包含非聚結(jié)性不透射線的納米顆粒的氰基丙烯酸酯組合物的制作方法
【專利摘要】不透射線的醫(yī)學(xué)氰基丙烯酸酯組合物，其包含：氰基丙烯酸酯單體；和包含平均尺寸小于約15納米(nm)的納米顆粒的不透射線劑，其中所述納米顆粒在約20攝氏度(℃)下在組合物內(nèi)基本上不聚結(jié)，并且其中所述組合物具有約1,000厘泊(cP)至約2,000cP的粘度。
【專利說明】包含非聚結(jié)性不透射線的納米顆粒的氨基丙稀酸醋組合物
[000。 背景
[0002] 健康腿靜脈包括瓣膜，其允許血液在一個方向上從下肢朝向屯、臟移動。運(yùn)些瓣膜 當(dāng)血液朝向屯、臟流動時打開，并且閉合W防止靜脈返流或血液回流。當(dāng)靜脈變?nèi)趸驍U(kuò)張時， 其瓣膜不能適當(dāng)?shù)亻]合，導(dǎo)致靜脈返流和來自腿部的靜脈血液引流受損。靜脈返流在淺靜 脈是最常見的。最大的淺靜脈是大隱靜脈，其從腳上方延伸到腹股溝，其在腹股溝處源于深 靜脈。
[0003] 引起靜脈返流疾病的原因包括女性性別、遺傳、肥胖、缺乏體育活動、多胎妊娠、年 齡、腿部血凝塊的既往史和設(shè)及長期站立的職業(yè)。根據(jù)人口研究，可見的迂回性靜脈曲張 (靜脈返流疾病的常見指征)的發(fā)生率對成年男性高達(dá)15% W及對成年女性高達(dá)25%。超過 !，〇〇〇例患者的臨床登記顯示，接受靜脈返流治療的患者的平均年齡為48,并且超過75%的 患者為女性。
[0004] 靜脈返流可W根據(jù)嚴(yán)重程度分為無癥狀或有癥狀的。有癥狀的靜脈返流疾病是疾 病的更晚期，并且可W對患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響?；加杏邪Y狀的靜脈返流疾病的 患者由于癥狀和體征的組合可W尋求治療，所述癥狀和體征的組合可W包括腿部疼痛和腫 脹;疼痛的靜脈曲張;皮膚變化，如變色或發(fā)炎;和開放性皮膚潰瘍。
[0005] 治療有癥狀的靜脈返流的主要目標(biāo)是在其源頭(例如大隱靜脈)消除返流。如果病 變靜脈被閉合或移除，血液可W自動變更路線進(jìn)入其他靜脈，而對患者沒有任何已知的不 良后果。
[0006] 目前治療大隱靜脈中的返流的非侵入性方法包括射頻(RF)消融、激光吸熱消融和 硬化療法，包括泡沫硬化療法。射頻消融和激光消融需要腫脹麻醉，其產(chǎn)生持續(xù)數(shù)周的沿大 腿內(nèi)側(cè)和小腿上部內(nèi)側(cè)的挫傷和疼痛，并且兩者可W具有燒傷和神經(jīng)損傷的副作用。除了 昂貴的處理機(jī)制W外，射頻消融和激光消融還需要資金購買射頻裝置或激光箱，通常成本 大于50,000美元。雖然泡沫硬化療法是相對非侵入性的，其具有高比例的復(fù)發(fā)和潛在的副 作用。所有方法需要穿2-4周壓力襪。
[0007] 發(fā)明概述
[000引在一個實(shí)例中，本公開設(shè)及一種方法，所述方法包括不透射線的醫(yī)學(xué)氯基丙締酸 醋組合物，所述組合物包含氯基丙締酸醋單體;和包含具有平均尺寸小于約15納米(nm)的 納米顆粒的不透射線劑(radiopacifier )，其中在約20攝氏度（°C)下所述納米顆粒在組合 物內(nèi)基本上不聚結(jié)，并且其中所述組合物具有約1，000厘泊(cP)至約2,000cP的粘度。
[0009] 在另一個實(shí)例中，本公開設(shè)及形成不透射線的醫(yī)學(xué)氯基丙締酸醋組合物的方法， 所述方法包括混合氯基丙締酸醋單體和包含具有平均尺寸小于約15nm的納米顆粒的不透 射線劑，其中在約20°C下所述納米顆粒在組合物內(nèi)基本上不聚結(jié)，并且其中所述組合物具 有約l，000cP至約2,000cP的粘度。
[0010] 在另一個實(shí)例中，本公開設(shè)及治療患者的方法，包括將不透射線的醫(yī)學(xué)氯基丙締 酸醋組合物注射到患者的體腔內(nèi)，所述組合物包含氯基丙締酸醋單體和包括平均尺寸小于 約15nm的納米顆粒的不透射線劑，其中在約20°C下所述納米顆粒在組合物內(nèi)基本上不聚 結(jié)，并且其中所述組合物具有約1，OOOcP至約2，OOOcP的粘度。
[0011] 本文還公開了治療靜脈的方法，包括W下步驟：向遠(yuǎn)端推進(jìn)導(dǎo)管穿過靜脈中的治 療區(qū)；在治療區(qū)的遠(yuǎn)端處的靜脈中產(chǎn)生第一閉塞;靠著第一閉塞的近端側(cè)將第一團(tuán)介質(zhì)引 入靜脈;在靜脈中產(chǎn)生至少第二閉塞，所述至少第二閉塞與第一閉塞向近端隔開;靠著第二 閉塞的近端側(cè)將第二團(tuán)介質(zhì)引入靜脈;和從靜脈抽出導(dǎo)管。
[0012] 還公開了治療靜脈的方法，包括W下步驟:在靜脈中產(chǎn)生閉塞;安置導(dǎo)管的遠(yuǎn)端W 在閉塞和導(dǎo)管之間的靜脈內(nèi)限定第一體積;和從導(dǎo)管將第二體積的介質(zhì)引入靜脈;其中所 述第二體積為所述第一體積的至少約110%。
[0013] 在另一個實(shí)施方案中，公開了治療靜脈的方法，包括W下步驟:在靜脈中產(chǎn)生閉 塞;在靜脈內(nèi)安置導(dǎo)管的遠(yuǎn)端，所述導(dǎo)管具有遠(yuǎn)端開口和側(cè)壁;和通過遠(yuǎn)端開口 W足W在導(dǎo) 管側(cè)壁和靜脈壁之間圍繞導(dǎo)管向近端推進(jìn)的體積引入介質(zhì)。
[0014] 進(jìn)一步公開了用于治療靜脈的系統(tǒng)，包括用于將靜脈閉塞物質(zhì)遞送到靜脈中的注 射器。注射器可W可操作地連接到控制件。所述控制件可W例如具有可操作地配置成W預(yù) 設(shè)量驅(qū)動注射器的表盤、按鈕、腳踏板等，并且可W包括電子件如處理器和/或軟件。激活控 制件導(dǎo)致注射器將約〇.〇5mL至3mL的靜脈閉塞物質(zhì)團(tuán)遞送到靜脈中。將系統(tǒng)配置為遞送多 個間隔開的靜脈閉塞物質(zhì)團(tuán)。系統(tǒng)中還包括具有遠(yuǎn)端開口和側(cè)壁的導(dǎo)管，所述導(dǎo)管可操作 地配置成與注射器連接，其中所述導(dǎo)管配置成向遠(yuǎn)端推進(jìn)穿過靜脈中的治療區(qū)。注射器可 W包括噴膠槍，其還可W包括適配器，可W如W下所述。導(dǎo)管可W包括用于可操作地連接到 注射器的盧爾鎖。該系統(tǒng)還可W包括一定體積的靜脈閉塞物質(zhì)，如在一些實(shí)施方案中約ImL 至20mL的靜脈閉塞物質(zhì)。靜脈閉塞物質(zhì)可W是氯基丙締酸醋，并且進(jìn)一步包括配置成從外 部壓縮靜脈的壓縮元件?？刂萍蒞配置成驅(qū)動注射器W通過遠(yuǎn)端開口 W足W在導(dǎo)管側(cè)壁 和靜脈壁之間圍繞導(dǎo)管向近端推進(jìn)的體積引入介質(zhì)。系統(tǒng)還可W包括封堵器，其包括框架 部分和屏障部分，其實(shí)例在W下進(jìn)一步詳細(xì)描述。
[0015] 在另一個實(shí)施方案中，公開了用于治療靜脈的系統(tǒng)，其包括:導(dǎo)管，所述導(dǎo)管包括 近端開口、遠(yuǎn)端開口和側(cè)壁，所述導(dǎo)管配置成遞送靜脈內(nèi)的靜脈閉塞物質(zhì)，所述導(dǎo)管具有足 W從遠(yuǎn)端腿淺靜脈延伸到股淺靜脈結(jié)的長度;配置成至少部分容納穿過其的導(dǎo)管的護(hù)套， 所述護(hù)套具有約25厘米（cm)至約100cm的長度和約3French至約7French的內(nèi)徑；和攜帶靜 脈閉塞物質(zhì)的注射器，所述注射器可操作地連接到導(dǎo)管并且包括控制件，其中所述控制件 的驅(qū)動導(dǎo)致注射預(yù)定體積的靜脈閉塞物質(zhì)，其中該預(yù)定體積的靜脈閉塞物質(zhì)為約0.05mL至 0.5mL〇
[0016] 在又一個實(shí)施方案中，公開了導(dǎo)管，其包括近端開口，具有遠(yuǎn)端開口的遠(yuǎn)端，和側(cè) 壁，所述導(dǎo)管配置成遞送靜脈內(nèi)的靜脈閉塞物質(zhì)，所述導(dǎo)管具有足W從遠(yuǎn)端腿淺靜脈延伸 到股淺靜脈結(jié)的長度;配置成至少部分容納穿過其的導(dǎo)管的護(hù)套，所述護(hù)套具有約25cm至 約100cm的長度;和攜帶靜脈閉塞物質(zhì)的注射器，所述注射器可操作地連接到導(dǎo)管并且包括 控制件，其中當(dāng)導(dǎo)管的遠(yuǎn)端被安置在靜脈中的閉塞的近端的靜脈內(nèi)時，控制件的驅(qū)動導(dǎo)致 注射預(yù)定體積的靜脈閉塞物質(zhì)進(jìn)入導(dǎo)管并離開導(dǎo)管遠(yuǎn)端開口，其中所述預(yù)定體積足W在導(dǎo) 管側(cè)壁和靜脈壁之間圍繞導(dǎo)管向近端推進(jìn)靜脈閉塞物質(zhì)。
[0017] 在一些實(shí)施方案中，本文還公開了不透射線的醫(yī)學(xué)氯基丙締酸醋組合物，包含W 下一種或多種:氯基丙締酸醋單體、增稠劑、阻聚劑和不透射線劑，所述不透射線劑包含具 有平均尺寸小于約15]11]1、1〇]11]1、5]11]1或更小的納米顆粒。在一些實(shí)施方案中，納米顆粒在選擇 的溫度例如約20°C下，在組合物內(nèi)不聚結(jié)或基本上不聚結(jié)。在一些實(shí)施方案中，組合物具有 大于約2周的儲存期，并且其中所述組合物具有約l，000cP至約2,000cP的粘度。
[0018] 在一些實(shí)施方案中，本文公開了治療患者的方法。所述方法包括提供不透射線的 醫(yī)學(xué)氯基丙締酸醋組合物的步驟，所述組合物包含氯基丙締酸醋單體和含有納米顆粒的不 透射線劑。納米顆粒可W具有例如小于約15nm的平均尺寸。在一些實(shí)施方案中，所述納米顆 粒在約20°C下在組合物內(nèi)基本上不聚結(jié)。在一些實(shí)施方案中，所述組合物具有約1，000cp至 約2,000cp的粘度。組合物可W被注射到患者的體腔中；并且在成像(例如射線照相成像)下 可視化組合物。
[0019] 附圖的簡要說明
[0020] 圖1-11示意性地示出了根據(jù)本發(fā)明的一個實(shí)施方案，使用靜脈閉塞物質(zhì)和成像工 具閉塞靜脈如大隱靜脈的方法。
[0021] 圖12-16示意性地示出了根據(jù)本發(fā)明的另一個實(shí)施方案，用于閉塞靜脈如大隱靜 脈的方法。
[0022] 圖17-2化示意性地示出了根據(jù)本發(fā)明的另一個實(shí)施方案，用于閉塞靜脈如大隱靜 脈的方法。
[0023] 圖22-32示出了根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施方案，靜脈閉塞分配系統(tǒng)的各種視圖和部 件。
[0024] 圖33和34示意性地示出了噴膠槍和適配器組件。
[0025] 圖35示意性地示出了根據(jù)本發(fā)明的一個實(shí)施方案的噴膠槍的前視圖。
[0026] 圖36示意性地示出了根據(jù)本發(fā)明的一個實(shí)施方案的血管閉塞系統(tǒng)的主要部件。
[0027] 圖37A-37D示出了根據(jù)本發(fā)明的一個實(shí)施方案的血管閉塞裝置的各種視圖。
[002引圖38A-38D示出了呈現(xiàn)擴(kuò)展配置的圖2A-2D的閉塞裝置。
[0029] 圖39A-39B示出了 W上圖2A-3D描述的遞送裝置的框架部分的實(shí)施方案，為了清晰 而省略了屏障部分。
[0030] 圖40是根據(jù)本發(fā)明的一個實(shí)施方案，呈現(xiàn)擴(kuò)展配置并置入容器內(nèi)的閉塞裝置的側(cè) 面橫截面視圖。
[0031] 圖41是根據(jù)本發(fā)明的一個實(shí)施方案，在遞送導(dǎo)管內(nèi)的呈現(xiàn)展開配置的閉塞裝置的 橫截面視圖。
[0032] 圖42-44示出了根據(jù)本發(fā)明的一個實(shí)施方案，在離開遞送導(dǎo)管的展開的不同階段 的閉塞裝置的橫截面透視圖。
[0033] 圖45是各種示例性不透射線的醫(yī)學(xué)氯基丙締酸醋組合物的數(shù)字X射線圖像。
[0034] 發(fā)明詳述
