阿瑞吡坦納米組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種阿瑞吡坦的納米組合物，該組合物由阿瑞吡坦、油相、乳化劑、助乳化劑、穩(wěn)定劑、輔助穩(wěn)定劑和任選的固體吸附劑組成。該納米組合物顯著提高了阿瑞吡坦的溶解度、穩(wěn)定性和生物利用度。
【專利說明】
阿瑞化坦納米組合物
技術(shù)領(lǐng)域：
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種阿瑞化坦的納米組合物及其制備方法。即通 過制備阿瑞化坦的納米制劑，來(lái)提高阿瑞化坦的溶解度、穩(wěn)定性和生物利用度。
【背景技術(shù)】：
[000引化療引起的惡必、嘔吐（CINV)是腫瘤化療藥物在使用過程中最常見的不良反應(yīng)， 送一不良反應(yīng)使得腫瘤患者的依從性降低，導(dǎo)致腫瘤控制效果不理想，嚴(yán)重時(shí)會(huì)引起患者 脫水、代謝奈亂、營(yíng)養(yǎng)不良W及吸入性肺炎。因此，及時(shí)有效地預(yù)防和減輕化療導(dǎo)致的惡必、 嘔吐，緩解患者的必理壓力，提高抗腫瘤治療效果，是腫瘤化療過程中急需解決的問題。
[0003] 自1990年鹽酸昂丹司瓊上市W來(lái)，"司瓊"類藥物一直占據(jù)止吐藥的主要市場(chǎng)，先 后上市了走八個(gè)產(chǎn)品。盡管"司瓊"的止吐效果大大優(yōu)于之前上市的藥物，但即使采用司 瓊+地塞米松的標(biāo)準(zhǔn)止吐方案，仍有超過50%的患者在接受高度致吐風(fēng)險(xiǎn)化療時(shí)會(huì)發(fā)生惡 必、嘔吐。
[0004] 阿瑞化坦（Apr巧itant)是"司瓊"之后上市的又一類全新作用機(jī)制的止吐藥，是 第一個(gè)批準(zhǔn)用于臨床的，具有全新機(jī)制的神經(jīng)激膚-1 (NK-1)受體枯抗劑，它可透過血腦屏 障，與腦部NK-1受體選擇性結(jié)合W阻滯P物質(zhì)的作用，從而產(chǎn)生廣泛的止吐作用，且在遲發(fā) 性CINV中作用更為明顯。其服用劑量為；化療前比口服125mg，在第2、第3天早晨分別服 用80mg。阿瑞化坦可與其他抗惡必藥聯(lián)合用藥來(lái)治療重度嘔吐的化療患者。阿瑞化坦對(duì)各 種致吐劑引起的嘔吐具有廣泛、強(qiáng)效止吐作用，對(duì)遲發(fā)性嘔吐的作用尤為突出：
[0005] 1、急性嘔吐（化療24小時(shí)內(nèi)發(fā)生）：阿瑞化坦與司瓊+地塞米松方案合用，對(duì)急 性嘔吐的有效率比司瓊+地塞米松高11-15%。
[0006] 2、遲發(fā)性嘔吐（化療24小時(shí)后發(fā)生）；司瓊類藥物對(duì)遲發(fā)性嘔吐療效輕微，且隨 著用藥療程的進(jìn)展，止吐作用還會(huì)進(jìn)一步降低；阿瑞匹坦對(duì)遲發(fā)性嘔吐的作用突出，是抑A 批準(zhǔn)用于預(yù)防遲發(fā)性嘔吐的第一個(gè)藥物，Η藥合用的有效率比司瓊+地塞米松高19-21 %， 獲得權(quán)威的美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN)、美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASC0)、癌癥支持療法多國(guó) 學(xué)會(huì)（MASCC)推薦，用于與地塞米松、司瓊合用，預(yù)防中、高度致吐風(fēng)險(xiǎn)化療引起的嘔吐。此 夕F，阿瑞化坦還具有治療抑郁及其他精神疾病的作用。目前，阿瑞化坦被認(rèn)為是效果最好的 化療止吐藥物之一。
[0007] 阿瑞化坦的化學(xué)名稱為5-巧佩-[1佩-[3,5-二氣甲基）苯基]己氧 基]-3 (巧-(4-氣苯基）嗎晰-4-基甲基]-3，4-二氨-2Η-1，2，4- Η哇-3-麗，性狀為白色或 類白色晶體，不溶于水，微溶于己臘，可溶于己醇。阿瑞化坦的合成存在合成步驟繁多、反應(yīng) 條件苛刻、產(chǎn)物收率低等缺點(diǎn)，使得原料的成本一直居高不下。此外，阿瑞化坦屬于生物藥 劑學(xué)分類系統(tǒng)度CS) IV類藥物，口服生物利用度僅為9%。2003年4月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)Merck 公司生產(chǎn)的阿瑞化坦膠囊上市，其商品名為Bnend，該阿瑞化坦膠囊采用了納米技術(shù)制備所 得，具體為Elan公司的Nano-化ystal專利技術(shù)（介質(zhì)研磨法），規(guī)格有80mg和125mg兩 種，適應(yīng)癥為預(yù)防化療引起的急性和延遲性惡必、嘔吐。2010年3月，美國(guó)抑A又批準(zhǔn)規(guī)格 為40mg的阿瑞化坦膠囊上市，其適應(yīng)癥為預(yù)防術(shù)后惡必、嘔吐。與普通方法制得的阿瑞化 坦膠囊相比，運(yùn)用納米技術(shù)研發(fā)的阿瑞化坦膠囊顯著提高了口服生物利用度，經(jīng)體內(nèi)研究 表明，同阿瑞化坦普通混懸液相比，納米化后藥物的生物利用度由9%提高到65%。并且， 納米化技術(shù)顯著降低了阿瑞化坦的食物效應(yīng)，在進(jìn)食狀態(tài)下普通片劑生物利用度將增加4 倍，而納米化制劑進(jìn)食前后的生物利用度無(wú)顯著變化。但是，上述技術(shù)中存在一個(gè)值得關(guān)注 的問題，即研磨介質(zhì)的質(zhì)量和耐用性，W及制備過程中研磨介質(zhì)的磨損所造成的產(chǎn)品污染； 此外，介質(zhì)研磨法耗時(shí)較長(zhǎng)，一個(gè)生產(chǎn)周期可長(zhǎng)達(dá)幾小時(shí)至幾天，送也給生產(chǎn)帶來(lái)不便，造 成生產(chǎn)成本的提高，W及穩(wěn)定性降低、污染增加的風(fēng)險(xiǎn)。
