枸櫞酸托法替布片及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種枸櫞酸托法替布片，它由枸櫞酸托法替布與藥學(xué)上可接受的輔料組成，所述輔料包括填充劑、崩解劑、助流劑和包衣劑，所述填充劑為型號(hào)為Celactose80的微晶纖維素乳糖預(yù)混物，所述枸櫞酸托法替布與型號(hào)為Celactose80的微晶纖維素乳糖預(yù)混物的重量比為1∶5～25，本發(fā)明還公開了制備方法。本發(fā)明不僅具有較高的含量均勻度高，而且具有溶出速度快、化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定等優(yōu)點(diǎn)。
【專利說明】
構(gòu)檢酸托法替布片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體設(shè)及一種構(gòu)祿酸托法替布片及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 構(gòu)祿酸托法替布是輝瑞公司研發(fā)的一種新型口服JAK通路抑制劑，F(xiàn)DA于2012年批 準(zhǔn)用于治療成人活動(dòng)期及對(duì)甲氨蝶嶺反應(yīng)不佳的中至重度類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者。本品可單獨(dú) 使用，或與其它甲氨蝶嶺或抗風(fēng)濕藥物合用。
[0003] 目前文獻(xiàn)報(bào)道的構(gòu)祿酸托法替布片大多數(shù)采用的是先將原料藥與輔料混合后濕 法制粒，然后再壓片的工藝，所采用的輔料主要有乳糖、微晶纖維素、淀粉等。雖然濕法制粒 有利于改善顆粒的流動(dòng)性及可壓性，但是我們?cè)趯?shí)際生產(chǎn)中發(fā)現(xiàn)，構(gòu)祿酸托法替布為高溶 解性化合物，在制粒干燥過程中容易發(fā)生遷移導(dǎo)致產(chǎn)品含量不均勻，同時(shí)還存在溶出速度 慢、穩(wěn)定性差等問題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的在于克服上述缺陷，提供一種含量均勻度高、溶出速度快、化學(xué)性質(zhì) 穩(wěn)定的構(gòu)祿酸托法替布片及其制備方法。
[0005] 本發(fā)明所提供的構(gòu)祿酸托法替布片，它由構(gòu)祿酸托法替布與藥學(xué)上可接受的輔料 組成，所述輔料包括填充劑、崩解劑、助流劑和包衣劑，其特征在于:所述填充劑為型號(hào)為 CelactoseSO的微晶纖維素乳糖預(yù)混物，所述構(gòu)祿酸托法替布與型號(hào)為CelactoseSO的微晶 纖維素乳糖預(yù)混物的重量比為1:5~25。
[0006] 優(yōu)選地，所述構(gòu)祿酸托法替布與型號(hào)為CelactoseSO的微晶纖維素乳糖預(yù)混物的 重量比為1:10~20。
[0007] 優(yōu)選地，所述崩解劑為交聯(lián)聚乙締化咯燒酬、交聯(lián)簇甲基纖維素鋼、簇甲基淀粉 鋼、低取代徑丙纖維素中的一種或多種，所述崩解劑占片劑重量的2.5~5%。最優(yōu)選為低取 代徑丙纖維素。
[000引優(yōu)選地，所述助流劑為硬脂酸巧、硬脂酸儀、二氧化娃、滑石粉中的一種或多種，所 述助流劑占片劑重量的0.5~2 %。最優(yōu)選硬脂酸儀。
[0009]優(yōu)選地，所述包衣劑為薄膜包衣劑，所述薄膜包衣劑占片劑重量的2~5%。
[0010]本發(fā)明所提供的制備方法，包括如下步驟：
[0011] 1)將構(gòu)祿酸托法替布粉碎至粒徑為10~100μπι;
[0012] 2)將構(gòu)祿酸托法替布先與型號(hào)為CelactoseSO的微晶纖維素乳糖預(yù)混物混合均 勻，再加入崩解劑混合均勻;最后加入助流劑混合均勻；
[OOU] 3)壓片；
[0014] 4)將包衣劑用50~80%乙醇溶解，然后采用噴霧法包薄膜衣。
