的7.5%;
[0131] (2)注入無水乙酸(6°C)使得產(chǎn)生白色沉淀物，收集沉淀物，并用無水乙酸萃取5 次，將沉淀物收集后于真空干燥箱中干燥24h(l(TC)，得固體分散體。
[0132] 實施例14
[0133] 本發(fā)明固體分散體的一種實施例，本實施例所述固體分散體含有W下質(zhì)量百分含 量的成分：水溶性藥物:醋酸布舍瑞林35 %、水難溶性聚合物:PLGA56.5 %、助劑：木糖醇 2.5%、PEG600 3%、組氨酸3%;
[0134] 其中所述化GA的分子量為80kDa，其中丙交醋和乙交醋的比例為85/15,且所述 PLGA具有端簇基。
[0135] 本實施例所述固體分散體采用W下方法制備而成：
[0136] (1)將水難溶性聚合物完全溶解于乙臘中，然后再加入水溶性藥物和助劑至完全 溶解;其中水難溶性聚合物為乙臘的質(zhì)量的6.5% ;
[0137] (2)注入無水乙酸（8°C)使得產(chǎn)生白色沉淀物，收集沉淀物，并用無水乙酸萃取5 次，將沉淀物收集后于真空干燥箱中干燥24h(l(TC)，得固體分散體。
[013引實施例15
[0139] 本發(fā)明固體分散體的一種實施例，本實施例所述固體分散體含有W下質(zhì)量百分含 量的成分:水溶性藥物:醋酸齊考諾膚3.8 %、水難溶性聚合物:PLGA95.6 %、助劑：山梨醇 0.1%、PEG400 0.05%、憐酸鋒0.01%、精氨酸1%;
[0140] 其中所述PLA的分子量為25kDa，且所述PLA具有端簇基。
[0141] 本實施例所述固體分散體采用W下方法制備而成：
[0142] (1)將水難溶性聚合物完全溶解于Ξ氣乙酸中，然后再加入水溶性藥物和助劑至 完全溶解;其中水難溶性聚合物為Ξ氣乙酸的質(zhì)量的12% ;
[0143] (2)注入無水乙酸(6°C)使得產(chǎn)生白色沉淀物，收集沉淀物，并用無水乙酸萃取5 次，將沉淀物收集后于真空干燥箱中干燥24h(l(TC)，得固體分散體。
[0144] 實施例16
[0145] 本發(fā)明固體分散體的一種實施例，本實施例所述固體分散體含有W下質(zhì)量百分含 量的成分:水溶性藥物:Exendin-4衍生物20%、水難溶性聚合物:PLGA78%、助劑:木糖醇 2%;其中所述PLGA的分子量為50kDa，其中丙交醋和乙交醋的比例為50/50,且所述化GA具 有端簇基。
[0146] 本實施例所述固體分散體采用W下方法制備而成：
[0147] (1)制備lOkDa PEG-N服醋，然后在PBS緩沖液中與Exendin-4中28位的天冬酷胺反 應(yīng)，通過離子交換、凝膠色譜分離純化，濃縮并冷凍干燥獲得Exend in-4衍生物。
[0148] (2)將水難溶性聚合物完全溶解于冰乙酸中，然后再加入水溶性藥物和助劑至完 全溶解;其中水難溶性聚合物為冰乙酸的質(zhì)量的6.5%;
[0149] (3)注入無水乙酸(6°C)使得產(chǎn)生白色沉淀物，收集沉淀物，并用無水乙酸萃取5 次，將沉淀物收集后于真空干燥箱中干燥24h(l(TC)，得固體分散體。
[0150] 實施例17
[0151] 本發(fā)明固體分散體的一種實施例，本實施例所述固體分散體含有W下質(zhì)量百分含 量的成分:水溶性藥物:Exendin-4衍生物15%、水難溶性聚合物:PLGA82%、助劑:木糖醇 3%;其中所述PLGA的分子量為50kDa，其中丙交醋和乙交醋的比例為50/50,且所述化GA具 有端簇基。
[0152] 本實施例所述固體分散體采用W下方法制備而成：