[000引發(fā)明概述：
[0009] 本發(fā)明涉及阿瑞化坦的新型納米組合物。本發(fā)明的藥用組合物用途包括用于預(yù)防 化療引起的急性和遲發(fā)性惡必和嘔吐，W及用于預(yù)防手術(shù)后的惡必和嘔吐，其優(yōu)越性在于 增加了阿瑞化坦的溶解度、穩(wěn)定性和消化道吸收。另外，其相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)中的Emend具有 更高的生物利用度和更快的釋放速率。
[0010] 發(fā)明詳述：
[0011] 發(fā)明目的；提供一種溶解度高、穩(wěn)定性好、生物利用度高的阿瑞化坦納米組合物及 其制備方法，所述阿瑞化坦納米組合物能夠有效用于化療后的急性和延遲性惡必或嘔吐發(fā) 作，還可用于重度抑郁癥（伴隨焦慮）的治療。
[0012] 技術(shù)方案：一種新型阿瑞化坦納米組合物，其特征是；所述的阿瑞化坦納米組合 物包括阿瑞化坦或其藥學(xué)上可接受的鹽，和藥學(xué)上可接受的載體和/或輔料。
[0013] 所述輔料包括W下組分：
[0014] 乳化劑、助乳化劑、油相、穩(wěn)定劑、輔助穩(wěn)定劑和固體吸附劑。
[0015] 優(yōu)選地，所述納米組合物具有W下釋放特性，在溶出介質(zhì)為0.1mol/L鹽酸溶液 中，5分鐘釋放至少20 %，10分鐘至少釋放70 %，20分鐘釋放至少95 %。
[0016] 優(yōu)選地，所述納米組合物的生物利用度，相對(duì)于血end而言，為其90-250%，優(yōu)選 120-200 %，更優(yōu)選 140-180 %。
[0017] 優(yōu)選地，所述納米組合物的粒徑為10-600nm，優(yōu)選20-400nm，更優(yōu)選30-80nm。
[0018] 所述乳化劑選自；聚氧己帰氨化藍(lán)麻油，聚氧己帰藍(lán)麻油，聚己二醇硬脂酸醋15， 辛酸癸酸聚己二醇甘油醋，聚己二醇月桂酸甘油醋，油酸聚己二醇甘油醋，聚山梨醋80,或 其中兩種或兩種W上的混合物；
[0019] 所述助乳化劑選自丙二醇、聚己二醇400、聚己二醇1000、聚己二醇2000、二己二 醇單己基離、己醇或其中兩種或兩種W上的混合物；
[0020] 所述油相選自：長(zhǎng)鏈油甘油Η醋，肉豆護(hù)酸異丙醋，亞油酸己醋，中鏈油甘油Η醋 或其中的兩種或兩種W上混合物；
[0021] 所述的穩(wěn)定劑為天然磯脂、合成磯脂及其衍生物，或其中兩種或兩種W上的混合 物。其中，天然磯脂包括磯脂醜膽堿、磯脂醜己醇胺、銷磯脂、磯脂酸、磯脂醜甘油、磯脂醜絲 氨酸；合成磯脂包括二硬脂醜磯脂醜膽堿、二硬脂醜磯脂醜己醇胺、二硬脂醜磯脂醜甘油、 二硬脂醜磯脂酸、油醜磯脂醜膽堿、油醜磯脂醜己醇胺、油醜磯脂醜甘油、油醜磯脂酸、蹤擱 醜磯脂醜膽堿、蹤擱醜磯脂醜己醇胺、蹤擱醜磯脂醜甘油、蹤擱醜磯脂酸、肉豆護(hù)醜磯脂醜 膽堿、肉豆護(hù)醜磯脂醜己醇胺、肉豆護(hù)醜磯脂醜甘油、肉豆護(hù)醜磯脂酸、二十二碳醜磯脂醜 膽堿、二十二碳醜磯脂醜己醇胺、二十二碳醜磯脂醜甘油、二十二碳醜磯脂酸。
[0022] 所述的輔助穩(wěn)定劑為抗壞血酸蹤擱酸醋、維生素 E、維生素 E蹤擱酸醋、硫脈、對(duì)苯 二酪、依地酸二鋼、依地酸巧鋼，或其中兩種或兩種W上的混合物。
[0023] 所述固體吸附劑選自：微晶纖維素、普朗尼克、微粉硅膠、居丙基甲基纖維素、甘露 醇、十二烷基硫酸鋼、聚己帰化咯焼麗，或其中兩種或兩種W上的混合物。
[0024] 各組分按重量份計(jì)，所述阿瑞化坦為：20-150份，優(yōu)選40-125份，再優(yōu)選80-125 份；所述乳化劑：40-900份，優(yōu)選60-800份，再優(yōu)選80-700份，再優(yōu)選90-600份，再優(yōu)選 100-500份，再優(yōu)選200-400份；所述助乳化劑：20-1000份，優(yōu)選40-1000份，再優(yōu)選50-900 份，再優(yōu)選60-800份，再優(yōu)選80-700份，再優(yōu)選100-600份，再優(yōu)選150-500份，再優(yōu)選 200-400份；所述油相；10-250份，優(yōu)選15-220份，再優(yōu)選20-210份，再優(yōu)選30-200份，再 優(yōu)選40-180份，再優(yōu)選50-160份，再優(yōu)選60-140份，再優(yōu)選80-120份；所述固體吸附劑： 0-1500份，優(yōu)選100-1400份，再優(yōu)選150-1200份，再優(yōu)選200-1100份，再優(yōu)選250-1000份， 再優(yōu)選300-900份，再優(yōu)選400-800份。所述穩(wěn)定劑為：50-500份，優(yōu)選60-450份，再優(yōu)選 80-400份，再優(yōu)選80-350份，再優(yōu)選100-300份，再優(yōu)選120-280份，再優(yōu)選150-250份； 所述輔助穩(wěn)定劑；10-50份，優(yōu)選15-45份，再優(yōu)選20-40份，再優(yōu)選22-35份，再優(yōu)選25-30 份。
