熱熔破碎擠出機(jī)和方法
【專利摘要】披露了用于形成碎片的同向旋轉(zhuǎn)雙螺桿擠出機(jī)。該擠出機(jī)包括：入口區(qū)，用于接收適用于口服劑量的一種或多種賦形劑或者用于接收適用于口服劑量的一種或多種賦形劑連同一種或多種活性藥物成分；熔融區(qū)，用于軟化至少一種賦形劑以形成粘性物料或熔體；和破碎區(qū)，用于將粘性物料破碎和冷卻成冷卻的碎片；以及擠出機(jī)出口，用于從擠出機(jī)回收冷卻的碎片。
【專利說明】熱膝破碎擠出機(jī)和方法
【背景技術(shù)】
[0001 ] 熱烙擠出化ot-melt ex化usion，HME)是在塑料行業(yè)中廣泛應(yīng)用的技術(shù)并且已被 證明是用來制備藥物組合物的若干劑型的可行方法。熱烙擠出劑型通常是活性藥物、功能 賦形劑、和加工助劑的混合物。相對于傳統(tǒng)制藥加工技術(shù)如濕法、干法和烙體造粒，HME還提 供了多種功能優(yōu)勢。運(yùn)樣的優(yōu)勢包括不存在溶劑、很少處理步驟、連續(xù)操作、形成固體分散 體/固溶體的可能性W及改善的生物利用度?？蒞在單螺桿擠出機(jī)或雙螺桿擠出機(jī)中進(jìn)行 HME過程。由于同向旋轉(zhuǎn)(共旋轉(zhuǎn)，co-rotating)雙螺桿擠出機(jī)的自清洗的優(yōu)點(diǎn)和可配置的 混合能力，同向旋轉(zhuǎn)雙螺桿越來越優(yōu)選作為用于進(jìn)行HME過程的裝置。常規(guī)的HME過程設(shè)及 在受控條件如溫度、停留時(shí)間、混合能量輸入、進(jìn)料速率和壓力下將藥物包埋在載體中并迫 使它通過帶孔模具或開放式模具W收集形成為股、薄膜或塊的熱粘性物料或烙體。用于HME 過程的常規(guī)擠出機(jī)包括:入口區(qū)，通過其引入活性組分和適宜的賦形劑的混合物;烙融區(qū)， 用于形成粘性物料或烙體；W及傳送區(qū)（傳輸區(qū)，遞送區(qū)，conveying zone),用于將熱粘性 物料或烙體傳送出擠出機(jī)。在擠出機(jī)中的機(jī)筒被分成不同的溫度區(qū)，按照擠出過程的需要， 其被設(shè)定為特定溫度。通常，沿著機(jī)筒的長度維持粘性物料/烙體的溫度，W致在擠出機(jī)內(nèi) 不存在固化作用。（例如，Vasanthavada et al.,2010建議，冷卻區(qū)（cooler zone)朝向進(jìn)料 器并且溫?zé)釁^(qū)朝向出口）。通過來自在擠出機(jī)內(nèi)的旋轉(zhuǎn)螺桿的機(jī)械剪切耗散W及在性質(zhì)上 通常是電的外部加熱器來供給用于烙合的熱量。離開擠出機(jī)的擠出物是熱粘性物料或烙 體，它可W成形為所需的形式，其取決于模具的形狀(圓柱形模具產(chǎn)生股或狹縫模具產(chǎn)生薄 膜），其可W按尺寸加工成所需長度或傳遞到冷卻漉裝置和擠壓漉W形成通常將剝落成小 片的薄片。
[0002] 然后通過輔助下游裝置對擠出物進(jìn)行進(jìn)一步處理，通常為尺寸減小步驟，W形成 所需尺寸的顆粒。自由流動(dòng)顆粒用于壓制，膠囊填充和/或模塑成片劑。對于口服混懸劑，通 常需要具有窄尺寸分布的精細(xì)顆粒。對可W用作載體的材料存在限制；因此材料應(yīng)適合于 尺寸減小，運(yùn)是因?yàn)椴荒苡行Ш透咝У匮心サ屠狱c(diǎn)固體。在選擇可尺寸縮小的材料時(shí)的限 制可能是一種因素，其限制藥物組合物的可溶性、生物利用度、掩味（tastemasking)、或持 續(xù)釋放的增強(qiáng)。
[0003] 噴霧凍結(jié)（spray congealing)和噴霧干燥也是用于產(chǎn)生精細(xì)顆粒的已知方法。通 過噴射粘性烙體來進(jìn)行噴霧凍結(jié)W在冷卻室中產(chǎn)生小滴。借助于含有溶劑的流體材料來進(jìn) 行噴霧干燥，其中上述流體材料被注入加熱室，其中產(chǎn)生的小滴被干燥W形成精細(xì)粉末。兩 種過程均需要較大占用空間（foot-prints),用于有限的生產(chǎn)能力。噴霧凍結(jié)是用于有限類 型的流體材料的專用設(shè)施并提供用于不同的藥物制劑的有限的靈活性。噴霧干燥設(shè)及使用 大量的溶劑，其可能不符合環(huán)境關(guān)切并且并不提供從實(shí)驗(yàn)室設(shè)備到商用設(shè)備的可擴(kuò)展性。 所有的間歇式過程產(chǎn)生不同批次的可變性。