[0153] (1)通過固相多膚合成方法制備Exendin-4中28位的天冬酷胺替換為半脫氨酸的 Exendin-4變體，然后在PBS緩沖液中與lOkDa Y型單甲氧基聚乙二醇-馬來酷亞胺反應(yīng)，通 過離子交換、凝膠色譜分離純化，濃縮并冷凍干燥獲得Exendin-4衍生物。
[0154] (2)將水難溶性聚合物完全溶解于冰乙酸中，然后再加入水溶性藥物和助劑至完 全溶解;其中水難溶性聚合物為冰乙酸的質(zhì)量的6.5%;
[0155] (3)注入無水乙酸(6°C)使得產(chǎn)生白色沉淀物，收集沉淀物，并用無水乙酸萃取5 次，將沉淀物收集后于真空干燥箱中干燥24h(l(TC)，得固體分散體。
[0156] 實施例18
[0157] 本發(fā)明固體分散體的一種實施例，本實施例所述固體分散體含有W下質(zhì)量百分含 量的成分：水溶性藥物:Exendin-4衍生物20%、水難溶性聚合物:PLGA76%、助劑：山梨醇 4%;其中所述PLGA的分子量為55kDa，其中丙交醋和乙交醋的比例為50/50,且所述化GA具 有端簇基。
[0158] 本實施例所述固體分散體采用W下方法制備而成：
[0159] (1)通過固相多膚合成方法制備Exendin-4中20位的精氨酸替換為半脫氨酸的 Exendin-4變體，然后在PBS緩沖液中與5kDa單甲氧基聚乙二醇-馬來酷亞胺反應(yīng)，通過離子 交換、凝膠色譜分離純化，濃縮并冷凍干燥獲得Exend in-4衍生物。
[0160] (2)將水難溶性聚合物完全溶解于冰乙酸中，然后再加入水溶性藥物和助劑至完 全溶解;其中水難溶性聚合物為冰乙酸的質(zhì)量的6% ;
[0161] (3)注入無水乙酸(6°C)使得產(chǎn)生白色沉淀物，收集沉淀物，并用無水乙酸萃取5 次，將沉淀物收集后于真空干燥箱中干燥24h(l(TC)，得固體分散體。
[0162] 實施例19
[0163] 本發(fā)明固體分散體的一種實施例，本實施例所述固體分散體含有W下質(zhì)量百分含 量的成分:水溶性藥物:Exendin-4衍生物16%、水難溶性聚合物:PLGA81 %、助劑:木糖醇 3%;其中所述PLGA的分子量為45kDa，其中丙交醋和乙交醋的比例為50/50,且所述化GA具 有端簇基。
[0164] 本實施例所述固體分散體采用W下方法制備而成：
[0165] (1)通過固相多膚合成方法制備Exendin-4中14位的甲硫氨酸替換為半脫氨酸的 Exendin-4變體，然后在PBS緩沖液中與20kDa單甲氧基聚乙二醇-馬來酷亞胺反應(yīng)，通過離 子交換、凝膠色譜分離純化，濃縮并冷凍干燥獲得Exend in-4衍生物。
[0166] (2)將水難溶性聚合物完全溶解于冰乙酸中，然后再加入水溶性藥物和助劑至完 全溶解;其中水難溶性聚合物為冰乙酸的質(zhì)量的7% ;
[0167] (3)注入無水乙酸(6°C)使得產(chǎn)生白色沉淀物，收集沉淀物，并用無水乙酸萃取5 次，將沉淀物收集后于真空干燥箱中干燥24h(l(TC)，得固體分散體。
[016引實施例20
[0169]本發(fā)明固體分散體的一種實施例，本實施例所述固體分散體含有W下質(zhì)量百分含 量的成分:水溶性藥物:Exendin-4衍生物12%、水難溶性聚合物:PLGA82%、助劑:木糖醇 6%;其中所述PLGA的分子量為40kDa，其中丙交醋和乙交醋的比例為50/50,且所述化GA具 有端簇基。
[0170] 本實施例所述固體分散體采用W下方法制備而成：
[0171] (1)通過固相多膚合成方法制備Exendin-4中2位的甘氨酸替換為半脫氨酸的 Exendin-4變體，然后在PBS緩沖液中與40kDa單甲氧基聚乙二醇-馬來酷亞胺反應(yīng)，通過離 子交換、凝膠色譜分離純化，濃縮并冷凍干燥獲得Exend in-4衍生物。