[0025] 所述阿瑞化坦，W組合物總重的百分比計(jì)，所占比例為0. 5-15%;優(yōu)選1-10%更優(yōu) 選3-7 %。在一些實(shí)施例中，當(dāng)組合物為液體納米組合物時(shí)，所述所述阿瑞化坦，W組合物總 重的百分比計(jì)，所占比例為0. 5-10% ;優(yōu)選1-6更優(yōu)選2-5。在一些實(shí)施例中，當(dāng)組合物為 固體納米組合物時(shí)，所述所述阿瑞化坦，W組合物總重的百分比計(jì)，所占比例為0. 515% ;優(yōu) 選0. 8-8 %更優(yōu)選1-6%。
[0026] 所述乳化劑，W組合物總重的百分比計(jì)，所占比例為2-60%，優(yōu)選8-50%，更優(yōu)選 15-40%。在一些實(shí)施例中，當(dāng)組合物為液體納米組合物時(shí)，所述乳化劑，W組合物總重的 百分比計(jì)，所占比例為10-60%，優(yōu)選20-50%，更優(yōu)選25-40 %。在一些實(shí)施例中，當(dāng)組合 物為固體納米組合物時(shí)，所述乳化劑，W組合物總重的百分比計(jì)，所占比例為2-50%，優(yōu)選 8-45%，更優(yōu)選 15-40%。
[0027] 所述助乳化劑，W組合物總重的百分比計(jì)，所占比例為5-50,優(yōu)選8-45%，更優(yōu)選 10-35%。在一些實(shí)施例中，當(dāng)組合物為液體納米組合物時(shí)，所述助乳化劑，W組合物總重的 百分比計(jì)，所占比例為5-50%，優(yōu)選8-45 %，更優(yōu)選10-40 %。在一些實(shí)施例中，當(dāng)組合物 為固體納米組合物時(shí)，所述助乳化劑，W組合物總重的百分比計(jì)，所占比例為5-40%，優(yōu)選 8-35%，更優(yōu)選 10-30%。
[002引所述油相，W組合物總重的百分比計(jì)，所占比例為0.2-10%，優(yōu)選0.4-8%，更優(yōu) 選0. 5-6%。在一些實(shí)施例中，當(dāng)組合物為液體納米組合物時(shí)，所述油相，W組合物總重的 百分比計(jì)，所占比例為0. 2-10 %，優(yōu)選0. 5-8 %，更優(yōu)選1-6 %。在一些實(shí)施例中，當(dāng)組合 物為固體納米組合物時(shí)，所述油相，W組合物總重的百分比計(jì)，所占比例為0.2-8%，優(yōu)選 0. 4-7 %，更優(yōu)選 0. 5-6%。
[002引所述的穩(wěn)定劑，W組合物總重的百分比計(jì)，所占比例為1-25%，優(yōu)選2-19%，更優(yōu) 選3-18%。在一些實(shí)施例中，當(dāng)組合物為液體納米組合物時(shí)，所述穩(wěn)定劑，W組合物總重 的百分比計(jì)，所占比例為1-25%。優(yōu)選2-20%，更優(yōu)選3-18%。在一些實(shí)施例中，當(dāng)組合 物為固體納米組合物時(shí)，所述穩(wěn)定劑，W組合物總重的百分比計(jì)，所占比例為1-20%，優(yōu)選 2-18%，更優(yōu)選 3-14%。
[0030] 所述的輔助穩(wěn)定劑，W組合物總重的百分比計(jì)，所占比例為0. 2-7 %，優(yōu)選 0. 5-4. 5%，更優(yōu)選1-4%。在一些實(shí)施例中，當(dāng)組合物為液體納米組合物時(shí)，所述穩(wěn)定劑， W組合物總重的百分比計(jì)，所占比例為0. 2-6%，優(yōu)選0. 5-5%，更優(yōu)選1-4%。在一些實(shí)施 例中，當(dāng)組合物為固體納米組合物時(shí)，所述乳化劑，W組合物總重的百分比計(jì)，所占比例為 0. 2-5 %，優(yōu)選 0. 5-4%，更優(yōu)選 1-3%。
[0031] 當(dāng)組合物為固體組合物時(shí)，在一些實(shí)施例中，組合物含有固體吸附劑，所述固體吸 附劑，W組合物總重的百分比計(jì)，所占比例為18-65%，優(yōu)選20-50%，更優(yōu)選25-45%。
[0032] 本發(fā)明所述的"長(zhǎng)鏈油"及其各甘油醋的碳鏈?zhǔn)侵柑荚訑?shù)為14-22,優(yōu)選碳原子 數(shù)為16-20,更優(yōu)選碳原子數(shù)為16-18。
[0033] 本發(fā)明所述的"中鏈油"及其各甘油醋的碳鏈?zhǔn)侵柑荚訑?shù)為6-12,優(yōu)選碳原子數(shù) 為7-11，更優(yōu)選碳原子數(shù)為8-10。
[0034] 在優(yōu)選的實(shí)施例中，本發(fā)明所述的阿瑞化坦納米組合物，其中阿瑞匹坦與乳化劑 的重量比為1 : 24~1 : 1，優(yōu)選1 : 12~1 : 2,更優(yōu)選1 : 8~1 : 4。
[0035] 在優(yōu)選的實(shí)施例中，本發(fā)明所述的阿瑞化坦納米組合物，其中阿瑞匹坦與助乳化 劑的重量比為1 : 20~1 : 0. 8,優(yōu)選1 : 10~1 : 2,更優(yōu)選1 : 8~1 : 3。
[0036] 在優(yōu)選的實(shí)施例中，本發(fā)明所述的阿瑞化坦納米組合物，其中阿瑞匹坦與油相的 重量比為1 : 5~5 : 1，優(yōu)選1 : 3~3 : 1，更優(yōu)選1 : 2~2 : 1。