[0035] 本文公開了用于靜脈曲張和其他醫(yī)學(xué)病癥的最小侵入性治療的系統(tǒng)、方法和裝 置。當(dāng)本文針對裝置使用時，近端可W指朝向進(jìn)入血管的進(jìn)入插入位點(diǎn)，而遠(yuǎn)端是指離開進(jìn) 入插入位點(diǎn)并在患者的方向上。在一些實(shí)施方案中，閉塞裝置被展開W堵塞接近股淺靜脈 結(jié)(SFJ)遠(yuǎn)端的隱靜脈并產(chǎn)生扁平的形狀，使得可W進(jìn)一步使用改變靜脈W使血液流動被 阻止在其中的物質(zhì)（如硬化溶液)治療靜脈，或使用醫(yī)用粘合劑治療靜脈。在一些實(shí)施方案 中，完整的靜脈閉合是減輕由逆行靜脈流動引起的靜脈高壓的影響的所有治療的期望的臨 床結(jié)果。閉塞裝置和醫(yī)用粘合劑可w使用"單棒"法通過導(dǎo)管遞送。該方法設(shè)計(jì)成產(chǎn)生比目 前的治療方法中使用的較少的疼痛和較少的皮膚注射，W及減輕或消除患者在治療后穿戴 不舒服的壓力襪的需要。
[0036] 靜脈塌縮法
[0037] 現(xiàn)在描述治療靜脈功能不全的方法，其中靜脈至少部分沿著治療區(qū)被壓縮。根據(jù) 希望的臨床結(jié)果，運(yùn)樣做可W更好地確保靜脈部分或完全塌縮而不是僅僅閉塞。不被理論 限制，塌縮靜脈可W放置內(nèi)皮細(xì)胞的兩個或更多個腔表面彼此相對接觸，刺激纖維組織增 生并導(dǎo)致改進(jìn)的靜脈的長期閉合，具有更低的重通和靜脈再開放的風(fēng)險(xiǎn)。在一些實(shí)施方案 中，展開導(dǎo)管在進(jìn)入位點(diǎn)經(jīng)皮引入靜脈，并且經(jīng)腔內(nèi)向遠(yuǎn)端推進(jìn)穿過靜脈內(nèi)的治療區(qū)。施加 外部壓縮W使展開導(dǎo)管遠(yuǎn)端的靜脈塌縮。隨后導(dǎo)管的遠(yuǎn)端推進(jìn)到在閉塞的近端側(cè)處的閉塞 的靜脈的最前端W使在導(dǎo)管和閉塞的靜脈之間的"困住的"血液最小化。在塞形成介質(zhì)團(tuán)從 導(dǎo)管遠(yuǎn)端擠出后，在導(dǎo)管末端的閉塞迫使靜脈閉塞物質(zhì)朝向?qū)Ч懿迦朦c(diǎn)逆行流動（向近端） 進(jìn)入靜脈并降低遠(yuǎn)端流動力并與血管內(nèi)的血液混合。該方法還允許靜脈閉塞介質(zhì)替代"困 在"導(dǎo)管和閉塞的靜脈之間的任何存在的血液，并在靜脈內(nèi)形成閉塞性塞，同時使與血液的 混合最小化。該混合的降低在某些實(shí)施方案中可W是有利的，因?yàn)槠淇蒞升高靜脈閉塞介 質(zhì)和靜脈之間的結(jié)合強(qiáng)度。治療區(qū)遠(yuǎn)端的外部壓縮任選地可W被去除或可W在整個或部分 程序中保持。外部壓縮還可W發(fā)生在塞形成介質(zhì)被擠出W如上所述塌縮靜脈的靜脈區(qū)域周 圍。導(dǎo)管之后從近端縮回，同時持續(xù)或通過離散的團(tuán)貫穿治療區(qū)分配靜脈閉塞物質(zhì)，所述離 散的團(tuán)與初始團(tuán)W規(guī)則或不規(guī)則的間隔隔開。外部壓縮可W向近端繼續(xù)，在該處靜脈閉塞 物質(zhì)被分配W確保如上所述的靜脈塌縮。之后抽出導(dǎo)管，并使用常規(guī)技術(shù)閉合進(jìn)入位點(diǎn)。所 述方法在W下更詳細(xì)地描述。
[0038] 靜脈閉合系統(tǒng)可W使用巧光檢查、超聲或其他引導(dǎo)裝置進(jìn)入靜脈如大隱或小隱靜 脈或其他血管。微導(dǎo)管系統(tǒng)可W放置在金屬絲上方W將外部導(dǎo)管引入靜脈或?qū)⒆o(hù)套引入靜 脈。在一些實(shí)施方案中，靜脈盡可能在遠(yuǎn)端進(jìn)入或與臨床相關(guān)地在異常靜脈中進(jìn)入。在一些 實(shí)施方案中，閉合方法包括將導(dǎo)線上方的引導(dǎo)護(hù)套和/或擴(kuò)張器推進(jìn)到前-下腔腹壁靜脈W 下的隱股結(jié)，其在一些實(shí)施方案中可W距離隱股結(jié)約1.5至2.5cm。在將護(hù)套放置到該水平 和任選地使用超聲證實(shí)后，將內(nèi)部導(dǎo)管通過護(hù)套引入并進(jìn)行盧爾鎖或W另外的方式固定到 護(hù)套W保持固定的安置，其中尖端從護(hù)套末端延伸約5cm。
[0039] 根據(jù)圖1，閉塞方法包括提供注射器如噴膠槍300,其幫助注射靜脈閉塞物質(zhì)W閉 塞血管400。在一些實(shí)施方案中，噴膠槍300的遠(yuǎn)端302包括注射器，所述注射器可操作地通 過盧爾鎖602連接到內(nèi)部導(dǎo)管204。護(hù)套或外部導(dǎo)管202包圍內(nèi)部導(dǎo)管204,并且?guī)椭峁┰?血管400內(nèi)部的祀位點(diǎn)的入口。在一些實(shí)施方案中，首先引入外部導(dǎo)管202,接著是內(nèi)部導(dǎo)管 204,而在其他實(shí)施方案中，外部導(dǎo)管202和內(nèi)部導(dǎo)管204同時被引入。如圖1所示，外部導(dǎo)管 202和內(nèi)部導(dǎo)管204在血管400的近端402被引入，并且朝向血管的遠(yuǎn)端401引導(dǎo)，在該處靜脈 閉塞物質(zhì)將被釋放。在一個實(shí)施方案中，在靜脈閉塞物質(zhì)的釋放位點(diǎn)處，內(nèi)部導(dǎo)管204將延 伸超過外部導(dǎo)管202的遠(yuǎn)端，如約3cm至7cm，W防止任何靜脈閉塞物質(zhì)與外部導(dǎo)管202接觸。
[0040] 如圖1所示，還可W提供成像工具如超聲換能器630,其可W是多功能的，包括引導(dǎo) 一個或多個導(dǎo)管，充當(dāng)壓縮元件和/或確定可能需要進(jìn)一步閉塞或閉合的血管內(nèi)部的區(qū)域。 在一些實(shí)施方案中，超聲換能器630可W放置成在放置通過血管400的外部導(dǎo)管202和/或內(nèi) 部導(dǎo)管204之前與患者皮膚的外表面接觸。超聲換能器630可W幫助生成圖像W幫助將一個 或多個導(dǎo)管引導(dǎo)到將引入靜脈閉塞物質(zhì)的位點(diǎn)。在一些實(shí)施方案中，超聲換能器630還可在 引入靜脈閉塞物質(zhì)之前、期間或之后充當(dāng)壓縮元件W幫助閉合血管400。通過充當(dāng)壓縮元 件，超聲換能器可W幫助使血管400變平和/或降低血管400的尺寸。在一些實(shí)施方案中，超 聲換能器630可W包括多普勒血流檢測容器，并且?guī)椭_定需要進(jìn)一步閉塞或閉合的血管 400內(nèi)部的區(qū)域，從而幫助靜脈閉塞物質(zhì)的進(jìn)一步施加。
[0041] 當(dāng)內(nèi)部導(dǎo)管安置就位并使用超聲證實(shí)在隱股結(jié)W下的適合的位置時，在隱股結(jié)處 進(jìn)行壓縮并將小量的靜脈閉塞物質(zhì)注入靜脈，所述靜脈閉塞物質(zhì)包括液體粘合劑如膠，包 括氯基丙締酸醋或本文別處描述或本領(lǐng)域已知的任何物質(zhì)。隨后可W使用壓縮如外部壓縮 使靜脈塌縮，W幫助接合靜脈并使靜脈內(nèi)壁W牢固的永久結(jié)合粘附到靜脈閉塞物質(zhì)。在一 些實(shí)施方案中，可W提供除了超聲換能器或探針W外的另外的壓縮裝置(在近端或遠(yuǎn)端）W 幫助塌縮靜脈。在一些實(shí)施方案中，壓縮裝置可W是連續(xù)壓縮裝置，其配置成通過柔性加壓 袖套靠著患者的肢體施加來自壓縮機(jī)的壓縮壓力。根據(jù)希望的臨床結(jié)果，壓縮可W配置成 遞送沿其長度的均勻壓縮，W蠕動波從遠(yuǎn)端到近端的壓縮或其他模式。在一些實(shí)施方案中， 壓縮裝置可^配置成遞送至少約30、40、50、60、70、80、90、100、125、150或更多111111化的壓 力，或在一些實(shí)施方案中約30-150或50-100mm Hg。在一些實(shí)施方案中，使用遞送能量W產(chǎn) 生可控的靜脈血管疫李的外部裝置。能量可W是例如，電刺激、冷凍療法、紅外、可見或紫外 光、微波、射頻能、超聲能、磁能、熱能或能源的組合。
[0042] 根據(jù)圖2,內(nèi)部導(dǎo)管204的尖端放置在鄰近血管400的阻塞端或遠(yuǎn)端401的位點(diǎn)，其 間具有最小距離。一旦外部導(dǎo)管202和內(nèi)部導(dǎo)管204放置就位，噴膠槍300可W注射從內(nèi)部導(dǎo) 管204釋放的靜脈閉塞物質(zhì)502。在一些實(shí)施方案中，內(nèi)部導(dǎo)管204可W沿著靜脈內(nèi)的治療位 點(diǎn)釋放至少1、2、3、4、5、7、10、12、15、20或更多團(tuán)的靜脈閉塞介質(zhì)。例如，在一些實(shí)施方案 中，靜脈閉塞介質(zhì)的單次連續(xù)流動可W貫穿治療位點(diǎn)引入，而在其他實(shí)施方案中，多個間隔 開的靜脈閉塞物質(zhì)團(tuán)可W貫穿治療位點(diǎn)W規(guī)則或不規(guī)則的間隔引入。在一些實(shí)施方案中， 治療位點(diǎn)可W是約2cm至50cm的總長度或在一些實(shí)施方案中為約5cm至40cm。沿著治療位 點(diǎn)，一團(tuán)或多團(tuán)靜脈閉塞介質(zhì)可W隔開的間隔引入，如每隔約1cm至7cm，更優(yōu)選地每隔約 3cm至5畑1。間隔不需要均勻隔開。每團(tuán)介質(zhì)可W閉塞并治療至少一部分治療位點(diǎn)。在一些實(shí) 施方案中，單團(tuán)介質(zhì)可W閉塞并治療0.5cm至5cm的靜脈長度，W使可W治療至少約0.5cm、 1cm、2cm、3cm、4cm或5cm的靜脈。在其他實(shí)施方案中，通過單團(tuán)介質(zhì)的靜脈內(nèi)治療位點(diǎn)的長 度將大于5cm。如本文所述，提供一團(tuán)或多團(tuán)靜脈閉塞介質(zhì)，特別是在選擇的間隔內(nèi)提供，有 利地提供了運(yùn)樣的治療，該治療能夠W優(yōu)于常規(guī)靜脈閉塞方法的更高的控制性和容易性進(jìn) 行，并且其可W針對具體患者調(diào)整(例如，具有不同的治療區(qū)長度）。
[0043] 在一些實(shí)施方案中，每團(tuán)介質(zhì)可W具有約0.01至3立方厘米(CC或cm3)的靜脈閉塞 物質(zhì)（例如，氯基丙締酸醋化合物）的體積，如O.Olcc至Icc的靜脈閉塞物質(zhì)。注射速率可W 手動控制或通過配置成W規(guī)定的流動速率釋放預(yù)定體積的靜脈閉塞物質(zhì)的機(jī)械和/或電子 控制器控制。雖然在一些實(shí)施方案中，注射速率可W在整個程序相對恒定，但在其他實(shí)施方 案中，注射速率可W是可變的，W規(guī)定的時間和/或距離間隔定期釋放靜脈閉塞物質(zhì)團(tuán)。在 一些實(shí)施方案中，注射速率為0.002cc/sec至6cc/sec，如約0.02cc每秒(cc/sec)至0.2cc/ sec。將介質(zhì)團(tuán)的體積和流動速率控制到本文所述的水平有利地防止靜脈內(nèi)的介質(zhì)的不必 要的溢流或處理不足。在一些實(shí)施方案中，提供注射器，其配置成當(dāng)醫(yī)師驅(qū)動控制件，如按 鈕、開關(guān)、表盤或腳踏板時，精確地將預(yù)定體積的介質(zhì)，如約0.05毫升(mL)至0.5mL或約 0.1 mL至0.2mL遞送到靜脈。在一些實(shí)施方案中，注射器包括安全特征，如防止意外的膠在規(guī) 定的時間段內(nèi)的多個團(tuán)注的電子鎖定，例如，該規(guī)定的時間段需要團(tuán)注間隔至少約〇.5、1、 2、3、4、5秒或更多。
[0044] 根據(jù)圖3,一旦靜脈閉塞物質(zhì)502注射離開內(nèi)部導(dǎo)管204的尖端，靜脈閉塞物質(zhì)502 靠著閉塞的血管400的近端側(cè)的遠(yuǎn)端流動，然后逆向流動，沿著導(dǎo)管軌道的外側(cè)向近端運(yùn) 動，同時沿著血管400的目標(biāo)區(qū)域置換血液成分。然后，外部導(dǎo)管202和內(nèi)部導(dǎo)管204可W被 拉回或抽出W祀向沿著血管400的不同位點(diǎn)。例如，在將另外的靜脈閉塞物質(zhì)502注射到血 管400之前，外部導(dǎo)管202和內(nèi)部導(dǎo)管204可W在朝向血管400的近端402的方向上移動。
