一種注射用蘭索拉唑凍干粉及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種注射用蘭索拉唑凍干粉及其制備方法,該凍干粉包括蘭索拉唑、羥乙基淀粉、乙酰胺、氫氧化鈉和注射用水,其中蘭索拉唑∶羥乙基淀粉:乙酰胺的重量比為2~4∶4~6∶1~3;蘭索拉唑與羥乙基淀粉、乙酰胺能形成良好的共晶化合物;該凍干粉的制備方法中預凍采用反復升降溫的方式;該技術(shù)方案制成的凍干粉成型良好,具有良好的復溶性,并在臨床使用時與輸液配伍穩(wěn)定性優(yōu),不出現(xiàn)可見異物和不溶性微粒的現(xiàn)象。
【專利說明】
-種注射用蘭索拉性凍干粉及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域,具體設及一種注射用蘭索拉挫凍干粉及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 蘭索拉挫是由日本武田藥品工業(yè)株式會社開發(fā)的第二代質(zhì)子累抑制劑,于1991年 在日本首次上市,1995年通過美國抑A認證,2000年的全球銷售額為36.94億美元,世界排名 第六,是同年度抗?jié)兯幬锸袌龅牡诙螽a(chǎn)品。
[0003] 該藥化學名稱為2-[[ [3-甲基-4-(2,2,2-Ξ氣乙氧基)-2-化晚基]甲基]亞橫酷 基-1H-苯并咪挫],分子式為Cl出14F3化化S,分子量為369.36。結(jié)構(gòu)式為:
[0004]
[0005] 蘭索拉挫抑酸效果好,作用時間持久,特異性強,當其分布于胃粘膜壁細胞的酸性 環(huán)境后,可轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘拇x物,運種代謝物與存在于酸生成部位的r,K+-ATP酶的琉基 結(jié)合,通過抑制r,K+-ATP酶的活性而抑制酸分泌。臨床上主要用于十二指腸潰瘍、胃潰瘍、 反流性食管炎的治療,療效顯著,同時對幽口螺桿菌也有較好抑制作用。
[0006] 蘭索拉挫因在化晚環(huán)4位側(cè)鏈導入氣而且有Ξ氣乙氧基取代基,其生物利用度較 奧美拉挫高30 % W上,親脂性也優(yōu)于奧美拉挫,因此本品在酸性條件下可迅速地透過細胞 膜轉(zhuǎn)變?yōu)榇螜M酸和次橫酷衍生物而發(fā)揮藥效,對HP的抑菌活性為奧美拉挫的4倍。
[0007] 蘭索拉挫在酸性條件下不穩(wěn)定,若口服給藥,容易被胃酸破壞,所W不適于制成普 通的口服制劑;同時,其水溶液對熱、氧不穩(wěn)定,不能承受高溫滅菌,故不適于制成注射液。 因此,蘭索拉挫主要W注射用的凍干粉存在。然而,由于蘭索拉挫水溶性差,凍干復溶后容 易產(chǎn)生可見異物,不溶性微粒,特別是與臨床輸液進行配伍時,會有大量細小微粒出現(xiàn),入 血后可引起栓塞、形成靜脈炎、肉芽腫、過敏反應等,臨床應用風險較高,對患者用藥安全性 造成很大的威脅。
[000引目前為解決蘭索拉挫凍干粉針劑復溶后的可見異物、不溶性微粒等問題已經(jīng)進行 了大量的研究,如在配方組分方面:專利CN101057846和CN1810244公開了利用葡甲胺作為 助溶劑增加蘭索拉挫水溶性的方法,但溶液的穩(wěn)定性和復溶性等問題沒有得W解決; CN101129368和CN101874789A通過加入聚乙二醇,雖然可W解決溶解度和復溶性的問題,但 易產(chǎn)生溶血現(xiàn)象,也沒有真正解決其穩(wěn)定問題;CN101756898A中為增加藥物的水溶性而添 加乳化劑、載體材料、抗氧化劑、賦形劑等組分制成凍干粉,該技術(shù)由于加入過多輔料,增加 了臨床使用的風險;CN101829065B采用乙二胺四乙酸二鋼為穩(wěn)定劑,但乙二胺四乙酸二鋼 注入血液后會與巧離子絡合,導致骨巧流失,引起缺巧的風險。