[0037] 在優(yōu)選的實(shí)施例中，本發(fā)明所述的阿瑞化坦納米組合物，其中阿瑞匹坦與穩(wěn)定劑 的重量比為1 : 8~1 : 1，優(yōu)選1 : 6~1 : 1.5,更優(yōu)選1 : 5~1 : 2。
[0038] 在優(yōu)選的實(shí)施例中，本發(fā)明所述的阿瑞化坦納米組合物，其中阿瑞匹坦與輔助穩(wěn) 定劑的重量比為1 : 1~10 : 1，優(yōu)選2 : 1~8 : 1，更優(yōu)選3 : 1~7 : 1。
[0039] 本發(fā)明所述的阿瑞化坦納米組合物，各組分的單位重量為：阿瑞化坦；20-150mg， 優(yōu)選4〇-125mg,再優(yōu)選8〇-125mg。和/或乳化劑；40-900mg,優(yōu)選60-800mg,再優(yōu)選 80-700mg，再優(yōu)選90-600mg，再優(yōu)選100-500mg，再優(yōu)選200-400mg。和/或助乳化劑： 20-1000mg,優(yōu)選 40-1000mg,再優(yōu)選 50-900mg,再優(yōu)選 60-800mg,再優(yōu)選 80-700mg,再優(yōu)選 100-600mg，再優(yōu)選 150-500mg，再優(yōu)選 200-400mg。和 / 或油相；10-250mg，優(yōu)選 15-220mg， 再優(yōu)選20-2lOmg,再優(yōu)選30-200mg,再優(yōu)選40-180mg,再優(yōu)選50-160mg,再優(yōu)選60-140mg, 再優(yōu)選80-120mg。和/或穩(wěn)定劑；50-500mg，優(yōu)選60-450mg，再優(yōu)選80-400mg，再優(yōu)選 80-350mg,再優(yōu)選100-300mg,再優(yōu)選120-280mg,再優(yōu)選150-250mg。和/或輔助穩(wěn)定 劑；10-50mg，優(yōu)選15-45mg，再優(yōu)選20-40mg，再優(yōu)選22-35mg，再優(yōu)選25-30mg。和/或固 體吸附劑；0-1500mg,優(yōu)選100-1400mg,再優(yōu)選150-1200mg,再優(yōu)選200-1100mg,再優(yōu)選 250-1000mg，再優(yōu)選 300-900mg，再優(yōu)選 400-800mg。
[0040] 本發(fā)明所述的阿瑞化坦納米組合物，其特征在于可W用于口服溶液劑、硬膠囊劑、 軟膠囊劑、干混懸劑、混懸劑、片劑、注射劑、凍干粉針劑。
[0041] 本發(fā)明所述的阿瑞化坦納米組合物的制備方法，其特征是；所述制備方法包括W 下步驟：
[004引 a、按照比例稱取阿瑞化坦及穩(wěn)定劑，混合均勻，作為混合物I ;
[0043] b、按照比例稱取乳化劑、助乳化劑、油相、輔助穩(wěn)定劑，與混合物I混合均勻，將其 分裝入適宜容器中，密閉，室溫避光保存，即得阿瑞化坦納米組合物。
[0044] 按比例稱取固體吸附劑，加入上述阿瑞化坦納米組合物中，并混合均勻，采用適當(dāng) 的干燥方法干燥，即得固體狀態(tài)的阿瑞化坦納米組合物。
[0045] 發(fā)明人在實(shí)驗(yàn)室初步研究中發(fā)現(xiàn)，阿瑞化坦在油中溶解性很差，溶解速度也很慢， 即使通過降低藥物濃度使其勉強(qiáng)溶解于油相中，在室溫條件下放置幾天后油相底部也會(huì)出 現(xiàn)沉淀，表明藥物在油相中容易析出固體。因此，申請(qǐng)者嘗試更換各種油相，同時(shí)引入乳化 劑，但阿瑞化坦溶解后形成的溶液放置穩(wěn)定性仍然很不理想。申請(qǐng)者在后來(lái)的篩選過程中 偶然發(fā)現(xiàn)：當(dāng)體系中加入穩(wěn)定劑后，雖然不能明顯改善阿瑞化坦的溶解速度，但是長(zhǎng)時(shí)間攬 拌后阿瑞化坦溶解度明顯增加，尤其令人意外的是，加入穩(wěn)定劑后所形成的溶液，經(jīng)數(shù)十天 放置始終未析出沉淀，一直為澄清溶液。
[0046] 在此基礎(chǔ)上，申請(qǐng)者通過進(jìn)一步研究還發(fā)現(xiàn)，混合順序?qū)Π⑷鸹沟娜芙庑杂酗@ 著影響，將阿瑞化坦先與穩(wěn)定劑充分混合均勻，更能充分發(fā)揮穩(wěn)定劑的作用。此外，在研究 過程中還發(fā)現(xiàn)，當(dāng)穩(wěn)定劑比例過低時(shí)，阿瑞化坦在油中的溶解度增加不多，不足W提高其口 服吸收能力，送對(duì)于所有藥劑學(xué)工作者都是可W理解的；但令人意外的是，當(dāng)穩(wěn)定劑用量過 大時(shí)，并非如預(yù)測(cè)的郝樣使阿瑞化坦溶解能力增強(qiáng)，過量的穩(wěn)定劑反而導(dǎo)致阿瑞化坦溶解 速度變慢，大大延長(zhǎng)了溶解所需要的時(shí)間，而且使體系的穩(wěn)定性變差，放置后易產(chǎn)生渾濁。 因此，本發(fā)明對(duì)阿瑞化坦與穩(wěn)定劑的比例進(jìn)行了全面細(xì)致的研究，結(jié)果表明阿瑞化坦與穩(wěn) 定劑的比例在1 : 5~1 : 2范圍內(nèi)時(shí)，阿瑞化坦的溶解度和體系的穩(wěn)定性最好。