[0004] 常規(guī)的皿征過程進(jìn)一步需要在受控環(huán)境條件下的多次設(shè)備安裝，W處理藥物組合 物。上述過程還傾向于損害藥物組合物的一種或多種所期望的性能。
[0005] Breitenbach的US 6318650描述了用于連續(xù)生產(chǎn)生物活性物質(zhì)的固體顆粒制劑的 方法，其中在具有擠出機(jī)機(jī)筒的螺桿擠出機(jī)中，生物活性物質(zhì)被均勻地分散在熱塑性助劑 的基質(zhì)中。擠出機(jī)被分成多個(gè)區(qū)，W致上述方法包括在擠出機(jī)的可加熱區(qū)中首先烙化基質(zhì) 助劑并混合生物活性成分與基質(zhì)助劑，W形成混合物，并隨后在擠出機(jī)的冷卻區(qū)中冷卻、預(yù) 粉碎和最后研磨混合物W形成粉末。對于上述方法的成功，關(guān)鍵的是，純傳送元件用于冷卻 區(qū)的第一部分，W最小化能源輸入和減小剪切應(yīng)力W及最大化低于軟化點(diǎn)的烙體的冷卻速 率。上述方法進(jìn)一步需要，基質(zhì)聚合物優(yōu)選可溶于水，但在水中是至少可溶脹的。因此，上述 方法不適用于所有賦形劑如脂肪酸、山齋酸甘油醋(glyce巧1 behenate)和蠟；W及尤其是 硬脂酸，其在冷卻W后形成蠟狀塊，其不適合于在擠出機(jī)內(nèi)粉碎。導(dǎo)致在粉碎W前快速冷卻 的純傳送區(qū)還產(chǎn)生一些具有暴露的活性藥物的粉末。
[0006] 因此期望，具有改善的方法來制備顆粒形式的藥物組合物，其可W允許改善的藥 物遞送系統(tǒng)，其中使用所有賦形劑W及尤其是諸如脂肪酸如硬脂酸、山齋酸甘油醋和蠟的 不適合于研磨的賦形劑。
【附圖說明】
[0007] 圖1:示出了按照本發(fā)明的一種實(shí)施方式的擠出機(jī)的入口區(qū)（輸入?yún)^(qū)，intake zone)、烙融區(qū)和破碎區(qū)（粉碎區(qū)，碎裂區(qū)，打agmenting zone)。
[0008] 圖2:示出了固體輸入和冷卻固體輸出，其來自按照本發(fā)明的一種實(shí)施方式的在其 間具有連續(xù)半固體/粘稠相的擠出機(jī)。
[0009] 圖3:是所披露的方法的示意圖，其中將API和賦形劑的混合物進(jìn)料到按照本發(fā)明 的一種實(shí)施方式的擠出機(jī)的入口區(qū)。
[0010] 圖4:示出了按照本發(fā)明的一種實(shí)施方式的具有小間隙（clearances)的研磨或破 碎元件的使用通常導(dǎo)致具有顯著減少或無殘留物或膜發(fā)展的更精細(xì)的碎片。
[OOW 圖5:示出了按照本發(fā)明的一種實(shí)施方式的F1型螺桿配置。
[0012]圖6:示出了按照本發(fā)明的一種實(shí)施方式的F2型螺桿配置。
[0013] 圖7:示出了按照本發(fā)明的一種實(shí)施方式并按照試驗(yàn)12所制備的藥物組合物的顆 粒尺寸分析報(bào)告。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0014] 披露了用于形成碎片的同向旋轉(zhuǎn)雙螺桿擠出機(jī)。擠出機(jī)包括:入口區(qū)，用于接收適 用于口服劑量的一種或多種賦形劑或者用于接收適用于口服劑量的一種或多種賦形劑連 同一種或多種活性藥物成分;烙融區(qū)，用于軟化至少一種賦形劑W形成粘性物料或烙體;破 碎區(qū)，用于將粘性物料同時(shí)破碎和冷卻成冷卻的碎片；W及擠出機(jī)出口，用于從擠出機(jī)回收 冷卻的碎片。
[0015] 披露了在同向旋轉(zhuǎn)雙螺桿擠出機(jī)內(nèi)形成碎片的方法。上述方法包括將適用于口服 劑量的一種或多種賦形劑進(jìn)料至擠出機(jī)中，軟化或烙化至少一種賦形劑W形成粘性物料或 烙體，并且同時(shí)破碎和冷卻粘性物料或烙體W獲得冷卻的碎片，W及從擠出機(jī)收集冷卻的 碎片。
【具體實(shí)施方式】
