利用β溴結(jié)構(gòu)域抑制劑治療彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)的方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種治療彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤的方法，包括向患者施用藥學(xué)可接受的量的組合物，該組合物包含：噻吩并三唑并二氮雜卓化合物、或其可藥用的鹽、或其水合物，所述噻吩并三唑并二氮雜卓化合物由下式(1)表示：其中R1為具有1至4個(gè)碳的烷基；R2為氫原子、鹵素原子、或任選地被鹵素原子或羥基取代的具有1至4個(gè)碳的烷基；R3為：鹵素原子；任選地被鹵素原子、具有1至4個(gè)碳的烷基、具有1至4個(gè)碳的烷氧基、或氰基取代的苯基；??NR5??(CH2)m??R6，其中R5為氫原子、或具有1至4個(gè)碳的烷基，m為0至4的整數(shù)，并且R6為任選地被鹵素原子取代的苯基或吡啶基；或??NR7??CO??(CH2)n??R8，其中R7為氫原子或具有1至4個(gè)碳的烷基，n為0至2的整數(shù)，并且R8為任選地被鹵素原子取代的苯基或吡啶基；并且R4為：??(CH2)a??CO??NH??R9，其中a為1至4的整數(shù)，并且R9為具有1至4個(gè)碳的烷基；具有1至4個(gè)碳的羥烷基；具有1至4個(gè)碳的烷氧基；或任選地被具有1至4個(gè)碳的烷基、具有1至4個(gè)碳的烷氧基、氨基或羥基取代的苯基或吡啶基；或??(CH2)b??COOR10，其中b為1至4的整數(shù)，并且R10為具有1至4個(gè)碳的烷基；其中所述患者具有活化的B細(xì)胞彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤。
【專利說明】禾Ij用β漠結(jié)構(gòu)域抑制劑治療彌漫性大B細(xì)胞淋己瘤(DLBCL)的 方法
[0001] 相關(guān)專利申請(qǐng)的交叉引用
[0002] 本專利申請(qǐng)要求2013年8月6日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)No. 61/862,752、2013年8月6 日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)No. 61/862，772、W及2013年11月27日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)No. 61/ 909,703的優(yōu)先權(quán)，所有運(yùn)些申請(qǐng)的全文均W引用的方式并入本文。
技術(shù)領(lǐng)域
[0003] 在一些方面，本發(fā)明設(shè)及治療方法，特別是治療哺乳動(dòng)物中的淋己瘤的方法。
【背景技術(shù)】
[0004] 表觀基因組在癌細(xì)胞中的下調(diào)影響癌基因和腫瘤抑制基因的轉(zhuǎn)錄。BET漠結(jié)構(gòu)域 蛋白質(zhì)識(shí)別染色質(zhì)修飾，并且作為表觀識(shí)別蛋白促進(jìn)基因轉(zhuǎn)錄。肥T漠結(jié)構(gòu)域抑制劑已經(jīng)在 血液和實(shí)體腫瘤顯示出可喜的臨床前活性，并且目前處于I期臨床研究。對(duì)作用的機(jī)制和受 影響的相關(guān)基因還沒有充分的特征，并且沒有建立響應(yīng)預(yù)測(cè)劑。我們已經(jīng)示出了肥T漠結(jié)構(gòu) 域0TX015在淋己瘤細(xì)胞系中的活性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種治療彌漫性大B細(xì)胞淋己瘤的方法，包括向 患者施用藥學(xué)可接受的量的組合物，該組合物包含嚷吩并Ξ挫并二氮雜卓化合物、或其可 藥用的鹽、或其水合物或溶劑化物，所述嚷吩并Ξ挫并二氮雜卓化合物由下式(1)表示：