[0172] (2)將水難溶性聚合物完全溶解于冰乙酸中，然后再加入水溶性藥物和助劑至完 全溶解;其中水難溶性聚合物為冰乙酸的質(zhì)量的7% ;
[0173] (3)注入無水乙酸(6°C)使得產(chǎn)生白色沉淀物，收集沉淀物，并用無水乙酸萃取5 次，將沉淀物收集后于真空干燥箱中干燥24h(l(TC)，得固體分散體。
[0174] 實施例21
[0175] 本發(fā)明一種固體分散體的實施例，本實施例所述固體分散體含有W下質(zhì)量百分含 量的成分:水溶性藥物:Mipomersen sodium20 %、水難溶性聚合物:PLGA76 %、助劑:木糖醇 4%。
[0176] 其中所述化GA的分子量為30kDa，其中丙交醋和乙交醋的比例為50/50,且所述 PLGA具有端簇基。
[0177] 本實施例所述固體分散體采用W下方法制備而成：
[0178] (1)將水難溶性聚合物完全溶解于冰乙酸中，然后再加入水溶性藥物和助劑至完 全溶解;其中水難溶性聚合物為冰乙酸的質(zhì)量的為9% ;
[0179] (2)注入無水乙酸（8°C)使得產(chǎn)生白色沉淀物，收集沉淀物，并用無水乙酸萃取5 次，將沉淀物收集后于真空干燥箱中干燥24h(l(TC)，得固體分散體。
[0180] 實施例22
[0181] 本發(fā)明一種固體分散體的實施例，本實施例所述固體分散體含有W下質(zhì)量百分含 量的成分:水溶性藥物：白介素18%、水難溶性聚合物:PLGA77%、助劑:木糖醇5%。
[0182] 其中所述化GA的分子量為30kDa，其中丙交醋和乙交醋的比例為50/50,且所述 PLGA具有端簇基。
[0183] 本實施例所述固體分散體采用W下方法制備而成：
[0184] (1)將水難溶性聚合物完全溶解于冰乙酸中，然后再加入水溶性藥物和助劑至完 全溶解;其中水難溶性聚合物為冰乙酸的質(zhì)量的為9% ;
[0185] (2)注入無水乙酸（8°C)使得產(chǎn)生白色沉淀物，收集沉淀物，并用無水乙酸萃取5 次，將沉淀物收集后于真空干燥箱中干燥24h(l(TC)，得固體分散體。
[0186] 實施例23
[0187] 本發(fā)明固體分散體用于制備固體植入劑的試驗
[0188] 本實施例共設(shè)置22個試驗組，分別為試驗組1~22,所述試驗組1~22分別采用實 施例1~22制備得到的固體分散體制備固體植入劑，固體植入劑的制備方法如下：
[0189] 將固體分散體通過熱烙擠出或熱壓成型制備得到固體植入劑；
[0190] 所述熱烙擠出的具體操作步驟為:將固體分散體置于熱烙擠出機中，調(diào)節(jié)腔體溫 度，擠出烙體成條狀物或帶狀物;然后切割成棒狀物，得所述固體植入劑；
[0191] 所述熱壓成型的具體操作步驟為:將固體分散體置于模具中，然后加熱模具，并W 一定的壓力將模具內(nèi)的物料壓制成形，控制溫度、壓力及保壓時間，然后在外部冷卻模具， 取出模具中的模型，得所述固體植入劑。
[0192] 試驗組1~22所述固體植入劑的制備方法為熱烙擠出或熱壓成型。
[0193] 分別測試試驗組1~22所述固體植入劑的體外釋放效果，測試方法為:精密稱取固 體植入劑lOmg置于15ml離屯、管中，W抑為7.4的憐酸鹽緩沖液(含0.02%疊氮化鋼作為抑菌 劑)為釋放介質(zhì)，置于恒溫氣浴搖床中，在振蕩速度1(Κ)巧m、溫度37°C±0.5°C條件下進(jìn)行固 體植入劑的體外釋放度測定。分別在1天、2天、7天、14天、21天、28天、40天、50天和60天取出 全部釋放介質(zhì)并補充等量的新釋放介質(zhì)，高效液相色譜法測定藥物釋放量，測定方法為：