[0047] 此外，本發(fā)明研究還發(fā)現(xiàn)，在上述比例的穩(wěn)定劑提高阿瑞化坦在油相中的溶解度 的優(yōu)良性質(zhì)下，向體系中加入適當(dāng)種類和用量的輔助穩(wěn)定劑，將進(jìn)一步提高穩(wěn)定劑的作用， 即使體系在4(TC，相對(duì)濕度75 %的加速實(shí)驗(yàn)條件下放置，仍較為穩(wěn)定，溶液中未出現(xiàn)渾濁 或沉淀。
[0048] 阿瑞化坦為口服止吐藥，將其制成口服制劑，不僅需要解決溶出度及生物利用度 的問題，其味道和口感對(duì)于患者的依從性也非常重要；而本發(fā)明中使用的油溶性輔料（例 如油相和乳化劑）口感油膩，因此，申請(qǐng)者起初采用藥劑學(xué)工作者通常采用的掩味劑（粉 末香精、甜味劑等），初步結(jié)果表明，送些掩味劑有一定效果，但無(wú)法根除油溶性輔料特有的 不良口感和味道。于是，申請(qǐng)者在更廣的范圍內(nèi)尋找可能掩味的方法，經(jīng)大量的考察研究發(fā) 現(xiàn)，若采用微晶纖維素或微粉硅膠等固體輔料做吸附劑，不但可W改善物料的狀態(tài)，更重要 的是可W充分掩味，因此，本發(fā)明所述的阿瑞化坦納米組合物的組成，在原有阿瑞化坦、油 相、乳化劑、輔助乳化劑、穩(wěn)定劑和輔助穩(wěn)定劑的基礎(chǔ)上，增加了固體吸附掩味劑，使得該組 合物兼具口感佳、吸收好兩大優(yōu)點(diǎn)。
[004引有益效果：
[0050] 本發(fā)明采用W上技術(shù)方案，將阿瑞化坦制成納米組合物，在提高阿瑞化坦溶解度、 生物利用度的同時(shí)提高了阿瑞化坦的物理穩(wěn)定性，避免了其結(jié)晶析出。額外地，將阿瑞化坦 納米組合物進(jìn)一步制備成固體納米組合物時(shí)，大大改善了其不良的口感和味道，送對(duì)于止 吐藥而言，是極為重要的一項(xiàng)性能改善，使得患者服用的順應(yīng)性大大加強(qiáng)?；谔岣甙⑷鸹?坦的生物利用度、提高其穩(wěn)定性和改善口感的有益效果，本發(fā)明拓寬了阿瑞化坦的使用人 群范圍；在提高了藥物在組合物中的穩(wěn)定性W及生物利用度的同時(shí)，降低了阿瑞化坦治療 的毒副作用，能夠有效地治療各種化療后的急性和延遲性惡必或嘔吐發(fā)作。所w，阿瑞化坦 納米組合物具有較高的經(jīng)濟(jì)價(jià)值和社會(huì)推廣價(jià)值。
【附圖說明】：
[0051] 圖1為阿瑞化坦納米組合物（實(shí)施例1)再分散性試驗(yàn)粒徑分布圖；
[0052] 圖2為阿瑞化坦納米組合物的溶出度曲線圖；
[0053] 圖3為阿瑞化坦納米組合物大鼠給藥后的藥時(shí)曲線圖。 具體實(shí)施例：
[0054] 實(shí)施例1 :
[0055] 制備一種阿瑞化坦納米組合物，其組成成分如下：
[0056] 組成 單位用量（mg) 作用 阿瑞化坦 80 原料藥 天然大豆磯脂 180 穩(wěn)定劑 聚氧立帰藍(lán)麻油EL35 300 現(xiàn)化劑 丙二醇 300 輔助乳化劑 乙醇 25 輔助乳化劑 中鏈油甘油三醋 40 油相 維生素 E 20 輔助穩(wěn)定劑 微粉珪膠 150 固體吸附劑 微晶纖維素 300 固體吸附劑
[0057] 阿瑞化坦納米組合物的制備方法包括W下步驟：
[005引按照比例稱取阿瑞化坦與天然大豆磯脂，混合均勻，作為混合物I ;按照比例稱取 聚氧己帰藍(lán)麻油化35、丙二醇、己醇、中鏈油甘油Η醋、維生素 E，與混合物I混合均勻，即得 阿瑞化坦納米組合物；將其分裝入適宜容器中，密閉，室溫避光保存；
[0059] 取上述制得的阿瑞化坦納米組合物，按照用量比例與微粉硅膠、微晶纖維素混合 均勻，采用噴霧干燥法進(jìn)行干燥，即得固體狀態(tài)的阿瑞化坦納米組合物。
[0060] 實(shí)施例2 :
[0061] 制備一種阿瑞化坦納米組合物，其組成成分如下：
[0062] 組成 單位用量（mg) 作用 阿瑞化坦 125 原料藥 天然卵磯脂 500 穩(wěn)定劑 聚氧石稀氨化蔑麻油RH40 900 乳化劑 聚藝二醇1000 1000 輔助乳化劑 乙醇 80 輔助現(xiàn)化劑 亞油酸乙醋 250 油相 維生素 E棟桐酸醋 50 輔助穩(wěn)定劑 普朗尼克F68 400 固體吸附劑 哲丙基甲基纖維素 1100 固體吸附劑
[0063] 阿瑞化坦納米組合物的制備方法包括W下步驟：
[0064] 按照比例稱取阿瑞化坦與天然卵磯脂，混合均勻，作為混合物I ;按照比例稱取聚 氧己帰氨化藍(lán)麻油RH40、聚己二醇1000、己醇、亞油酸己醋、維生素 E蹤擱酸醋，與混合物I 混合均勻，即得阿瑞化坦納米組合物；將其分裝入適宜容器中，密閉，室溫避光保存；
[0065] 取上述制得的阿瑞化坦納米組合物，按照用量比例與普朗尼克F68、居丙基甲基纖 維素混合均勻，采用噴霧干燥法進(jìn)行干燥，即得固體狀態(tài)的阿瑞化坦納米組合物。
[006引 實(shí)施例3 :
[0067] 制備一種阿瑞化坦納米組合物，其組成成分如下：
[0068] 組成 單位用量（mg) 作用 阿瑞化坦 40 原料藥 磯脂醜乙醇胺 50 穩(wěn)定劑 聚山梨醋80 40 乳化劑
[0069] 聚立二醇2000 20 輔助乳化劑 長(zhǎng)鏈油甘油Ξ醋 10 油相 抗壞血酸掠桐酸醋 10 輔助穩(wěn)定劑 微粉珪膠 150 固體吸附劑 微晶纖維素 200 固體吸附劑 甘露醇 50 固體吸附劑
[0070] 阿瑞化坦納米組合物的制備方法包括W下步驟：
[0071] 按照比例稱取阿瑞化坦與磯脂醜己醇胺，混合均勻，作為混合物I ;按照比例稱取 聚山梨醋80、聚己二醇2000、長(zhǎng)鏈油甘油Η醋、抗壞血酸蹤擱酸醋，與混合物I混合均勻，即 得阿瑞化坦納米組合物；將其分裝入適宜容器中，密閉，室溫避光保存；