[0009] 在蘭索拉挫凍干粉的制備工藝方面,目前的研究主要有:CN201110144489.6、 CN200810122761.9W及CN201010198253.6采用直接降溫的預凍工藝,該類工藝容易造成析 晶現(xiàn)象,產(chǎn)品復溶后產(chǎn)生可見異物或不溶性微粒。
[0010] 目前蘭索拉挫凍干粉的配方和工藝都沒有很好的解決產(chǎn)品復溶后可見異物和不 溶性微粒等問題,導致臨床輸液進行配伍時,會有大量細小微粒出現(xiàn),入血后可引起栓塞、 形成靜脈炎、肉芽腫、過敏反應等,臨床應用風險較高,對患者用藥安全性造成很大的威脅。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0011] 為解決W上問題,本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下:
[0012] 一種注射用蘭索拉挫凍干粉,包括W下組份:蘭索拉挫、徑乙基淀粉、乙酷胺、氨氧 化鋼和注射用水,該凍干粉組分中蘭索拉挫:徑乙基淀粉:乙酷胺的重量比為2~4:4~6:1 ~3;優(yōu)選的,各組分的重量比為:3:5:2;
[0013] 該注射用蘭索拉挫凍干粉的制備方法包括W下步驟:
[0014] (1)配液:向配液罐中注注射用水,降溫至〇-30°C,加入徑乙基淀粉,乙酷胺,攬拌 溶解,加入蘭索拉挫,攬拌使蘭索拉挫溶解,用氨氧化鋼調(diào)節(jié)抑為10.5~11.0,加水定容至 全量,向藥液中加入0.1 % (w/v)的活性炭,室溫攬拌20分鐘,過濾脫炭濾液經(jīng)0.22μπι濾膜過 濾除菌;
[0015] (2)灌裝、半加塞;
[0016] (3)預凍和干燥;
[0017] (4)真空壓塞,社蓋,得到注射用蘭索拉挫凍干粉。
[0018] 其中步驟(3)中的預凍采用反復升降溫預凍的方式;
[0019] 步驟(3)中的干燥包括升華干燥,解析干燥,其中升華干燥為開啟真空裝置,保持 真空度為10~20化,1小時內(nèi)勻速升溫至0°C,在此溫度保持15-20小時;解析干燥為2小時內(nèi) 勻速升溫至40°C,干燥4-6小時;
[0020] 步驟(3)中的預凍方式為:Wl-1.5°C/min降溫速率降至-45°C,保溫1-化,再W 1.5-2.5°C/min升溫速率升至-25°C保溫比-2h,再W1-1.5°C/min的降溫速率降溫至-40°C, 保溫化;
[0021] 本發(fā)明的有益效果:
[0022] 在配方組成方面,本品的助溶劑為乙酷胺,賦形劑為徑乙基淀粉,乙酷胺作為助溶 劑能明顯加快蘭索拉挫的溶解速率,徑乙基淀粉能增加溶液的穩(wěn)定性,蘭索拉挫與徑乙基 淀粉、乙酷胺能形成良好的共晶化合物,增加蘭索拉挫凍干粉的溶解性。
[0023] 在制備方法方面,由于蘭索拉挫水溶性差,若直接降溫或降溫過快在預凍過程中 容易析出結(jié)晶,復溶后產(chǎn)生可見異物或不溶性微粒,本發(fā)明采用反復升降溫預凍的方式,目 的是為了使藥液中的蘭索拉挫與徑乙基淀粉、乙酷胺形成良好的共晶化合物,且反復處理 后,制品表面外殼由致密變?yōu)槭杷?,改善通氣性,更利于水分升華。
[0024] 采用本發(fā)明中的技術(shù)方案制成的凍干粉成型良好,具有很好的復溶性能,并且在 臨床使用時與輸液配伍穩(wěn)定性優(yōu),不會出現(xiàn)可見異物和不溶性微粒;其在穩(wěn)定性考察期間, 產(chǎn)品各項指標亦均符合標準規(guī)定,大大提高了臨床使用的安全性,保證了患者用藥的安全 性。
【具體實施方式】
[0025] W下實施例將對本發(fā)明作更具體的解釋,但本發(fā)明并不僅僅局限于運些實施例, 同樣運些實施例也不W任何方式限制本發(fā)明。
[0026] 實施例1:
[0027] 處方
[0028]__