[0045] 根據(jù)圖4,任選的壓縮元件，例如操作者的手640、連續(xù)壓縮裝置或超聲換能器630 可W用于在患者身體的外表面上施加壓力并壓縮血管400的內(nèi)壁。任選的壓縮元件可W用 于在引入靜脈閉塞物質(zhì)之前、期間或之后壓縮血管的部分。當(dāng)壓縮元件在引入靜脈閉塞物 質(zhì)期間或之后壓縮血管的部分時，將血管壓縮緊靠靜脈閉塞物質(zhì)502,如圖4所示。該壓縮幫 助血管的閉塞W及塌縮。在一些實(shí)施方案中，當(dāng)使用靜脈閉塞物質(zhì)治療血管的另外的部分 時，目標(biāo)區(qū)域可W在注射靜脈閉塞物質(zhì)后被立即壓縮，或在一些實(shí)施方案中，在注射靜脈閉 塞物質(zhì)后不超過約5分鐘、4分鐘、3分鐘、2分鐘、1分鐘、30秒、15秒或更短的時間被壓縮。
[0046] 圖5和6示出了在第一位點(diǎn)注射靜脈閉塞物質(zhì)502后從第一位置引導(dǎo)或移動到第二 位置的超聲換能器630。一旦靜脈閉塞物質(zhì)502被注入目標(biāo)位點(diǎn)，并且優(yōu)選地，一旦靜脈在該 位點(diǎn)完全閉塞和/或塌縮時，超聲換能器630可W移動到第二位置，例如朝向血管400的近端 402更近的位置，W幫助在不同位點(diǎn)的血管400的塌縮。在一些實(shí)施方案中，通過在近端方向 上沿著血管400的長度移動超聲換能器630,超聲換能器可W充當(dāng)壓縮元件，其在近端方向 上提供根據(jù)血管400的長度的壓縮，W更好地確保血管的塌縮。在一些實(shí)施方案中，超聲換 能器或其他外部壓縮元件可W在第一位置和隔開的第二位置之間移動相對于第一位置 0.5cm至5cm的距離。在其他實(shí)施方案中，超聲換能器可W在第一位置和第二位置之間移動 治療位點(diǎn)的總長度的3%至50%，如3%至20%的距離。在離散的距離上方引導(dǎo)超聲換能器 有利地幫助確保在治療位點(diǎn)的不同部分上方引導(dǎo)超聲換能器之前，治療位點(diǎn)的部分有效地 閉塞。在移動超聲換能器630后，噴膠槍300可W在血管400的不同位點(diǎn)注射靜脈閉塞物質(zhì) 502，如圖6所示。如圖7所示，在一些實(shí)例中，在噴膠槍300在血管400的不同位點(diǎn)處注射靜脈 閉塞物質(zhì)502后，外部導(dǎo)管202和內(nèi)部導(dǎo)管204可W再次被拉回或抽出W祀向沿著血管400的 不同位點(diǎn)。
[0047] 一旦靜脈閉塞物質(zhì)502被注入血管400的第二位點(diǎn)，壓縮元件，例如手640,可W再 次用于幫助血管400的部分的塌縮，如圖8所示。在實(shí)現(xiàn)血管400的部分的部分或完全閉合 后，超聲換能器630可W再次被沿著血管400引導(dǎo)或移動到不同的位置W幫助血管400的閉 合或閉塞，在一些情況下提供可移動的壓縮元件。在能夠沿著血管400的長度移動并充當(dāng)壓 縮元件和/或圖像生成器的超聲換能器630和/或上述的另外的壓縮元件的幫助下，可W沿 著整個治療長度塌縮血管400。如圖9所示，超聲換能器630沿著靜脈400被引導(dǎo)到第二位置， W幫助血管400在不同位置處的塌縮。
[0048] 超聲探針和/或另外的壓縮裝置的施加可W在沿著大隱靜脈的多個位置上重復(fù)， 如圖10和11所示，直到靜脈被部分或完全接合并閉合為扁平狀態(tài)。隨后可w移除內(nèi)部導(dǎo)管 204,并且可W將創(chuàng)可貼或其他敷料放置在入口位點(diǎn)上方。在一些實(shí)施方案中，超聲探針可 W生成再次確認(rèn)扁平的靜脈的閉合或接合的圖像。一旦扁平的靜脈部分或完全閉合，從進(jìn) 入位點(diǎn)移除注射器，并且隨后程序完成。在一個實(shí)施方案中，僅在入口位點(diǎn)使用小量的局部 麻醉。不需要腫脹麻醉。由于該程序未對周圍組織產(chǎn)生明顯的熱或其他類型的損傷，因此不 需要一般或清醒鎮(zhèn)靜。
[0049] 雖然已經(jīng)就閉塞大隱靜脈的目的描述了 W上方法，但使用本文公開的系統(tǒng)和裝置 也可W閉塞各種其他天然或人工靜脈、動脈、淋己管或其他體腔。此外，各種病癥可W使用 本文公開的系統(tǒng)、裝置和方法治療，例如，上肢和/或下肢的靜脈功能不全/靜脈曲張、食管 靜脈曲張、胃靜脈曲張、持靜脈曲張、靜脈湖、K1 ippe 1 -Trenanay綜合癥、、毛細(xì)管擴(kuò)張、動脈 瘤、動脈-靜脈崎形、腫瘤或出血血管的栓塞、淋己水腫、血管和非血管性擾管、用于絕育的 輸卵管結(jié)扎等。
[0050] 在一些實(shí)施方案中，靜脈閉塞物質(zhì)可W使用自動化方法注入靜脈，W使靜脈閉塞 物質(zhì)的不希望的過量注射或注射不足、W不希望的間隔注射或不希望的團(tuán)尺寸注射最小 化。例如，導(dǎo)管的外部導(dǎo)管元件可W制成可容易壓縮(例如，具有薄壁）。因此導(dǎo)管放置的柱 強(qiáng)度可W主要使用內(nèi)部管提供。一旦內(nèi)部導(dǎo)管從靜脈抽出，剩余的外部導(dǎo)管被填充靜脈閉 塞物質(zhì)。在盧爾鎖、歧管或偶聯(lián)到靜脈閉塞物質(zhì)注射器的其他的遠(yuǎn)端的外部導(dǎo)管的近端可 W攜帶壓縮元件，如夾具、平行漉或可滑動元件，其中導(dǎo)管在可滑動元件的兩個部分之間橫 向延伸。驅(qū)動壓縮元件將徑向壓縮外部導(dǎo)管。操作者可W隨后使夾具保持就位，同時拉動導(dǎo) 管向近端通過夾具。因此夾具滑動、滾動或W其他方式沿著管移動，同時壓縮導(dǎo)管W精確將 導(dǎo)管體積表達(dá)為導(dǎo)管從靜脈向近端抽出的距離的函數(shù)。
[0051] 圖12-16示意性地示出了根據(jù)本發(fā)明的一個實(shí)施方案用于閉塞靜脈，如大隱靜脈 的方法。例如，在一些實(shí)施方案中，超聲靜脈成像、靜脈造影術(shù)或其他技術(shù)可W在閉塞程序 之前使用，W更好地可視化患者的具體血管解剖。W無菌方式準(zhǔn)備好進(jìn)入位點(diǎn)并用布簾覆 蓋，并且可W提供局部麻醉如利多卡因，但是可W不需要。首先，對血管系統(tǒng)，如足、踩或小 腿中的淺靜脈，例如，指背靜脈、小頭間靜脈、總指靜脈、足背靜脈弓、內(nèi)側(cè)緣靜脈、外側(cè)緣靜 脈、足底皮膚靜脈弓或足底皮膚靜脈網(wǎng)絡(luò)的靜脈插管，如經(jīng)皮或供選擇地通過縮短程序。任 意運(yùn)些靜脈還可W使用本文所述的系統(tǒng)和方法閉塞。成像如超聲或巧光檢查例如可W用于 進(jìn)入幫助。導(dǎo)線(未顯示)可W隨后插入血管中。護(hù)套或插管器，如針，也可W被放置成幫助 導(dǎo)管進(jìn)入適合的靜脈。接下來，包括內(nèi)部導(dǎo)管元件和外部導(dǎo)管元件W及容納如上所述的閉 塞裝置的遞送導(dǎo)管200可W通過例如塞爾下格技術(shù)在導(dǎo)線上方被插入血管中，如圖12所示。 導(dǎo)管200隨后向遠(yuǎn)端推進(jìn)到靜脈系統(tǒng)中到達(dá)希望的位置，如在大隱靜脈(或小隱靜脈或副隱 靜脈）內(nèi)，如圖13所示。內(nèi)部導(dǎo)管可W相對于外部導(dǎo)管被驅(qū)動W在靜脈400的希望的位置內(nèi) 將閉塞裝置100展開成其擴(kuò)展配置。閉塞裝置在一些實(shí)施方案中可W包括如例如2009年2月 20日提交的第61/154,322號美國臨時申請描述的部件，并且將其全部內(nèi)容引入本文作為參 考，包括(但不限于）具有用于接合血管壁的組織錯定件或其他特征的那些。在一些實(shí)施方 案中，閉塞裝置可W包括關(guān)于圖36-44所描述的部件。圖14示出了被推進(jìn)W準(zhǔn)備展開閉塞裝 置100的內(nèi)部導(dǎo)管。一旦確認(rèn)了希望的放置，脫離結(jié)構(gòu)如接縫(未顯示)隨后被驅(qū)動W釋放血 管內(nèi)的閉塞裝置100。閉塞裝置100的框架部分上的展開的錯定件可W防止閉塞裝置100從 靜脈400內(nèi)的希望的位置遷移。接下來，內(nèi)部導(dǎo)管可W被抽出，如圖15所示出。
[0052] 在抽出內(nèi)部導(dǎo)管后，靜脈閉塞物質(zhì)如W上所述的可W通過外部導(dǎo)管被注射到展開 的閉塞裝置近端的靜脈400中。如圖16所示出，外部導(dǎo)管可W隨后被抽出，同時持續(xù)注射靜 脈閉塞物質(zhì)，W在相對于閉塞裝置的近端方向上閉塞靜脈。外部導(dǎo)管可W隨后完全抽出，并 且施加外部壓力襪，完成程序。在一些實(shí)施方案中還可W使用經(jīng)皮閉合方法。在一些實(shí)施方 案中，O.Olcc至Icc的靜脈閉塞物質(zhì)，例如氯基丙締酸醋化合物，可W在0.5cm至5cm的靜脈 距離上被注射，如至少約〇.5cm、lcm、2cm、3cm、4cm或5cm的待治療的靜脈。在一些實(shí)施方案 中，注射速率在整個程序中可W相對恒定，或是可變的，W規(guī)定的時間和/或距離間隔定期 釋放靜脈閉塞物質(zhì)團(tuán)。在一些實(shí)施方案中，通過待治療的靜脈抽出可W發(fā)生在例如30秒至5 分鐘的期間，或在一些實(shí)施方案中約等于或小于約10、9、8、7、6、5、4、3、2、1分鐘、45秒或30 秒。
[0053] 根據(jù)一些實(shí)施方案，利用靜脈閉塞物質(zhì)作為閉塞元件來閉塞靜脈的方法現(xiàn)在將進(jìn) 一步詳細(xì)地描述。首先，導(dǎo)管可W在管狀結(jié)構(gòu)如靜脈中展開到希望的位置，如W上聯(lián)系圖12 和13所示出和描述的。靜脈400隨后可W在放置導(dǎo)管之前或之后任選地被壓縮，如通過例如 外部人工壓縮腿部或使用止血帶或其他類型的壓縮裝置在遠(yuǎn)端位置來壓縮，如圖17中的箭 頭所示意性地顯示的。接下來，如圖18所示，靜脈閉塞物質(zhì)可W在靜脈400內(nèi)的第一位置被 注射，W充當(dāng)封堵器500, W防止更遠(yuǎn)端的栓塞。在注射位點(diǎn)之前和在注射位點(diǎn)遠(yuǎn)端的位置 的外部壓縮可W有利地幫助防止原位形成的封堵器500在聚合或其他固定過程之前遷移。 當(dāng)靜脈閉塞物質(zhì)在從導(dǎo)管遠(yuǎn)端排出后在由壓縮引起的塌縮的點(diǎn)處接觸靜脈時，壓縮還可W 防止不想要的栓塞從遠(yuǎn)端進(jìn)入多個中央靜脈，W及誘導(dǎo)靜脈閉塞物質(zhì)向近端的逆行流動， 迫使靜脈閉塞物質(zhì)向近端流動。在一些實(shí)施方案中，離靜脈閉塞物質(zhì)排出到由壓縮引起塌 縮的靜脈區(qū)域的導(dǎo)管上的出口的距離不大于約3cm、2.5cm、2cm、1.5畑1、lcm、0.75cm、0.5畑1、 0.25cm或更小。
[0054] 充當(dāng)封堵器500的靜脈閉塞物質(zhì)可W是例如，與在規(guī)定的時間段和/或靜脈長度上 (其具體范圍如上所述)更近端地注射的靜脈閉塞物質(zhì)的體積相比更大體積的靜脈閉塞物 質(zhì)團(tuán)。在一些實(shí)施方案中，初始團(tuán)可W為至少約0.1。(3、0.25(3(3、0.5(3(3、0.75(3(3、1(3(3、1.5(3(3或 更大，或在其他實(shí)施方案中約0.05mL至約0.9血、約0.05mL至約0.5血或約0.1血至約0.2血。 初始團(tuán)可W比在類似的靜脈長度上更近端注射的靜脈閉塞物質(zhì)的體積大至少約10%、 25%、50%、75%、100%、150%、200% 或更多。
[0055] 除了如上所述的靜脈閉塞物質(zhì)的大團(tuán)體積或與其相反地，具有與用于更近端地治 療靜脈的第一靜脈閉塞物質(zhì)不同性質(zhì)的第二靜脈閉塞物質(zhì)還可W用作封堵器。第二靜脈閉 塞物質(zhì)首先被展開W形成遠(yuǎn)端靜脈阻塞。當(dāng)導(dǎo)管向近端縮回時，第一靜脈閉塞物質(zhì)隨后沿 著治療位點(diǎn)的長度被分配。
[0056] 第二靜脈閉塞物質(zhì)可W是例如膠或其他閉塞介質(zhì)，其相對于第一靜脈閉塞物質(zhì)膨 脹至更大的體積，更迅速地硬化和/或具有更短的聚合時間。在一些實(shí)施方案中，第二靜脈 閉塞物質(zhì)可W部分或完全生物可吸收。如果使用多種不同的靜脈閉塞物質(zhì)，則導(dǎo)管可W配 置成具有兩個或更多個腔W供遞送不同的靜脈閉塞物質(zhì)。供選擇地，第一和第二閉塞物質(zhì) 可W通過共用的腔順序展開。