[0072] 取上述制得的阿瑞化坦納米組合物，按照用量比例與微粉硅膠、微晶纖維素、甘露 醇混合均勻，采用真空干燥法進(jìn)行干燥，即得固體狀態(tài)的阿瑞化坦納米組合物。
[0073] 實(shí)施例4 :
[0074] 制備一種阿瑞化坦納米組合物，其組成成分如下：
[00 巧] 組成 單位用量（mg) 作用 阿瑞化坦 80 原料藥 磯脂醜膽堿 250 穩(wěn)定劑 聚氧乙稀魔麻油EL35 500 乳化劑 丙二醇 400 輔助乳化劑 乙醇 20 輔助乳化劑 中鏈油甘油三醋 80 油相 維生素 E 30 輔助穩(wěn)定劑 依地酸巧鋼 5 輔助穩(wěn)定劑 對(duì)苯二酷 8 輔助穩(wěn)定劑
[0076] 阿瑞化坦納米組合物的制備方法包括W下步驟：
[0077] 按照比例稱取阿瑞化坦與磯脂醜膽堿，混合均勻，作為混合物I ;按照比例稱取聚 氧己帰藍(lán)麻油EL35、丙二醇、己醇、中鏈油甘油Η醋、維生素 E、依地酸巧鋼、對(duì)苯二酪，與混 合物I混合均勻，即得阿瑞化坦納米組合物；將其分裝入適宜容器中，密閉，室溫避光保存， 即得液體狀態(tài)的阿瑞化坦納米組合物。
[007引 實(shí)施例5 :
[0079] 制備一種阿瑞化坦納米組合物，其組成成分如下：
[0080] 組成 單位用量（mg) 作用 阿瑞化坦 80 原料藥 天然大豆磯脂 200 穩(wěn)定劑 磯脂醜甘油 25 穩(wěn)定劑 聚乙二醇硬脂酸醋15 200 乳化劑 聚乙二醇400 150 輔助乳化劑 乙醇 30 輔助乳化劑 中鏈油甘油Ξ醋 50 油相 維生素 E 30 輔助穩(wěn)定劑 依地酸二鋼 10 輔助穩(wěn)定劑 微晶纖維素 550 固體吸附劑 十二烷基硫酸鑰 30 固體吸附劑
[0081] 阿瑞化坦納米組合物的制備方法包括W下步驟：
[0082] 按照比例稱取阿瑞化坦與天然大豆磯脂、磯脂醜甘油，混合均勻，作為混合物I ; 按照比例稱取聚己二醇硬脂酸醋15、聚己二醇400、己醇、中鏈油甘油Η醋、維生素 E、依地 酸二鋼，與混合物I混合均勻，即得阿瑞化坦納米組合物；將其分裝入適宜容器中，密閉，室 溫避光保存；
[0083] 取上述制得的阿瑞化坦納米組合物，按照用量比例與微晶纖維素和十二烷基硫酸 鋼混合均勻，采用冷凍干燥法進(jìn)行干燥，即得固體狀態(tài)的阿瑞化坦納米組合物。
[0084] 實(shí)施例6 :
[0085] 制備一種阿瑞化坦納米組合物，其組成成分如下：
[0086] 組成 單位用量（mg) 作用 阿瑞郵坦 20 原料藥 憐脂醜絲氨酸 80 穩(wěn)定劑
[0087] 辛酸癸酸聚乙二醇甘油醋 600 乳化劑 二乙二醇單乙基酸 200 輔助E化劑 聚乙二醇400 300 輔助乳化劑 肉豆寇酸異丙醋 30 硫脈 20 輔助穩(wěn)定劑 微粉硅膠 400 固體吸附劑 留丙基甲基纖維素 900 固體吸附劑
[008引阿瑞化坦納米組合物的制備方法包括W下步驟：
[0089] 按照比例稱取阿瑞化坦與磯脂醜絲氨酸，混合均勻，作為混合物I ;按照比例稱取 辛酸癸酸聚己二醇甘油醋、二己二醇單己基離、聚己二醇400、肉豆護(hù)酸異丙醋、硫脈，與混 合物I混合均勻，即得阿瑞化坦納米組合物；將其分裝入適宜容器中，密閉，室溫避光保存；
[0090] 取上述制得的阿瑞化坦納米組合物，按照用量比例與為粉硅膠、居丙基甲基纖維 素混合均勻，采用冷凍干燥法進(jìn)行干燥，即得固體狀態(tài)的阿瑞化坦納米組合物。
[0091] 實(shí)施例7:
[0092] 制備一種阿瑞化坦納米組合物，其組成成分如下：
[0093] 組成 單位用量（mg) 作用 阿瑞化坦 80 原料藥 天然卵磯脂 450 穩(wěn)定劑 聚氧乙?guī)被?dāng)麻油RH40 900 郛化劑 丙二醇 50 輔助乳化劑 聚石二醇1000 150 輔助乳化劑 長(zhǎng)鏈油甘袖Ξ醋 70 油相 維生素 E棟?rùn)谒岽?30 輔助穩(wěn)定劑 普朗尼克F127 300 固體吸附劑 十二挽基硫酸鋼 50 固體吸附劑 微晶纖維素 500 固體吸附劑
[0094] 阿瑞化坦納米組合物的制備方法包括W下步驟：
[009引按照比例稱取阿瑞化坦與天然卵磯脂，混合均勻，作為混合物I ;按照比例稱取聚 氧己帰氨化藍(lán)麻油RH40、丙二醇、聚己二醇1000、長(zhǎng)鏈油甘油Η醋、維生素 E蹤擱酸醋，與混 合物I混合均勻，即得阿瑞化坦納米組合物；將其分裝入適宜容器中，密閉，室溫避光保存；
[0096] 取上述制得的阿瑞化坦納米組合物，按照用量比例與十二烷基硫酸鋼、微晶纖維 素混合均勻，采用冷凍干燥法進(jìn)行干燥，即得固體狀態(tài)的阿瑞化坦納米組合物。
[0097] 實(shí)施例8 :
[009引制備一種阿瑞化坦納米組合物，其組成成分如下：
[0099] 組成 單位用量（mg) 作用 阿瑞化坦 125 原料藥 磯脂酸 300 穩(wěn)定劑 聚乙二醇硬脂酸醋15 600 乳化劑 聚乙二醇400 400 輔助乳化劑 中鏈油甘油Ξ醋 40 油相 維生素 E 50 輔助穩(wěn)定劑 甘露醇 100 固體吸附劑 普朗尼克F68 200 固體吸附劑 聚乙稀B比咯燒S K30 400 固體吸附劑
[0100] 阿瑞化坦納米組合物的制備方法包括W下步驟：
[ow] 按照比例稱取阿瑞化坦與磯脂酸，混合均勻，作為混合物I ;按照比例稱取聚己二 醇硬脂酸醋15、聚己二醇400、中鏈油甘油Η醋、維生素 E，與混合物I混合均勻，即得阿瑞化 坦納米組合物；將其分裝入適宜容器中，密閉，室溫避光保存；