[0029] 制備方法:
[0030] (1)配液:向配液罐中注入2700ml注射用水,降溫至30°C,加入40g徑乙基淀粉,加 入lOg乙酷胺攬拌溶解,加入20g蘭索拉挫,攬拌使蘭索拉挫溶解,用氨氧化鋼調(diào)節(jié)pH為 10.5,加水至3000ml,向藥液中加入0.1 % (w/v)的活性炭,室溫攬拌20分鐘,過濾脫炭,濾液 經(jīng)0.22皿濾膜過濾除菌;
[0031] (2)灌裝、半加塞;
[0032] (3)凍干:預凍采用反復升降溫預凍的方式,其特征是WrC/min降溫速率降至-45 °C,保溫化,再W1.5°C/min升溫速率升至-25°C保溫化,再W rC/min的降溫速率降溫至-40 °C,保溫化;升華干燥,開啟真空裝置,保持真空度為10化,1小時內(nèi)勻速升溫至0°C,在此溫 度保持20小時;解析干燥,2小時內(nèi)勻速升溫至40°C,干燥6小時;
[0033] (4)真空壓塞,社蓋,得到注射用蘭索拉挫凍干粉。
[0034] 實施例2 [00對處方
[0036]
[0037] 制備方法:
[003引(1)配液:向配液罐中注入2700ml注射用水,降溫至0°C,加入50g徑乙基淀粉,加入 20g乙酷胺攬拌溶解,加入30g蘭索拉挫,攬拌使蘭索拉挫溶解,用氨氧化鋼調(diào)節(jié)pH為11.0, 加水至3000ml,向藥液中加入0.1 % (w/v)的活性炭,室溫攬拌20分鐘,過濾脫炭,濾液經(jīng) 0.22μπι濾膜過濾除菌;。
[0039] (2)灌裝、半加塞;
[0040] (3)凍干:預凍采用反復升降溫預凍的方式,其特征是Wl.5°C/min降溫速率降至- 45 °C,保溫化,再W 2.5 °C/min升溫速率升至-25 °C保溫化,再W1.5 °C/min的降溫速率降溫 至-40°C,保溫化;升華干燥,開啟真空裝置,保持真空度為20化,1小時內(nèi)勻速升溫至0°C,在 此溫度保持15小時;解析干燥,2小時內(nèi)勻速升溫至40°C,干燥4小時;
[0041] (4)真空壓塞,社蓋,得到注射用蘭索拉挫凍干粉。
[0042] 實施例3
[0043] 處方
[0044]
[0045]
[0046] 制備方法:
[0047] (1)配液:向配液罐中注入2700ml注射用水,降溫至15 °C,加入60g徑乙基淀粉,加 入30g乙酷胺攬拌溶解,加入40g蘭索拉挫,攬拌使蘭索拉挫溶解,用氨氧化鋼調(diào)節(jié)pH為 10.7,加水至3000ml,向藥液中加入0.1 % (w/v)的活性炭,室溫攬拌20分鐘,過濾脫炭,濾液 經(jīng)0.22μπι濾膜過濾除菌;
[004引(2)灌裝、半加塞;
[0049] (3)凍干:預凍采用反復升降溫預凍的方式,其特征是升降溫速率為Wl.2°C/min 降溫速率降至-45°C,保溫1.化,再W2°C/min升溫速率升至-25°C保溫1.化,再W1.2°C/min 的降溫速率降溫至-40°C,保溫化;升華干燥,開啟真空裝置,保持真空度為15化,1小時內(nèi)勻 速升溫至〇°C,在此溫度保持17小時;解析干燥,2小時內(nèi)勻速升溫至40°C,干燥5小時;
[0化0] (4)真空壓塞,社蓋,得到注射用蘭索拉挫凍干粉。
[0化1] 對比例1 [00對處方 [0化3]
[0化4]制備方法:
[0055] (1)配液:向配液罐中注入2700ml注射用水,降溫至0°C,加入50g徑乙基淀粉,加入 20g乙酷胺攬拌溶解,加入30g蘭索拉挫,攬拌使蘭索拉挫溶解,用氨氧化鋼調(diào)節(jié)pH為11.0, 加水至3000ml,向藥液中加入0.1 % (w/v)的活性炭,室溫攬拌20分鐘,過濾脫炭,濾液經(jīng) 0.22皿濾膜過濾除菌;
[0056] (2)灌裝、半加塞;
