胰島素類似物和/或胰島素衍生物的穩(wěn)定化不含甘油的藥物制劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了胰島素類似物和/或胰島素衍生物的穩(wěn)定化藥物制劑。具體地，本申請涉及包含(a)至少一種胰島素類似物和/或衍生物；和(b)Zn(II)；和(c)任選的魚精蛋白的藥物制劑；其中所述藥物制劑不含甘油。
【專利說明】
膜島素類似物和/或膜島素衍生物的穩(wěn)定化不含甘油的藥物 制劑
技術領域
[0001] 本發(fā)明設及至少一種膜島素類似物和/或膜島素衍生物的藥物制劑、用于制備所 述至少一種膜島素類似物和/或膜島素衍生物的藥物制劑的方法W及相關試劑盒。本發(fā)明 還設及至少一種膜島素類似物和/或膜島素衍生物的藥物制劑W及相關試劑盒，其用于治 療糖尿病、高血糖癥，和/或用于降低血糖水平。本發(fā)明還設及醫(yī)學裝置，其用于將至少一種 膜島素類似物和/或膜島素衍生物的藥物制劑給藥至動物和/或人類。
【背景技術】
[0002] 糖尿病是一種幾乎完全喪失利用葡萄糖的能力的代謝病癥。
[0003] 數(shù)十年來，膜島素已被用于治療糖尿病。已開發(fā)出數(shù)種膜島素制劑，例如膜島素鋒 懸浮液(含有Zn(II))、含有魚精蛋白的制劑等。此外，通過發(fā)展出速效膜島素類似物(例如 口冬膜島素 （insulin aspa;rt)、賴脯膜島素 （insulin lispro)、賴谷膜島素 （insulin glulisine)) W及長效膜島素類似物和衍生物（例如地特膜島素 （insulin detemir)、德谷 膜島素 （insulin degludec)、甘精膜島素 （insulin glargin))，活性藥物成分膜島素本身 已經被修飾。速效膜島素制劑通常是膜島素溶液，而長效膜島素制劑可W是含有呈晶體和/ 或無定型形式的膜島素的懸浮液，其中所述形式是通過單獨添加鋒(Zn(II))鹽或通過添加 魚精蛋白或通過二者的組合而沉淀的。
[0004] 膜島素制劑的化學和物理穩(wěn)定性至為重要。膜島素制劑通常是通過使用筆型注射 裝置或膜島素累來施用的，其中所述膜島素制劑被儲藏在藥筒中，直到整個藥筒變空。膜島 素制劑也可W儲藏在小瓶內，對于制劑的整個儲藏期間的化學W及物理穩(wěn)定性而言，需要 穩(wěn)定的制劑。
[0005] 膜島素、膜島素類似物和/或膜島素衍生物的化學和/或物理穩(wěn)定性極大地取決于 藥物制劑，例如溶劑、pH值與賦形劑。Brange等人(Acta Pha;rm,Nord.4(3) ,ρρ. 149-158, 1992)公開了與膜島素化學穩(wěn)定性有關的幾種觀點。WO 2004/080480公開了包含經酸穩(wěn)定 化的膜島素的藥物制劑。GB 835，638公開了具有延長效用的膜島素結晶懸浮液。W0 98/ 56406公開了穩(wěn)定的膜島素制劑。US 6,489,292公開了不含苯酪及甲酪的穩(wěn)定水性膜島素 制劑。US 6，211，144公開了用于肺部遞送的穩(wěn)定濃縮膜島素制劑。Bhatt等 (Pharmaceutical Research ,Vol. 7 ,Νο .6 ,卵.593-599,1990)公開了膚降解的化學途徑。 Patel等(Pharmaceutical Research ,Vol. 7 ,Νο. 7,卵.703-711,1990)公開了膚降解的化學 途徑。Tyler-Cross等（The Journal of Biological Qiemistry,Vol.266,No.33,Issue of November 25，pp.22549-22556，1991)公開了氨基酸序列、緩沖劑W及離子強度對于天冬酷 胺殘基在小膚中去酷胺化的速率與機制的影響。GB 840,870公開了膜島素制劑中的或有關 的改進。US 6,852,694公開了經穩(wěn)定化的膜島素制劑。Galloway等(Diabetes-The Journal of the American Diabetes Association,Vol.21,No.Suppl.2,pp.637-648,1972)公開了 新形式的膜島素。Jackson等公開了關于中性普通膜島素的幾種觀點（Diabetes-化e Journal of theAmerican Diabetes Association，Vol.21，No.4，pp.235-245，1972)dLiII (Pharmazie in unserer Zeit,No.l,PP.56-61,2001)公開了關于膜島素制劑的一般性觀 點。醫(yī)學產品Berlinsulin?H Normal 3mL Pen的德文產品說明書公開了含有人類膜島素、 間甲酪、甘油、水和任選地含有用于抑調節(jié)的鹽酸與氨氧化鋼的制劑。醫(yī)學產品Actrapid'' 的德文產品說明書公開了含有人膜島素、氯化鋒、甘油、間甲酪、水和任選的抑調節(jié)用氨氧 化鋼和/或鹽酸的制劑。醫(yī)學產品Lantus?的FDA標簽公開了含有甘精膜島素、鋒、間甲酪、 甘油85%、聚山梨醋20和注射用水的制劑，其中通過添加鹽酸和/或氨氧化鋼水溶液調節(jié)pH 至約4。醫(yī)學產品Humalog?銜FDA標簽公開了含有賴脯膜島素、甘油、憐酸氨二鋼、間甲酪、 氧化鋒、苯酪和注射用水的制劑，其中通過添加鹽酸和/或氨氧化鋼水溶液調節(jié)pH至7.0- 7.8。醫(yī)學產品Apidra"的抑A標簽公開了含有賴谷膜島素、間甲酪、氨下Ξ醇、氯化鋼、聚山 梨醋20和注射用水的制劑，其中通過添加鹽酸和/或氨氧化鋼水溶液調節(jié)抑至7.0-7.8。
[0006] 膜島素、膜島素類似物和/或膜島素衍生物在水性介質中的溶解性取決于pH值。例 如，顯示最低溶解性與等電點接近，所述等電點對于人膜島素來說約在抑5.3和5.4左右。 可W在低于4或高于7的pH值處觀察到極佳溶解性。但是，膜島素在強酸條件和強堿條件下 遭受降解。因此，含有膜島素、膜島素類似物和/或膜島素衍生物的大多數(shù)醫(yī)學產品具有 7.2-7.4的pH值，且大多使用緩沖劑來達到pH并將其維持在運個范圍內。
[0007] 目前出乎意料地發(fā)現(xiàn)包含至少一種膜島素類似物和/或膜島素衍生物而不含甘油 的替代性水性藥物制劑顯示出優(yōu)異的化學與物理穩(wěn)定性，使得此水性藥物制劑有資格作為 具有限定儲藏期的醫(yī)學產品。

【發(fā)明內容】

[0008] 本發(fā)明的一個實施方案設及一種藥物制劑，其包含
[0009] (a)至少一種膜島素類似物和/或衍生物;和
[0010] (b)Zn(II);和
[0011] (C)任選的魚精蛋白；
[0012] 其中所述藥物制劑不含甘油。
[0013] 在另一實施方案中，根據本發(fā)明的藥物制劑是水性藥物制劑。
[0014] 在另一實施方案中，根據本發(fā)明的藥物制劑包含至少一種膜島素類似物和/或衍 生物，其具有 4.0-6.0、4.5-6.0、4.5-5.5、5.0-5.5、5.0-5.2或5.1的等電點（16口）。
[0015] 在另一實施方案中，根據本發(fā)明的藥物制劑具有W下pH值范圍：6.0-9.0、6.5- 8.5、7.0-8.0、7.0-7.8、7.1-7.6，或者7.2、7.3、7.4或7.5，或者7.4。
[0016] 在另一實施方案中，根據本發(fā)明的藥物制劑包含至少一種膜島素類似物，其選自 口冬膜島素、賴脯膜島素和/或賴谷膜島素。在一個實施方式中，根據本發(fā)明的藥物制劑包 含膜島素類似物，其為賴脯膜島素。在一個實施方式中，根據本發(fā)明的藥物制劑包含膜島素 類似物，其為口冬膜島素。在一個實施方式中，根據本發(fā)明的藥物制劑包含膜島素類似物， 其為賴谷膜島素。
[0017] 在另一實施方案中，根據本發(fā)明的藥物制劑包含膜島素衍生物，其選自地特膜島 素和/或德谷膜島素。在一個實施方式中，根據本發(fā)明的藥物制劑包含膜島素衍生物，其為 地特膜島素。在一個實施方式中，根據本發(fā)明的藥物制劑包含膜島素衍生物，其為德谷膜島 素。
[0018] 在另一實施方案中，根據本發(fā)明的藥物制劑包含下濃度存在的至少一種膜島 素類似物和 / 或衍生物：1 OU/mL 至 lOOOU/mL、lOU/mL 至600U/mL、1 OU/mL 至 300U/mL、50U/mL 至 300U/mL或者 lOOU/mL。
[0019] 在另一實施方案中，根據本發(fā)明的藥物制劑包含WW下濃度存在的膜島素類似物 和 / 或衍生物：60 至 6000111]1〇1/1111、60]11]1〇1/1111^至3600]1111〇1/1111、60]1111〇1/1111^至1800]1111〇1/1111、 SOOnmo 1 /mL至 1 SOOnmo 1 /mL 或者600nmo 1 /mL。
[0020] 在另一實施方案中，根據本發(fā)明的藥物制劑包含WW下濃度存在的Zn(II): 0.01OOmg/mL至0.0600mg/mL、0.0150mg/mL至0.0500mg/mL、0.0150mg/mL至0.0300mg/mL、 0.0150mg/mL至0.0200mg/mL、0.0190mg/mL至0.0200mg/mL、或者0.0196mg/mL。