[0057] 當(dāng)充當(dāng)遠(yuǎn)端封堵器的靜脈閉塞物質(zhì)硬化W形成塞500W完全阻止向遠(yuǎn)端的血液流 動，如圖19所示，則可W抽出導(dǎo)管200并沿著待治療的靜脈段的長度注射如上所述的相同或 不同的靜脈閉塞物質(zhì)502W閉塞剩下的待治療的靜脈400,同時分別部分和完全向近端抽出 導(dǎo)管，如圖20和21所示。如圖21示出的，在一些實(shí)施方案中，可W在程序期間使用單次穿刺 或使用2、3、4或多次穿刺治療2、3、4或多個靜脈(其在一些情況下可W是第一靜脈的分支）。
[0058] 因此，根據(jù)本發(fā)明的一個實(shí)施方案，展開導(dǎo)管200在進(jìn)入位點(diǎn)處經(jīng)皮引入靜脈，并 且經(jīng)腔內(nèi)向遠(yuǎn)端推進(jìn)穿過靜脈內(nèi)的治療區(qū)。施加外部壓縮，如人工壓縮W塌縮展開導(dǎo)管遠(yuǎn) 端的靜脈并產(chǎn)生第一閉塞。塞形成介質(zhì)團(tuán)（例如，上述的靜脈閉塞介質(zhì)）從靠近第一閉塞的 近端側(cè)的導(dǎo)管遠(yuǎn)端擠出，W在靜脈內(nèi)形成閉塞性塞500。外部壓縮可W任選地被移除或可W 保持在整個程序中。導(dǎo)管200此后向近端縮回，同時貫穿治療區(qū)連續(xù)地作為長流或W隔開的 間隔間歇地分配靜脈閉塞物質(zhì)502,其中可W產(chǎn)生與第一閉塞間隔的靜脈中的第二閉塞，并 且隨后靠近第二閉塞的近端側(cè)引入第二團(tuán)介質(zhì)。外部壓縮可W在沿著靜脈長度的任意部位 向近端施加，W確保靜脈被靜脈閉塞物質(zhì)502完全填充。在一些實(shí)施方案中，第二、第Ξ或更 多團(tuán)塞形成介質(zhì)W希望的間隔更近端地漸進(jìn)地釋放到靜脈中，并且外部壓縮可W緊挨著導(dǎo) 管釋放如上所述的塞形成介質(zhì)的點(diǎn)的遠(yuǎn)端施加。導(dǎo)管200之后被抽出，并且使用常規(guī)技術(shù)閉 合進(jìn)入位點(diǎn)。
[0059] 圖21A示出了在點(diǎn)440處被遠(yuǎn)端壓縮如使用外部壓縮W產(chǎn)生第一閉塞的靜脈400。 還顯示了具有遠(yuǎn)端201的導(dǎo)管200。在產(chǎn)生靜脈中的閉塞440后，可W在導(dǎo)管200的遠(yuǎn)端201和 閉塞440之間限定靜脈400內(nèi)的第一體積VI，如圖21B所示出。如在團(tuán)中的具有第二體積V2的 介質(zhì)則可W從導(dǎo)管200的遠(yuǎn)端201注射到靜脈400中。在一些實(shí)施方案中，（注射的介質(zhì)的)第 二體積V2為（閉塞和導(dǎo)管遠(yuǎn)端之間的靜脈的）第一體積VI的至少約100 %、105 %、110 %、 120%、125%、130%、140%、150%、175%、200%、250%或更大，^使向近端推進(jìn)的介質(zhì)￥2 的彎液面向近端傳遞超過導(dǎo)管200的遠(yuǎn)端201，如圖21C所示出。然后向近端抽出導(dǎo)管200,如 圖21D所示出，并且如通過外部壓縮形成第二更近端的閉塞440'。介質(zhì)可W隨后被注射W產(chǎn) 生大于導(dǎo)管200的遠(yuǎn)端201和閉塞440 '之間的靜脈400內(nèi)的體積的介質(zhì)V2 '的體積，如圖21E 所示出。該過程可W隨后根據(jù)希望的臨床結(jié)果被重復(fù)總共至少2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多 次。
[0060] 在一些實(shí)施方案中，靜脈中的閉塞可W如本文所述產(chǎn)生。提供了具有遠(yuǎn)端開口和 側(cè)壁的展開導(dǎo)管。展開導(dǎo)管的遠(yuǎn)端可W被安置在靜脈內(nèi)的希望位置。介質(zhì)可W隨后W足W 在導(dǎo)管側(cè)壁和靜脈壁之間圍繞導(dǎo)管向近端推進(jìn)的體積被引導(dǎo)通過遠(yuǎn)端開口。在一些實(shí)施方 案中，足W在導(dǎo)管側(cè)壁和靜脈壁之間圍繞導(dǎo)管向近端推進(jìn)的體積為至少約〇.〇5mL、0.1mL、 0.2mL、0.3mL、0.5mL、0.7mL、0.8mL、ImL、1.5mL、2mL、3mL 或更多。
[0061] 遠(yuǎn)端塞500可W由與用于靜脈閉塞物質(zhì)502的相同材料的團(tuán)形成。供選擇地，遠(yuǎn)端 塞500可W由運(yùn)樣的材料形成，該材料比靜脈閉塞物質(zhì)502更快地聚合或通過不同于聚合的 機(jī)理固化W形成閉塞性塞。塞500可W供選擇地由自膨脹的預(yù)成形材料形成，如泡沫或基于 紡織或無紡纖維的材料，其可W被放置在導(dǎo)管遠(yuǎn)端，如通過向遠(yuǎn)端推進(jìn)推絲或利用靜脈閉 塞物質(zhì)502的壓力。自膨脹泡沫或其他塞材料500可W是生物可吸收的材料，W使體內(nèi)不留 存長期植入物。
[0062] 展開導(dǎo)管200的近端縮回可W穩(wěn)定、連續(xù)的方式或W間歇、階梯式的方式實(shí)現(xiàn)。類 似地，靜脈閉塞物質(zhì)502的擠出可W和導(dǎo)管200向近端縮回一樣的連續(xù)方式實(shí)現(xiàn)。供選擇地， 靜脈閉塞物質(zhì)502可W被分配在沿治療區(qū)的長度的多個團(tuán)排出物中，間隔預(yù)定的或臨床上 測定的距離。脈閉塞物質(zhì)502的鄰近的靜注射體積的間距可W為至少約.5畑1、至少約1cm、至 少約2cm和在一些實(shí)施方案中至少約4cm。該程序使注射的靜脈閉塞物質(zhì)502的總體積最小 化，同時沿著治療區(qū)的長度提供多個不同的結(jié)合點(diǎn)。
[0063] 本文還公開了閉塞空屯、結(jié)構(gòu)如靜脈的方法，包括W下步驟:通過對空屯、結(jié)構(gòu)的外 部施加壓力來降低閉塞位點(diǎn)附近的空屯、結(jié)構(gòu)內(nèi)部橫截面區(qū)域;和在空屯、結(jié)構(gòu)中放置導(dǎo)管并 將其推進(jìn)到閉塞位點(diǎn)，其中所述閉塞位點(diǎn)緊挨著降低的橫截面區(qū)域。然后可W在閉塞位點(diǎn) 處注射醫(yī)用粘合劑。在閉塞位點(diǎn)處的醫(yī)用粘合劑的內(nèi)部橫截面區(qū)域可W隨后通過壓縮空屯、 結(jié)構(gòu)的外部來降低，W在空屯、結(jié)構(gòu)中形成閉塞。壓縮可W例如通過成像探針如超聲換能器、 手動壓力或線束來實(shí)現(xiàn)。醫(yī)用粘合劑可W隨后固化，在空屯、結(jié)構(gòu)中形成閉塞。該方法還可W 包括在降低空屯、結(jié)構(gòu)的內(nèi)部橫截面區(qū)域之前確定閉塞位點(diǎn)的步驟。在一些實(shí)施方案中，在 壓縮之前從閉塞位點(diǎn)移除導(dǎo)管。
[0064] 就本文描述的任何方法和裝置而言，可W使用多種靜脈閉塞物質(zhì)。在一些實(shí)施方 案中，物質(zhì)可W包括粘合劑，如氯基丙締酸醋，例如氯基丙締酸-2-辛醋和/或硬化劑，如高 滲鹽水、十四烷基硫酸鋼、銘酸甘油、四環(huán)素、滑石、博來霉素或表面麻醉劑。在一些實(shí)施方 案中，氯基丙締酸醋可W是脂族2-氯基丙締酸醋，如2-氯基丙締酸烷基醋、環(huán)烷基醋、締基 醋或烷氧基烷基醋。在一些實(shí)施方案中，烷基可W具有1至16個碳原子，并且可W是C1-C8燒 基醋或C1-C4烷基醋。一些可能的醋包括氯基丙締酸的甲基、乙基、正丙基、異丙基、正下基、 異下基、戊基、己基、環(huán)己基、庚基、辛基、2-甲氧基乙基和2-乙氧基乙基醋?？蒞使用的其他 粘合劑包括生物膠，如牛血清蛋白-戊二醒組合（例如，BIOGLUE，Cryolife，Atlanta，GA)、 PVA、Biogard、膠原蛋白、纖維蛋白原、纖連蛋白、玻連蛋白、層粘連蛋白、凝血酶、明膠、其混 合物或其他生物相容的粘合劑。在一些實(shí)施方案中，例如由W上組分的一種或多種產(chǎn)生的 泡沫可W用于提高靜脈的消融和閉合。還可W在考慮希望的臨床結(jié)果的同時控制粘度和氣 泡混合物。
[0065] 在一個實(shí)施方案中，選擇的粘合劑將不產(chǎn)生顯著的熱效應(yīng)或顯著的局部組織異常 作用，而是產(chǎn)生初始的血管共接合粘附，其在緊接著的程序后期間將經(jīng)受生理靜脈壓力。由 于粘合劑將不產(chǎn)生顯著的熱反應(yīng)，因此不需要腫脹麻醉。在一些實(shí)施方案中，選擇的粘合劑 誘導(dǎo)留下瘤痕的炎性反應(yīng)。炎性反應(yīng)可W接著異常大隱或小隱靜脈的永久閉合。在一些實(shí) 施方案中，選擇的粘合劑在施加的開始的片刻(例如，秒或分鐘)硬化，因此不需要壓力襪。 使用選擇的粘合劑，可W對周圍神經(jīng)或組織有最小的損害或沒有損害。雖然遞送到血管中 的目標(biāo)位點(diǎn)的選擇的粘合劑的量將根據(jù)血管自身的尺寸變化，但是在一些實(shí)施方案中，在 單次注射中遞送的粘合劑或其他靜脈閉塞物質(zhì)的量可W為約〇.〇5mL至約0.9mL，在其他實(shí) 施方案中為約0. 〇5mL至約0.5mL或約0.1 mL至約0.2mL。在一些實(shí)施方案中，在單次注射中遞 送的量可W大于約〇.41^、0.61^、0.8血、0.91^、11^或更多。在一些實(shí)施方案中，在單次注射 中遞送的量可 W 小于約 0.81^、0.61^、0.41^、0.31^、0.21^、0.11^、0.051^或更小。
[0066] 在一些實(shí)施方案中，氯基丙締酸醋制劑將包含賦予制劑希望的特性（如粘度、顏 色、X射線不透明度等)所需的任何添加劑。添加劑如增稠劑和阻聚劑的某些實(shí)例在W下進(jìn) 一步討論。
[0067] 在一些實(shí)施方案中，選擇的粘合劑還可W與增稠劑混合，包括各種氯基丙締酸醋 聚合物、氯基丙締酸醋低聚物和生物相容的聚合物。生物相容的聚合物可w包括例如，聚乳 酸(PLA)、聚-k乳酸(PLLA、聚乙交醋(PGA)、聚己內(nèi)醋(P化）、聚-Dk丙交醋(PDLLA)、聚乙交 醋(包括D和L谷氨酸醋(PLDGA))聚甲基丙締酸甲醋(PMMA)、聚對苯二甲酸乙二醇醋(PET)、 尼龍、聚乙締(PE)、聚丙締(PP)或聚酸酸酬(PEEK),并且在一些實(shí)施方案中，生物相容的聚 合物可溶于氯基丙締酸醋單體。在一些實(shí)施方案中，增稠劑可包括葡萄糖、糖、淀粉或水凝 膠。在一些實(shí)施方案中，增稠劑還可W包括尺寸介于約0.001微米至100微米的各種微粒。微 ?？筛稍锏墓腆w形式提供，并且可W分散在整個液體粘合劑中W在使用前增稠粘合 劑。在一些實(shí)施方案中，微粒包括W上任意生物相容的聚合物，如化A、化LA、PGA、P化、 roLLA、PLDGA、PMMA和CAB，而在其他實(shí)施方案中，微粒包括具有或不具有丙締酸聚合物的二 氧化娃材料。增稠劑可W在粘合劑流動通過的導(dǎo)管到目標(biāo)位點(diǎn)時有助于為其提供適合的粘 度。
[0068] 在一些實(shí)施方案中，選擇的粘合劑還可W與一種或多種阻聚劑混合，其可W是例 如，陰離子或自由基阻聚劑。陰離子阻聚劑可W包括可溶的酸性氣體，如二氧化硫，或生物 相容的酸，包括但不限于乙酸、硫酸、橫酸、鹽酸、憐酸、簇酸、硝酸或其組合。在一些實(shí)施方 案中，酸可W為約0.01重量％至約10重量％，如約0.01重量％至1重量％。自由基阻聚劑包 括氨釀、叔下基兒茶酪、徑基茵香酸、下基徑基茵香酸和下基徑基甲苯。添加一種或多種阻 聚劑如生物相容的酸幫助改變粘合劑的固化速率W防止粘合劑過早粘到導(dǎo)管并防止粘合 劑在粘合到靜脈壁之前過早固化。在一些實(shí)施方案中，酸幫助延遲粘合劑的固化和/或聚合 W防止膠粘到導(dǎo)管的區(qū)段。
[0069] 本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，粘合劑混合物的多種組合物可W根據(jù)本文描述的實(shí)施方 案使用。在一個實(shí)施方案中，粘合劑的組合物包含約0.01至約50.0重量％的氯基丙締酸醋 聚合物，約0.01至約50.0重量％的選自氯基丙締酸醋聚合物、氯基丙締酸醋低聚物和生物 相容的聚合物的增稠劑，和約0.01至約10.0重量％的生物相容的酸。
[0070] 在一些實(shí)施方案中，粘合劑還可W包括治療劑，如抗炎劑、抗感染劑、麻醉劑、促炎 劑、細(xì)胞增殖劑或其組合。