[0006]
[0007]其中Ri為具有1至4個(gè)碳的烷基;R2為氨原子、面素原子、或任選地被面素原子或徑 基取代的具有1至4個(gè)碳的烷基;R3為面素原子;任選地被面素原子、具有1至4個(gè)碳的烷基、 具有1至4個(gè)碳的烷氧基、或氯基取代的苯基;一NRs--(C也)m-R6,其中Rs為氨原子、或具有1 至4個(gè)碳的烷基，m為0至4的整數(shù)，并且R6為任選地被面素原子取代的苯基或化晚基；或-- NR廠-C0-(CH2)n-R8,其中R?為氨原子或具有1至4個(gè)碳的烷基，η為0至2的整數(shù)，并且Rs為任 選地被面素原子取代的苯基或化晚基;并且R4為一(C也)a-C0-NH-R9,其中a為1至4的整 數(shù)，并且R9為具有1至4個(gè)碳的烷基;具有1至4個(gè)碳的徑烷基;具有1至4個(gè)碳的烷氧基;或任 選地被具有1至4個(gè)碳的烷基、具有1至4個(gè)碳的烷氧基、氨基或徑基取代的苯基或化晚基； 或--(C出)b-COORio,其中b為1至4的整數(shù)，并且Rio為具有1至4個(gè)碳的烷基。在一些實(shí)施方案 中，所述患者患有活化的B細(xì)胞彌漫性大B細(xì)胞淋己瘤。
[0008] 在一個(gè)實(shí)施方案中，由式1表示的嚷吩并Ξ挫并二氮雜卓化合物獨(dú)立地選自由W 下化合物構(gòu)成的組：（i)(S)-2-[4-(4-氯代苯基)-2,3,9-Ξ甲基-6H-嚷吩并[3,2-f][l，2， 4]Ξ挫并-[4,3-a][l，4]二氮雜卓-6-基]-N-(4-^苯基）乙酷胺或其二水合物；（ii)(S)- |4-(3'-氯基聯(lián)苯-4-基)-2,3,9-Ξ 甲基-6H-嚷吩并[3,2-。[1，2,4]^挫并[4,3-曰][1，4] 二氮雜卓-6-基}乙酸甲醋；（iii)(S)-{2,3,9-S甲基-4-(4-苯基氨基苯基)-6Η-嚷吩并[3， 2-f][l，2,4]S挫并[4,3-a][l，4]二氮雜卓-6-基}乙酸甲醋；W及（iv)(S)-{2,3,9-S甲 基-4-[4-(3-苯基丙酷基氨基)苯基]-細(xì)-嚷吩并[3,2寸-][1，2,4]^挫并[4,3-日][1，4]二 氮雜卓-6-基}乙酸甲醋。在一些實(shí)施方案中，所述嚷吩并Ξ挫并二氮雜卓化合物為（S)-2- (4-(4-氯代苯基)-2,3,9-Ξ 甲基-6H-嚷吩并[3,2-f][l，2,4]S 挫并[4,3-a][l，4]二氮雜 卓-6-基)-N- (4-徑苯基）乙酷胺二水合物。
[0009] 在一些實(shí)施方案中，嚷吩并Ξ挫并二氮雜卓化合物形成為固體分散體的形式，該 固體分散體含有無定形的式（1)所示的嚷吩并Ξ挫并二氮雜卓化合物、或其可藥用的鹽、或 其水合物；W及可藥用的聚合物。在一些實(shí)施方案中，所述固體分散體展現(xiàn)出基本不存在與 結(jié)晶的式（1)所示的嚷吩并Ξ挫并二氮雜卓化合物有關(guān)的衍射線的X射線粉末衍射圖案。在 一些實(shí)施方案中，固體分散體表現(xiàn)出約130°C至約140°C的單一的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg)拐 點(diǎn)。在一些實(shí)施方案中，可藥用的聚合物為醋酸徑丙基甲基纖維素班巧酸醋，其中嚷吩并Ξ 挫并二氮雜卓化合物與醋酸徑丙基甲基纖維素班巧酸醋化PMCAS)的重量比為1:3至1:1。
[0010] 在一些實(shí)施方案中，患者患有活化的B細(xì)胞彌漫性大B細(xì)胞淋己瘤。在一些實(shí)施方 案中，活化的B細(xì)胞彌漫性大B細(xì)胞淋己瘤在MYD88基因、CD79B基因、CARD11基因或野生型 TP53基因的一個(gè)或多個(gè)基因中存在伴發(fā)突變。
[0011] 在一些實(shí)施方案中，式（1)表示的化合物下調(diào)MYD88基因、IRAKI基因、TLR6基因、 IL6基因、STAT3基因和TNFRSF17基因中一個(gè)或多個(gè)基因的表達(dá)。在一些實(shí)施方案中，式（1) 表示的化合物下調(diào)NFKB通路中設(shè)及的一個(gè)或多個(gè)基因的表達(dá)，所述基因選自IRF4、TNFAIP3 和BIRC3。