[0194] 液相色譜儀:安捷倫1260;
[01 巧]色譜條件：色譜柱：Phenomenex Gemini NX 加 C18 4.6X 150mm;
[0196] 流動相:Ξ乙胺溶液-乙臘-丙醇；
[0197] 流速：lmL/min;
[0198] 檢測波長:280nm。
[0199] 測試結(jié)果如表1所示。
[0200] 表1固體植入劑體外釋放累計釋放度結(jié)果
[0201]
[0202]
[0203] 由表1的體外釋放結(jié)果可W看出，采用本發(fā)明所述固體分散體制備得到的固體植 入劑，沒有突釋現(xiàn)象或明顯的遲釋現(xiàn)象，整個釋放趨勢接近零級釋放。其中，有的樣品體外 釋放周期長達(dá)50-60天，大多數(shù)的樣品體外釋放周期超過60天，具有優(yōu)異的緩釋效果。
[0204] 實施例24
[0205] 本發(fā)明固體分散體用于原位凝膠植入劑的應(yīng)用
[0206] 本實施例共設(shè)置22個試驗組，分別為試驗組1~22,所述試驗組1~22分別采用實 施例1~22制備得到的固體分散體用于原位凝膠植入劑應(yīng)用時，將固體分散體溶解于有機 溶劑中，即得原位凝膠植入劑。所述有機溶劑為不溶于水或低水溶性的有機溶劑和/或水溶 性較好的有機溶劑中的至少一種。
[0207] 所述不溶于水或低水溶性的有機溶劑，選自芳香醇，如苯甲醇;苯甲酸的低級烷基 醋和芳烷基醋，如苯甲酸已醋、鄰苯二甲酸烷基節(jié)醋、苯甲酸節(jié)醋、苯甲酸乙醋；單、二和Ξ 簇酸的（C3-C15)醋和短鏈烷基醋，比如乙酸甲醋、乙酸乙醋、巧樣酸二甲醋、巧樣酸Ξ乙醋、 巧樣酸Ξ下醋、乙酷巧樣酸Ξ乙醋、構(gòu)祿酸乙酷基Ξ下醋；內(nèi)醋，比如己內(nèi)醋和下內(nèi)醋，或者 它們的混合物。優(yōu)選苯甲醇、苯甲酸節(jié)醋、鄰苯二甲酸醋及短鏈烷基簇酸醋中的至少一種； 更優(yōu)選短鏈烷基簇酸醋中的至少一種。
[020引所述水溶性較好的有機溶劑，選自二甲亞諷，Ν-甲基-2-化咯燒酬，2-化咯燒酬，四 氨巧喃；（C1-C15)醇、二醇、立醇和四醇，比如乙醇、甘油和丙二醇；（C3-C15)烷基酬，比如丙 酬、二乙基酬和甲基乙基酬；（C1-C15)酷胺，比如二甲基甲酯胺、二甲基乙酷胺、己內(nèi)酷胺、 乙酸胺、丙酸胺和下酷胺，或者它們的混合物。優(yōu)選乙醇、丙酬、二甲亞諷、Ν-甲基-2-化咯燒 酬、二甲基甲酯胺、二甲基乙酷胺中的至少一種；更優(yōu)選乙醇、丙酬、二甲亞諷中的至少一 種。
[0209] 分別測試試驗組1~22所述原位凝膠植入劑的體外釋放效果，測試方法為移液 槍取原位凝膠植入劑2mL于5mL的透析管中，然后將透析管置于50mL抑為7.4的憐酸鹽緩沖 液(含0.02%疊氮化鋼作為抑菌劑）中，置于恒溫氣浴搖床中，在振蕩速度1(Κ)巧m、溫度37°C ±0.5°C條件下進(jìn)行原位凝膠植入劑的體外釋放度測定。分別在1天、2天、7天、14天、21天、 28天、40天、50天和60天取出全部釋放介質(zhì)并補充等量的新釋放介質(zhì)，高效液相色譜法測定 藥物釋放量，測定方法為：
[0210] 液相色譜儀:安捷倫1260;
[0211]色譜條件：色譜柱：F>hen〇menex Gemini NX 加 C18 4.6X150mm;
[0212]流動化立乙胺溶液-乙臘-丙醇； 惦13]流速：lmL/min;
[0214]檢現(xiàn)販長：280nm。
[0215] 測試結(jié)果如表2所示。
[0216] 表2原位凝膠植入劑體外釋放累計釋放度結(jié)果