[0021] 在另一實施方案中，根據本發(fā)明的藥物制劑包含氯化鋒(ZnC12)或氧化鋒(ZnO)或 乙酸鋒（無水：C祖6〇4Zn或脫水C祖6〇4Zn X 2出0)。
[0022] 在另一實施方案中，根據本發(fā)明的藥物制劑包含下濃度存在的Zn(II): 0.OlOOmg/lOOU至0.0600mg/100U、0.0150mg/100U至0.0500mg/100U、0.0150mg/100U至 0.0300mg/100U、0.0150mg/100U至0.0200mg/100U、0.0190mg/100U至 0.0200mg/100U、或者 0.0196mg/100U。
[0023] 在另一實施方案中，根據本發(fā)明的藥物制劑還包含WW下濃度存在的氯化鋼： 5.Omg/mL至15.Omg/mL、5.Omg/mL至12.5mg/mL、5.Omg/mL至10.Omg/mL、5.Omg/mL至9.Omg/ mL、5.6mg/mL至9.Omg/mL、5.6mg/mL至8.5mg/mL、5.6mg/mL至8.Omg/mL、5.6mg/mL至7.5mg/ mL、5.6mg/mL至7.Omg/mL、5.6mg/mL至6.8mg/mL、5.6mg/mL至6.2mg/mL、5.6mg/mL、6.2mg/ 1111、或者6.81]1邑/1111。
[0024] 在另一實施方案中，根據本發(fā)明的藥物制劑還包含緩沖劑。
[0025] 在另一實施方案中，根據本發(fā)明的藥物制劑還包含緩沖劑，其選自2-氨基-2-徑基 甲基-丙-1,3-二醇(TRIS)、憐酸鹽、巧樣酸或巧樣酸鹽、乙酸及其鹽、甘氨酷甘氨酸和甲硫 氨酸。在一個實施方案中，根據本發(fā)明的藥物制劑還包含緩沖劑，其為憐酸鹽或化抽P〇4或 Na2HP〇4X 7出0。
[0026] 在另一實施方案中，根據本發(fā)明的藥物制劑包含下濃度存在的魚精蛋白或硫 酸魚精蛋白：0.10、0.15、0.20、0.25、0.30、0.32、0.35、0.40、0.45或0.5111邑/1^。
[0027] 在另一個實施方案中，本發(fā)明的藥物制劑包含穩(wěn)定劑，其在一個實施方案中是表 面活性劑，去水山梨醇單月桂酸醋的聚氧乙締衍生物(例如聚山梨醇醋20)、油酸的聚乙氧 基乙締(polyethoxylethylene)衍生物(例如聚山梨醇醋80)、泊洛沙姆（其為聚氧乙締-聚 氧丙締共聚物），或聚山梨醇醋20或聚山梨醇醋80或其混合物。在另一個實施方案中，所述 穩(wěn)定劑，在一個實施方案中是表面活性劑，去水山梨醇單月桂酸醋的聚氧乙締衍生物(例如 聚山梨醇醋20)、油酸的聚乙氧基乙締衍生物(例如聚山梨醇醋80)、泊洛沙姆(其為聚氧乙 締-聚氧丙締共聚物），或聚山梨醇醋20或聚山梨醇醋80或其混合物，W0.01-0.05mg/mL的 濃度或 W 0.01 Omg/mL、0.015mg/mL、0.0 20mg/mL、0.0 2 5mg/mL、0.0 3mg/mL，或0.0 2mg/mL 的濃 度存在。
[0028] 在另一實施方案中，根據本發(fā)明的藥物制劑包含超過一種膜島素類似物和/或衍 生物，其中一種膜島素類似物和/或衍生物是速效膜島素，且一種膜島素類似物和/或衍生 物是長效膜島素。在另一實施方案中，根據本發(fā)明的藥物制劑包含選自W下的速效膜島素： 口冬膜島素、賴脯膜島素和/或賴谷膜島素，W及選自W下的長效膜島素:甘精膜島素、地特 膜島素和/或德谷膜島素。
[0029] 在另一個實施方案中，本發(fā)明的藥物制劑包含一種或多種其他活性藥物成分。在 一個實施方案中，所述其他活性藥物成分是抗糖尿病劑。在另一個實施方案中，本發(fā)明的藥 物制劑包含一種或多種抗糖尿病劑，所述其他活性藥物成分選自下組:GLP-1受體激動劑、 GLP-1受體/膜高血糖素受體雙重激動劑、人FGF-2UFGF-21類似物、FGF-21衍生物、膜島素、 人膜島素、膜島素類似物，W及膜島素衍生物。在另一個實施方案中，本發(fā)明的藥物制劑包 含一種或多種選自下組的其他活性藥物成分:膜島素與膜島素衍生物、GLP-UGLP-1類似物 和化P-1受體激動劑、聚合物結合的化P-1與化P-1類似物、GLP1/GIP雙重激動劑、GLP1/膜高 血糖素受體雙重激動劑、PYY3-36或其類似物、膜多膚或其類似物、膜高血糖素受體激動劑 或括抗劑、GIP受體激動劑或括抗劑、饑餓素括抗劑或反向激動劑、類爪贍膚(Xenin)與其類 似物、DDP-IV抑制劑、S化T2抑制劑、S化T2/S化T1雙重抑制劑、雙脈類、嚷挫燒二酬類、PPAR 雙重激動劑、橫酷脈、氯茵苯酸類(1116肖1；[1：；[]11(163)、〇-葡萄糖巧酶抑制劑、膜淀素(日1]1如；[]1) 與膜淀素類似物、GPR119激動劑、GPR40激動劑、GPR120激動劑、GPR142激動劑、全身性或低 吸收性TGR5激動劑、塞克洛瑟(切closet)、11-β-HSD抑制劑、葡萄糖激酶活化劑、DGA巧審制 劑、蛋白質酪氨酸憐酸酶1抑制劑、葡萄糖-6-憐酸酶抑制劑、果糖-1,6-二憐酸酶抑制劑、糖 原憐酸化酶抑制劑、憐酸締醇丙酬酸簇激酶抑制劑、糖原合成酶激酶抑制劑、丙酬酸脫氨酶 激酶抑制劑、的-括抗劑、CCR-2括抗劑、葡萄糖轉運蛋白-4調節(jié)劑、生長激素抑制素受體3激 動劑、HMG-CoA-還原酶抑制劑、貝特類、煙酸及其衍生物、煙酸受體1激動劑、PPAR-(a、γ或 α/ 丫）激動劑或調節(jié)劑、PPAR-δ激動劑、ACA巧Φ制劑、膽固醇吸收抑制劑、膽酸結合物質、 ΙΒΑ巧審制劑、Μ?Τ抑制劑、PCSK9調節(jié)劑、通過肝臟選擇性甲狀腺激素受體的敦動劑的LDL受體 上調節(jié)劑、皿k升高化合物、脂質代謝調節(jié)劑、PLA2抑制劑、ΑροΑ-Ι增強劑、膽固醇合成抑制 劑、脂質代謝調節(jié)劑、Ω-3脂肪酸及其衍生物、治療肥胖癥的活性物質、如西布曲明 (sibutramine)、特素芬辛（tesofensine)、奧利司他（orlistat)、CB-1 受體括抗劑、MCH-1 括 抗劑、MC4受體激動劑與部分激動劑、NPY5或NPY2括抗劑、NPY4激動劑、β-3-激動劑、瘦蛋白 或瘦蛋白模擬物、5HT2C受體激動劑或下氨苯丙酬（bupropione)/那曲酬（naltrexone) ((：0^1^￥6)、下氨苯丙酬/挫尼沙胺^〇111331111(16)化1?41'1〇、下氨苯丙酬/芬特明 (地entermine)或普蘭林膚(口招1111;[]11:1(16)/美曲普汀(1116付61邱1:;[]1)的組合、〇肥乂4(芬特明 +托化醋(topiramate))、脂酶抑制劑、血管生成抑制劑、H3括抗劑、AgRP抑制劑、Ξ重單胺攝 取抑制劑（去甲腎上腺素與乙酷膽堿）、MetAP2抑制劑、巧離子通道阻斷劑地爾硫羣 (diltiazem)的鼻制劑、針對成纖維細胞生長因子受體4生成的反義寡核巧酸、抗增殖蛋白 (prohibitin)祀向膚-1、用于影響高血壓、慢性屯、臟衰竭或動脈粥樣硬化的藥物、如血管緊 張素 II受體括抗劑、ACE抑制劑、ECE抑制劑、利尿劑、β-阻斷劑、巧括抗劑、中樞作用高血壓 藥、α-2腎上腺素能受體括抗劑、中性內膚酶抑制劑、血小板聚集抑制劑。
[0030] 在另一實施方案中，根據本發(fā)明的藥物制劑包含超過一種膜島素類似物和/或衍 生物，其中一種膜島素類似物和/或衍生物是速效膜島素，且一種膜島素類似物和/或衍生 物是長效膜島素。在一個實施方案中，所述速效膜島素選自口冬膜島素、賴脯膜島素和/或 賴谷膜島素，且其中所述長效膜島素選自地特膜島素和/或德谷膜島素。
[0031] 在另一實施方案中，根據本發(fā)明的藥物制劑包含：（a)3.5mg/mL 口冬膜島素;和(b) 1.72mg/mL間甲酪；和（C) 1.50mg/mL苯酪；和（d)0.0196mg/mL Zn(II);和（e)6.2mg/mL氯化 鋼;和(f) 1.88mg/mL Na2HP〇4X 7出0;和(g)調節(jié)抑至7.4的氨氧化鋼和/或鹽酸;和（i)水。
[0032] 在另一實施方案中，根據本發(fā)明的藥物制劑包含：（a)3.5mg/mL 口冬膜島素;和(b) 1.72mg/mL間甲酪；和（C) 1.50mg/mL苯酪；和（d)0.0196mg/mL Zn(II);和（e)6.2mg/mL氯化 鋼；和（f) 1.88mg/mL Na2HP〇4X 7此0;和（g)0.1 mg/mL至0.5mg/mL魚精蛋白；化）調節(jié)pH至 7.1-7.6的pH范圍內的氨氧化鋼和/或鹽酸，和水。
[0033] 本發(fā)明還提供了本發(fā)明的一種藥物制劑，其用于治療糖尿病、高血糖癥和/或用于 降低血糖水平。
[0034] 本發(fā)明還提供一種制備本發(fā)明的藥物制劑的方法，其中所述組分W溶液或懸浮液 的形式混合在一起，調整所需的pH并且用水補足混合物至最終體積。
[0035] 本發(fā)明還設及一種試劑盒或組合，其包含分開包裝的本發(fā)明藥物制劑和醫(yī)學裝 置。在一個實施方案中，該醫(yī)學裝置選自下組:注射器、膜島素注射系統(tǒng)、膜島素輸注系統(tǒng)、 膜島素累、膜島素筆型注射裝置。
[0036] 本發(fā)明還設及一種試劑盒或組合，其包含分開包裝的本發(fā)明藥物制劑、至少一種 其他活性藥物成分和任選的醫(yī)學裝置。在一個實施方案中，該醫(yī)學裝置選自下組:注射器、 膜島素注射系統(tǒng)、膜島素輸注系統(tǒng)、膜島素累、膜島素筆型注射裝置。