[0057] (3)凍干:將已灌裝好的玻璃瓶放入已降溫至0°C的凍干箱內(nèi),迅速降溫至-40°C, 保溫冷凍3小時,然后抽真空,在3小時內(nèi)升溫至0°C,維持0°C的時間為10-15小時,在3小時 升溫至30°C,維持30°C的時間為3-6小時(該凍干方法參照專利CN102512381A);
[005引(4)真空壓塞,社蓋,得到注射用蘭索拉挫凍干粉。
[0059] 對比例2
[0060] 該對比例參照CN103705473A中的處方和制備方法 [0061 ] 處方
[0062]
[0063] 制備方法:
[0064] (1)配液:向配液罐中注入2700ml注射用水,降溫至0°C,加入30g葡甲胺,30g蘭索 拉挫,攬拌使蘭索拉挫溶解,用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH為11.5,加水至3000ml,向藥液中加入0.1 % (w/v)的活性炭,室溫攬拌15分鐘,過濾脫炭,濾液經(jīng)0.22皿濾膜過濾除菌;
[0065] (2)灌裝、半加塞;
[0066] (3)預凍:首先將凍干機板層溫度降至0°C,保溫45min;后降至-5°C,保溫45min;后 降至-10°C,保溫45min;后降至-45°C,保溫1.化;
[0067] (4)凍干:開啟真空累抽真空至0.02MPa,冷阱降至-50°CW下,開始凍干。先W地勻 速升溫至-15°C,-15°C保溫化;后W化勻速升溫至0°C,再W地升溫至30°C,30°C保溫地;凍 干結(jié)束;
[0068] (5)真空壓塞,社蓋,得到注射用蘭索拉挫凍干粉。
[0069] 對比例3
[0070] 該對比例參照CN101229136A中的處方及制備方法 [0071 ] 處方
[0072]
[0073]
[0074] 制備方法:
[0075] (1)配液:向配液罐中注入2500ml注射用水,加入30g蘭索拉挫、lOg葡甲胺和190g 甘露醇,攬拌至全部溶解溶解,用抑調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH為11,補加注射用水至3000ml,向藥液中 加入0.1 % (w/v)的活性炭,室溫攬拌15分鐘,過濾脫炭,濾液經(jīng)0.22μπι濾膜過濾除菌。
[0076] (2)灌裝、半加塞。
[0077] (3)凍干:按1.2°C/分鐘速度降溫至-47°C,保溫冷凍3小時,打開真空閥口抽真空 至15化,然后在7.5小時內(nèi)勻速緩慢升溫至-2rC,保溫干燥2小時,再在6小時內(nèi)勻速升溫至 7°C,然后將藥液在4小時內(nèi)勻速升溫至40°C,保溫干燥3小時。
[0078] (4)真空壓塞,社蓋,得到注射用蘭索拉挫凍干粉。
[00巧]試驗結(jié)果:
[0080] 1、全檢結(jié)果
[0081] 本發(fā)明實施例1~3和對比例1~3中制備的注射用蘭索拉挫全檢結(jié)果見下表:
[0082]
[0083] 全檢結(jié)果表明:實施例1~3性狀良好,溶解速率較快,溶液澄清,不溶性微粒和可 見異物均符合規(guī)定,pH值、水分、雜質(zhì)均較小;對比例1~3水分殘留較大,雜質(zhì)較大,對比例1 復溶速率一般,對比例2、3外觀性狀較差,復溶后溶液有濁光,不溶性微粒、可見異物不符合 規(guī)定,對比例2、3復溶后pH值較凍干前降低明顯;可見實施例1~3的質(zhì)量優(yōu)于對比例1~3。
[0084] 2、配伍溶液的穩(wěn)定性
[0085] 參照注射用蘭索拉挫凍干粉說明書中的臨床使用濃度,將本品溶解于0.9%氯化 鋼注射液中,考察配伍溶液放置30分鐘后的穩(wěn)定性。
[0086]
[0087] 配伍穩(wěn)定性結(jié)果表明:實施例1~3和對比例1與0.9%氯化鋼注射液配伍后溶液澄 清,不溶性微粒、可見異物符合規(guī)定,抑值降低不明顯;對比例2、3與0.9%氯化鋼注射液配 伍后溶液有濁光,不溶性微粒、可見異物不符合規(guī)定,pH值降低明顯;可見實施例1~3的配 伍穩(wěn)定性優(yōu)于對比例2、3。