[001引優(yōu)選地，步驟1)中，將構(gòu)祿酸托法替布粉碎至粒徑為40~60皿。
[0016] 優(yōu)選地，步驟3)中，壓片時(shí)控制環(huán)境溫度為10~20°C，濕度《60%，壓片機(jī)的壓力 為25~30KN。
[0017] 本發(fā)明通過對(duì)片劑中的各種輔料進(jìn)行篩選，W及對(duì)制劑工藝進(jìn)行改進(jìn)，通過采用 干法直接壓片并嚴(yán)格控制各步驟中的工藝條件，最終制得的構(gòu)祿酸托法替布片不僅具有較 高的含量均勻度高，而且具有溶出速度快、化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定等優(yōu)點(diǎn)。
【附圖說明】
[0018] 圖1是構(gòu)祿酸托法替布片在O.lmol/L鹽酸溶液中的溶出曲線圖。
[0019] 圖2是構(gòu)祿酸托法替布片在純水中的溶出曲線圖。
[0020] 圖3是構(gòu)祿酸托法替布片在pH4.5醋酸鹽緩沖液中的溶出曲線圖。
[0021 ]圖4是構(gòu)祿酸托法替布片在P冊(cè).如溝酸鹽緩沖液中的溶出曲線圖。
【具體實(shí)施方式】
[0022] W下通過具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明。
[0023] 所有實(shí)施例中，所述型號(hào)為CelactoseSO的微晶纖維素乳糖預(yù)混物為75%的乳糖 和25%的微晶纖維素通過噴霧干燥工藝混合而成，購于德國美劑樂藥用輔料公司；所述胃 溶型薄膜包衣預(yù)混劑購于上?？房蛋录夹g(shù)有限公司。
[0024] 實(shí)施例1
[002引表1實(shí)施例1的處方
[00%]_
[0027] 制備方法如下:
[0028] 1)按比例稱取原料藥和輔料，將構(gòu)祿酸托法替布粉碎至粒徑為10~30WI1;
[0029] 2)將構(gòu)祿酸托法替布粉末先與型號(hào)為CelactoseSO的微晶纖維素乳糖預(yù)混物混合 均勻，再加入交聯(lián)簇甲基纖維素鋼混合均勻;最后加入二氧化娃混合均勻；
[0030] 3)壓片:壓片時(shí)控制環(huán)境溫度為15°C，濕度為60%，壓片機(jī)的壓力為25KN;
[0031] 4)將胃溶型薄膜包衣預(yù)混劑用60%乙醇溶解，然后采用噴霧法包薄膜衣。
[0032] 實(shí)施例2
[0033] 表2實(shí)施例2的處方
[0034]
[0035] ~制備方法如下:
[0036] 1)按比例稱取原料藥和輔料，將構(gòu)祿酸托法替布粉碎至粒徑為40~60WI1;
[0037] 2)將構(gòu)祿酸托法替布粉末先與型號(hào)為CelactoseSO的微晶纖維素乳糖預(yù)混物混合 均勻，再加入低取代徑丙纖維素混合均勻;最后加入硬脂酸儀混合均勻；
[0038] 3)壓片:壓片時(shí)控制環(huán)境溫度為20°C，濕度為40%，壓片機(jī)的壓力為30KN;
[0039] 4)將胃溶型薄膜包衣預(yù)混劑用50%乙醇溶解，然后采用噴霧法包薄膜衣。
[0040] 實(shí)施例3
[0041] 表3實(shí)施例3的處方
[0042]
[0043] 制備方法如下：
[0044] 1)按比例稱取原料藥和輔料，將構(gòu)祿酸托法替布粉碎至粒徑為70~90WI1;
[0045] 2)將構(gòu)祿酸托法替布粉末先與型號(hào)為CelactoseSO的微晶纖維素乳糖預(yù)混物混合 均勻，再加入交聯(lián)聚乙締化咯燒酬混合均勻;最后加入滑石粉混合均勻；
[0046] 3)壓片:壓片時(shí)控制環(huán)境溫度為10°C，濕度為50%，壓片機(jī)的壓力為28KN;
[0047] 4)將胃溶型薄膜包衣預(yù)混劑用80%乙醇溶解，然后采用噴霧法包薄膜衣。
[004引實(shí)施例4
[0049] 表4實(shí)施例4的處方
[(K)加]
[0化1 ]制備方法如下：