[0037] 本發(fā)明還設及一種試劑盒或組合，其包含分開包裝的本發(fā)明藥物制劑、至少一種 其他活性藥物成分和任選的醫(yī)學裝置，其中所述其他活性藥物成分是抗糖尿病劑。
[0038] 本發(fā)明還設及一種試劑盒或組合，其包含分開包裝的本發(fā)明藥物制劑、至少一種 其他活性藥物成分和任選的醫(yī)學裝置，其中所述其他活性藥物成分是選自下組的抗糖尿病 劑:GLP-1受體激動劑、GLP-I受體/膜高血糖素受體雙重激動劑、人FGF-21、FGF-21類似物、 FGF-21衍生物、膜島素、人膜島素、膜島素類似物，W及膜島素衍生物。在另一個實施方案 中，本發(fā)明藥物制劑包含一種或多種選自下組的其他活性藥物成分:膜島素和膜島素衍生 物、GLP-UGLP-1類似物和GLP-1受體激動劑、聚合物結合的GLP-1與GLP-1類似物、GLP1/GIP 雙重激動劑、GLP1/膜高血糖素受體雙重激動劑、PYY3-36或其類似物、膜多膚或其類似物、 膜高血糖素受體激動劑或括抗劑、GIP受體激動劑或括抗劑、饑餓素括抗劑或反向激動劑、 類爪贍膚(Xenin)與其類似物、孤P-IV抑制劑、S化T2抑制劑、S化T2/S化T1雙重抑制劑、雙脈 類、嚷挫燒二酬類、PPAR雙重激動劑、橫酷脈、氯茵苯酸類、α-葡萄糖巧酶抑制劑、膜淀素與 膜淀素類似物、GPR119激動劑、GPR40激動劑、GPR120激動劑、GPR142激動劑、全身性或低吸 收性TGR5激動劑、塞克洛瑟(切closet)、11-β-服D抑制劑、葡萄糖激酶活化劑、DGA巧Φ制劑、 蛋白質酪氨酸憐酸酶1抑制劑、葡萄糖-6-憐酸酶抑制劑、果糖-1,6-二憐酸酶抑制劑、糖原 憐酸化酶抑制劑、憐酸締醇丙酬酸簇激酶抑制劑、糖原合成酶激酶抑制劑、丙酬酸脫氨酶激 酶抑制劑、括抗劑、CCR-2括抗劑、葡萄糖轉運蛋白-4調節(jié)劑、生長激素抑制素受體3激動 劑、HMG-CoA-還原酶抑制劑、貝特類、煙酸及其衍生物、煙酸受體1激動劑、PPAR-(a、丫或α/ 丫）激動劑或調節(jié)劑、PPAR-δ激動劑、ACA巧Φ制劑、膽固醇吸收抑制劑、膽酸結合物質、ΙΒΑΤ 抑制劑、ΜΤΡ抑制劑、PCSK9調節(jié)劑、通過肝臟選擇性甲狀腺激素受體的敦動劑的LDL受體上調 節(jié)劑、皿k升高化合物、脂質代謝調節(jié)劑、PLA2抑制劑、ΑροΑ-Ι增強劑、膽固醇合成抑制劑、 脂質代謝調節(jié)劑、Ω-3脂肪酸及其衍生物、治療肥胖癥的活性物質如西布曲明、特素芬辛、 奧利司他、CB-1受體括抗劑、MCH-1括抗劑、MC4受體激動劑與部分激動劑、ΝΡΥ5或ΝΡΥ2括抗 劑、ΝΡΥ4激動劑、β-3-激動劑、瘦蛋白或瘦蛋白模擬物、5HT2C受體激動劑或下氨苯丙酬/那 曲酬(CONTRAVE)、下氨苯丙酬/挫尼沙胺化MPATIC)、下氨苯丙酬/芬特明或普蘭林膚/美曲 普汀的組合、Q肥ΧΑ(芬特明+托化醋）、脂酶抑制劑、血管生成抑制劑、Η3括抗劑、A排巧審制 劑、Ξ重單胺攝取抑制劑(去甲腎上腺素與乙酷膽堿）、MetAP2抑制劑、巧離子通道阻斷劑地 爾硫羣的鼻制劑、針對成纖維細胞生長因子受體4生成的反義寡核巧酸、抗增殖蛋白 (prohibitin)祀向膚-1、用于影響高血壓、慢性屯、臟衰竭或動脈粥樣硬化的藥物、如血管緊 張素 II受體括抗劑、ACE抑制劑、ECE抑制劑、利尿劑、β-阻斷劑、巧括抗劑、中樞作用高血壓 藥、α-2腎上腺素能受體括抗劑、中性內膚酶抑制劑、血小板聚集抑制劑。
[0039] 本發(fā)明還設及一種試劑盒或組合，其包含分開包裝的本發(fā)明藥物制劑、至少一種 其他活性藥物成分和任選的醫(yī)學裝置，其中所述試劑盒包含超過一種膜島素類似物和/或 衍生物，其中一種膜島素類似物和/或衍生物是速效膜島素，并且一種膜島素類似物和/或 衍生物是長效膜島素。在一個實施方案中，所述速效膜島素選自下組：Π 冬膜島素、賴脯膜 島素和/或賴谷膜島素，而其中所述長效膜島素選自下組:甘精膜島素、地特膜島素和/或德 谷膜島素。
[0040] 本發(fā)明還設及一種試劑盒或組合，其包含分開包裝的本發(fā)明藥物制劑、至少一種 其他活性藥物成分和任選的醫(yī)學裝置，其用于治療糖尿病、高血糖癥和/或用于降低血糖水 平。
[0041] 在另一個實施方案中，本發(fā)明還設及一種試劑盒或組合，其包含分開包裝的本發(fā) 明藥物制劑、至少一種其他活性藥物成分和任選的醫(yī)學裝置，其中本發(fā)明的藥物制劑和其 他活性藥物成分(在一個實施方案中為抗糖尿病劑)是連續(xù)地、分開地、序貫地和/或逐步地 施用的。
[0042] 本發(fā)明還設及使用醫(yī)學裝置將所述藥物制劑施用于給動物和/或人的用途。在另 一個實施方案中，所述醫(yī)學裝置選自注射器、膜島素注射系統(tǒng)、膜島素輸注系統(tǒng)、膜島素累、 膜島素筆型注射裝置。
【具體實施方式】
[0043] 如本文所用，除非上下文另有清楚指明，否則單數(shù)形式"一個(a)"、" 一種(an)"和 "所述(the)"包括復數(shù)的指代提述。因此，例如，提及含有"載體"的填充材料包括一種或多 種載體，提及"添加劑"包括提及一種或多種此添加劑。
[0044] 如本文所用，術語"活性藥物成分"（API)包括任何藥學活性的化學或生物化合物 和其任何藥學上可接受的鹽和其任何混合物，其提供一些藥理學作用并被用來治療或預防 病況。例示性的藥學上可接受的鹽包括鹽酸、硫酸、硝酸、憐酸、氨漠酸、馬來酸、蘋果酸、抗 壞血酸、巧樣酸、酒石酸、撲酸(pamoic)、月桂酸、硬脂酸，棟桐酸、油酸、肉豆違酸、月桂基硫 酸、糞橫酸、亞麻酸、亞油酸等等的鹽。如本文所用，術語"活性藥物成分"、"藥物"、"活性 郝'、"活性成分"、"活性物脈'和"藥物"意為同義詞，即具有相同的意思。
[0045] 在一個實施方案中，所述活性藥物成分是抗糖尿病劑。抗糖尿病劑的實例能在 Rote Liste 2012第12章中找到?？固悄虿┑睦影ǖ幌抻?a)膜島素、膜島素類似 物和膜島素衍生物、（b)膜高血糖素樣膚-l(GLP-l)及其類似物和受體激動劑、（c)化P-1/ GIP雙重激動劑，和(d)GLP-l/膜高血糖素受體雙重激動劑，如下文詳細說明。
[0046] (a)膜島素、膜島素類似物和膜島素衍生物
[0047] 膜島素、膜島素類似物和膜島素衍生物的例子包括但不限于甘精膜島素(La址us@)、 賴谷膜島素 (Apidra ?)、地特膜島素(Levemir3)、賴脯膜島素(Humalog?/Liprolog@)、德谷膜 島素(Tres化a@)、口冬膜島素(NovoLog?/Novo：Rapid?)、基礎膜島素和類似物（例如 LY2605541、LY2963016)、聚乙二醇化賴脯膜島素、Humuliii\ Linjeh\Suli.Xen\ 順1045、膜島素加:Symlin'g'、速效和短效膜島素膜島素(例如Linjeta?、P肥0膜島素、順1218、 HinsBet?)、口服、可吸入、經皮與舌下膜島素（例如Exubera'i、Nasulin''--、Afrezza'i、特戈 膜島素 （insulin treg〇pil)、TPM-02/膜島素、Capsulin\〇ml-lyn'、、Cobalamin''口服 膜島素、ORMD-0801、順1953、VIA拉b?。另外還包括那些通過雙功能性接頭結合到白蛋白或 另一蛋白質的膜島素衍生物。
[004引（b)膜高血糖素樣膚-l(GLP-l)、GLP-1類似物和GLP-1受體激動劑
[0049] GLP-UGLP-1類似物和GLP-1受體激動劑的例子包括但不限于利西拉膚 (lixisenatide) (AVE0010/ZP10, Lyxumia'i )、艾塞那膚（exenatide/毒姍外泌膚-4 (exendin-4)) (Byetl：a'VBydL!re〇n?/]；TCA 650、利拉魯膚（liraglutide)/Vict〇za@)、塞 馬魯膚（semaglutide)、他司魯膚（taspoglutide)、阿必魯膚（albiglutide)、多拉魯膚 ((1111曰邑11111(16)^毒姍外泌膚-4、口(：-1134斗(：、？8-1023、刊？-054、歷-11260(：、〔1-3、61口- lEligen、0RMD-0901、順9924、Nodexen、Viador-GLP-l、CVX-096、ZY0G-1、ZYD-1'MAR-701、 2口-2929、2?-3022、〔41-2036、04-15864、431-2651、41?1-2255、艾塞那膚-乂了6閑^膜高血糖 素-XTEN、AMX-8089+VRS-859和聚合物結合的GLP-I和GLP-1類似物。
[0050] (c)GLP-l/葡萄糖依賴性促膜島素膚(GIP)雙重激動劑
[0051] GLP-1/GIP 雙重激動劑的例子包括但不限于 MAR701、MAR-709、BHM081/BHM089/ BHM098)。
[0052] (d)GLP-l/膜高血糖素受體雙重激動劑
[0053] 化P-1/膜高血糖素受體雙重激動的例子包括但不限于0AP-189(PF-05212389、 TKS-1225)、TT-401/402、ZP2929、LAPS-HM0XM25、M0D-6030)。
[0054] 可納入本發(fā)明藥物制劑的其他適合的活性藥物成分包括但不限于下列：
[0055] 其他胃腸膚，如膚YY 3-36(ΡΥΥ3-36)或其類似物和膜多膚(PP)或其類似物。