[0071] 在一些實(shí)施方案中，醫(yī)用粘合劑，如氯基丙締酸醋粘合劑，可W具有選擇特性。在 一些實(shí)施方案中，醫(yī)用粘合劑可W具有約5至60秒的凝固時間。醫(yī)用粘合劑還可W具有約40 至3000CP的粘度。在一些實(shí)施方案中，粘度可W為至少約500cP、至少約l，000cP、至少約1， 500cP、至少約2,000cP、至少約2,500cP或更大。在一些實(shí)施方案中，粘度可W不超過約2， OOOcP、不超過約1，500cP、不超過約1，000cP、不超過約500cP、不超過約300cP或更低。運(yùn)樣 的粘度可W例如根據(jù)ASTM D 445和D446測量。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，粘合劑的類型不限 于運(yùn)些具體的特征，并且具有不同特性的其他粘合劑也可W是適用的。
[007。不透射線的添加劑
[0073]氯基丙締酸醋調(diào)配物的不透射線的添加劑可W包括具有微米或微米尺寸顆粒(例 如，尺寸通常在l(T6m數(shù)量級的顆粒)的添加劑，其按照定義比具有納米尺寸顆粒(例如，尺寸 通常在l(T9m數(shù)量級的顆粒;通常稱為"納米顆粒"或"納米粉末"）的添加劑大Ξ個數(shù)量級。為 了用于氯基丙締酸醋調(diào)配物中，具有特定尺寸的納米顆粒尺寸的添加劑具有的優(yōu)點(diǎn)在于， 其在加入調(diào)配物后可W在運(yùn)樣的調(diào)配物中在一定時間段內(nèi)保持均勻分布。運(yùn)與微米尺寸的 添加劑相反，該微米尺寸的添加劑當(dāng)添加到運(yùn)樣的調(diào)配物中時傾向于聚結(jié)和分離，沉積到 容納其的血管底部，W及與更小的納米范圍內(nèi)（例如，50-50化m、25-500皿或15-500皿顆粒 或更大尺寸顆粒）的添加劑也相反，該納米范圍內(nèi)的添加劑令人驚訝地也傾向于沉積到底 部并聚結(jié)。出乎意料地發(fā)現(xiàn)，僅有某些尺寸的納米顆粒在選擇的溫度下，例如在本文別處描 述的溫度下保持基本上均勻地分布在氯基丙締酸醋調(diào)配物中，包括不純的更粘的氯基丙締 酸醋調(diào)配物，如本文別處公開的調(diào)配物。其中具有運(yùn)樣的納米顆粒的氯基丙締酸醋調(diào)配物 可W對于多種醫(yī)學(xué)應(yīng)用是有利的，包括但不限于治療例如本文別處描述的靜脈功能不全。
[0074] 如本文所使用，術(shù)語"不透射線劑"是選擇性吸收福射或使福射偏轉(zhuǎn)W使材料在X 射線下或另一種成像技術(shù)下可見的化合物或組合物。在一些情況下，運(yùn)樣的試劑可W包括 艦化油和漠化油及其混合物，W及市售組合物，如PANT0PAQUE、LIPI0D0L(Laboratories Guerbet,Aulnay-sous-Bois.France)和ETHI0D0L(Savage Laboratories ,Melville,Md., U. S. A.)。運(yùn)些市售材料使其所放置的組合物不透射線，并且對于聚合物組合物可W稀釋液 體單體的存在量，從而減緩在某些情況下的聚合速率。此外，某些金屬(及其合金和氧化物） 如金、銷、粗、鐵、鶴，和化合物如硫酸領(lǐng)、祕基組合物，包括其鹽等，及其混合物，具有能夠使 其充當(dāng)不透射線劑的特性?？蒞使用或修飾W用于運(yùn)樣的組合物中的的某些成分可W見于 例如Poder的第7,687,053號美國專利、Damian等人的第5,975,922號美國專利和Sialaby 等人的第7,981,945號美國專利，將其各自的全部內(nèi)容引入本文作為參考。
[0075] 在一些實(shí)施方案中，不透射線劑納米顆粒可W包括金屬和相關(guān)氧化物，如W下一 種、兩種或更多種:粗(Ta)、氧化粗(TaO)、金(Au)、銷(Pt)、錯(Zr)、氧化錯(ZrO)及其合金。 在一些實(shí)施方案中，不透射線劑納米顆?？蒞包括化合物如次碳酸祕和硫酸領(lǐng)。運(yùn)些材料 可W與艦化油或與艦化聚合物組分或艦化塑化劑組合使用。
[0076] 在一些實(shí)施方案中，包含納米顆粒的不透射線劑單獨(dú)或與其他組分組合可W顯示 高X射線吸收。用于運(yùn)些組合物中的運(yùn)樣的顆粒的量和尺寸可W根據(jù)化合物的預(yù)期用途及 其具體性能需要，用多種方式測定。例如，對于經(jīng)由適合的裝置如微導(dǎo)管注入體(通常為血 流)的用于接合和/或閉塞體腔如靜脈的調(diào)配物，適合的不透射線劑組分的選擇可W受到優(yōu) 化調(diào)配物W在其引入體內(nèi)期間容易地巧光可視化的需要的影響，W及在一些情況下受到不 透射線性需要在體內(nèi)持續(xù)的時間的影響。在該應(yīng)用和其他應(yīng)用中的適合的不透射線劑材料 的選擇還可W受到在運(yùn)樣的化合物中的懸浮微粒的希望的穩(wěn)定性的影響。在一些實(shí)施方案 中，在運(yùn)樣的調(diào)配物中的不透射線劑可W包括運(yùn)樣的化合物，其中平均粒徑通常小于約 50nm、45nm、40nm、35nm、30nm、25nm、20nm、15nm、14nm、13nm、12nm、llnm、10nm、9nm、8nm、7nm、 6nm、5nm、4nm、3nm、2nm、Inm或更小。在一些實(shí)施方案中，粒徑可W為例如，約0.5nm至約 lOnm，如約Inm至約lOnm，或約Inm至約加 m，或約Inm至約5nm，或約Inm、化m、：3nm、4nm、5nm、 6nm、7nm、8nm、9nm或lOnm。在一些情況下，運(yùn)樣的小納米顆?？蒞有利地更有效地通過腎過 濾，從而降低了腎毒性的風(fēng)險(xiǎn)。在一些實(shí)施方案中，運(yùn)樣的小納米顆?？蒞顯示具體的顏 色，如紅色、紫色、紫紅色或其他顏色，其可W有利地用于例如質(zhì)量控制檢查和/或品牌識 另IJ。例如，包含基本上保持均質(zhì)地分布在氯基丙締酸醋組合物內(nèi)的運(yùn)樣的納米顆粒的氯基 丙締酸醋組合物將顯示均勻的顏色，其可W認(rèn)為對于在一些實(shí)施方案中的用途是可接受 的。
[0077] 在一些實(shí)施方案中，包含納米顆粒的組合物將具有不聚結(jié)的長的儲存期；也就是 說，其保持或基本上保持在懸浮液中至少約6小時、12小時、24小時、2天、3天、5天、1周、2周、 3周、1個月、2個月、3個月、6個月、9個月、12個月、15個月、18個月、21個月、24個月、36個月或 甚至更長。在一些實(shí)施方案中，在例如約10°C、15 °C、20 °C、25 °C、30°C、35°C、37°C、40°C、50 °C、75 °C、100 °C、110 °C、115 °C、120 °C、125 °C、150 °C、175 °C 或 180 °C 的溫度下，保持在懸浮液 中的不聚結(jié)的納米顆粒的百分比為約或至少約30%、40%、50%、60%、70%、80%、85%、 90%、95%、96%、97%、98%、99% 或更高。
[0078] 在一些實(shí)施方案中，納米顆粒可W有利地不導(dǎo)致氯基丙締酸醋調(diào)配物過早聚合， 例如通過使用封端劑或避免表面氧化的其他方法表面處理納米顆粒。此外，由于納米顆粒 不引起過早聚合，因此在一些實(shí)施方案中，在工廠可W將其混合在氯基丙締酸醋調(diào)配物中， 而不需要在注射到人體之前的單獨(dú)的混合步驟。運(yùn)可W有助于降低使用氯基丙締酸醋調(diào)配 物的患者程序需要的時間量。此外，納米顆?？蒞是生物相容的、非毒性的，并且可W在沒 有任何降解或其他負(fù)面影響的情況下被滅菌。
[0079] 可W與改善其膠體、或懸浮液、穩(wěn)定性一致的方式處理不透射線的顆粒和/或無機(jī) 流變改性顆粒。穩(wěn)定的懸浮液保持均質(zhì)性質(zhì)，并且可W由此降低注射過程之前和期間遇到 的栓塞液體的有差異的流動特性和/或有差異的不透射線性的發(fā)生率。顆?？蒞通過添加 化學(xué)劑進(jìn)行預(yù)處理，其可W通過分子吸附或通過化學(xué)反應(yīng)修飾顆粒的表面化學(xué)。表面修飾 分子通常吸附到或結(jié)合到顆粒表面，改善組合物內(nèi)的顆粒的懸浮液穩(wěn)定性。顆粒的化學(xué)預(yù) 處理通常通過W下改變顆粒的有效直徑或降低顆粒-顆粒相互作用：（1)增加空間排斥，（2) 降低靜電吸引，（3)改變顆粒的表面能或(4)添加或移除顆粒表面上的潛在反應(yīng)性位點(diǎn)。修 飾通常通過將長鏈分子例如C6-聚合物反應(yīng)性偶聯(lián)到顆粒來實(shí)現(xiàn)，如硅烷偶聯(lián)到化0或硫醇 偶聯(lián)到Au;向調(diào)配物添加表面活性劑，優(yōu)選地非離子表面活性劑；向調(diào)配物添加離子分子種 類，包括例如從簡單的鹽到離子聚合物的種類;或添加將吸附到顆?；蛴绊戭w粒間的靜電 力的任何種類。
[0080] 材料的固體聚集物部分可W與單體分開儲存。疏水性載體液體可W使用例如，增 塑劑、油基造影劑或其他疏水低分子量生物相容的添加劑。加入組合物的不透射線劑的量 可W為例如基于組合物體積約5至約50體積％。在一些實(shí)施方案中，不透射線劑的量為基于 組合物體積約8至約20體積％。供選擇地，不透射線劑的量可W基于固體聚集物材料的相對 體積來測定。不透射線劑的量可W包括按總組合物、液體組合物和/或固體聚集物材料的體 積計(jì)約0.001 %至約50 % ;約0.003 %至約25 % ;約0.005 %至約20 % ;小于約100 %、90 %、 80%'70%'60%'50%'40%'30%'20%、10%、5%、！％、0.1%、0.0!%;或至少約 0.01 %、 0.1%、1%、5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或 90%。
[0081] 設(shè)及靜脈閉合系統(tǒng)的另外的實(shí)施方案
[0082] 在另外的實(shí)施方案中，描述了靜脈閉合系統(tǒng)，其不需要資金購買射頻裝置或激光 箱。提供了使用靜脈閉合系統(tǒng)的簡單和非侵入性方法，并且在一些實(shí)施方案中，所述方法不 需要施加腫脹麻醉或穿戴壓力襪。本文描述的靜脈閉合系統(tǒng)的患者的接受性和來自患者的 需求將比現(xiàn)有的裝置和技術(shù)高得多。
[0083] 在一些實(shí)施方案中，閉合系統(tǒng)包括至少兩個主要部件。一個是在超聲指導(dǎo)下將粘 合劑精確遞送到異常隱靜的脈靜脈閉合裝置。另一個部件是獨(dú)特的血管內(nèi)粘合劑，其允許 異常隱靜脈共接合和閉合成扁平的、閉合的位置。在其他實(shí)施方案中，閉合系統(tǒng)包括Ξ個主 要部件。第一個是在超聲指導(dǎo)下將粘合劑精確遞送到異常隱靜的靜脈閉合裝置。第二個是 獨(dú)特的血管內(nèi)粘合劑，其允許在接近股淺靜脈結(jié)遠(yuǎn)端，如距離約5cm、4cm、3cm、2cm、1cm內(nèi)或 更小將異常隱靜脈共接合和閉合成扁平的、閉合的位置。第Ξ個是可W具有粘合劑和/或硬 化性質(zhì)的溶液，其允許共接合和閉合剩余的隱靜脈，W改變靜脈，使得血流在其中被阻止。
[0084] 靜脈閉合裝置
[0085] 在一些實(shí)施方案中，遞送靜脈閉塞物質(zhì)例如栓塞粘合劑的靜脈閉合裝置包括Ξ個 部件。第一部件是外部導(dǎo)管或插管器護(hù)套，其允許在精確的超聲指導(dǎo)下從大隱靜脈或小隱 靜脈中的盡可能低的位置放置到隱靜脈中。靜脈閉合裝置還被配置用于精確遠(yuǎn)端尖端放置 到待閉塞的靜脈中。在一些實(shí)施方案中，護(hù)套可W多種尺寸范圍提供，并且根據(jù)安置位點(diǎn)包 括3French(打)至7化的內(nèi)徑（ID)和約25cm至100cm的長度。在一些實(shí)施方案中，在護(hù)套超聲 觀察下是有回聲的，因此可W精確地安置在隱股結(jié)W下。護(hù)套可W具有指示沿護(hù)套的增量 的多個刻度，W及測量標(biāo)記，如〇.2、1、2或5cm增量。刻度和標(biāo)記有助于提供精確的、受監(jiān)控 的沿隱靜脈的拉回運(yùn)動。