[0016] 披露了用于形成碎片的同向旋轉(zhuǎn)雙螺桿擠出機(jī)。擠出機(jī)包括:入口區(qū)，用于接收適 用于口服劑量的一種或多種賦形劑或者用于接收適用于口服劑量的一種或多種賦形劑連 同一種或多種活性藥物成分;烙融區(qū)，用于軟化至少一種賦形劑W形成粘性物料或烙體;和 破碎區(qū)，用于將粘性物料同時(shí)破碎和冷卻成冷卻的碎片；W及擠出機(jī)出口，用于從擠出機(jī)回 收冷卻的碎片。
[0017] 披露了在同向旋轉(zhuǎn)雙螺桿擠出機(jī)內(nèi)形成碎片的方法。上述方法包括將適用于口服 劑量的一種或多種賦形劑進(jìn)料至擠出機(jī)中，軟化或烙化至少一種賦形劑W形成粘性物料或 烙體，并且同時(shí)破碎和冷卻粘性物料或烙體W獲得冷卻的碎片，W及從擠出機(jī)收集冷卻的 碎片。
[0018] 本發(fā)明描述了利用擠出機(jī)來制備藥物組合物的方法。上述藥物組合物包含活性藥 物成分(API)組分和賦形劑組分。上述方法設(shè)及將活性藥物成分(API)組分連同賦形劑組分 進(jìn)料至擠出機(jī)的入口區(qū)中，在擠出機(jī)的烙融區(qū)中形成烙體或粘性物料，W及在同一擠出機(jī) 的破碎區(qū)中同時(shí)破碎和冷卻粘性物料或烙體。獲得的擠出物處于冷卻的固體碎片的形式， 其包含API組分和賦形劑組分。圖1示出了擠出機(jī)的入口區(qū)、烙融區(qū)和破碎區(qū)。
[0019] 擠出機(jī)是完全擦拭同向旋轉(zhuǎn)雙螺桿擠出機(jī)。在擠出機(jī)機(jī)筒上提供適宜的加熱和冷 卻系統(tǒng)W加熱或冷卻機(jī)筒(根據(jù)需要）。可W使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何適宜的冷卻方 式;例如，圍繞機(jī)筒的流體冷卻夾套、液氮、干冰等。
[0020] 賦形劑組分包括一種或多種賦形劑，其作為用于API組分的載體、填料或粘合劑。 賦形劑可W是固體、半固體或液體形式的任何藥用級(jí)材料。賦形劑本質(zhì)上可W是結(jié)晶的、無 定形的或半結(jié)晶。賦形劑可W是親水性的、兩親性的或親脂性的。賦形劑可W是離子或非離 子的。賦形劑可W是纖維素如乙基纖維素、徑丙基纖維素、徑丙基甲基纖維素。賦形劑還可 W是聚乙二醇、聚氧化乙締、聚乙締化咯燒酬、共聚維酬、聚乙酸乙締醋或聚甲基丙締酸醋。 賦形劑可W包括增塑劑和/或加工助劑如巧樣酸Ξ乙醋、Ξ醋精（Ξ乙酸甘油醋， triacetin)、丙二醇、癸二酸二下醋、鄰苯二甲酸二乙醋、甘油單硬脂酸醋。尤其是，賦形劑 還可W是脂肪酸如硬脂酸、山齋酸甘油醋和蠟。賦形劑還可W是添加劑如藥物釋放改性劑、 崩解劑和超級(jí)崩解劑、增稠劑、膨脹劑(bulking agents)、粘合劑、流動(dòng)助劑、增甜劑、和抗 氧化劑?；贏PI的性能、藥物組合物的所期望的性能和適合于破碎，本領(lǐng)域技術(shù)人員可W 確定賦形劑的選擇。烙體或粘性物料的形成設(shè)及加熱API組分和賦形劑組分的混合物高于 賦形劑的軟化或玻璃化轉(zhuǎn)變溫度Tg或烙點(diǎn)。
[0021] 在烙融區(qū)中的溫度和螺桿配置可W如此，W致僅賦形劑或者賦形劑和API兩者軟 化或烙化W形成粘性物料或烙體。使用的賦形劑或藥物可W是具有明確烙點(diǎn)（尖銳烙點(diǎn)， sharp melting point)的晶體或具有Tg或軟化溫度的無定形形式或具有寬烙點(diǎn)和Tg的半 晶體。取決于應(yīng)用和擠出溫度，賦形劑或者賦形劑和API兩者可W被納入在擠出機(jī)內(nèi)的連續(xù) 的粘性物料或烙體形式，接著破碎同時(shí)在擠出機(jī)內(nèi)冷卻。上述應(yīng)用包括形成藥物顆粒，其具 有一種或多種所期望的性能，不限于生物利用度增強(qiáng)、受控釋放、和掩味，其是由于一種或 多種W下作用的結(jié)果:破壞晶格，潤濕，封裝，復(fù)合，分散，固溶體或懸浮液的形成等。不同于 常規(guī)的熱烙擠出，其中擠出熱粘性物料，其然后被冷卻并擠出后顆粒尺寸減小，在目前的熱 烙體破碎化過程中，在擠出機(jī)內(nèi)冷卻粘性物料或烙體至處于或低于賦形劑的軟化溫度或Tg 或烙點(diǎn)的溫度，W引發(fā)粘性物料或烙體的同時(shí)固化作用和破碎。