[0088] 3、長期穩(wěn)定性考察結(jié)果
[0089] 將本發(fā)明實施例1~3和對比例1和3制備的注射用蘭索拉挫放長期穩(wěn)定性做進一 步考察(25°C ±2°C,畑60% ±10%,放置12個月),結(jié)果見下表:
[0090]
[0091]
[0092] W上結(jié)果表明:經(jīng)過放置12個月,實施例1~3制備的注射用蘭索拉挫外觀性狀良 好,復溶較快,溶液澄清,不溶性微粒、可見異物均符合規(guī)定,抑降低不明顯,雜質(zhì)變化小;按 對比例1制備的注射用蘭索拉挫復溶速率一般,溶液有濁光,不溶性微粒、可見異物不符合 規(guī)定,抑降低明顯,因其水分含量較高,雜質(zhì)增加明顯;按對比例3制備的注射用蘭索拉挫外 觀性狀一般有顆粒感,復溶速率較慢,溶液有濁光,不溶性微粒、可見異物不符合規(guī)定,P郵華 低明顯,雜質(zhì)增加明顯??梢妼嵤├?~3的長期12個月的穩(wěn)定性優(yōu)于對比例1、3。
【主權(quán)項】
1. 一種注射用蘭索拉唑凍干粉,其特征在于,所述凍干粉包括以下組份:蘭索拉唑、羥 乙基淀粉、乙酰胺、氫氧化鈉和注射用水,所述凍干粉組分中蘭索拉唑:羥乙基淀粉:乙酰胺 的重量比為2~4:4~6:1~3。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種注射用蘭索拉唑凍干粉,其特征在于,所述凍干粉組分中 蘭索拉唑:羥乙基淀粉:乙酰胺的重量比為:3:5:2。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種注射用蘭索拉唑凍干粉,其特征在于,所述凍干粉制備方 法包括以下步驟: (1) 配液:向配液罐中注入注射用水,降溫至0-30°C,加入羥乙基淀粉,乙酰胺,攪拌溶 解,加入蘭索拉唑,攪拌使蘭索拉唑溶解,用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH為10.5~11.0,加水定容至全 量,向藥液中加入〇. 1 % (w/v)的活性炭,室溫攪拌20分鐘,過濾脫炭濾液經(jīng)0.22μηι濾膜過濾 除菌; (2) 灌裝、半加塞; (3) 預凍和干燥; (4) 真空壓塞,乳蓋,得到注射用蘭索拉唑凍干粉。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種注射用蘭索拉唑凍干粉,其特征在于,所述步驟(3)中的 預凍采用反復升降溫預凍方式。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種注射用蘭索拉唑凍干粉,其特征在于,所述步驟(3)中的 反復升降溫預凍的方式為:以l_1.5°C/min降溫速率降至-45°C,保溫l_2h,再以1.5-2.5Γ/ min升溫速率升至-25°C保溫lh-2h,再以l-1.5°C/min的降溫速率降溫至-40°C,保溫2h。6. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種注射用蘭索拉唑凍干粉,其特征在于,所述步驟(3)中的 干燥包括升華干燥和解析干燥,所述升華干燥為開啟真空裝置,保持真空度為10~20Pa,l 小時內(nèi)勻速升溫至〇°C,在此溫度保持15-20小時;所述解析干燥為2小時內(nèi)勻速升溫至40 。(:,干燥4-6小時。
【文檔編號】A61K47/18GK105878193SQ201610379260
【公開日】2016年8月24日
【申請日】2016年5月31日
【發(fā)明人】張穎, 徐宇超, 李鵬, 何花, 楊春芬
【申請人】濟南康和醫(yī)藥科技有限公司