[0056] 膜高血糖素受體激動劑或括抗劑、GIP受體激動劑或括抗劑、饑餓素括抗劑或反向 激動劑及類爪贍膚及其類似物。
[0057] 二膚基膚酶-lWDPP-4)抑制劑，例如:阿格列汀(alogliptinVNesina?、利拉列汀 (linagliptin)/BI-1356 / 〇打:化.防?/!姆jenta|7Tradjeil1：a?/Trayent:a'\ 沙格列汀 (saxagliptin) /Onglyza?、西格列汀（sitagliptin) / Januvia?/Xelevia?/Tesav.el?、西格 列汀+二甲雙脈/ Janumet VVelmetia'i'、埃達列?。╝ i 1 d a g 1 i p t i η )、阿拉格列汀 (anagliptin)、艾美列汀（aemigliptin)、替格列?。╰enegliptin)、美羅利汀 (11161〇邑11口1111)、曲格列?。ɑ?1日邑11口^11)、04-1229、]\?(-3102、謂-223、抓口-104和4'1- 2243。
[0化引鋼依賴性葡萄糖轉運蛋白2(SGLT2)抑制劑，例如：卡格列凈（canagliflozin)、達 格列凈(dapaglif lozin)、瑞格列凈(remoglif lozin)、舍格列凈（serglif lozin)、艾帕列凈 (empaglif lozin)、伊格列凈（ipraglif lozin)、托格列凈（tofoglif lozin) (R0-4998452)、 魯格列凈（luseogliflozin)、LX-4211、埃格列凈（eパugliflozin)(PF-04971729)、EGT- 0001442和DSP-3235。
[0化9] SGLT2/SGLT1雙重抑制劑。
[0060] 雙脈類（例如二甲雙脈、下雙脈(buformin)、苯乙雙脈(phenformin))、嚷挫燒二酬 類（thiazolidinediones)(例如R比格列酬（pioglitazone)、利格列酬（rivoglitazone)、羅 格列酬（rosiglitazone)、曲格列酬（t;roglitazone))、PPAR雙重激動劑（例如阿格列扎 (aleglitazar)、莫格列扎(muraglitazar)、替格列扎（tesagli1:aza;r))、橫酷脈（例如甲苯 橫下脈（to化utamide)、格列本脈(glibenclamide)、格列美脈（旨1;[1]1巧;[1'1(16)/4.值&巧1@、格 列甲嗦（g 1 i P i Z i d e ))、氯茵苯酸類（例如納格列奈（η a t e g 1 i η i d e )、瑞格列奈 (repagl inide)、米格列奈（mi tigl inide))、α-葡萄糖巧酶抑制劑（例如阿卡波糖 (acarbose)、米格列醇(miglitol)、伏格列波糖(voglibose))、膜淀素和膜淀素類似物(例 如普蘭林膚/ Symiin 1')。
[0061 ] G 蛋白偶聯(lián)受體 119(GPR119)激動劑 n^^DGSK-1292263、PSN-821、MBX-2982、APD- 597、ARRY-981)。
[0062] GPR40 激動劑（例9nTAK-875、TUG-424、P-1736、JTT-851、GW9508)。
[0063] GPR120激動劑和GPR142激動劑。
[0064] 全身性或低吸收性的TGR5 (GPBAR1 = G蛋白偶聯(lián)-膽酸受體1)激動劑（例如1腫- 777、Xk475、SB756050)。
[0065] 漠麥角環(huán)膚（bromocriptineVCycloset?、11-0-徑基類固醇脫氨酶（11-0-HSD) 抑制劑（例如 LY2523199、BMS770767、RG-4929、BMS816336、AZD-8329、HSD-016、BI-135585)、 葡萄糖激酶活化劑（例如 PF-04991532、TTP-399、GKl-399、ARRY-403(AMG-151)、TAK-329、 ZYGK1)、二酷甘油0-酷基轉移酶(DGAT)抑制劑（例如普迪史塔(pradigastat)(LCQ-908)、 LCQ-908)、蛋白酪氨酸憐酸酶1抑制劑（例如曲度奎明（tr0duSquemiηe)，葡萄糖-6-憐酸酶 抑制劑、果糖-1，6-二憐酸酶抑制劑、糖原憐酸化酶抑制劑、憐酸締醇丙酬酸簇激酶抑制劑、 糖原合成酶激酶抑制劑、丙酬酸脫氨酶激酶抑制劑、的腎上腺素能受體括抗劑、2型C-C趨化 因子受體(CCR-2)括抗劑、葡萄糖轉運蛋白-4調節(jié)劑和生長抑制素受體3激動劑(例如MK- 4256) 〇
[0066] -種或多種降脂劑還適于作為活性藥物成分，諸如例如：3-徑基-3-甲基戊二酷 基-輔酶-A-還原酶化MG-CoA-還原酶)抑制劑（例如辛伐他汀（S imvas tat in)、阿托伐他汀 (atorvastatin)、瑞舒伐他?。╮osuvastatin))、貝特類（例如苯扎貝特（bezaf ;Lbrate)、非 諾貝特(fenoflbrate))、煙酸及其衍生物(例如煙酸，包括煙酸的緩釋制劑）、煙酸受體1激 動劑(例如GSK-256073)、過氧化物酶體增殖物活化受體(PPAR-) (α，丫或α/ 丫）激動劑或調 節(jié)劑(例如阿格列扎(aleglitazar))、PPAR-δ激動劑、乙酷基-CoA-乙酷基轉移酶(ACAT)抑 制劑(例如阿伐麥布(avasimibe))、膽固醇吸收抑制劑(例如依折麥布(ezetimibe))、膽酸- 結合物質（例如考來締胺山11〇1日317阿111；[]1日）、考來維侖((3〇1日3日￥日1日111))、回腸膽酸轉運抑制 劑（IBAT)(例如GSK-2330672)、微粒體Ξ酷甘油轉運蛋白（MTP)抑制劑（例如洛美他派 (lomitapide) (AEGR-733)、SLx-4090、格諾他派(granotapide))、9型蛋白質原轉換酶枯草 桿菌蛋白酶/kexin(PCSK9)調節(jié)劑 n^^DREGN727/SAR236553、AMG-145、LGT-209、PF- 04950615、MPSK3169A、LY3015014、ALD-306、ALN-PCS、BMS-962476、SPC5001、ISIS-394814、 lB20、LGT-210、lD05、BMS-PCSK9Rx-2、SX-PCK9、RG7652)、LDL 受體上調節(jié)劑，例如肝臟選擇 性甲狀腺激素受體的敦動劑（例如伊羅替羅（eprotirome KKB-2115)、MB07811、蘇比替羅 (sobetirome)(QRX-431)、VIA-3196、ZYTl)、HDk升高化合物，如：CETP 抑制劑（例如托徹普 (torcehapib)、阿那徹普（anacetrapib) (MK0859)、達塞曲匹（dalcetrapib)、依塞曲匹 (evacetrapib)、JTT-302、D化-17822、了4-8995、3-1658、1^￥-2484595)或48(：1調節(jié)劑、脂質代 謝調節(jié)劑（例如 818-823778、了4?-301、0化-21994、0化-21995)、憐脂酶42。1^\2)抑制劑（例 如達普拉迪((13阿913(1化）/1-少^83'、，伐瑞拉迪（乂3'63913(1化）、瑞拉帕地(1'；[13913(1化））、 ApoA-I 增強劑（例如 RVX-208、C邸-001、MDC0-216、C 化-112、VRX-皿 L、VRX-1243、VIRxSYS)、 膽固醇合成抑制劑（例如ETC-1002)和脂質代謝調節(jié)劑（例如BMS-823778、TAP-301、0化- 21994、0化-21995)和Ω-3脂肪酸及其衍生物（例如伊考沙噴乙醋（icosapent ethyl) (AMRIOI)、E|)an0va?、AKR-063、M^L-66)。
[0067] 可納入藥物制劑中的其他適合的活性藥物成分包括一種或多種用于治療肥胖癥 的活性物質，包括但不限于：
[0068] 西布曲明（s;Lbutramine)、特索芬辛(tesofensine)、奧利司他(o;rlis1:at)、大麻素 (cannabinoid)受體l(CBl)括抗劑（例如TM-38837)、黑色素濃縮激素(MCH-1)括抗劑（例如 815-830216、41^8-127158(日））、]\?：4受體激動劑和部分激動劑(例如420-2820、1?1-493)、神經 膚Y5 (NPY5)或NPY2括抗劑(例如韋利貝特(veIn邱eri t)、S-234462)、NPY4激動劑(例如PP- 1420)、β-3-腎上腺素能受體激動劑、瘦蛋白或瘦蛋白模擬物、5-?基色胺2c(5HT2c)受體的 激動劑(例如氯卡色林(lorcaserin))，或下氨苯丙酬/那曲酬(Contrave'')、下氨苯丙酬/挫 尼沙胺CEmpatic?)、下氨苯丙酬/芬特明或普蘭林膚/美曲普汀、芬特明/托化醋 (Q巧mia;田)的組合、脂酶抑制劑(例如西替利司他(C e t i 1 i S ta t) /Cametor也)、血管生成抑 制劑（例如ALS-L1023)、組胺H3括抗劑（例如HPP-404)、AgRP(野鼠相關蛋白（agouti related protein))抑制劑（例如ΤΤΡ-435ΚΞ重單胺攝取抑制劑（多己胺、去甲腎上腺素和 血清素再攝?。ɡ缣厮鞣倚粒⒓琢虬彼岚蹦w酶2(MetAP2)抑制劑（例如貝洛拉尼 (beloranib))、巧離子通道阻斷劑地爾硫革的鼻制劑(例如CP-404)和針對成纖維細胞生長 因子受體4(FGFR4)生成的反義寡核巧酸(例如ISIS-FGFR4RX)或抗增殖蛋白祀向膚-1(例如 Adipotide?) 〇