運(yùn)產(chǎn)生直接獲自擠出機(jī)的 冷卻的固體碎片。通過在破碎區(qū)中的擠出機(jī)元件從擠出機(jī)表面刮出固化塊并碎片化。在Tg 或烙點(diǎn)至低于Tg或烙點(diǎn)的溫度范圍，粘性物料或烙體的冷卻和同時(shí)破碎使得能夠生產(chǎn)越來 越小的碎片。優(yōu)選的是，持續(xù)冷卻至充分低于載體的Tg或烙點(diǎn)，W促進(jìn)固化過程，使得能夠 進(jìn)一步研磨和破碎W及達(dá)到所需要的顆粒尺寸分布。如披露的方法因此是固體輸入和冷卻 固體輸出自擠出機(jī)，并在其間具有連續(xù)半固體/粘稠相，如示于圖2。圖3是所披露方法的示 意圖，其中將API和賦形劑的混合物進(jìn)料到擠出機(jī)的入口區(qū)中。在最簡單的過程中，混合物 通常是粉末或顆粒的固體混合物。在擠出機(jī)的烙融區(qū)中，將運(yùn)種混合物轉(zhuǎn)化成烙體或粘性 物料。然后碎片化粘性物料或烙體，同時(shí)在破碎區(qū)中冷卻W獲得充分混合的API組分和賦形 劑組分的冷卻的固體碎片。
[0022] 按照一種實(shí)施方式，在破碎區(qū)中烙體的溫度應(yīng)保持低于賦形劑的軟化溫度或Tg或 烙點(diǎn)。在破碎區(qū)中的較小的冷卻導(dǎo)致較大的碎片。在破碎區(qū)中較大的冷卻則形成更細(xì)的碎 片。按照一種實(shí)施方式，可W維持烙體朝向擠出機(jī)的出口的冷卻梯度。
[0023] 可W通過使用適宜的擠出機(jī)元件來最小化在破碎區(qū)中在擠出機(jī)的任何表面上殘 留物或膜的形成。優(yōu)選完全擦拭(wiping)在破碎區(qū)中使用的擠出機(jī)元件。還優(yōu)選的是，此類 元件具有低于250微米的低螺桿-機(jī)筒和螺旋-螺桿間隙。按照優(yōu)選的實(shí)施方式，在破碎區(qū)中 使用混合元件。W02013/128463描述了用于分配性混合的具有螺旋形成在其上的并具有導(dǎo) 程（lead)'L'的連續(xù)刮板(continuous fli曲t)的混合元件，其中在導(dǎo)程'L'的一部分中刮 板從整數(shù)凸輪刮板（整數(shù)葉片，integer lobe flight)變換到非整數(shù)凸輪刮板（non? integer lobe fli 曲 t) 至少一次 W 及在導(dǎo)程'L'的一部分中變換回到整數(shù)凸輪刮板，或在 導(dǎo)程'L'的一部分中刮板從非整數(shù)凸輪刮板變換到整數(shù)凸輪刮板至少一次W及在導(dǎo)程'L' 的一部分中變換回到非整數(shù)凸輪刮板。
[0024] 至少一種混合元件的使用W及同時(shí)冷卻允許上述方法適用于所有賦形劑，包括脂 肪酸、山齋酸甘油醋和蠟;W及尤其是硬脂酸。
[0025] 按照一種實(shí)施方式，混合元件用于在破碎區(qū)的開始處，并伴隨著同時(shí)冷卻。發(fā)現(xiàn)混 合元件最適用于引發(fā)同時(shí)冷卻和破碎步驟。
[0026] 發(fā)現(xiàn)在破碎區(qū)中具有較大間隙的常規(guī)傳送元件的使用會(huì)形成較大碎片。在一些情 況下，還觀察到在擠出機(jī)內(nèi)的殘留物積聚。如圖4所示，具有小間隙的研磨或破碎元件的使 用通常導(dǎo)致更精細(xì)的碎片并具有顯著減少或無殘留物或膜發(fā)展。破碎元件的實(shí)例包括W正 向或反向螺旋(Reverse化lix)彼此成30、45或90度角的兩個(gè)或更多區(qū)段(segments)的各 種區(qū)塊(block)。服B是成45度交錯(cuò)角的五段區(qū)塊。NKB是成90度交錯(cuò)角的五段區(qū)塊。擠出機(jī) 的Do/Di(外徑與內(nèi)徑的比率)控制尖端的寬度并影響所需要的顆粒尺寸分布W及防止殘留 物積聚。較大Do/Di可W產(chǎn)生更精細(xì)的碎片(如實(shí)驗(yàn)證明的）。
[0027] 按照一種實(shí)施方式，提供了朝向破碎區(qū)的末端的傳送元件。運(yùn)有助于將冷卻和破 碎顆粒傳送到擠出機(jī)的出口。