[0217]
[021 引
[0219] 由表2的體外釋放結(jié)果可W看出，采用本發(fā)明所述固體分散體制備得到的原位凝 膠植入劑，沒有突釋現(xiàn)象或明顯的遲釋現(xiàn)象，整個釋放趨勢接近零級釋放。其中，有的樣品 體外釋放周期長達(dá)50-60天，有的樣品體外釋放周期超過60天，具有優(yōu)異的緩釋效果。
[0220] 實施例25
[0221 ]本發(fā)明固體分散體用于制備緩釋微粒的試驗
[0222] 本實施例共設(shè)置22個試驗組，分別為試驗組1~22,所述試驗組1~22分別采用實 施例1~22制備得到的固體分散體制備緩釋微粒，所述緩釋微粒采用現(xiàn)有技術(shù)常用的乳化- 溶劑揮發(fā)法(S/0/W)制備而成。
[0223] 分別測試試驗組1~22所述緩釋微粒的體外釋放效果，測試方法為:精密稱取緩釋 微粒20mg置于15ml離屯、管中，WpH為7.4的憐酸鹽緩沖液(含0.02%疊氮化鋼作為抑菌劑） 為釋放介質(zhì)，置于恒溫氣浴搖床中，在振蕩速度l(K)rpm、溫度37°C ±0.5°C條件下進(jìn)行微粒 的體外釋放度測定。分別在1天、2天、7天、14天、21天、28天、40天、50天和60天取出全部釋放 介質(zhì)并補充等量的新釋放介質(zhì)，高效液相色譜法測定藥物釋放量，測定方法為：
[0224]液相色譜儀:安捷倫1260;
[02巧]色譜條件：色譜柱：Phenomenex Gemini NX 加 C18 4.6X 150mm;
[0226] 流動相乙胺溶液-乙臘-丙醇；
[0227] 流速：lmL/min;
[022引檢測波長：280nm。
[0229] 測試結(jié)果如表3所示。
[0230] 表3緩釋微粒體外釋放累計釋放度結(jié)果
[0231]
[0232]
[0233] 由表3的體外釋放結(jié)果可W看出，采用本發(fā)明所述固體分散體制備得到的緩釋微 粒，沒有突釋現(xiàn)象或明顯的遲釋現(xiàn)象，整個釋放趨勢接近零級釋放。其中，有的樣品體外釋 放周期長達(dá)40-50天，有的樣品體外釋放周期長達(dá)50-60天，有的樣品體外釋放周期超過60 天，具有優(yōu)異的緩釋效果。
[0234] 實施例26
[0235] 本發(fā)明實施例1-22制備的固體分散體及所制備的固體植入劑、緩釋微粒中有機溶 劑A和有機溶劑B的殘留量測定，測定方法為眾所周知的測定方法。測定結(jié)果如表4所示。
[0236] 表4有機溶劑殘留量測定結(jié)果
[0237]
[023引
[0239] 注:-表示沒有檢測到或含量低于檢測限。
[0240] 由表4的有機溶劑殘留結(jié)果可W看出，本發(fā)明制備的固體分散體有機溶劑A或B殘 留量很低，或者沒有檢測到，或殘留量低于可檢測范圍，而且W所述固體分散體制備得到的 固體植入劑、緩釋微粒沒有有機溶劑A或B殘留或有機溶劑A或B的殘留量低于可檢測范圍， 給藥后對病人無因有機溶劑產(chǎn)生的副作用，也有利于保持微粒的穩(wěn)定性，延長貨架期。
[0241] 實施例27
[0242] 本發(fā)明固體分散體制備的緩釋微粒的動物實驗
[0243] (1)選取健康雄性SD大鼠24只，體重250 ± 20g，隨機每組8只分成給藥組(2組)和空 白組（1組），給藥組大鼠分別皮下注射實施例25制備的亮丙瑞林緩釋微粒和曲普瑞林緩釋 微粒，微粒用含有3%簇甲基纖維素、0.9%NaCl的稀釋劑混懸。給藥組每只大鼠注射藥物劑 量為20化g/kg，空白組皮下注射同體積的生理鹽水。在給藥的第0d、0.5d、ld、2d、3d、4d、5d、 6d、7d、14d、21d、28d、35d、42d、49d、56d、63d、70d的同一時間從尾靜脈取血，采用放射免疫 分析法測定血清中睪酬濃度，然后制作血清睪酬濃度-時間的曲線圖，結(jié)果如圖1所示。