[0069] 可納入藥物制劑的更多適合的活性藥物成分包括但不限于：
[0070] 血管緊張素 I I受體括抗劑（例如替米沙坦（t e 1 m i S ar t an )、坎地沙坦 (candesa;rtan)、鄉(xiāng)沙坦（va 1 sa;rtan)、氯沙坦（1 osar 1:an)、依普沙坦（邱rosar 1:an)、厄貝沙 坦（irbesartan)、奧美沙坦（olmesartan)、他索沙坦（tasosartan)、齊沙坦（azilsartan))、 血管緊張素轉換酶(ACE)抑制劑、內皮素轉換酶化CE)抑制劑、利尿劑、β-阻斷劑、巧括抗劑、 中樞作用的高血壓藥、α-2-腎上腺素能受體括抗劑、中性內膚酶抑制劑、血小板聚集抑制劑 或其組合是適宜的。
[0071] 如本文所用，術語"膜島素的類似物"及"膜島素類似物"意指運樣的多膚，其具有 在形式上衍生自天然形成的膜島素結構（例如人膜島素結構）的分子結構，并通過缺失和/ 或替換至少一個存在于天然形成的膜島素中的氨基酸殘基和/或添加至少一個氨基酸殘基 而形成。添加和/或替換的氨基酸殘基可W是可編碼氨基酸殘基或其他天然存在的殘基或 是純合成的氨基酸殘基。膜島素類似物的例子包括但不限于下列：（i)" 口冬膜島素"是通過 重組DNA技術形成的，從而使人膜島素中的氨基酸B28(即人膜島素 B鏈中的第28號氨基酸） (其為脯氨酸)被取代為天冬氨酸；（i i Γ賴脯膜島素"是通過重組DNA技術形成的，從而使人 膜島素 B鏈的C末端倒數(shù)第二個賴氨酸和脯氨酸發(fā)生顛倒(人膜島素:Pr〇B28LysB29;賴脯膜島 素:LysB28Pr〇B29);(iii)"賴谷膜島素"與人膜島素的不同之處在于位置B3處的氨基酸天冬 酷胺被取代為賴氨酸，而位置B29中的賴氨酸被取代為谷氨酸；（iv)"甘精膜島素"與人膜島 素的不同之處在于位置A21處的天冬酷胺被取代為甘氨酸，而B鏈在簇基末端處延長了兩個 精氨酸。
[0072] 如本文所用，術語"水性"意指溶劑為水的溶液和/或其中外相為水的懸浮液和/或 其中分散或連續(xù)相為水的乳液。
[0073] 如本文所用，術語"緩沖劑"意指在添加另一酸或堿之后，用于維持溶液、懸浮液 和/或乳液酸度(pH)接近選定數(shù)值的弱酸或弱堿。緩沖劑的功能是當添加酸或堿至溶液后 防止pH值快速變化。在水性溶液、懸浮液和/或乳液中，緩沖劑W弱酸和其共輛堿的混合物 或W弱堿和其共輛酸的混合物存在。緩沖劑的例子包括但不限于下列:碳酸氨鋼;乙酸或乙 酸鹽(例如乙酸鋼、乙酸鋒）；棚酸或棚酸鹽;N-環(huán)己基-2-氨基乙橫酸(C肥S)或其鹽;3-[[1， 3-二徑基-2-巧圣基甲基）丙-2-基]氨基]丙-1-橫酸（TAPS)或其鹽；2-(N-嗎嘟基）乙橫酸 (MES)及其鹽;贓嗦-N，N'-雙(2-乙橫酸(PIPES)及其鹽;N-(2-乙酷氨基)-2-氨基乙燒-橫酸 (ACES)及其鹽；氯化膽胺；BES;2-[[1，3-二徑基-2-巧圣基甲基）-丙-2-基]氨基]乙橫酸 (TES)及其鹽;2-[4-(2-徑基乙基）贓嗦-1-基]乙橫酸化E陽S)及其鹽；乙酷氨基甘氨酸;N- (2-徑基-1,1-雙(徑基-甲基）乙基)甘氨酸（tricine):甘氨酷胺；2-(雙(2-徑基乙基)氨基 乙酸(bicine)及其鹽；丙酸鹽：3-[[1，3-二徑基-2-巧圣基甲基）丙-2-基]-氨基]-2-徑基- 丙-1-橫酸(TAPS0)及其鹽;3-嗎嘟基丙-1-橫酸(MOPS)及其鹽:鹽水-巧樣酸鋼(SSC)緩沖 劑；2-氨基-2-徑基甲基-丙-1，3-二醇（同義詞：TRIS、tr isamine、THAM、緩血酸胺 (tromethamine)、氨下Ξ醇（trometamol)、氨基下Ξ醇（tromethane));巧樣酸或巧樣酸鹽 (例如巧樣酸鋼）；憐酸Ξ鋼、憐酸氨二鋼、憐酸二氨鋼、憐酸Ξ鐘、憐酸二鐘、憐酸二氨鐘和/ 或任何其他含有憐酸鹽的緩沖劑。
[0074] 氨基酸(具有游離堿性或酸性官能團，例如甲硫氨酸、精氨酸)或膚(具有游離堿性 或酸性官能團）也可用作緩沖劑。如本文所用，術語"緩沖劑"也包括氨基酸、膚和蛋白質。因 為膜島素類似物和/或膜島素衍生物和/或魚精蛋白是膚或膚衍生物（即都包含帶有游離堿 性或酸性官能團的氨基酸），它們也可W具有某些緩沖能力，即也可被視為緩沖劑。
[0075] 如本文所用，術語"速效膜島素"或"短效膜島素"意指膜島素類似物和/或膜島素 衍生物，其中膜島素介導的作用在5至15分鐘內開始并且持續(xù)有活性3至4小時。速效膜島素 的例子包括但不限于下列：（i) 口冬膜島素；（ii)賴脯膜島素和(iii)賴谷膜島素。
[0076] 如說明書和本說明書的權利要求通篇所用，詞語"包含"和詞語的變化體，如"包 括"和"含有"，不意欲排除其他添加物、組分、整數(shù)或步驟。
[0077] 如本文所用，術語"膜島素的衍生物"和"膜島素衍生物"意指運樣的多膚，其具有 形式上衍生自天然形成的膜島素結構(例如人膜島素結構）的分子結構，其中一個或多個有 機取代基(例如脂肪酸)結合至一個或多個氨基酸。任選地，天然形成的膜島素中形成的一 個或多個氨基酸可能已被缺失和/或被其他氨基酸(包括非編碼氨基酸)取代，或氨基酸(包 括非編碼氨基酸）被添加至天然形成的膜島素。膜島素衍生物的例子包括但不限于下列： (i)"地特膜島素"與人膜島素的不同在于位置B30中的C末端蘇氨酸被移除且脂肪酸殘基 (肉豆違酸）附接至位置B29中賴氨酸的ε-氨基官能性。（ii)"德谷膜島素"與人膜島素的不 同在于從B鏈缺失了最后一個氨基酸且在于添加了從LysB29到十六碳二酸的谷氨酷基連接。 [007引如本文所用，術語"FGF-21"意指"成纖維細胞生長因子2r"FGF-21化合物可W是 人FGF-21、FGF-21的類似物(稱為"FGF-21類似物"）或FGF-21的衍生物（稱為"FGF-21衍生 物'）。
[0079] 如本文所用，術語"制劑"意指W預定量或比例包含指定成分的產品，W及任何直 接或間接地通過將預定量的指定成分進行組合而產生的產品。關于藥物制劑，運個術語包 括了包含一種或多種活性成分，和包含惰性成分的任選載體的產品，W及任何直接或間接 地由任意兩種或更多種成分組合、復合或聚集，或者由一種或多種成分分解，或由一種或多 種成分的其他類型的反應或相互作用產生的產品。一般而言，可W通過使活性藥物成分(即 膜島素的類似物和/或衍生物)和液體載體或細分的固體載體或兩者同時均勻地聯(lián)合W制 備藥物制劑，然后，若有必要，使產品成形為所要的制劑。藥物制劑包含足夠的活性藥物成 分W對疾病的進展或狀況產生所要的作用。如本文所用，術語"制劑"可意指溶液W及懸浮 液或乳液。如本文所用，術語"制劑"和"組合物"表示同義詞，即具有相同意思。藥物組合物 是遵循制藥技術的常規(guī)技術來制造的，其設及視情況而混合、填充W及溶解成分，產生所要 的口服、非經腸、直腸、經皮或局部產品。
[0080] 如本文所用，術語"GLP-1受體激動劑"意指對膜高血糖素樣膚-1受體具有激動活 性的化合物。GLP-1受體激動劑的例子包括，但不限于下列：艾塞那膚(exenatide/毒姍外泌 膚-4)、利拉魯膚、利西拉膚、多拉魯膚、阿必魯膚、塞馬魯膚、他司魯膚、r毒姍外泌膚-4、 CJC-1134-PC、PB-1023、TTP-054、HM-11260C、CM-3、GLP-lEligen、0RMD-0901、NN9924、 Nodexen、Viador-GLP-1、CVX-096、ZY0G-1、ZYD-1、MAR-701、ZP-2929、ZP-3022、CAM-2036、 DA-15864、ARI-2651、ARI-2255、艾塞那膚-XTEN 和膜高血糖素-XTEN、AMX-8089+VRS-859 和 聚合物結合的GLP-I和GLP-1類似物。
[0081 ]如本文所用，術語"GLP-1受體/膜高血糖素受體雙重激動劑"意指對化P-1受體和 膜高血糖素受體都具有激動活性的化合物。GLP-1受體/膜高血糖素受體雙重激動劑的例子 包括但不限于下列：胃泌酸調節(jié)素、MAR70UMAR-709,和BHM081/BHM089/BHM098。
[0082]如本文所用，術語"人膜島素"意指一種其結構和特性已為人所熟知的人激素。人 膜島素具有兩條多膚鏈(鏈A和B)，通過半脫氨酸殘基之間的二硫橋而連結，即A鏈和B鏈。A 鏈是21個氨基酸的膚，而B鏈是30個氨基酸的膚，兩條鏈通過Ξ個二硫橋連結:一個在A鏈的 位置6和11的半脫氨酸之間;第二個在A鏈位置7的半脫氨酸和B鏈位置7的半脫氨酸之間；而 第Ξ個在A鏈位置20的半脫氨酸和B鏈位置19的半脫氨酸之間。
[0083] 如本文所用，術語"包括"用來表示"包括但不限于"。"包括"W及"包括但不限于" 是可W交換使用的。
[0084] 如本文所用，術語"等電點"（pI、IEP)指的是運樣的pH值，在所述pH值處特定分子 不帶凈電荷。等電點可W通過使用等電聚焦來測定，等電聚焦是一種通過不同分子的等電 點來分離它們且為本領域所熟知的技術。也可W計算等電點（參見例如Levene and Simms, 'Calculation ofisoelectric point'J.Biol.Chem.,1923,pp.801-813)。