[0028] 根據(jù)一個(gè)方面，本發(fā)明的方法允許獲得具有受控顆粒尺寸(按照所期望的應(yīng)用）的 藥物組合物。取決于所期望的藥物劑型，可W獲得各種尺寸范圍的碎片。例如，可W獲得用 于形成口服混懸劑的精細(xì)碎片，用于形成片劑或填充入膠囊的中等至粗碎片。本發(fā)明的方 法允許獲得具有離散顆粒尺寸分布的碎片，即，可W通過直方圖來表示顆粒尺寸分布。在壓 實(shí)碎片W形成片劑期間，運(yùn)具有特別的優(yōu)勢，其中較小的碎片可W占據(jù)在較大的碎片之間 形成的空隙。
[0029] 通過實(shí)施例的方式，在下面已進(jìn)一步詳細(xì)地說明了本發(fā)明，其中使用頭抱巧辛醋 (Cefuroxime axetil)和酬洛芬（酬基布洛芬，Ketoprofen)作為APIW及各種賦形劑。
[0030] 實(shí)施例
[0031] 在不同的加工條件(如螺桿配置，機(jī)筒溫度)下，使用頭抱巧辛醋和酬洛芬作為API W及不同的賦形劑，進(jìn)行一系列的試驗(yàn)W確定其對按照本發(fā)明制備的藥物組合物的顆粒尺 寸分布的影響。在變化的加工條件下，還僅使用賦形劑組分進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，W研究各種聚合物對 顆粒尺寸分布的影響。
[0032] 賦形劑:在不同的比率和組合下，使用各種賦形劑進(jìn)行試驗(yàn)。在試驗(yàn)中使用的賦形 劑是：
[00削 1.硬脂酸
[0034] 2.聚氧化乙締(PE0)
[0035] 3. Kollidon飯SR(聚乙酸乙締醋和聚維酬）
[0036] 4.碳酸巧
[0037] S.Klucel? JF(^丙基纖維素）
[0038] e.Ethocel? N7(乙基纖維素）
[0039] 7.滑石
[0040] 螺桿配置：
[0041] 利用由本文的受讓人制造的具有兩種不同的螺桿配置F1和F2(各自具有1.71的 Do/Di)的雙螺桿擠出機(jī)Omega 20進(jìn)行試驗(yàn)。F1和F2螺桿配置均提供在W下表1中并分別示 于圖5和圖6。圖5和圖6示出了單軸，雖然擠出機(jī)配置具有包含互補(bǔ)元件的一對軸。F2螺桿配 置不同于F1，不同在于F2具有不同的中性捏合區(qū)塊（中性曬合區(qū)塊，neutral kneading block)配置，相比于FI，其產(chǎn)生更好的破碎。兩種配置均使用在破碎區(qū)中的混合元件。如在 W0 2013/128463中描述的混合元件(DSE)定位在破碎區(qū)（機(jī)筒C4)的開始處。冷卻也開始于 機(jī)筒C4。
[0042] 皇
[0043]
[0045]用于元件的縮略語表
[0046] RSE-右旋螺桿元件
[0047] RFV-右旋伊元件 [004引 RFN-右旋轉(zhuǎn)換元件 [0049] LSE-左旋螺桿元件 [(K)加]DSE-動(dòng)態(tài)攬拌元件
[0051 ]服B-45度交錯(cuò)角右旋捏合區(qū)塊
[0052] NKB-90度交錯(cuò)角（中性)捏合區(qū)塊 [0化3] 機(jī)筒溫度
[0054] 已知酬洛芬的烙點(diǎn)是約90°C。在試驗(yàn)13中，將在機(jī)筒中的烙化區(qū)的溫度維持在60 °(：下（即，低于API的烙點(diǎn)）。頭抱巧辛醋是Tg高于70°C的無定形藥物。
[0055] 表2示出了利用兩種藥物W及不同的賦形劑進(jìn)行的各種試驗(yàn)W獲得按照本發(fā)明的 藥物組合物W及僅利用賦形劑進(jìn)行的試驗(yàn)。W在表中提供的比率，共混API和/或賦形劑，并 進(jìn)料到擠出機(jī)。在每個(gè)試驗(yàn)中采用的機(jī)筒溫度、螺桿配置也示于表2。
[0056] 整
[0化7]
[0化引
[0化9] (RT =室溫）
[0060] 對于試驗(yàn)5、7、8、9、10、11和15,平均顆粒直徑是大于1mm。
[0061 ] 顆粒尺寸分布：
[0062] 利用Malvern MasterSizer 2000來確定按照表2所列試驗(yàn)制備的每種組成的顆粒 尺寸分布。在每個(gè)試驗(yàn)中獲得的碎片的平均顆粒直徑也已列于表2。