[0052] 1)按比例稱取原料藥和輔料，將構(gòu)祿酸托法替布粉碎至粒徑為40~60WI1;
[0053] 2)將構(gòu)祿酸托法替布粉末先與型號(hào)為CelactoseSO的微晶纖維素乳糖預(yù)混物混合 均勻，再加入簇甲基淀粉納混合均勻;最后加入硬脂酸儀混合均勻；
[0054] 3)壓片:壓片時(shí)控制環(huán)境溫度為20°C，濕度為60%，壓片機(jī)的壓力為26KN;
[0055] 4)將胃溶型薄膜包衣預(yù)混劑用80%乙醇溶解，然后采用噴霧法包薄膜衣。
[0化6] 對(duì)比例1
[0057]表5對(duì)比例1的處方
[0化引
[0化9] 制備方法如下：
[0060] 1)將構(gòu)祿酸托法替布粉碎成細(xì)粉，過60目篩，備用；
[0061] 2)將構(gòu)祿酸托法替布、微晶纖維素、乳糖及交聯(lián)簇甲基纖維素鋼混合均勻；
[0062] 3)將徑丙基纖維素加入適量純化水配制濃度為5%的徑丙基纖維素溶液，加入至 步驟2)中的混合物中，制備軟材，20目篩制粒，60°C烘干，20目篩整粒，快速水分儀測(cè)定水 分，控制水分3.0%W下；
[0063] 4)將硬脂酸儀加入至上述干燥顆粒中，混合均勻；
[0064] 5)壓片；
[0065] 6)將胃溶型水型薄膜包衣預(yù)混劑用80%乙醇溶解，然后采用噴霧法包薄膜衣。
[0066] 試驗(yàn)例1溶出對(duì)比試驗(yàn)
[0067] 試驗(yàn)方法:溶出度測(cè)定法（中國藥典2010年版二部附錄XC第二法）
[0068] 試驗(yàn)條件:溶出介質(zhì):0.1mol/L鹽酸溶液、純化水、PH4.5醋酸鹽緩沖液、PH6.8憐酸 鹽緩沖液
[0069] 溶出體積：500mL
[0070] 溫度:37°C
[0071] 轉(zhuǎn)速：50 巧 m
[0072] 將實(shí)施例1~4得到的片劑及對(duì)比例1得到的片劑進(jìn)行溶出對(duì)比，如附圖1~4。
[0073] 試驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明片劑5分鐘溶出即達(dá)90% W上，溶出速度明顯高于對(duì)比例1。
[0074] 試驗(yàn)例2含量均勻度試驗(yàn)
[0075] 測(cè)定方法，取構(gòu)祿酸托法替布片1片，置50mL容量瓶中，加乙臘-水(1:1)適量，超聲 15分鐘并振搖使溶解，再用上述溶劑稀釋至刻度，搖勻;精密移取5mL置50mL容量瓶中，加上 述溶劑稀釋至刻度，搖勻，濾過，作為供試品溶液。另取對(duì)照品適量，精密稱定，照分光光度 計(jì)法（中國藥典2010年版二部附錄IV A)在288nm的波長(zhǎng)處分別測(cè)定吸光度，計(jì)算每片的含 量。
[0076] 取實(shí)施例1及對(duì)比例1所得的構(gòu)祿酸托法替布片各10片，測(cè)定其含量，結(jié)果見下表。
[0077] 表6實(shí)施例1所得片劑含量均勻度結(jié)果
[007引
[0081] 上述結(jié)果表明，實(shí)施例1片劑含量均勻度明顯優(yōu)于對(duì)比例1。按相同的方法進(jìn)行測(cè) 定，結(jié)果表明實(shí)施例2~4的含量均勻度也明顯優(yōu)于對(duì)比例1。
[0082] 試驗(yàn)例3穩(wěn)定性試驗(yàn)
[0083] 有關(guān)物質(zhì)的檢測(cè)：采用HPLC法測(cè)定，其測(cè)量條件如下：色譜柱：3711日'旨1449〇1日'- RP80A，250*4.6mm，流動(dòng)相:A相:0.5%醋酸錠溶液，B項(xiàng)：乙臘;柱溫:40°C ;檢測(cè)波長(zhǎng):288皿； 流速：1. OmL/min;進(jìn)樣量：20yL。
[0084] 將實(shí)施例1~4和對(duì)比例1得到的片劑進(jìn)行穩(wěn)定性考察，有關(guān)物質(zhì)的數(shù)據(jù)對(duì)比如下：
[0085] 表8.有關(guān)物質(zhì)對(duì)比結(jié)果(0天）