[0085] 如本文所用，術語"試劑盒"指的是包含一個包裝或一個或多個分開包裝的產品 (藥品、多部分試劑盒），所述包裝或分開包裝是下列的包裝或分開包裝：
[0086] (i)含有活性藥物成分的藥物制劑和至少一種另外的活性藥物成分和任選的醫(yī)學 裝置。所述至少一種另外的活性藥物成分可存在于所述藥物制劑中，即該試劑盒可包含一 個或多個包裝，其中每個包裝各包含一種藥物制劑，所述藥物制劑包含兩種或更多種活性 藥物成分。所述另外的活性藥物成分也可W存在于其他藥物制劑中，即該試劑盒可包含分 開包裝的兩種或更多種藥物制劑，其中每個藥物制劑各含有一種活性藥物成分。
[0087] 或
[0088] (ii)含有活性藥物成分的藥物制劑和醫(yī)學裝置。
[0089] 試劑盒可僅含有一個包裝或可包含一個或多個分開包裝。例如，該試劑盒可W是 一種含有兩個或更多個小瓶的產品（例如藥品），所述小瓶各自含有限定的藥物制劑，其中 各藥物制劑含有至少一種活性藥物成分。例如，該試劑盒可包含(i)含有限定藥物制劑的小 瓶，和（ii)其他片劑、膠囊、粉劑或任何其他口服劑型，其含有至少一種另外的活性藥物成 分。試劑盒可進一步包含包裝說明書，其具有關于如何施用所述藥物制劑和所述至少一種 另外的活性藥物成分的說明。
[0090] 如本文所用，術語"醫(yī)學裝置"表示用于診斷、預防或治療其他病況的疾病，且不是 通過在體內或對身體的藥理學作用來達到其目的的儀器、設備、植入物、體外試劑或類似或 相關物品。如本文所用，醫(yī)學裝置可W是注射器、膜島素注射系統(tǒng)、膜島素輸注系統(tǒng)、膜島素 累或膜島素筆型注射裝置。如本文所用，醫(yī)學裝置可W是W機械或機電的方式驅動的。
[0091] 如本文所用，除非另有具體指明，否則連詞"或"是W "和/或"的包含意義來使用 的，并且不排除"任一(either)/或是(or)"的意義。
[0092] 如本文所用，術語"pH"和"pH值"指的是在溶液中的氨離子活性的倒數(shù)的十進制對 數(shù)。
[0093] 如本文所用，術語"藥物的（pharmaceutical)"指的是意欲用于疾病的醫(yī)學診斷、 治愈、治療和/或預防中。
[0094] 如本文所用，術語"藥學上可接受的"指的是哺乳動物或人在生理上耐受良好的。 [00%]如本文所用，術語"魚精蛋白"指的是一種強堿性膚的混合物。它最初分離自娃魚 和其他種類的魚的精子，但現(xiàn)在主要通過生物技術W重組的方式來生產。其含有超過Ξ分 之二的k精氨酸。因為魚精蛋白包含帶有游離堿性側鏈的氨基酸，其具有一定的緩沖能力 并因此被認為是一種緩沖劑。魚精蛋白能W硫酸魚精蛋白和鹽酸魚精蛋白來使用。
[0096] 濃度、數(shù)量、溶解度、粒徑、波長、pH值、重量、分子量、百分比和其他數(shù)值日期在本 文可W范圍的形式來表示或呈現(xiàn)。應理解，運樣一種范圍形式僅供方便和簡潔之用且應靈 活地解釋為不僅包括作為范圍界限而明確記載的數(shù)值，也包括該范圍內所涵括的所有個體 數(shù)值或子范圍，如同各個數(shù)值和子范圍已明確記載。
[0097] 如本文所用，術語"長效膜島素"指的是膜島素類似物和/或膜島素衍生物，其中膜 島素介導的作用在0.5至2小時內開始并持續(xù)具有活性約或超過24小時。速效膜島素的例子 包括但不限于下列：（i)甘精膜島素：（ii)地特膜島素和(iii)德谷膜島素。
[0098] 如本文所用，術語"穩(wěn)定性"指的是活性藥物成分(具體而言是膜島素類似物和/或 衍生物)的化學和/或物理穩(wěn)定性。穩(wěn)定性測試的目的在于提供活性藥物成分或劑型的品質 在各種環(huán)境因素（如溫度、濕度和光)影響下如何隨時間改變的證據，并且確立活性藥物成 分或劑型的儲藏期限和建議儲藏條件。穩(wěn)定性研究可包括測試活性藥物成分在儲藏期間對 變化敏感且可能影響品質、安全性和/或效力的那些屬性。測試可酌情覆蓋物理、化學、生物 和微生物因素、防腐劑含量(例如抗氧化劑、抗微生物防腐劑）W及功能測試(例如用于劑量 遞送系統(tǒng)）。分析程序可W是經充分證實的，并且表明穩(wěn)定性。一般來說，活性藥物成分和/ 或劑型的穩(wěn)定性的顯著改變定義如下：
[0099] ?在測定中相對于其起始值有5%變化;或當使用生物或免疫程序時，不符合效力 的接受標準；
[0100] ?任何超過其接受標準的降解產物；
[0101] ?不符合外觀、物理屬性和功能性測試的接受標準（例如顏色、相、分離、再懸浮 性、結塊、硬度、每次動作(actuation)的劑量遞送）；但是，在加速條件下可預期有一些物理 屬性(例如栓劑軟化、乳霜融化)的變化;W及，對于劑型是適當?shù)模?br>[0102] ?不符合對于抑的接受標準;或
[0103] .不符合對于12個劑量單位溶解的接受標準。
[0104] 明顯的變化也可W在穩(wěn)定性評估開始之前針對已確立的接受標準進行評估。
[0105] 接受標準可來源于專著(例如歐洲藥典、美國藥典、英國藥典或其他的專著），W及 來源于臨床前和臨床研究中使用的藥物產品和活性藥物成分的分析批次。提出并證明可接 受界限，應考慮在臨床前和臨床研究中使用的材料中所觀察到的水平。產品特性可W是溶 劑/懸浮液的目測外觀、純度、顏色W及澄清度、溶液中的可見顆粒，和pH。作為非限制性例 子，Π 冬膜島素制劑的合適的接受標準顯示如下：
[0106]
[0107] 上面顯示的接受標準是基于專著的接受界限值(例如英國藥典第III卷2012或藥 典論壇第36(6)卷，201011-12月）和/或來源于開發(fā)膜島素制劑的廣泛經驗。
[0108] 如本文所用，術語"治療"指的是對哺乳動物(例如人)病況或疾病的任何治療，且 包括：（1)抑制疾病或病況，例如制止其進展，（2)減輕疾病或病況，即，引起病況減退，或(3) 中止疾病的癥狀。
[0109] 如本文所用，測量單位"U"和/或"國際單位"指的是膜島素的降血糖活性且(根據 世界健康組織，WHO)定義如下：1U對應于高度純化膜島素的如下量(如WHO定義），該量足W 在1小時內將兔(體重為2-2.化g)的血糖水平降低至50mg/100mL并在2小時內降低至40mg/ lOOmL。對于人膜島素而言，1U對應于約35yg化ill,曲armazie in unserer Zeit,No.l, PP.56-61,2001)。對于口冬膜島素而言，lOOU對應于3.5mg(產品信息Novo民apicT'）。對于 賴脯膜島素而言，100U對應于3.5mg(產品信息HumaiogK )。對于賴谷膜島素而言，100U對 應于3.49mg (產品信息Apidra?藥筒）。對于地特膜島素而言，100U對應于14.2mg (產品信息 Leveinii*&)。對于甘精膜島素而旨，100U對應于3.64mg(廣品f目息Lantus'?')。
[0110] 本發(fā)明的其它實施方案包括W下：
[0111] 在一個方面中，本發(fā)明提供了一種藥物制劑，其包含(a)至少一種膜島素類似物 和/或衍生物;和(b)Zn(II);和(C)任選的魚精蛋白；其中所述藥物制劑不含甘油。
[0112] 在一個方面中，本發(fā)明的藥物制劑是水性藥物制劑。
[0113] 在一個方面中，本發(fā)明的藥物制劑具有6.0至9.0范圍內的pH值。
[0114] 在一個方面中，本發(fā)明的藥物制劑具有7.0至7.8范圍內的pH值。
[0115] 在一個方面中，本發(fā)明的藥物制劑包含膜島素類似物，其選自口冬膜島素、賴脯膜 島素和賴谷膜島素。
[0116] 在一個方面中，本發(fā)明的藥物制劑包含膜島素衍生物，其選自地特膜島素和/或德 谷膜島素。
[0117] 在一個方面中，本發(fā)明的藥物制劑包含膜島素類似物和/或衍生物，其中所述膜島 素類似物和/或衍生物WlOU/mL至lOOOU/mL的濃度存在。
[0118] 在一個方面中，本發(fā)明的藥物制劑包含化（II)，其W0.0100至0.0600mg/100U所述 膜島素類似物和/或衍生物的濃度存在。
[0119] 在一個方面中，本發(fā)明的藥物制劑還包含鋼。
[0120] 在一個方面中，本發(fā)明的藥物制劑包含氯化鋼，其W5.0至15mg/mL的濃度存在。
[0121 ]在一個方面中，本發(fā)明的藥物制劑包含氯化鋼，其W5.6至6.8mg/mL的濃度存在。
[0122] 在一個方面中，本發(fā)明的藥物制劑包含魚精蛋白，其W0.1至0.5mg/mL的濃度存 在。
[0123] 在一個方面中，本發(fā)明的藥物制劑包含一種或多種其它活性藥物成分。
[0124] 在一個方面中，本發(fā)明的藥物制劑包含一種或多種其它活性藥物成分，其中所述 其它活性藥物成分是抗糖尿病劑。
[0125] 在一個方面中，本發(fā)明的藥物制劑包含其它活性藥物成分，其中所述其它活性藥 物成分為選自W下的抗糖尿病劑：（a)GLP-l受體激動劑；（b)化P-1受體/膜高血糖素受體雙 重激動劑；（C)人FGF-21; (d)FGF-21類似物；（e)FGF-21衍生物；（f)膜島素；（g)人膜島素； 化)膜島素類似物;和(i)膜島素衍生物。
[0126] 在一個方面中，本發(fā)明的藥物制劑包含超過一種膜島素類似物和/或衍生物，其中 一種膜島素類似物和/或衍生物是速效膜島素，且一種膜島素類似物和/或衍生物是長效膜 島素。