[0063] 圖8示出了按照試驗(yàn)12制備的藥物組合物的顆粒尺寸分析報(bào)告。如圖所示，藥物組 合物的D(0.1)、D(0.5)、和D(0.9)值分別是40、322和781微米。發(fā)現(xiàn)碎片的表面加權(quán)平均值 和容積加權(quán)平均值分別是98和379微米。
[0064] 如表2所示，在試驗(yàn)1-4中獲得可比較的平均顆粒直徑。比較試驗(yàn)1和2,觀察到不同 的藥物負(fù)荷對顆粒尺寸分布的影響。比較試驗(yàn)2和12,觀察到螺桿配置對顆粒尺寸分布的影 響。比較試驗(yàn)12和13,觀察到不同的藥物對顆粒尺寸分布的影響。
[0065] 僅使用賦形劑的試驗(yàn)
[0066] 僅使用賦形劑，單獨(dú)和連同其它賦形劑一起，進(jìn)行試驗(yàn)5、6、7、8、9、10、11、14、15、 16、17、18。
[0067] 比較試驗(yàn)14和15,觀察到不同的賦形劑對顆粒尺寸分布的影響。其為晶體的硬脂 酸比其為無定形的Kollidon SR更脆，因此，借助于硬脂酸，獲得更小的顆粒尺寸。試驗(yàn)14的 結(jié)果還表明，使用常規(guī)技術(shù)難W研磨的賦形劑硬脂酸，利用本文描述的熱烙破碎過程也可 W用于藥物組合物。試驗(yàn)16至18說明賦形劑的組合對顆粒尺寸分布的影響。試驗(yàn)16至18還 表明，難W研磨的賦形劑，連同其它賦形劑一起，也可W用于熱烙破碎。在使用不同螺桿配 置的試驗(yàn)5和6中，觀察到類似的結(jié)果。
[0068] 比較試驗(yàn)6和16,觀察到不同的螺桿配置對顆粒尺寸分布的影響。利用螺桿配置F2 獲得的碎片比利用螺桿配置FI獲得的碎片更精細(xì)。在試驗(yàn)2和12;試驗(yàn)11和18; W及試驗(yàn)9和 17中觀察到類似的結(jié)果。認(rèn)為運(yùn)是由F2型螺桿配置表現(xiàn)出的更好的破碎性能的直接結(jié)果。
[0069] 上述數(shù)據(jù)表明，改變賦形劑、工藝參數(shù)如溫度，螺桿配置可W用來制備具有所期望 的尺寸范圍的碎片。
[0070] W下描述【具體實(shí)施方式】
[0071] 用于形成碎片的同向旋轉(zhuǎn)雙螺桿擠出機(jī)包括:入口區(qū)，用于接收適用于口服劑量 的一種或多種賦形劑或者用于接收適用于口服劑量的一種或多種賦形劑連同一種或多種 活性藥物成分;烙融區(qū)，用于軟化至少一種賦形劑W形成粘性物料或烙體;破碎區(qū)，用于將 粘性物料同時(shí)破碎和冷卻成冷卻的碎片；W及擠出機(jī)出口，用于從擠出機(jī)回收冷卻的碎片。
[0072] 運(yùn)樣的擠出機(jī)，其中破碎區(qū)包括研磨、混合或破碎元件。
[0073] 運(yùn)樣的擠出機(jī)，其中破碎區(qū)包括至少一個(gè)具有螺旋形成在其上的并具有導(dǎo)程'L' 的連續(xù)刮板的混合元件，其中刮板在導(dǎo)程'L'的一部分中從整數(shù)凸輪刮板變換到非整數(shù)凸 輪刮板至少一次W及在導(dǎo)程'L'的一部分中變換回到整數(shù)凸輪刮板，或刮板在導(dǎo)程'L'的一 部分中從非整數(shù)凸輪刮板變換到整數(shù)凸輪刮板至少一次W及在導(dǎo)程'L'的一部分中變換回 到非整數(shù)凸輪刮板。
[0074] 運(yùn)樣的擠出機(jī)，其中破碎區(qū)包括至少一個(gè)混合元件并且混合元件定位在破碎區(qū)的 開始處。
[0075] 運(yùn)樣的擠出機(jī)，其中，賦形劑選自由脂肪酸、山齋酸甘油醋和蠟組成的組。
[0076] 運(yùn)樣的擠出機(jī)，其中脂肪酸是硬脂酸。
[0077] 運(yùn)樣的擠出機(jī)，其中烙融區(qū)的溫度高于至少一種賦形劑的軟化溫度或玻璃化轉(zhuǎn)變 溫度Tg或烙點(diǎn)W使得能夠形成粘性物料或烙體。
[0078] 運(yùn)樣的擠出機(jī)，其中破碎區(qū)配備有冷卻系統(tǒng)W及破碎區(qū)的溫度處于或低于至少一 種賦形劑的軟化溫度或玻璃化轉(zhuǎn)變溫度Tg或烙點(diǎn)，用于冷卻粘性物料或烙體。
[0079] 運(yùn)樣的擠出機(jī)，其中在整個(gè)破碎區(qū)中冷卻是均勻的。
[0080] 運(yùn)樣的擠出機(jī)，其中破碎區(qū)具有朝向擠出機(jī)出口的增加的冷卻梯度。