[0086]
[0087] 7"表示未檢出
[0088] 表9.有關(guān)物質(zhì)對(duì)比結(jié)果(10天）
[0089]
[0091] 7"表示未檢出
[0092] 上述結(jié)果表明，實(shí)施例1~4所得到的片劑有關(guān)物質(zhì)較對(duì)比例1低，且在高溫60°C、 高濕92.5%畑、高濕75%畑及光照照條件下，有關(guān)物質(zhì)并未明顯增加，化學(xué)性質(zhì)比對(duì)比例1 更加穩(wěn)定。
[0093] 關(guān)于構(gòu)祿酸托法替布晶型，其X-射線粉末衍射法參見中國藥典2010年版二部附錄 IX F的規(guī)定，測(cè)試條件:銅祀、石墨單色器、管電壓40kv、管電流100mA、發(fā)散狹縫與防散射狹 縫均為rC、接受狹縫為0.3mm、掃描速度5°C/min，掃描范圍2~40°C。
[0094] 本發(fā)明實(shí)施例1~4與對(duì)比例1的構(gòu)祿酸托法替布片XRPD (峰相對(duì)強(qiáng)度大于15 %的2 θ值)進(jìn)行對(duì)比，結(jié)果如下表。
[0095] 表lOXRTO對(duì)比結(jié)果
[0096]
[0097] XRTO對(duì)比結(jié)果表明，實(shí)施例1~4所得片劑中主要成分的晶型與原料藥保持一致。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種枸櫞酸托法替布片，它由枸櫞酸托法替布與藥學(xué)上可接受的輔料組成，所述輔 料包括填充劑、崩解劑、助流劑和包衣劑，其特征在于:所述填充劑為型號(hào)為Celact 〇se80的 微晶纖維素乳糖預(yù)混物，所述枸櫞酸托法替布與型號(hào)為CelactoseSO的微晶纖維素乳糖預(yù) 混物的重量比為1:5~25。2. 如權(quán)利要求1所述的枸櫞酸托法替布片，其特征在于:所述枸櫞酸托法替布與型號(hào)為 Celactose80的微晶纖維素乳糖預(yù)混物的重量比為1:10~20。3. 如權(quán)利要求1所述的枸櫞酸托法替布片，其特征在于:所述崩解劑為交聯(lián)聚乙烯吡咯 烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙纖維素中的一種或多種，所述崩解 劑占片劑重量的2.5~5 %。4. 如權(quán)利要求1所述的枸櫞酸托法替布片，其特征在于:所述助流劑為硬脂酸鈣、硬脂 酸鎂、二氧化硅、滑石粉中的一種或多種，所述助流劑占片劑重量的0.5~2%。5. 如權(quán)利要求1所述的枸櫞酸托法替布片，其特征在于:所述包衣劑為薄膜包衣劑，所 述薄膜包衣劑占片劑重量的2~5%。6. -種制備權(quán)利要求1~5任何一項(xiàng)所述枸櫞酸托法替布片的方法，其特征在于包括如 下步驟： 1) 將枸櫞酸托法替布粉碎至粒徑為10~IOOym; 2) 將枸櫞酸托法替布先與型號(hào)為CelactoseSO的微晶纖維素乳糖預(yù)混物混合均勻，再 加入崩解劑混合均勾;最后加入助流劑混合均勾； 3) 壓片； 4) 將包衣劑用50~80 %乙醇溶解，然后采用噴霧法包薄膜衣。7. 如權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于：步驟1)中，將枸櫞酸托法替布粉碎至粒 徑為40~60ym。8. 如權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于:步驟3)中，壓片時(shí)控制環(huán)境溫度為10~ 20°C，濕度<60%，壓片機(jī)的壓力為25~30ΚΝ。
【文檔編號(hào)】A61P19/02GK105878202SQ201610364039
【公開日】2016年8月24日
【申請(qǐng)日】2016年5月27日
【發(fā)明人】洪華云, 陳貴娣, 羅松, 賀娟, 劉俊
【申請(qǐng)人】湖北麗益醫(yī)藥科技有限公司