[0127] 在一個方面中，本發(fā)明的藥物制劑包含超過一種膜島素類似物和/或衍生物，其中 一種膜島素類似物和/或衍生物是速效膜島素，且一種膜島素類似物和/或衍生物是長效膜 島素，其中所述速效膜島素是選自W下的一種或多種膜島素：口冬膜島素、賴脯膜島素和賴 谷膜島素，且其中所述長效膜島素是選自W下的一種或多種膜島素:地特膜島素和德谷膜 島素。
[012引在一個方面中，本發(fā)明的藥物制劑包含：（a) 3.5mg/mL口冬膜島素；（b) 1.72mg/mL 間甲酪；（c)l .50mg/mL苯酪；（d)0.0196mg/血 Zn(II); (e)6.2mg/mL氯化鋼；（f )1.88mg/mL Na2HP04X 7出0; (g)調節(jié)抑至7.4的氨氧化鋼和/或鹽酸；和（i)7jC。
[0129] 在一個方面中，本發(fā)明的藥物制劑包含：（a)3.5mg/mL口冬膜島素；（b)1.72mg/mL 間甲酪；（c)l .50mg/mL苯酪；（d)0.0196mg/血 Zn(II); (e)6.2mg/mL氯化鋼；（f )1.88mg/mL Na抽P〇4X 7出0; (g)0.1 mg/mL至0.5mg/mL魚精蛋白；化）調節(jié)pH至7.1-7.6的抑范圍內的氨氧 化鋼和/或鹽酸;和（i)水。
[0130] 在一個方面中，本發(fā)明提供了一種用于制備本發(fā)明所述藥物制劑的方法，其中將 所述組分W溶液或懸浮液的形式混合在一起，調節(jié)pHW達到所需pH并加水W達到最終體 積。
[0131] 在一個方面中，本發(fā)明提供了一種試劑盒，其包含W下的一種或多種分開包裝： (a)本發(fā)明所述藥物制劑;和(b)醫(yī)學裝置。
[0132] 在一個方面中，本發(fā)明提供了一種試劑盒，其包含W下的一種或多種分開包裝： (a)本發(fā)明所述藥物制劑;和(b)至少一種其它活性藥物成分；（C)和任選的醫(yī)學裝置。
[0133] 在一個方面中，本發(fā)明所述試劑盒包含其它活性藥物成分，其為抗糖尿病劑。
[0134] 在一個方面中，本發(fā)明所述試劑盒包含其它活性藥物成分，其為選自W下的抗糖 尿病劑：（a)化P-1受體激動劑；（b)化P-1受體/膜高血糖素受體雙重激動劑；（C)人FGF-21; (d)FGF-21類似物；（e)FGF-21衍生物；（f)膜島素；（g)人膜島素；化)膜島素類似物;和(i)膜 島素衍生物。
[0135] 在一個方面中，本發(fā)明所述試劑盒包含超過一種膜島素類似物和/或衍生物，其中 一種膜島素類似物和/或衍生物是速效膜島素且一種膜島素類似物和/或衍生物是長效膜 島素。
[0136] 在一個方面中，本發(fā)明所述試劑盒包含超過一種膜島素類似物和/或衍生物，其中 一種膜島素類似物和/或衍生物是速效膜島素且一種膜島素類似物和/或衍生物是長效膜 島素，其中所述速效膜島素選自口冬膜島素、賴脯膜島素和賴谷膜島素，且其中所述長效膜 島素選自甘精膜島素、地特膜島素和德谷膜島素。
[0137] 在一個方面中，本發(fā)明提供了一種藥物制劑或試劑盒，其用于治療糖尿病。
[0138] 在一個方面中，本發(fā)明提供了一種藥物制劑或試劑盒，其用于治療高血糖癥。
[0139] 在一個方面中，本發(fā)明提供了一種藥物制劑或試劑盒，其用于降低血糖水平。
[0140] 在一個方面中，本發(fā)明提供了一種在有需要的受試者中治療糖尿病的方法，其包 括給藥本發(fā)明所述藥物制劑。
[0141] 在一個方面中，本發(fā)明提供了一種在有需要的受試者中治療高血糖癥的方法，其 包括給藥本發(fā)明所述藥物制劑。
[0142] 在一個方面中，本發(fā)明提供了一種在有需要的受試者中降低血糖水平的方法，其 包括給藥本發(fā)明所述藥物制劑。
[0143] 在一個方面中，本發(fā)明提供了一種用于將本發(fā)明的藥物制劑給藥至動物和/或人 類的醫(yī)學裝置。
[0144] 本發(fā)明將根據下列實施例來說明。但是，應理解本發(fā)明不限于運些實施例的具體 詳細內容。
[0145] 實施例
[0146] 實施例1
[0147] 制造方法
[0148] (a)氯化鋒溶液
[0149] 氯化鋒溶液的制備是通過將2. OOg氯化鋒溶于注射用水中并用注射用水補至 lOOOmL的最終體積。
[0150] (b)溶液 A
[0151 ]溶液A的最終組成在表1中給出：
[0152]表1:溶液A的組成
[0153]
[0154] 如下所述制備溶液A:
[0巧日]1.W約lOOOg注射用水開始。
[0156] 2.溶解18.8g憐酸氨二鋼*7此0、62.00g氯化鋼、15.0g苯酪和17.2g間甲酪，同時不 斷攬拌。
[0157] 3.用注射用水將溶液補足至約1800g。
[0158] 4.用磁力攬拌器攬拌溶液約15分鐘。
[0159] 5.檢查抑(抑應為8.65)。若抑值不為8.65，則使用0.03N鹽酸或1N氨氧化鋼溶液將 抑調節(jié)至所述范圍。
[0160] 6.用注射用水將溶液補足至2015g( = lOOOmL)。
[0161] (C)最終溶液
[0162] 最終溶液的最終組成在表2中給出：
[0163] 表2:最終溶液的組成
[0164]
[0165] 如下所述制備最終溶液：
[0166] l.W約300mL注射用水開始。
[0167] 2.將7. Og口冬膜島素添加至300mL注射用水，同時不斷攬拌(形成口冬膜島素在注 射用水中的懸浮液）。
[016引 3.檢查抑值。
[0169] 4.通過添加0.03N鹽酸或0.02N氨氧化鋼溶液將pH值改變至約3.1至3.2，W溶解口 冬膜島素。
[0170] 5.用磁力攬拌器攬拌溶液約15分鐘。
[0171 ] 6.添加41mL氯化鋒溶液至溶液中，同時不斷攬拌。
[0172] 7.用注射用水將溶液補足至600g。
[0173] 8.緩慢且小屯、地添加400mL溶液A，同時不斷攬拌。
[0174] 9.用0.03N鹽酸或0.02N氨氧化鋼溶液將抑調至7.4(7.2至7.6的范圍）。
[01巧]10.用注射用水將溶液補足至2010g(對應于100%最終溶液）。
[0176] 品質管理:最終溶液為澄清無色溶液，顯示pH值為7.4(+/-0.2;于20-25°C)。
[0177] 將最終溶液應用于使用"Sartopore Minisad高流量"過濾器的無菌過濾(過濾器 材料：聚酸諷;孔徑：0.2皿;供貨商：Sartorius)。
[0178] 最終溶液在無菌過濾后為澄清無色溶液且顯示滲透壓為260m0smol/kg(+/-30)。
[0179] 最終溶液在無菌過濾后被充填至適當小瓶中（體積:5和ΙΟιΛ; 13mm:透明玻璃：1型 玻璃）。
[0180] 含有無菌過濾后的最終溶液的小瓶儲藏在+2°C至+8°C之間并且避光。
[0181] 實施例2
[0182] 制劑的控制
[0183] (a)分析操作
[0184] 若合適的話，使用藥典（compendial)分析測試法來進行測試?？紤]到cGMP規(guī)定W 及ICH程序的現(xiàn)有狀態(tài)來建立品質管理概念。
[0185] 用于控制制劑的非藥典和色譜分析操作歸納如下：
[0186] 說明
[0187] W目測檢驗一些容器對接受標準的順應性。
[018 引鑒定(HPLC)
[0189] 活性成分的鑒定是使用反相HPLC方法通過將藥物制劑樣品的保留時間與參考標 準的保留時間進行對比而予W確保的。所述方法還用于活性成分測定的確定、相關化合物 與雜質的確定，W及對防腐劑間甲酪和苯酪的定量。
[0190] 測定(HPLC)
[0191] 測試是通過反相液體色譜化PLC)來進行的。所述方法還用于鑒定、活性成分測定 的確定、相關化合物與雜質的確定，W及對防腐劑間甲酪和苯酪的定量。柱:Li chroSorb RP18，粒徑扣m，孔徑100友(250mm X 4.0mm)，在+35 °C處保持恒溫。自動進樣器:在< +8 °C 處保持恒溫。流動相A:硫酸鋼溶于水中的溶液，14g/mL，用憐酸和氨氧化鋼調節(jié)至pH 3.4。 流動相B:水/乙臘(50:50v/v)。梯度顯示于表3中。
[0192] 表3: HPLC 梯度
[0193] _
[0194] 流速：1.〇11117111111。注射體積：1化1^。檢測：214皿(對于活性成分)和260皿(對于間甲 酪和苯酪）。典型運行時間：60min。
[0195] 活性成分、間甲酪和苯酪的測定是通過外部標準化來計算的。雜質是用峰面積百 分比方法來計算的。
[0196] 測試溶液:在無任何稀釋或進一步處理的情況下使用制劑。
[0197] 相關化合物與雜質化PLC)
[0198] 使用與"測定化PLCr相同的色譜條件來確定相關化合物與雜質。相關化合物與雜 質是用峰面積百分比方法來計算的。
[0199] 高分子量蛋白（HMWP)
[0200] 高分子量蛋白是用高壓尺寸排阻色譜化PSEC)來確定的。柱：Waters Insulin HMWP，粒徑5-10皿，孔徑12-12.5皿(300mm X 7.8mm)，在室溫保持恒溫。自動進樣器:在< +8 °(：保持恒溫。流動相:650mL精氨酸溶液（Ig/L)與200mL乙臘和150mL冰醋酸混合。等度洗脫 流速（Isocratic elution Flow 阿16):1.0血/111；[]1。注射體積：100化。檢測：276皿。典型運 行時間：35min。