[0102] 取上述制得的阿瑞化坦納米組合物，按照用量比例與甘露醇、普朗尼克F68、聚己 帰化咯焼麗混合均勻，采用冷凍干燥法進(jìn)行干燥，即得固體狀態(tài)的阿瑞化坦納米組合物。
[0103] 具體實(shí)驗(yàn)例：
[0104] 實(shí)驗(yàn)例1 ;阿瑞化坦納米組合物的再分散性試驗(yàn)
[0105] 包括W下步驟：
[0106] 取不同實(shí)施例制備所得的阿瑞化坦納米組合物，向其中加入20倍量的水，磁力攬 拌使分散均勻，W 0. 8 μ m微孔濾膜過濾除去不溶物，濾液W馬爾文激光粒度儀測(cè)定其粒 徑，結(jié)果見下表和圖1 (實(shí)施例1制得阿瑞化坦納米組合物的粒徑分布圖）。
[0107] 馬爾文激光粒度儀的粒徑分析結(jié)果：
[010 引
[0109] 由上述結(jié)果可W看出，該組合物再分散后的平均粒徑為40~50皿，粒徑分布較 窄，多分散指數(shù)低于0. 27,符合口服微粒給藥系統(tǒng)的要求。
[0110] 實(shí)驗(yàn)例2 ;阿瑞化坦納米組合物的溶出度試驗(yàn)
[0111] 為了評(píng)價(jià)阿瑞化坦納米組合物（實(shí)施例1，實(shí)施例3,實(shí)施例5,實(shí)施例7和實(shí)施例 8)的體外溶出效果，我們進(jìn)行了溶出度試驗(yàn)，采用溶出度測(cè)定儀，測(cè)定阿瑞化坦納米組合物 在溶出介質(zhì)為0.1mol/L鹽酸溶液（模擬胃液）中不同時(shí)間的溶出百分率，并與市售品（阿 瑞化坦膠囊）比較。
[0112] 結(jié)果；由圖2可知，與市售阿瑞化坦膠囊相比，自制阿瑞化坦納米組合物具有更快 的溶出速率，20分鐘時(shí)溶出百分率接近100%，明顯高于市售品阿瑞化坦膠囊。
[011引實(shí)驗(yàn)例3 ;阿瑞化坦納米組合物的藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)
[0114] 為了評(píng)價(jià)阿瑞化坦納米組合物（實(shí)施例1，實(shí)施例3,實(shí)施例5,實(shí)施例7和實(shí)施例 8)的體內(nèi)吸收效果，我們進(jìn)行了 W市售品阿瑞化坦膠囊（80mg/粒）為參比制劑的阿瑞化 坦納米組合物的大鼠血漿藥代動(dòng)力學(xué)研究。具體實(shí)施方案如下：將健康雄性SD大鼠平均 分為兩組，每組6只，實(shí)驗(yàn)前禁食（不禁水）12h，各組分別單劑量灌胃給予阿瑞化坦納米組 合物或市售品阿瑞化坦膠囊（用5%駿甲基纖維素鋼溶液混懸，給藥劑量均相當(dāng)于阿瑞化 坦7. 2mg · kg 1)。分別于給藥后0. 5、1、2、3、4、6、8、12、24、36、48、72小時(shí)眼眶后靜脈叢取 血0. 5ml，置于預(yù)先準(zhǔn)備好的肝素鋼抗凝管中，500化· min 1離必5min，吸取上清分離血漿， 置-4(TC冰箱冷凍保存待測(cè)。用己臘沉淀血漿中蛋白并提取藥物，取上清液，采用HPLC-MS 測(cè)定其中阿瑞化坦含量，擬合藥時(shí)曲線圖（見圖3)，并計(jì)算其相對(duì)生物利用度，如下表。
[011 引
[0116] 根據(jù)藥動(dòng)學(xué)統(tǒng)計(jì)參數(shù)計(jì)算阿瑞化坦納米組合物組和市售品阿瑞化坦膠囊組之間 的相對(duì)生物利用度，均超過150%，表明口服納米技術(shù)對(duì)于阿瑞化坦的體內(nèi)吸收有顯著提 商。
[0117] W上列舉的僅是本發(fā)明的一些具體實(shí)施例及實(shí)驗(yàn)例，從本發(fā)明公開的內(nèi)容推導(dǎo)出 的所有變形，均屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種阿瑞批坦納米組合物，其特征是：所述的納米組合物的粒徑滿足10-600nm，優(yōu) 選20-400nm，再優(yōu)選30-80nm，和/或所述組合物的釋放特性滿足：在溶出介質(zhì)為0.1mol/ L鹽酸溶液中，5分鐘釋放至少20%，10分鐘至少釋放70%，20分鐘釋放至少95%，和/ 或所述組合物的生物利用度，相對(duì)于Emend而言，為其90-250 %，優(yōu)選120-200 %，更優(yōu)選 140-180%。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿瑞吡坦納米組合物，其特征是：所述的納米組合物包括阿 瑞吡坦、油相、乳化劑、助乳化劑和任選的固體吸附劑。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿瑞吡坦納米組合物，其特征在于， 所述油相選自：長(zhǎng)鏈油甘油三酯，肉豆蘧酸異丙酯，亞油酸乙酯，中鏈油甘油三酯或其 中的兩種或兩種以上混合物； 所述乳化劑選自：聚氧乙烯氫化蓖麻油，聚氧乙烯蓖麻油，聚乙二醇硬脂酸酯15,辛酸 癸酸聚乙二醇甘油酯，聚乙二醇月桂酸甘油酯，油酸聚乙二醇甘油酯，聚山梨酯80,或其中 的兩種或兩種以上的混合物； 所述助乳化劑選自丙二醇、聚乙二醇400、聚乙二醇1000、聚乙二醇2000、二乙二醇單 乙基醚、乙醇或其中的兩種或兩種以上的混合物； 所述固體吸附劑選自：微晶纖維素、普朗尼克、微粉硅膠、羥丙基甲基纖維素、甘露醇、 十二烷基硫酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮，或其中兩種或兩種以上的混合物。