[0086] 靜脈閉合系統(tǒng)的第二部分是用于靜脈閉塞物質(zhì)或粘合劑的引入件或內(nèi)部導(dǎo)管。內(nèi) 部導(dǎo)管可W有多種尺寸，如3fr-7fr并且包括約25cm至100cm的長度W匹配引入護(hù)套尺寸范 圍。在一些實(shí)施方案中，內(nèi)部導(dǎo)管可W比引入護(hù)套更長，W允許內(nèi)部導(dǎo)管從引入護(hù)套的遠(yuǎn)端 延伸。在一個實(shí)施方案中，內(nèi)部導(dǎo)管和插管器護(hù)套中的一個或兩個由W下材料制成，如聚四 氣乙締(PTFE)、膨脹PT陽(ePTFE)、全氣烷氧基燒控(PFA)、氣化乙締丙締(FEP)或?qū)⑻峁┛?忽略的（如果有的話)與靜脈閉塞物質(zhì)的粘附的類似聚合物材料。在一些實(shí)施方案中，內(nèi)部 導(dǎo)管具有回聲尖端，其幫助推進(jìn)通過插管器護(hù)套。內(nèi)部導(dǎo)管可W連接到插管器護(hù)套，如通過 盧爾鎖或其他鎖定機(jī)構(gòu)連接。內(nèi)部導(dǎo)管在其遠(yuǎn)端0.5-lOcm處從引入護(hù)套伸出，并且由于其 回聲尖端而在超聲下是可見的。內(nèi)部導(dǎo)管用于將靜脈閉塞物質(zhì)精確遞送到靜脈中用于共接 合和將靜脈閉塞成扁平配置。在一些實(shí)施方案中，外部導(dǎo)管和/或內(nèi)部導(dǎo)管可W偶聯(lián)到設(shè)計(jì) 成分配靜脈閉塞物質(zhì)的注射器或從該注射器延伸。
[0087] 噴膠槍和適配器
[0088] 靜脈閉合系統(tǒng)的第Ξ部分為連接到內(nèi)部導(dǎo)管的噴膠槍或其他粘合劑引入裝置。在 一些實(shí)施方案中，粘合劑引入裝置是手動液體分配槍，其可W可控地和準(zhǔn)確地將粘合劑分 配到血管中。一種運(yùn)樣的分配槍公開于等人的第6,260,737號美國專利中，將其全部內(nèi)容引 入本文作為參考。噴膠槍的其他實(shí)施方案在W下更詳細(xì)地討論。
[0089] 提供了另外的實(shí)施方案，其設(shè)及靜脈閉塞物質(zhì)分配器適配器，如噴膠槍和相關(guān)部 件。在一些實(shí)施方案中，提供了運(yùn)樣的噴膠槍，其通過適配器可匹配地連接到分配導(dǎo)管或注 射器。適配器可W有利地轉(zhuǎn)換例如常規(guī)工業(yè)噴膠槍用于醫(yī)學(xué)用途，如本文所述的，同時也適 當(dāng)?shù)販缇?br>[0090] 圖22-32示出了根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施方案的噴膠槍系統(tǒng)，所述噴膠槍系統(tǒng)配置 成幫助分配靜脈閉塞物質(zhì)。圖22示出了根據(jù)一個實(shí)施方案的噴膠槍和適配器系統(tǒng)的側(cè)視 圖，包括適配器1、噴膠槍2和活塞3。適配器1包括具有髓或凸緣25的適配器鎖定端4,其允許 適配器1通過固定節(jié)段33固定到噴膠槍2。適配器1還包括注射器鎖定端5,其允許適配器1固 定到注射器36。
[0091] 噴膠槍2包括把手31和拉動扳機(jī)12。拉動扳機(jī)12與噴膠槍2的內(nèi)部機(jī)構(gòu)（顯示在圖 33和34中并且W下進(jìn)一步描述)和活塞3聯(lián)合使用W提供通過注射器36的靜脈閉塞物質(zhì)的 受控的分配。
[0092] 活塞3包括從噴膠槍2的主體外側(cè)延伸并通過噴膠槍2的內(nèi)部主體的固體軌道狀節(jié) 段?；钊?包括與彈黃棘爪機(jī)構(gòu)(顯示在圖34中）聯(lián)合運(yùn)行的銀齒W鎖定活塞3的位置并提供 膠的受控的分配?；钊?的遠(yuǎn)端與注射器36的近端接觸，W使活塞3能夠推進(jìn)注射器W分配 靜脈閉塞物質(zhì)如粘合劑。
[0093] 圖23示出了圖22中的適配器1的透視圖。適配器1包括適配器鎖定端4、注射器鎖定 端5、固定槽6和空屯、體7。
[0094] 適配器鎖定端4包括一個或多個髓或凸緣25,其在轉(zhuǎn)動時可被容納到分配槍的固 定節(jié)段中。配置適配器鎖定端4 W使在適配器1轉(zhuǎn)動時，凸緣25被容納到固定節(jié)段33中并固 定在固定節(jié)段33中。此外，適配器鎖定端4包括開口或槽(顯示在圖25中），活塞3的遠(yuǎn)端可W 通過所述開口或槽插入。
[00M]注射器鎖定端5包括用于容納注射器36的固定槽6和開口 41，活塞3可W通過所述 固定槽6和開口41。如圖23所示，固定槽6的形狀像桶形翼。為了將注射器固定到注射器鎖定 端5,可W將注射器的近端引入固定槽6。在一些實(shí)施方案中，注射器的近端可W是桶形翼形 狀，W使當(dāng)注射器被引入注射器鎖定端即寸，注射器與固定槽6的壁34接觸。注射器可W隨后 被轉(zhuǎn)動W使其牢固地容納在固定槽6中。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，固定槽6和注射器的近端 不需要相似的形狀。固定槽6也不需要是桶形翼的形狀;任何形狀均是適合的，只要其在轉(zhuǎn) 動和固定注射器之前可W容納注射器末端即可。
[0096] 適配器1的空屯、體7設(shè)計(jì)成接受注射器活塞3,因?yàn)槠湓谧⑸淦陂g基本上沿著空屯、 體7的縱軸橫向移動。在一些實(shí)施方案中，適配器的空屯、體7的長度為2至5英寸?？胀?、體可W 是圓形的、楠圓形的或適用于容納活塞3的任何其他形狀。在一些實(shí)施方案中，空屯、體7的直 徑可W為0.5至1.1英寸。
[0097] 圖24示出了圖22中的適配器1的前部透視圖，包括通過其可W接受活塞3的開口 41。還顯示了注射器鎖定端5的壁34。壁34被成形W使注射器在最初進(jìn)入到注射器鎖定端5 時，注射器36的表面放置成與壁34接觸。在轉(zhuǎn)動注射器36時，注射器36可W在固定槽6中被 鎖定就位。
[0098] 圖25示出了圖22中適配器1的后部透視圖，包括適配器鎖定端4和可容納到分配槍 2的固定節(jié)段33中的凸緣25。還示出了孔或開口 9,活塞3在靜脈閉塞物質(zhì)注射期間可W通過 所述孔或開口 9。
[0099] 圖26示出了適配器1及其空屯、體7的橫截面視圖。從該視圖中能夠看出，適配器1具 有至少兩個獨(dú)立的直徑，內(nèi)部直徑(在到空屯、體7的開口處形成)和外部直徑（在空屯、體7自 身內(nèi)形成）。在一些實(shí)施方案中，內(nèi)部直徑為0.5至0.9英寸，而外部直徑為0.7至1.1英寸。
[0100] 圖27示出了根據(jù)另一個實(shí)施方案的噴膠槍系統(tǒng)的側(cè)視圖，包括適配器1、噴膠槍2 和活塞3。系統(tǒng)包括適配器鎖定端4和具有連接到其的注射器36的注射器鎖定端5。與圖22中 的系統(tǒng)不同，圖27中的噴膠槍系統(tǒng)不包括安置在槍2的固定節(jié)段中的具有暴露的髓或凸緣 的適配器鎖定端4。相反地，適配器鎖定端4包括與噴膠槍2匹配并且在最終組裝時保持未暴 露的凸緣25(顯示在圖29中）。
[0101] 圖28示出了圖27的噴膠槍和適配器系統(tǒng)的側(cè)視圖，包括適配器1、噴膠槍2、活塞3， 和另外地遞送導(dǎo)管200。在一些實(shí)施方案中，遞送導(dǎo)管200包括圍繞內(nèi)部導(dǎo)管的外部導(dǎo)管。遞 送導(dǎo)管200從注射器36的遠(yuǎn)端尖端延伸，并設(shè)計(jì)成提供到血管內(nèi)部內(nèi)的目標(biāo)位點(diǎn)的入口。
[0102] 圖29示出了圖27中的適配器1的透視圖，其具有適配器鎖定端4、注射器鎖定端5、 空屯、體7和位于適配器鎖定端4附近的嵌入凹口 8。嵌入凹口 8能夠容納位于噴膠槍2上的可 配合的髓或凸緣，在轉(zhuǎn)動適配器時，其將適配器1鎖定到噴膠槍2。
[0103] 圖30示出了圖27中的適配器1的前部透視圖，包括注射器鎖定端5。還顯示了位于 注射器鎖定端5上的開口 41。配置成接受活塞3的開口 41在一些實(shí)施方案中是T形的，但是單 狹縫、"I"、弓形或其他形狀的開口也是可能的。T形開口41的優(yōu)點(diǎn)在于其可W為通過注射器 鎖定端5接受的分配活塞3提供更好的引導(dǎo)，因?yàn)門形開口提供供活塞3移動的沿著?'形的 具體路徑。T形還可W增加活塞3的強(qiáng)度，如在縱向上增加，W更有效地分配。T形還可W在橫 向上增加活塞3的穩(wěn)定性W提高其抗彎強(qiáng)度，W使其將不太可能在分配高粘度材料的過程 中變彎。
[0104] 圖31示出了圖27的適配器1的后部透視圖，包括適配器鎖定端4。適配器鎖定端4包 括其自身的T形開口 9,與注射器鎖定端41的T形開口 41類似，分配活塞3可W通過所述T形開 日9。
[0105] 圖32示出了圖27的適配器1及其空屯、體7的橫截面視圖。適配器1包括具有開放的 近端和/或遠(yuǎn)端的中央腔7，并且設(shè)計(jì)成允許注射器活塞3在注射過程期間通過其移動。適配 器1還可W任選地包括一個、兩個或更多個在壁70和72之間限定的側(cè)腔10,其可W提供具有 降低的重量的適配器1，運(yùn)在一些情況下是有益的。在一些實(shí)施方案中，側(cè)腔10限定封閉的 自由空間體積為壁70、72之間的整個封閉體積的至少約10 %、20 %、30 %、40 %、50 %、60 %、 70%、80%、90%或更大。通過提供具有降低的重量適配器，運(yùn)允許改進(jìn)的處理、降低的重量 和出于生產(chǎn)目的的成本效率。在其他實(shí)施方案中，適配器1除了第二空屯、空間10W外還可W 包括或包括除了第二空屯、空間10W外的區(qū)域，其被從適配器1移出或切掉W提供另外的重 量降低。
[0106] 圖33示出了在組裝之前的適配器1和噴膠槍2。在一些實(shí)施方案中，噴膠槍2包括延 伸件66,其圍出用于接受適配器1的適配器鎖定端4的開放的空間67。當(dāng)適配器鎖定端4被安 置在開放空間67中時，噴膠槍2的延伸件66包圍適配器1的嵌入凹口 8,從而在適配器1和噴 膠槍2之間形成牢固連接，如圖34所示。
[0107] 圖34示出了組裝之后的圖33的適配器1和噴膠槍2。噴膠槍的空屯、體17內(nèi)的組件中 包括活塞3,其具有銀齒16,制動器11，包括彈黃銷13和彈黃爪14的彈黃機(jī)構(gòu)15,活塞釋放按 鈕18,浮動夾持件19,活塞袋20和彈黃擋板21。
[0108] 如圖34所示，組件包括噴膠槍2,其具有用于控制來自槍的膠的分配的扳機(jī)12。噴 膠槍的扳機(jī)12通過彈黃銷13被整合在槍體內(nèi)，所述彈黃銷13是彈黃機(jī)構(gòu)15的一部分。彈黃 機(jī)構(gòu)15還包括彈黃爪14,其被設(shè)計(jì)成與活塞3的銀齒16相互作用W精確將活塞的位置鎖定。 彈黃爪14的移動受扳機(jī)12的控制。在壓或點(diǎn)擊扳機(jī)時，彈黃爪14被調(diào)節(jié)W允許活塞3的一個 或多個銀齒16朝向并通過適配器1移動，并壓在注射器(未顯示)上W分配膠或粘合劑。為了 防止活塞3在點(diǎn)擊扳機(jī)后向后移動，提供與活塞3曬合的浮動夾持件19, W通過摩擦力阻止 向后移動?；钊?0可W允許袋中的浮動夾持件19移動（向自U和向后^者）。在活塞3向自IJ移 動的過程中，浮動夾持件19通過活塞袋20的幫助與活塞3-起移動（由于其間的摩擦）。在釋 放扳機(jī)并且活塞3(與浮動夾持件19)向后移動后，活塞袋20為活塞3的移動設(shè)置限制?；钊?釋放按鈕18允許活塞3和彈黃爪14之間脫離。推動活塞釋放按鈕18將使彈黃爪14向下移動 并從彈黃爪14釋放活塞3。隨后活塞3將在朝后或超前的方向上自由移動。
[0109] 為了限制彈黃機(jī)構(gòu)15的作用W及限制活塞銀齒16向前移位，彈黃機(jī)構(gòu)15伴隨著制 動器11。制動器11充當(dāng)彈黃機(jī)構(gòu)移動的物理屏障，從而提供對膠或粘合劑的分配的更強(qiáng)的 控制。
[0110] 圖35是噴膠槍2的前視圖，其示出了槍空屯、體17。在槍空屯、體17內(nèi)的機(jī)構(gòu)中包括活 塞3,其在空屯、體內(nèi)通過拉動槍扳機(jī)移位。
[0111] 圖22-35中描述的噴膠槍系統(tǒng)的實(shí)施方案設(shè)計(jì)成遞送精確量的粘合劑或類似的靜 脈閉塞物質(zhì)，并且可W與上述方法一起使用。通過提供對靜脈閉塞物質(zhì)的分配的更強(qiáng)的控 審IJ，如通過使用包括彈黃爪14和制動器11的彈黃機(jī)構(gòu)15,噴膠槍系統(tǒng)可W連續(xù)或W離散的 可注射量遞送靜脈閉塞物質(zhì)，如每次注射0.1ml至1.0ml，從而有利地降低遞送系統(tǒng)的溢流 和回堵的風(fēng)險(xiǎn)。使用的靜脈閉塞物質(zhì)的量可W取決于靜脈的尺寸、壓縮壓力和周圍環(huán)境。噴 膠槍將允許擠出或從導(dǎo)管排出準(zhǔn)確增量的粘合劑。運(yùn)將允許待封閉的靜脈在沿其長度的多 個位點(diǎn)處關(guān)閉。