[0012] 在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種治療彌漫性大B細(xì)胞淋己瘤的方法，包括向 患者施用藥學(xué)可接受的量的組合物，該組合物包含嚷吩并Ξ挫并二氮雜卓化合物、或其可 藥用的鹽、或其水合物或溶劑化物，所述嚷吩并Ξ挫并二氮雜卓化合物由下式(1)表示：
[0013]
[0014] 其中Ri為具有1至4個(gè)碳的烷基;R2為氨原子、面素原子、或任選地被面素原子或徑 基取代的具有1至4個(gè)碳的烷基;R3為：面素原子;任選地被面素原子、具有1至4個(gè)碳的烷基、 具有1至4個(gè)碳的烷氧基、或氯基取代的苯基;一脆一 (C此)m-R6，其中Rs為氨原子、或具有1 至4個(gè)碳的烷基，m為0至4的整數(shù)，并且R6為任選地被面素原子取代的苯基或化晚基；或-- NR7--C0--(C出)η-Rs，其中化為氨原子或具有1至4個(gè)碳的烷基，η為0至2的整數(shù)，并且R8為任 選地被面素原子取代的苯基或化晚基;并且R4為:--(C出)a--C0--NH--R9，其中a為1至4的整 數(shù)，并且R9為具有1至4個(gè)碳的烷基;具有1至4個(gè)碳的徑烷基;具有1至4個(gè)碳的烷氧基;或任 選地被具有1至4個(gè)碳的烷基、具有1至4個(gè)碳的烷氧基、氨基或徑基取代的苯基或化晚基； 或--(C出)b-COORio，其中b為1至4的整數(shù)，并且Rio為具有1至4個(gè)碳的烷基;其中所述嚷吩并 Ξ挫并二氮雜卓化合物形成為固體分散體，該固體分散體含有無定形的式（1)所示的嚷吩 并=挫并二氮雜卓化合物、或其可藥用的鹽、或其水合物；W及可藥用的聚合物。在一些實(shí) 施方案中，患者患有活化的B細(xì)胞彌漫性大B細(xì)胞淋己瘤。
[0015] 在一些實(shí)施方案中，由式1表示的嚷吩并Ξ挫并二氮雜卓化合物獨(dú)立地選自由W 下化合物構(gòu)成的組：（i)(S)-2-[4-(4-氯代苯基)-2,3,9-Ξ甲基-6H-嚷吩并[3,2-f][l，2， 4]Ξ挫并-[4,3-a][l，4]二氮雜卓-6-基]-N-(4-^苯基）乙酷胺或其二水合物；（ii)(S)- |4-(3'-氯基聯(lián)苯-4-基)-2,3,9-Ξ 甲基-6H-嚷吩并[3,2-。[1，2,4]^挫并[4,3-曰][1，4] 二氮雜卓-6-基}乙酸甲醋；（iii)(S)-{2,3,9-S甲基-4-(4-苯基氨基苯基)-6Η-嚷吩并[3， 2-f][l，2,4]S挫并[4,3-a][l，4]二氮雜卓-6-基}乙酸甲醋；W及（iv)(S)-{2,3,9-S甲 基-4-[4-(3-苯基丙酷基氨基)苯基]-細(xì)-嚷吩并[3,2寸-][1，2,4]^挫并[4,3-日][1，4]二 氮雜卓-6-基}乙酸甲醋。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述嚷吩并Ξ挫并二氮雜卓化合物為（S)- 2-(4-(4-氯代苯基）-2,3,9-Ξ 甲基-6H-嚷吩并[3,2-f][l，2,4]S 挫并[4,3-a][l，4]二氮 雜卓-6-基)-N-( 4-徑苯基）乙酷胺二水合物。
[0016] 在一些實(shí)施方案中，所述固體分散體展現(xiàn)出基本不存在與結(jié)晶的式（1)所示的嚷 吩并Ξ挫并二氮雜卓化合物有關(guān)的衍射線的X射線粉末衍射圖案。在一些實(shí)施方案中，所述 固體分散體表現(xiàn)出約130°C至約140°C的單一的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg)拐點(diǎn)。在一些實(shí)施方案 中，可藥用的聚合物為醋酸徑丙基甲基纖維素班巧酸醋，其中嚷吩并Ξ挫并二氮雜卓化合 物與醋酸徑丙基甲基纖維素班巧酸醋化PMCAS)的重量比為1:3至1: 1。