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的阿瑞吡坦納米組合物，其特征在于，各組分按重量份計(jì)，為： 阿瑞吡坦：20-150份，優(yōu)選40-125份，再優(yōu)選80-125份；和/或乳化劑：40-900份，優(yōu)選 60-800份，再優(yōu)選80-700份，再優(yōu)選90-600份，再優(yōu)選100-500份，再優(yōu)選200-400份；和 /或助乳化劑：20-1000份，優(yōu)選40-1000份，再優(yōu)選50-900份，再優(yōu)選60-800份，再優(yōu)選 80-700份，再優(yōu)選100-600份，再優(yōu)選150-500份，再優(yōu)選200-400份；和/或油相：10-250 份，優(yōu)選15-220份，再優(yōu)選20-210份，再優(yōu)選30-200份，再優(yōu)選40-180份，再優(yōu)選50-160 份，再優(yōu)選60-140份，再優(yōu)選80-120份；和/或固體吸附劑：0-1500份，優(yōu)選100-1400份， 再優(yōu)選150-1200份，再優(yōu)選200-1100份，再優(yōu)選250-1000份，再優(yōu)選300-900份，再優(yōu)選 400-800 份。5. 根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的阿瑞吡坦納米組合物，其特征是：所述的納米組合 物還包括穩(wěn)定劑與輔助穩(wěn)定劑。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的阿瑞吡坦納米組合物，其特征在于， 所述的穩(wěn)定劑為天然磷脂、合成磷脂及其衍生物，或其中的兩種或兩種以上的混合物。 其中，天然磷脂包括磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、鞘磷脂、磷脂酸、磷脂酰甘油、磷脂酰絲氨 酸；合成磷脂包括二硬脂酰磷脂酰膽堿、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、二硬脂酰磷脂酰甘油、二 硬脂酰磷脂酸、油酰磷脂酰膽堿、油酰磷脂酰乙醇胺、油酰磷脂酰甘油、油酰磷脂酸、棕櫚 酰磷脂酰膽堿、棕櫚酰磷脂酰乙醇胺、棕櫚酰磷脂酰甘油、棕櫚酰磷脂酸、肉豆蘧酰磷脂酰 膽堿、肉豆蘧酰磷脂酰乙醇胺、肉豆蘧酰磷脂酰甘油、肉豆蘧酰磷脂酸、二十二碳酰磷脂酰 膽堿、二十二碳酰磷脂酰乙醇胺、二十二碳酰磷脂酰甘油、二十二碳酰磷脂酸；和/或 所述的輔助穩(wěn)定劑為抗壞血酸棕櫚酸酯、維生素 E、維生素 E棕櫚酸酯、硫脲、對(duì)苯二 酚、依地酸二鈉、依地酸鈣鈉，或其中兩種或兩種以上的混合物。7. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的阿瑞吡坦納米組合物，其特征在于，按重量份計(jì)， 穩(wěn)定劑為：50-500份，優(yōu)選60-450份，再優(yōu)選80-400份，再優(yōu)選80-350份，再優(yōu)選 100-300份，再優(yōu)選120-280份，再優(yōu)選150-250份； 輔助穩(wěn)定劑：10-50份，優(yōu)選15-45份，再優(yōu)選20-40份，再優(yōu)選22-35份，再優(yōu)選25-30 份。8. 根據(jù)權(quán)利要求2-6任一項(xiàng)所述的阿瑞吡坦納米組合物的制備方法，其特征是：所述 制備方法包括以下步驟： a、 按照比例稱取阿瑞吡坦及穩(wěn)定劑，混合均勻，作為混合物I ; b、 按照比例稱取乳化劑、助乳化劑、油相、輔助穩(wěn)定劑，與混合物I混合均勻，將其分裝 入適宜容器中，密閉，室溫避光保存，即得阿瑞吡坦納米組合物。 按比例稱取固體吸附劑，加入上述阿瑞吡坦納米組合物中，并混合均勻，采用適當(dāng)?shù)母?燥方法干燥，即得固體狀態(tài)的阿瑞吡坦納米組合物。9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的阿瑞吡坦納米組合物的制備方法中，干燥方法為冷凍干燥、 真空干燥或噴霧干燥。10. 根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)所述的阿瑞吡坦納米組合物，其特征在于，所述組合物可 以用于以下劑型：口服溶液劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、干混懸劑、混懸劑、片劑、注射劑、凍干 粉針劑。11. 根據(jù)權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)所述的阿瑞吡坦納米組合物在制備預(yù)防化療引起的急 性和遲發(fā)性惡心和嘔吐，以及用于預(yù)防手術(shù)后的惡心和嘔吐的藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】A61K47/04GK105878250SQ201410587198
【公開日】2016年8月24日
【申請(qǐng)日】2014年10月29日
【發(fā)明人】李馨儒, 劉艷, 楊卓理, 陳蒙蒙
【申請(qǐng)人】北京樂嘉寶醫(yī)藥科技有限責(zé)任公司