[0112] 可展開的閉塞裝置
[0113] 現(xiàn)在描述設(shè)及包括可展開的閉塞裝置的靜脈閉塞系統(tǒng)的部件的實(shí)施方案。圖36示 意性地示出了根據(jù)本發(fā)明的一個實(shí)施方案可W用于靜脈閉塞系統(tǒng)的部件。系統(tǒng)可W包括例 如，用于插入靜脈內(nèi)的希望的位置的可展開的閉塞裝置100;導(dǎo)管200，其可W是用于遞送閉 塞裝置100 W及充當(dāng)遞送一種或多種用于閉合靜脈的物質(zhì)的管道的管狀元件;和可W偶聯(lián) 到導(dǎo)管200并且驅(qū)動物質(zhì)經(jīng)由導(dǎo)管進(jìn)入靜脈的注射器300。
[0114] 圖37A-D示出了根據(jù)本發(fā)明的一個實(shí)施方案的血管閉塞裝置100的一個實(shí)施方案 的各種視圖。雖然將在本文中詳細(xì)描述閉塞裝置的某些具體實(shí)施方案，但本領(lǐng)域技術(shù)人員 將理解，任意各種閉塞裝置可W用于本發(fā)明的系統(tǒng)中。在一些實(shí)施方案中，閉塞裝置可W從 用于經(jīng)腔推進(jìn)到展開位點(diǎn)的第一、縮小的橫截面配置轉(zhuǎn)變成用于閉塞靜脈的第二、徑向擴(kuò) 大或橫向擴(kuò)大的配置。從縮小的配置轉(zhuǎn)變?yōu)閿U(kuò)大的配置可W-般地徑向?qū)ΨQ的方式或W楠 圓或平面的方式實(shí)現(xiàn)，其各自可W實(shí)現(xiàn)達(dá)到裝置在其中展開的管狀結(jié)構(gòu)如靜脈的局部閉合 的結(jié)果。然而，在一些實(shí)施方案中，閉塞裝置100可W是靜脈閉塞物質(zhì)，例如，膠團(tuán)，如將在W 下進(jìn)一步描述。
[0115] 閉塞裝置的轉(zhuǎn)變可W任何多種方式實(shí)現(xiàn)，如通過在擴(kuò)大的配置的方向上偏斜的框 架上釋放約束。供選擇地，閉塞裝置可W在主動力下轉(zhuǎn)變?yōu)閿U(kuò)大的配置，如通過軸向縮短來 實(shí)現(xiàn)徑向擴(kuò)張。作為另外的供選擇的方案，與本發(fā)明的系統(tǒng)一起使用的閉塞裝置可W根據(jù) 希望的臨床性能包括可拆卸的充氣氣球、開孔或閉孔泡沫、海綿、具有隨機(jī)或預(yù)定圖案的栓 塞線圈網(wǎng)或其他結(jié)構(gòu)。閉塞裝置可W設(shè)有一個或兩個或更多個用于接合血管壁的組織錯定 件或倒鉤或W足W抑制移動的方式與血管壁接觸的其他抗遷移表面特征，如粗糖的或粘性 的表面和/或增大的表面積。
[0116] 圖37A是閉塞裝置100的透視圖，其包括框架部分102和屏障部分106。閉塞裝置顯 示為呈用于遞送的縮小的、低截面配置，如在導(dǎo)管200內(nèi)。顯示的框架部分102具有近端103 和遠(yuǎn)端105,并且可W包括至少2個或3個或6個或8個或更多個如所示的連通的支柱106。
[0117] 框架102可W根據(jù)希望的臨床結(jié)果具有多種壁圖案，或在一些實(shí)施方案中具有連 續(xù)的側(cè)壁。在示出的實(shí)施方案中，壁圖案包括一般地正弦框架，所述正弦框架包括由多個支 柱114互相連接的多個近端朝向的頂點(diǎn)112和遠(yuǎn)端頂點(diǎn)110。運(yùn)可W在例如圖39B中清晰地看 到。
[0118] 框架部分102可W由金屬制成，如不誘鋼或或形狀記憶材料，例如，儀鐵諾或埃爾 吉洛伊非磁性合金。然而，在一些實(shí)施方案中，框架部分102可W由形狀記憶聚合物或可生 物降解的材料制成，例如，聚(α-徑基酸），如聚-k丙交醋(PLLA);聚-D-丙交醋(PDLA)、聚乙 交醋(PGA)、聚二氧六環(huán)酬、聚己內(nèi)醋、聚葡萄糖酸醋、聚乳酸-聚氧化乙締共聚物、改性纖維 素、膠原、聚(徑基下酸）、聚酸酢、聚憐酸醋、聚(氨基酸)或相關(guān)的共聚物。在一些實(shí)施方案 中，框架部分102可W從管中激光切割出來。如果框架部分102是生物可降解的，則其可W根 據(jù)希望的臨床結(jié)果和靜脈閉塞物質(zhì)的性質(zhì)(例如，膠的硬化或聚合時間）配置成在一段時間 內(nèi)完全降解，例如，小于約1年、6個月、3個月、1個月、2周、1周、3天、1天、12小時、6小時、3小 時或更短。
[0119] 屏障部分104可W制成一定尺寸、制成一定形狀并W多種運(yùn)樣的方式連接到框架 102,使得當(dāng)在血管中展開呈擴(kuò)展的配置時，閉塞裝置100阻止通過血管的血液流動。在一些 實(shí)施方案中，屏障104通過接縫、粘合劑、夾子或其他連接形式偶聯(lián)到框102。屏障104可W由 適用于閉塞血管的任何適宜的生物相容的材料制成，如網(wǎng)。在一些實(shí)施方案中，屏障104可 W由儀鐵諾、埃爾吉洛伊非磁性合金、Dacron⑥、Gore-Tex⑩、尼龍、T陽、PTFE、ePT陽、 腹膜、腸下粘膜下層或其他合成膜或生物膜。可W用于框架102和屏障106部分兩者的另外 的材料可W見于例如化ul等人的第2007/0292472A1號美國專利公開，將其全部內(nèi)容引入本 文作為參考。
[0120] 圖37B示出了圖37A中示出的封堵器的側(cè)視圖。圖37C示出了通過圖37B的線A-A的 截面，顯示屏障104W及框架102。圖37D是圖37A-37C中示出的裝置的端視圖。
[0121] 雖然W上閉塞裝置100被描述為具有框架部分102和屏障部分104,但阻止通過血 管腔的血流的各種其他閉塞裝置也在本發(fā)明的范圍內(nèi)，如塞、海綿、線圈、粘合劑、促血栓劑 等。
[0122] 在圖37A-37D示出的實(shí)施方案中，在一些實(shí)施方案中，框架當(dāng)呈壓縮配置時的軸向 長度通常在約5mm至約30mm或約10mm至約20mm的范圍內(nèi)。在一些實(shí)施方案中，框架當(dāng)在導(dǎo)管 內(nèi)被壓縮時的外部直徑通常不大于約SFrench，優(yōu)選地不大于約4French。在一些實(shí)施方案 中，閉塞裝置當(dāng)處于不受限的擴(kuò)展時的最大外部直徑通常在約2mm至約16mm或約4mm至約 12mm的范圍內(nèi)。
[0123] 圖38A-38D示出了處于展開配置的圖37A-37D的閉塞裝置100。如上所述，閉塞裝置 100可W由形狀記憶材料制成，W有助于裝置從縮小的配置自擴(kuò)展到擴(kuò)大的配置。在其他實(shí) 施方案中，裝置100是球囊擴(kuò)張的。如所示的，裝置100'的近端103的直徑擴(kuò)展到大于遠(yuǎn)端 105的直徑，W接合血管壁并閉塞血管。在一些實(shí)施方案中，近端103的直徑擴(kuò)展至其處于未 展開配置時的直徑的至少約110%、120%、130%、140%、150%、200%或更大。在一些實(shí)施 方案中，裝置100包括，如在其近端103上包括一個或多個保持結(jié)構(gòu)用于將裝置100保持在血 管壁中。在一些實(shí)施方案中，提供了多個倒鉤或其他錯定件用于接合鄰近組織W將閉塞裝 置100保持在其植入的位置，并限制組織和閉塞裝置100之間的相對移動。在一個裝置100中 提供錯定件。在支柱106的一個或多個或框架14的其他部分上提供錯定件。在一些實(shí)施方案 中，每個支柱、每個第二支柱或每個第Ξ支柱設(shè)有一個或兩個錯定件或更多個。錯定件可W 呈倒鉤、長釘或用于將閉塞裝置100固定到血管壁的其他適合的配置的形式，如在W下圖40 中更詳細(xì)地示出的。
[0124] 圖39A-39B示出了 W上結(jié)合圖2A-3D描述的遞送裝置的框架102部分的實(shí)施方案， 其處于未展開的配置（圖39A)和展開的配置（圖39B)，其中為了清楚起見省略了屏障部分 104。
[0125] 圖40是處于擴(kuò)展的配置并置入血管400內(nèi)的閉塞裝置100的側(cè)橫截面視圖。如前所 述，閉塞裝置100具有近端103、遠(yuǎn)端105和一個或多個限制閉塞裝置100和血管壁400之間的 相對移動的錯定件112。裝置100可W根據(jù)希望的臨床結(jié)果具有任意數(shù)量的錯定件，如至少1 個、2個、3個、4個、5個、6個或更多個錯定件。
[0126] 圖41是如圖40中所示出的閉塞裝置100的縱向橫截面視圖，并且處于在遞送導(dǎo)管 200內(nèi)的未展開的配置。遞送導(dǎo)管200包括內(nèi)部導(dǎo)管元件204和外部導(dǎo)管元件202。閉塞裝置 留在外部導(dǎo)管元件202的腔內(nèi)。內(nèi)部導(dǎo)管元件204相對于外部導(dǎo)管元件202的相對移動，如外 部導(dǎo)管元件202相對于內(nèi)部導(dǎo)管元件204縮回，或內(nèi)部導(dǎo)管元件204相對于外部導(dǎo)管元件202 向遠(yuǎn)端推進(jìn)，可W有助于閉塞裝置100在血管400內(nèi)展開。內(nèi)部導(dǎo)管元件204可W包括同屯、 管、推線或能夠傳送展開動力的其他結(jié)構(gòu)。
[0127] 如所示的閉塞裝置100可釋放地連接到分離機(jī)構(gòu)120,其允許封堵器元件在展開前 縮回和重新定位。分離機(jī)構(gòu)120可W是提供可釋放的分離的任意多種機(jī)構(gòu)，例如，機(jī)械、化學(xué) 或電解質(zhì)分離。一些機(jī)械分離機(jī)構(gòu)的實(shí)例包括勒除器、接縫環(huán)、夾子等。導(dǎo)管的近端優(yōu)選地 包括盧爾鎖或用于偶聯(lián)到注射器或其他注射器的類似機(jī)構(gòu)，用于將靜脈閉塞物質(zhì)插入靜 脈。
[0128] 在一些實(shí)施方案中，在閉塞裝置被展開后，靜脈閉塞材料如硬化劑被注入靜脈。靜 脈閉塞材料的目的可W是部分或完全破壞襯在靜脈腔內(nèi)的內(nèi)皮細(xì)胞，暴露靜脈內(nèi)的內(nèi)皮下 的膠原纖維，并最終形成纖維索帶。在靜脈內(nèi)襯受損后，可W通過使用患者穿戴的壓力襪迫 使靜脈閉合。受損的靜脈隨時間推移在其產(chǎn)生完全閉合的靜脈時結(jié)瘤。內(nèi)皮受損優(yōu)選地盡 可能完全，因?yàn)榉駝t血栓將在腔內(nèi)形成并分層。展開的閉塞裝置100的存在有利地防止超過 閉塞裝置100的遠(yuǎn)端的靜脈閉塞物質(zhì)的遠(yuǎn)端栓塞?？蒞根據(jù)希望的臨床結(jié)果使用任何靜脈 閉塞材料。
[0129] 可W使用各種靜脈閉塞物質(zhì)。在一些實(shí)施方案中，物質(zhì)可W包括粘合劑，如氯基丙 締酸醋，例如氯基丙締酸-2-辛醋，和/或硬化劑，如高滲鹽水、十四烷基硫酸鋼、銘酸甘油、 四環(huán)素、滑石、博來霉素或表面麻醉劑。可W使用的其他粘合劑包括生物膠，如牛血清蛋白- 戊二醒組合(例如，BI0化肥，吐yolife，Atlanta，GA)。在一些實(shí)施方案中，例如由W上組分 的一種或多種產(chǎn)生的泡沫可W用于提高靜脈的消融和閉合。還可W在考慮希望的臨床結(jié)果 的同時控制粘度和氣泡混合物。超聲或其他成像模式，例如，巧光檢查，CT或MRI，可W用于 觀察和控制靜脈閉塞物質(zhì)的分布。在一些實(shí)施方案中，靜脈閉塞物質(zhì)內(nèi)的泡沫或其他微泡 還可W充當(dāng)超聲造影劑。也可W使用的用于靜脈閉合的試劑、方法和裝置的另外的實(shí)例例 如描述于化1巧的第4,039,665號美國專利、6曰'甘1(1〇等人的第5,676,962號美國專利、03111曰11 等人的第6,572,873號美國專利、1^611的第6,726,674號美國專利、1^曰巧等人的第7,314,466 號美國專利和Mangin的第2003/0206864A1號美國專利公開，將其所有的全部內(nèi)容引入本文 作為參考。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明可w使用在常規(guī)超聲下可見的氯基丙締酸醋基回聲 粘合劑實(shí)施。
[0130] 圖42-44示出了在內(nèi)部導(dǎo)管204相對于外部導(dǎo)管202的相對移動引起的展開的各個 階段的閉塞裝置100的橫截面(為清楚起見未顯示屏障部分104)。