[0244] 由圖1曲線圖可知，本發(fā)明制備的亮丙瑞林緩釋微粒和曲普瑞林緩釋微粒在給藥 后的70天內(nèi)能夠很好地控制血清睪酬濃度，且在給藥后的第4-63天內(nèi)的血清睪酬濃度小于 5ng/mL，7-50天內(nèi)的血清睪酬濃度小于約4ng/mL，明顯比空白組低，說明本發(fā)明的亮丙瑞林 緩釋微粒和曲普瑞林緩釋微粒給藥后能夠長時間釋放其中的活性藥物，并達(dá)到理想的治療 效果，能夠降低給藥頻率，有利于提高病人的依從性。
[0245] (2)選取糖尿病模型小鼠24只，體重20±5g，雌雄各半，隨機每組8只分成給藥組(2 組)和空白組(1組），給藥組小鼠頸背部皮下注射實施例25制備的艾塞那膚緩釋微粒和利拉 魯膚緩釋微粒，微粒用含有3%簇甲基纖維素和0.9%化C1的稀釋劑混懸，給藥組每只小鼠 注射劑量為艾塞那膚2mg/kg或利拉魯膚lOmg/kg，空白組皮下注射同體積的生理鹽水。在給 藥的第 0(1、0.5(1、1(1、3(1、7(1、14(1、21(1、28(1、35(1、42(1、49(1、56(1、63(1、70(1的同一時間從尾靜脈 取血進(jìn)行血糖測定，然后制作平均化Ale值(糖化血紅蛋白占總血紅蛋白的百分比，％ )和時 間(d)的曲線圖，結(jié)果如圖2所示。
[0246] 由圖2曲線圖可知，本發(fā)明制備的艾塞那膚緩釋微?；蚶斈w緩釋微粒在給藥 后的70天內(nèi)能夠很好地控制化Ale值，且在給藥后的第7-70天內(nèi)的化Ale值處于5-6.5之間， 明顯比空白組低，說明本發(fā)明的艾塞那膚緩釋微?；蚶斈w緩釋微粒給藥后能夠長時間 釋放其中的活性藥物，并達(dá)到理想的治療效果，能夠降低給藥頻率，有利于提高病人的依從 性。
[0247] 最后所應(yīng)當(dāng)說明的是，W上實施例僅用W說明本發(fā)明的技術(shù)方案而非對本發(fā)明保 護(hù)范圍的限制，盡管參照較佳實施例對本發(fā)明作了詳細(xì)說明，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng) 理解，可W對本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行修改或者等同替換，而不脫離本發(fā)明技術(shù)方案的實質(zhì) 和范圍。
【主權(quán)項】
1. 一種固體分散體，其特征在于，所述固體分散體含有水溶性藥物和水難溶性聚合物， 且所述水溶性藥物在所述固體分散體中的質(zhì)量百分含量為3.8~50%，所述水溶性藥物與 所述水難溶性聚合物的質(zhì)量比為I: (1~25)。2. 如權(quán)利要求1所述的固體分散體，其特征在于，所述水溶性藥物為蛋白類藥物、肽類 藥物、核酸類藥物中的至少一種。3. 如權(quán)利要求2所述的固體分散體，其特征在于，所述蛋白類藥物包含球狀蛋白、纖維 蛋白、化合物蛋白、治療性蛋白、融合蛋白、受體、抗原、病毒表面蛋白、激素、激素類似物、抗 體、酶、Fab片段、白介素及其衍生物、干擾素及其衍生物中的至少一種； 所述肽類藥物包含促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)及其衍生物、表皮生長因子(EGF)、血小板 衍生生長因子(TOGF)、促性腺素釋放激素(LHRH)及其衍生物或類似物、降鈣素、胰島素樣生 長因子、細(xì)胞生長因子、胰高血糖素樣肽及其衍生物或類似物、神經(jīng)營養(yǎng)因子、集落刺激因 子以及它們的合成類似物、修飾物和藥物活性片段中的至少一種； 所述核酸類藥物包含寡核苷酸、反義寡核苷酸、適體、多核苷酸、脫氧核糖核酸、s iRNA、 核苷酸的構(gòu)建體、單鏈或雙鏈區(qū)段物以及前體及其衍生物中的至少一種。