[0081 ] W下描述進(jìn)一步的【具體實(shí)施方式】
[0082] -種在同向旋轉(zhuǎn)雙螺桿擠出機(jī)內(nèi)形成碎片的方法，包括：
[0083] a.將適用于口服劑量的一種或多種賦形劑進(jìn)料至擠出機(jī)中；
[0084] b.軟化或烙化至少一種賦形劑W形成粘性物料或烙體;W及
[0085] C.同時(shí)破碎和冷卻粘性物料或烙體W獲得冷卻的碎片；
[0086] d.從擠出機(jī)收集冷卻的碎片。
[0087] 運(yùn)樣的方法，包括將適用于口服劑量的一種或多種賦形劑連同一種或多種活性藥 物成分進(jìn)料至擠出機(jī)中。
[0088] 運(yùn)樣的方法，其中賦形劑選自由脂肪酸、山齋酸甘油醋和蠟組成的組。
[0089] 運(yùn)樣的方法，其中脂肪酸是硬脂酸。
[0090] 運(yùn)樣的方法，其中通過研磨、混合或破碎元件達(dá)到（實(shí)現(xiàn)，achieve)同時(shí)破碎和冷 卻。
[0091] 運(yùn)樣的方法，其中通過至少一個(gè)具有螺旋形成在其上的并具有導(dǎo)程'L'的連續(xù)刮 板的混合元件達(dá)到同時(shí)破碎和冷卻，其中刮板在導(dǎo)程'L'的一部分中從整數(shù)凸輪刮板變換 到非整數(shù)凸輪刮板至少一次W及在導(dǎo)程'L'的一部分中變換回到整數(shù)凸輪刮板，或刮板在 導(dǎo)程'L'的一部分中從非整數(shù)凸輪刮板變換到整數(shù)凸輪刮板至少一次W及在導(dǎo)程'L'的一 部分中變換回到非整數(shù)凸輪刮板。
[0092] 運(yùn)樣的方法，其中混合元件定位在破碎區(qū)的開始處。
[0093] 工業(yè)適用性
[0094] 披露的利用擠出機(jī)來制造藥物組合物的方法發(fā)現(xiàn)可應(yīng)用于各種藥物劑型的尺寸 受控制造?？蒞獲得碎片，用于片劑壓制、膠囊填充W及用于制備用于口服的散劑或混懸 劑，而沒有設(shè)及復(fù)雜的下游輔助設(shè)備。利用所披露的方法獲得的藥物組合物可W導(dǎo)致改善 的特性如藥物的溶出速率和/或生物利用度的增強(qiáng)，藥物的受控釋放，掩味，穩(wěn)定性增強(qiáng)等。 本發(fā)明的方法還防止污染并降低藥物組合物的任何產(chǎn)率損失，運(yùn)種產(chǎn)率損失是在多設(shè)備過 程，即常規(guī)造粒/壓實(shí)過程或常規(guī)熱烙擠出過程中遇到的。
[0095] 所披露的方法適用于所有賦形劑，尤其是難W研磨的賦形劑如硬脂酸。在破碎區(qū) 中利用破碎或混合元件的同時(shí)冷卻和破碎有助于獲得所期望的碎片。
[0096] 利用所有賦形劑，尤其是難W研磨的賦形劑如硬脂酸，所披露的擠出機(jī)適用于形 成藥物碎片。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種用于形成碎片的同向旋轉(zhuǎn)雙螺桿擠出機(jī)，包括:入口區(qū)，用于接收適用于口服劑 量的一種或多種賦形劑或者用于接收適用于口服劑量的一種或多種賦形劑連同一種或多 種活性藥物成分;熔融區(qū)，用于軟化至少一種賦形劑以形成粘性物料或熔體;和破碎區(qū)，用 于將所述粘性物料同時(shí)破碎和冷卻成冷卻的碎片；以及擠出機(jī)出口，用于從所述擠出機(jī)回 收所述冷卻的碎片。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的同向旋轉(zhuǎn)雙螺桿擠出機(jī)，其中，所述破碎區(qū)包括研磨、混合或 破碎元件。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的同向旋轉(zhuǎn)雙螺桿擠出機(jī)，其中，所述破碎區(qū)包括具有螺旋形成 在其上的具有導(dǎo)程'L'的連續(xù)刮板的至少一個(gè)混合元件，其中所述刮板在所述導(dǎo)程'L'的一 部分中從整數(shù)凸輪刮板變換到非整數(shù)凸輪刮板至少一次以及在所述導(dǎo)程'L'的一部分中變 換回到整數(shù)凸輪刮板，或者所述刮板在所述導(dǎo)程'L'的一部分中從非整數(shù)凸輪刮板變換到 整數(shù)凸輪刮板至少一次以及在所述導(dǎo)程'L'的一部分中變換回到非整數(shù)凸輪刮板。