[0131] 使用本文所述的系統(tǒng)和方法提供極少到不提供損害周圍神經(jīng)或組織的風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)?治療的血管的長度可W在沒有不必要的過度治療的情況下清楚的確定。運(yùn)與許多其他程序 相反，所述其他程序要求例如，導(dǎo)管被放置在與隱靜脈并列的神經(jīng)上方。
[0132] 靜脈閉合系統(tǒng)允許對靜脈的簡單治療，如異常回流靜脈曲張。靜脈閉合系統(tǒng)包括 遞送系統(tǒng)和獨(dú)特的血管內(nèi)粘合劑。該程序與現(xiàn)有治療相比具有較低的侵入性，較少的疼痛， 更加有效并且容易恢復(fù)。
[0133] 設(shè)想的是，可W做出W上公開的實(shí)施方案的具體特征和方面的各種組合或變形， 并仍然落入本發(fā)明的一個或多個的范圍內(nèi)。此外，在上下文中，實(shí)施方案公開的任何具體特 征、方面、方法、特性、性質(zhì)、質(zhì)量、屬性、元件等可W用于所有其他本文闡述的實(shí)施方案中。 因此，應(yīng)理解公開的實(shí)施方案的各種特征和方面可W彼此組合或彼此取代W形成公開的發(fā) 明的各種模式。因此，預(yù)期的是本文公開的本發(fā)明的范圍不應(yīng)被上述具體公開的實(shí)施方案 限制。此外，雖然本發(fā)明容許各種修改和供選擇的形式，但其具體實(shí)例已顯示在附圖中并且 在本文中詳細(xì)描述。然而，應(yīng)理解的是，本發(fā)明不限于公開的具體形式或方法，而是相反地， 本發(fā)明旨在覆蓋在描述的各種實(shí)施方案和所附權(quán)利要求的精神和范圍內(nèi)的所有修改、等價 形式和供選擇的形式。本文公開的任何方法不需要W所列舉的順序進(jìn)行。本文公開的方法 包括從業(yè)者進(jìn)行的特定行為；然而，其還可W包括那些行為的任何明示或暗示的第Ξ方指 令。例如，行為如"注射氯基丙締酸醋調(diào)配物"包括"指示注射氯基丙締酸醋調(diào)配物"。本文公 開的范圍還包括任何或所有的重疊、子范圍及其組合。語言如"高達(dá)"、"至少"、"大于"、"小 于"、"介于"等包括所列舉的數(shù)字。如本文所使用的在術(shù)語如"大約"、"紛'和"基本上"之后 的數(shù)字包括所列舉的數(shù)字，并且還表示接近規(guī)定量并仍然執(zhí)行希望的功能或?qū)崿F(xiàn)希望的結(jié) 果的量。例如，術(shù)語"大約"、"約"和"基本上"可W指在規(guī)定量的小于10% W內(nèi)、小于5% W 內(nèi)、小于1 % W內(nèi)、小于0.1 % W內(nèi)和小于0.01 % W內(nèi)的量。 實(shí)施例
[0134] 進(jìn)行一系列測試W評價一些示例性的不透射線的醫(yī)學(xué)氯基丙締酸醋組合物，所述 組合物包含具有的納米顆粒不透射線劑。在第一個實(shí)例中，通過將金納米顆粒與醫(yī)用級氯 基丙締酸醋單體粘合劑組合物混合制備兩種示例性組合物并隨后評價。醫(yī)用級氯基丙締酸 醋單體粘合劑組合物在室溫下具有約l，〇〇〇cP至約2,000cP的粘度。第一樣品（稱為"120- 5")包括平均尺寸為5nm的金納米顆粒，并且第二樣品（稱為"120-15")包括平均尺寸為15皿 的金納米顆粒。樣品120-5包括約43微克的金納米顆粒/克氯基丙締酸醋單體粘合劑。樣品 120-15包括約1937微克的金納米顆粒/克氯基丙締酸醋單體粘合劑。
[0135] 在制備組合物后，觀察到對于樣品120-5,金納米顆粒未聚結(jié)并且組合物顯示粉 色，形成均質(zhì)分散的膠體。組合物測定為不透射線的。隨后，樣品組合物在室溫下儲存。在室 溫下儲存一年后，未觀察到在組合物中的金沉淀。另外，組合物保持為均質(zhì)的粉色分散膠 體，并且當(dāng)與皮膚接觸時能夠聚合。
[0136] 相反地，對于樣品120-15,最初金納米顆粒未聚結(jié)，但確實(shí)沉淀到容器底部。組合 物顯示灰色。組合物測定比實(shí)施例120-5稍微更不透射線。在室溫下儲存一年后，沉淀可W 通過使勁振搖容器中的組合物重新懸浮。振搖后約30分鐘后，金再次沉淀到容器底部。
[0137] 例如，與其中納米顆粒甚至在使勁振搖后也W相對短的時間沉淀出溶液的組合物 相比，不透射線的醫(yī)學(xué)氯基丙締酸醋組合物的延長的儲存期在一些實(shí)例中可W是有益的。 例如，可W關(guān)注在使用醫(yī)用級氯基丙締酸醋單體粘合劑組合物的程序期間（例如，其可能引 起組合物的遞送的問題)和/或在遞送到患者的血管后立即（例如，潛在地僅導(dǎo)致遞送的氯 基丙締酸醋單體粘合劑組合物的部分不透射線性，從而導(dǎo)致在X射線或巧光檢查下不均勻 的圖像，或通過提供可W促進(jìn)血栓形成的聚結(jié)位點(diǎn)誘導(dǎo)血塊形成）的納米顆粒的沉淀。此 夕h可能不利的是在手術(shù)室潛在地劇烈振搖運(yùn)樣的組合物，或當(dāng)需要快速應(yīng)用時。
[0138] 在第二個實(shí)例中，通過將金納米顆粒與相同的醫(yī)用級氯基丙締酸醋單體粘合劑組 合物混合來制備屯種不同的示例性組合物，并隨后評價。此外，醫(yī)用級氯基丙締酸醋單體粘 合劑組合物在室溫下具有約l，〇〇〇cP至約2,000cP的粘度。樣品區(qū)別如下：
[0139] 樣品1包括約53333微克的5皿金納米顆粒/克氯基丙締酸醋單體粘合劑。5皿金顆 粒通過使用用于表面包覆的1-癸硫醇處理顆粒表面由制造商官能化。
[0140] 樣品2包括約8000微克的5皿金納米顆粒/克氯基丙締酸醋單體粘合劑。5皿金顆粒 通過使用用于表面包覆的1-癸硫醇處理顆粒表面由制造商官能化。
[0141] 樣品3(其基本上是與樣品120-5相同的組合物)包括約43微克的5皿金納米顆粒/ 克氯基丙締酸醋單體粘合劑。
[0142] 樣品4(其基本上是與樣品120-15相同的組合物)包括約1937微克的15皿金納米顆 粒/克氯基丙締酸醋單體粘合劑。
[0143] 樣品5包括約500微克的5nm金納米顆粒/克氯基丙締酸醋單體粘合劑。5皿金顆粒 通過使用用于表面包覆的1-癸硫醇處理顆粒表面由制造商官能化。
[0144] 樣品6包括約106微克的15nm金納米顆粒/克氯基丙締酸醋單體粘合劑。15nm顆粒 未被制造商官能化并且需要浸入1-癸硫醇中，接著真空除去游離的1-癸硫醇。1-癸硫醇是 用于消除表面電荷并避免表面顆粒聚結(jié)的封端劑。
[0145] 樣品7包括約105微克的15皿金納米顆粒/克氯基丙締酸醋單體粘合劑。與樣品6- 樣，15nm顆粒未被制造商官能化并且需要浸入1-癸硫醇中，接著真空除去游離的1-癸硫醇。
[0146] 首先通過巧光檢查成像評價樣品，并隨后數(shù)字化地用X射線檢查。圖45是數(shù)字X射 線圖像，顯示樣品1-7中的每個。如所示的，樣品1-5在沒有聚結(jié)的情況下，在不同水平下顯 示不透射線性。樣品6和7由于其相對高濃度的15nm金納米顆粒而顯示良好的不透射線性。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 不透射線的醫(yī)學(xué)氰基丙烯酸酯組合物，包含： 氰基丙烯酸酯單體;和 不透射線劑，其包含平均尺寸小于約15納米(nm)的納米顆粒，其中所述納米顆粒在約 20攝氏度（°C)下在組合物內(nèi)基本上不聚結(jié)，并且其中所述組合物具有約1，000厘泊（cP)至 約2，000cP的粘度。2. 權(quán)利要求1所述的不透射線的醫(yī)學(xué)氰基丙烯酸酯組合物，其中所述納米顆粒包含金 屬、金屬的氧化物或其合金中至少一種。3. 權(quán)利要求1所述的不透射線的醫(yī)學(xué)氰基丙烯酸酯組合物，其中所述納米顆粒包含鉭 (Ta)、氧化鉭(TaO)、金(Au)、鉬(Pt)、錯(Zr)或氧化錯(ZrO)中至少一種。4. 權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的不透射線的醫(yī)學(xué)氰基丙烯酸酯組合物，其中所述納米 顆粒具有小于約I0nm的平均尺寸。5. 權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的不透射線的醫(yī)學(xué)氰基丙烯酸酯組合物，其中所述納米 顆粒具有小于約5nm的平均尺寸并且所述納米顆粒包括金。6. 權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的不透射線的醫(yī)學(xué)氰基丙烯酸酯組合物，其中所述組合 物具有大于約兩周的納米顆粒不在組合物內(nèi)聚結(jié)的儲存期。7. 權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的不透射線的醫(yī)學(xué)氰基丙烯酸酯組合物，其中所述納米 顆粒包括配置以防止表面氧化的表面處理。8. 權(quán)利要求7所述的不透射線的醫(yī)學(xué)氰基丙烯酸酯組合物，其中所述表面處理包括封 端劑。9. 權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所述的不透射線的醫(yī)學(xué)氰基丙烯酸酯組合物，其中所述組合 物包含約5至約50體積％的納米顆粒。10. 權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)所述的不透射線的醫(yī)學(xué)氰基丙烯酸酯組合物，還包含： 增稠劑;和 阻聚劑。11. 形成不透射線的醫(yī)學(xué)氰基丙烯酸酯組合物的方法，所述方法包括混合氰基丙烯酸 酯單體和含有平均尺寸小于約15納米(nm)的納米顆粒的不透射線劑，其中在約20攝氏度 (°C)下所述納米顆粒在組合物內(nèi)基本上不聚結(jié)，并且其中所述組合物具有約1，000厘泊 (cP)至約2 ,OOOcP的粘度。12. 權(quán)利要求11所述的方法，其中所述納米顆粒包含金屬、金屬的氧化物或其合金中的 至少一種。13. 權(quán)利要求11所述的方法，其中所述納米顆粒包含鉭(Ta)、氧化鉭(TaO)、金(Au)、鉑 (Pt)、鋯(Zr)或氧化鋯(ZrO)中的至少一種。14. 權(quán)利要求11至13中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述納米顆粒具有小于約IOnm的平均 尺寸。15. 權(quán)利要求11至14中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述納米顆粒具有小于約5nm的平均尺 寸并且所述納米顆粒包含金。16. 權(quán)利要求11至15中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述組合物具有大于約兩周的納米顆 粒不在組合物內(nèi)聚結(jié)的儲存期。17. 權(quán)利要求11至16中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述納米顆粒包括配置以防止表面氧 化的表面處理。18. 權(quán)利要求17所述的方法，其中所述表面處理包括封端劑。19. 權(quán)利要求11至18中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述組合物包含約5至約50體積％的納 米顆粒。20. 權(quán)利要求11至19中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述組合物包含增稠劑和阻聚劑。21. 治療患者的方法，所述方法包括將不透射線的醫(yī)學(xué)氰基丙烯酸酯組合物注射到患 者的體腔內(nèi)，所述組合物包含氰基丙烯酸酯單體和包含平均尺寸小于約15nm的納米顆粒的 不透射線劑，其中在約20攝氏度（°C)下所述納米顆粒在所述組合物內(nèi)基本上不聚結(jié)，并且 其中所述組合物具有約1，〇〇〇厘泊(cP)至約2，OOOcP的粘度。22. 權(quán)利要求21所述的方法，還包括在注射到所述患者的體腔中后射線照相成像所述 組合物。23. 權(quán)利要求22所述的方法，其中所述體腔包括動脈或靜脈之一。
【文檔編號】A61K33/24GK105899136SQ201580003896
【公開日】2016年8月24日
【申請日】2015年1月7日
【發(fā)明人】C·R·莫拉雷斯
【申請人】柯惠有限合伙公司