[0201] HMWP是用峰面積百分比方法來計算的。測試溶液:在無任何稀釋或進一步處理的 情況下使用制劑。
[0202] 抗微生物防腐劑測定
[0203] 使用與"測定化PLCr相同的色譜條件來確定間甲酪和苯酪的測定。間甲酪和苯酪 是通過外部標準化來計算的。
[0204] (b)分析操作的確認
[0205] 對針對制劑的、用于確定鑒定、測定W及相關化合物和雜質的HPLC分析操作進行 確認，W證明特異性、線性、檢出限W及定劃良、精確性、準確性和范圍。
[0206] (C)接受標準的依據
[0207] 測試和接受標準如前所示，是基于ICH Q6B和基于已公開的專著、所得分析結果、 所用操作的準確性、藥典和/監(jiān)管指南來選擇的，并且與在運個發(fā)展階段的標準界限值相 符。
[020引實施例3
[0209] 制劑的穩(wěn)定性
[0210] (a)制劑的穩(wěn)定性
[0211] 制劑的穩(wěn)定性研究是根據下表中所述的穩(wěn)定性方案概要來開始的。穩(wěn)定性批次的 組成和制造方法是材料的代表。根據ICH指南評估在長期、加速和應激測試條件下儲藏的穩(wěn) 定性分布。將樣品包裝并儲藏于有凸緣蓋的玻璃瓶中，所述凸緣蓋有插片（inserted disc) 與彈蓋(flip-off lid)。使用此包裝材料所獲得的穩(wěn)定性數(shù)據對于兩種包裝型態(tài)（lOmL玻 璃瓶與3mL藥筒)的初步儲藏期限和儲藏指導來說具有代表性。
[0212] 迄今，從制劑的持續(xù)穩(wěn)定性研究獲得了 6個月的穩(wěn)定性數(shù)據。
[0213] 表4:儲藏條件
[0214]
[0215] 在穩(wěn)定性測試期間進行下列測試:外觀、測定、相關雜質、高分子量蛋白、pH、抗微 生物防腐劑（間甲酪和苯酪)的測定、鋒(Zn(II))含量。在5°C的長期儲藏條件儲藏3個月之 后對物理和化學特性的研究證實制劑當儲藏于推薦儲藏條件下時的穩(wěn)定性。僅能觀察到非 常輕微的相關雜質變化。
[0216] 當在加速條件(+25X760%畑下3個月）下儲藏時，相關雜質與高分子量蛋白增加， 但仍良好保持在當前接受界限內。當在加速條件(+40°C/75%畑下1個月）下儲藏時，相關雜 質中的一種增加至超過接受標準。活性成分、間甲酪和苯酪的含量在加速條件下基本上維 持不變。
[0217] 當暴露于光線(根據ICH指南的日光測試1天和室內光14天)儲藏時，相關雜質（其 他雜質的總和)與高分子量蛋白增加至超過接受標準?；钚猿煞帧㈤g甲酪和苯酪的含量在光 穩(wěn)定性測試后基本上維持不變。
[0218] 因為制劑穩(wěn)定性研究的現(xiàn)有結果，可確認制劑的化學和物理穩(wěn)定性。
[0219] 表5-8顯示長期穩(wěn)定性結果，其中批號"_0025"是指本發(fā)明的制劑。
[0220] 如當前請求保護的所述制劑的穩(wěn)定性顯示出優(yōu)異的化學和物理穩(wěn)定性，其使得所 述水性藥物制劑有資格作為具有確定儲藏期限的醫(yī)學產品。
[0221] 表5:巧。C的長期穩(wěn)定性-批次_0025
[0222]
[0225]
[022引
【主權項】
1. 一種藥物制劑，其包含 (a) 至少一種胰島素類似物和/或衍生物;和 (b) Zn(II);和 (c) 任選的魚精蛋白； 其中所述藥物制劑不含甘油。2. 根據權利要求1的藥物制劑，其中所述藥物制劑是水性藥物制劑。3. 根據權利要求1或2的藥物制劑，其中所述藥物制劑具有6.0至9.0范圍內的pH值。4. 根據權利要求3的藥物制劑，其中 所述藥物制劑具有7.0至7.8范圍內的pH值。5. 如權利要求1至4的一項或多項中所述的藥物制劑，其中所述胰島素類似物選自門冬 胰島素、賴脯胰島素和賴谷胰島素。6. 如權利要求1至4的一項或多項中所述的藥物制劑，其中所述胰島素衍生物選自地特 胰島素和/或德谷胰島素。7. 如權利要求1至6的一項或多項中所述的藥物制劑，其中所述胰島素類似物和/或衍 生物以I OU/mL至I OOOU/mL的濃度存在。8. 如權利要求1至7的一項或多項中所述的藥物制劑，其中Zn(II)以0.0100至 0.0600mg/100U所述胰島素類似物和/或衍生物的濃度存在。9. 如權利要求1至8的一項或多項中所述的藥物制劑，其中所述藥物制劑還包含氯化 鈉。10. 根據權利要求9的藥物制劑，其中氯化鈉以5.0至15mg/mL的濃度存在。11. 根據權利要求9或10的藥物制劑，其中氯化鈉以5.6至6.8mg/mL的濃度存在。12. 如權利要求1至10的一項或多項中所述的藥物制劑，其中魚精蛋白以0.1至0.5mg/ mL的濃度存在。13. 如權利要求1至11的一項或多項中所述的藥物制劑，其中所述藥物制劑包含一種或 多種其它活性藥物成分。14. 根據權利要求12的藥物制劑，其中所述其它活性藥物成分是抗糖尿病劑。15. 根據權利要求12或13的藥物制劑，其中所述其它活性藥物成分是選自以下的抗糖 尿病劑： (a) GLP-l受體激動劑； (b) GLP-l受體/胰高血糖素受體雙重激動劑； (c) 人FGF-21; (d) FGF-21類似物； (e) FGF-21衍生物； (f) 胰島素； (g) 人胰島素； (h) 胰島素類似物;和 (i) 胰島素衍生物。16. 如權利要求1至14的一項或多項中所述的藥物制劑，其中所述藥物制劑包含超過一 種胰島素類似物和/或衍生物，其中一種胰島素類似物和/或衍生物是速效胰島素且一種胰 島素類似物和/或衍生物是長效胰島素。17. 根據權利要求15的藥物制劑，其中所述速效胰島素是選自以下的一種或多種胰島 素：門冬胰島素、賴脯胰島素和賴谷胰島素，且其中所述長效胰島素是選自以下的一種或多 種胰島素:地特胰島素和德谷胰島素。18. 如權利要求1至16的一項或多項中所述的藥物制劑，其中所述藥物制劑包含： (a) 3.5mg/mL門冬胰島素； (b) l .72mg/mL間甲酸； (c) 1 · 50mg/mL 苯酸； (d) 0.0196mg/mL Zn(II)； (e) 6 · 2mg/mL 氯化鈉； (f) 1.88mg/mL Na2HP〇4x7H20 ； (g) 調節(jié)pH至7.4的氫氧化鈉和/或鹽酸;和 Q)水。19. 如權利要求1至16的一項或多項中所述的藥物制劑，其中所述藥物制劑包含： (a) 3.5mg/mL門冬胰島素； (b) l .72mg/mL間甲酸； (c) 1 · 50mg/mL 苯酸； (d) 0.0196mg/mL Zn(II)； (e) 6 · 2mg/mL 氯化鈉； (f) 1.88mg/mL Na2HP〇4x7H20 ； (g) 0. lmg/mL至0.5mg/mL魚精蛋白； (h) .調節(jié)pH至7.1-7.6的pH范圍內的氫氧化鈉和/或鹽酸;和 Q)水。20. -種用于制備根據權利要求1的藥物制劑的方法，其中將所述組分以溶液或懸浮液 的形式混合在一起，調節(jié)PH以達到所需pH并加水以達到最終體積。21. -種試劑盒，其包含以下的一種或多種分開包裝： (a) 如權利要求1至18的一項或多項中所述的藥物制劑;和 (b) 醫(yī)學裝置。22. -種試劑盒，其包含以下的一種或多種分開包裝： (a) 如權利要求1至18的一項或多項中所述的藥物制劑;和 (b) 至少一種其它活性藥物成分； (c) 和任選的醫(yī)學裝置。23. 根據權利要求20或21的試劑盒，其中所述其它活性藥物成分是抗糖尿病劑。24. 如權利要求20至22的一項或多項中所述的試劑盒，其中所述其它活性藥物成分是 選自以下的抗糖尿病劑： (a) GLP-l受體激動劑； (b) GLP-l受體/胰高血糖素受體雙重激動劑； (c) 人FGF-21; (d) FGF-21類似物； (e) FGF-21衍生物； (f) 胰島素； (g) 人胰島素； (h) 胰島素類似物;和 (i) 胰島素衍生物。25. 如權利要求20至23的一項或多項中所述的試劑盒，其中所述試劑盒包含超過一種 胰島素類似物和/或衍生物，其中一種胰島素類似物和/或衍生物是速效胰島素且一種胰島 素類似物和/或衍生物是長效胰島素。26. 根據權利要求24的試劑盒，其中所述速效胰島素選自門冬胰島素、賴脯胰島素和賴 谷胰島素，且其中所述長效胰島素選自甘精胰島素、地特胰島素和德谷胰島素。27. 如權利要求1至18的一項或多項中所述的藥物制劑或者如權利要求20至25的一項 或多項中所述的試劑盒，其用于治療糖尿病。28. 如權利要求1至18的一項或多項中所述的藥物制劑或者如權利要求20至25的一項 或多項中所述的試劑盒，其用于治療高血糖癥。29. 如權利要求1至18的一項或多項中所述的藥物制劑或者如權利要求20至25的一項 或多項中所述的試劑盒，其用于降低血糖水平。30. -種在有需要的受試者中治療糖尿病的方法，其包括給藥權利要求1至18中任一項 的藥物制劑。31. -種在有需要的受試者中治療高血糖癥的方法，其包括給藥權利要求1至18中任一 項的藥物制劑。32. -種在有需要的受試者中降低血糖水平的方法，其包括給藥權利要求1至18中任一 項的藥物制劑。33. 用于將如權利要求1至18的一項或多項中所述的藥物制劑給藥至動物和/或人類的 醫(yī)學裝置。
【文檔編號】A61K38/28GK105899191SQ201580003942
【公開日】2016年8月24日
【申請日】2015年1月8日
【發(fā)明人】O·布萊, P·盧斯, B·彼得林戈邁爾, W.卡姆, H·伯克托爾德
【申請人】賽諾菲