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的同向旋轉(zhuǎn)雙螺桿擠出機(jī)，其中，所述混合元件定位在所述破碎 區(qū)的開始處。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的同向旋轉(zhuǎn)雙螺桿擠出機(jī)，其中，所述賦形劑選自由脂肪酸、山 崳酸甘油酯和蠟組成的組。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的同向旋轉(zhuǎn)雙螺桿擠出機(jī)，其中，所述脂肪酸是硬脂酸。7. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的同向旋轉(zhuǎn)雙螺桿擠出機(jī)，其中，所述熔融區(qū)的溫 度高于至少一種賦形劑的軟化溫度或玻璃化轉(zhuǎn)變溫度Tg或熔點(diǎn)，以使得能夠形成所述粘性 物料或熔體。8. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的同向旋轉(zhuǎn)雙螺桿擠出機(jī)，其中，所述破碎區(qū)配備 有冷卻系統(tǒng)，并且所述破碎區(qū)的溫度處于或低于至少一種賦形劑的軟化溫度或玻璃化轉(zhuǎn)變 溫度Tg或熔點(diǎn)，用于冷卻所述粘性物料或熔體。9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的同向旋轉(zhuǎn)雙螺桿擠出機(jī)，其中，所述冷卻在整個(gè)所述破碎區(qū)是 均勻的。10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的同向旋轉(zhuǎn)雙螺桿擠出機(jī)，其中，所述破碎區(qū)具有朝向所述擠 出機(jī)出口的增加的冷卻梯度。11. 一種在同向旋轉(zhuǎn)雙螺桿擠出機(jī)內(nèi)形成碎片的方法，包括： a. 將適用于口服劑量的一種或多種賦形劑進(jìn)料至所述擠出機(jī)中； b. 軟化或熔化至少一種賦形劑以形成粘性物料或熔體；以及 c. 同時(shí)破碎和冷卻所述粘性物料或熔體以獲得冷卻的碎片； d. 從所述擠出機(jī)收集所述冷卻的碎片。12. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，包括將適用于口服劑量的一種或多種賦形劑連同一 種或多種活性藥物成分進(jìn)料至所述擠出機(jī)中。13. 根據(jù)權(quán)利要求11或12所述的方法，其中，所述賦形劑選自由脂肪酸、山崳酸甘油酯 和蠟組成的組。14. 根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中，所述脂肪酸是硬脂酸。15. 根據(jù)權(quán)利要求11或12所述的方法，其中，通過研磨、混合或破碎元件達(dá)到所述同時(shí) 破碎和冷卻。16. 根據(jù)權(quán)利要求11或12所述的方法，其中，通過具有螺旋形成在其上的具有導(dǎo)程'L' 的連續(xù)刮板的至少一個(gè)混合元件達(dá)到所述同時(shí)破碎和冷卻，其中所述刮板在所述導(dǎo)程'L' 的一部分中從整數(shù)凸輪刮板變換到非整數(shù)凸輪刮板至少一次以及在所述導(dǎo)程'L'的一部分 中變換回到整數(shù)凸輪刮板，或者所述刮板在所述導(dǎo)程'L'的一部分中從非整數(shù)凸輪刮板變 換到整數(shù)凸輪刮板至少一次以及在所述導(dǎo)程'L'的一部分中變換回到非整數(shù)凸輪刮板。17. 根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中，所述混合元件定位在所述破碎區(qū)的開始處。
【文檔編號(hào)】A61K9/30GK105899195SQ201480042104
【公開日】2016年8月24日
【申請日】2014年5月27日
【發(fā)明人】巴胡·帕德馬納班, 蘇內(nèi)拉·普羅迪蒂里, 伊馬德里·森
【申請人】思蒂亞工程私人有限公司