4. 如權(quán)利要求3所述的固體分散體，其特征在于，所述肽類藥物包括肽及肽的衍生物； 其中，所述肽包括胰高血糖素、舍莫瑞林、阿肽地爾、胰泌素、齊考諾肽、替可克肽、生長抑 素、特利加壓素、戈舍瑞林、亮丙瑞林、曲普瑞林、那法瑞林、戈那瑞林、西曲瑞克、地加瑞克、 安替肽、比伐蘆定、血管緊張素、阿拉瑞林、布舍瑞林、德舍瑞林、奧曲肽、蘭瑞肽、布雷默浪 丹、依替非巴肽、海沙瑞林、脾臟五肽、胸腺五肽、依降鈣素、索瑪魯肽、胰高血糖素樣肽-1、 利拉魯肽、特立帕肽、普蘭林肽、恩夫韋地、艾塞那肽、促腎上腺皮質(zhì)激素、促腎上腺皮質(zhì)激 素釋放激素、替莫瑞林、利西拉來、促卵泡生成素、杜拉魯肽、阿必魯肽中的至少一種； 所述肽的衍生物為肽或其變體、類似物經(jīng)水溶性或水難溶性的基團(tuán)或物質(zhì)修飾的產(chǎn) 物。5. 如權(quán)利要求4所述固體分散體，其特征在于，所述肽的衍生物中，所述水溶性或水難 溶性的基團(tuán)或物質(zhì)為聚乙二醇及其衍生物。6. 如權(quán)利要求1~5任一項所述的固體分散體，其特征在于，所述水難溶性聚合物為聚 丙交酯、聚乙交酯、丙交酯-乙交酯共聚物及它們與聚己內(nèi)酯或聚乙二醇的共聚物、聚己內(nèi) 酯及其與聚乙二醇的共聚物、聚羥基丁酸、聚羥基戊酸、聚對二氧環(huán)己酮、殼聚糖、海藻酸及 其鹽、聚氰基丙烯酸酯、聚酸酐、聚原酸酯、聚酰胺、聚磷腈、聚磷酸酯、以及它們的共聚物 和/或混合物中的至少一種。7. 如權(quán)利要求6所述的固體分散體，其特征在于，所述水難溶性聚合物為聚丙交酯、丙 交酯-乙交酯共聚物或它們與聚己內(nèi)酯或聚乙二醇的共聚物中的至少一種。8. 如權(quán)利要求1~7任一項所述的固體分散體，其特征在于，所述固體分散體還含有助 劑，所述助劑包括氨基酸、抗氧化劑、緩沖劑、糖類、脂肪酸、醇類中的至少一種;所述助劑在 所述固體分散體中的質(zhì)量百分含量為0.01~10%。9. 一種如權(quán)利要求1~8任一項所述固體分散體的制備方法，其特征在于，包含以下步 驟:將水難溶性聚合物、固體分散體中含有的其他物質(zhì)依次或同時完全溶解或分散于有機 溶劑A中；將上述溶液注入有機溶劑B中或?qū)⒂袡C溶液B注入上述溶液中使得產(chǎn)生均勻的細(xì) 微沉淀物，收集沉淀物，并用有機溶劑B洗滌，最后去除有機溶劑，得固體分散體； 其中，所述有機溶劑A能同時溶解水難溶性聚合物和水溶性藥物;所述溶劑B不能溶解 水難溶性聚合物和水溶性藥物。10. 如權(quán)利要求9所述固體分散體的制備方法，其特征在于，所述有機溶劑A為冰醋酸、 乙腈、三氟乙酸、二甲基亞砜中的至少一種;所述有機溶劑B為無水乙醚、己烷、正庚烷中的 至少一種。11. 如權(quán)利要求1~8任一項所述固體分散體在固體植入劑、原位凝膠植入劑和緩釋微 粒中的應(yīng)用。
【文檔編號】A61K38/12GK105878174SQ201610270176
【公開日】2016年8月24日
【申請日】2016年4月26日
【發(fā)明人】劉鋒, 賴樹挺, 鄭陽, 曹付春, 連遠(yuǎn)發(fā)
【申請人】廣州帝奇醫(yī)藥技術(shù)有限公司