[0017] 在一些實(shí)施方案中，患者患有活化的B細(xì)胞彌漫性大B細(xì)胞淋己瘤。在一些實(shí)施方 案中，活化的B細(xì)胞彌漫性大B細(xì)胞淋己瘤在MYD88基因、CD79B基因、CARD11基因或野生型 TP53基因的一個(gè)或多個(gè)基因中存在伴發(fā)突變。
[001引在一些實(shí)施方案中，式（1)表示的化合物下調(diào)MYD88基因、IRAKI基因、TLR6基因、 IL6基因、STAT3基因和TNFRSF17基因中一個(gè)或多個(gè)基因的表達(dá)。在一些實(shí)施方案中，式（1) 表示的化合物下調(diào)NFKB通路中設(shè)及的一個(gè)或多個(gè)基因的表達(dá)，所述基因選自IRF4、TNFAIP3 和BIRC3。
[0019] 附圖簡(jiǎn)要說明
[0020] 參照示例性實(shí)施方案的附圖來閱讀時(shí)，將會(huì)更好的理解前面的發(fā)明概述W及下面 的對(duì)本發(fā)明的包含嚷吩并Ξ挫并二氮雜卓制劑的藥物組合物和方法的實(shí)施方案的詳述。但 是，應(yīng)該理解的是本發(fā)明不限于所示的精確設(shè)置和手段。
[0021] 在附圖中：
[0022] 圖1A示出了包含固體分散體的比較制劑的溶解情況，其中所述的固體分散體包含 25%的化合物（1-1)和化化agit L100-55。
[0023] 圖1B示出了包含固體分散體的比較制劑的溶解情況，其中所述的固體分散體包含 50%的化合物（1-1)和化化agit L100-55。
[0024] 圖1C示出了包含固體分散體的示例性制劑的溶解情況，其中所述的固體分散體包 含25%的化合物（1-1)和聚乙締化咯燒酬(PVP)。
[0025] 圖1D示出了包含固體分散體的示例性制劑的溶解情況，其中所述的固體分散體包 含50 %的化合物(1 -1)和PVP。
[0026] 圖1E示出了包含固體分散體的示例性制劑的溶解情況，其中所述的固體分散體包 含25%的化合物（1-1)和PVP-乙酸乙締醋(PVP-VA)。
[0027] 圖1F示出了包含固體分散體的示例性制劑的溶解情況，其中所述的固體分散體包 含50%的化合物(1-1)和和?￥?-￥八。
[0028] 圖1G示出了包含固體分散體的示例性制劑的溶解情況，其中所述的固體分散體包 含25%的化合物(1-1)和醋酸徑丙基甲基纖維素班巧酸醋化PMCAS-M)。
[0029] 圖1H示出了包含固體分散體的示例性制劑的溶解情況，其中所述的固體分散體包 含50 %的化合物(1-1)和HPMCAS-M。
[0030] 圖II示出了包含固體分散體的示例性制劑的溶解情況，其中所述的固體分散體包 含25 %的化合物(1-1)和徑丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸醋化PMCP-HP55)。
[0031] 圖1J示出了包含固體分散體的示例性制劑的溶解情況，其中所述的固體分散體包 含50 %的化合物(1-1)和HMCP-HP55。
[0032] 圖2A示出了示例性制劑的體內(nèi)篩選結(jié)果，該示例性制劑包含25%化合物（1-1)和 PVP的固體分散體。
[0033] 圖2B示出了示例性制劑的體內(nèi)篩選結(jié)果，該示例性制劑包含25%化合物（1-1)和 HPMCAS-M的固體分散體。
[0034] 圖2C示出了示例性制劑的體內(nèi)篩選結(jié)果，該示例性制劑包含50%化合物（1-1)和 HPMCAS-M的固體分散體。
[0035] 圖3示出了化合物(1-1)的固體分散體的X射線粉末衍射圖譜。
[0036] 圖4A示出了在環(huán)境條件下平衡的25%化合物（1-1)和PVP的固體分散體的修正的 差示掃描量熱軌跡。
[0037] 圖4B示出了在環(huán)境條件下平衡的25%化合物（1-1)和HPMCAS-M的固體分散體的修 正的差示掃描量熱軌跡。
[003引圖4C示出了在環(huán)境條件下平衡的50 %化合物（1-1)和HPMCAS-M的固體分散體的修 正的差示掃描量熱軌跡。
[0039] 圖5示出了 25 %化合物（1-1)和PVP或HPMCAS-M的固體分散體、W及50 %化合物（1- 1)和HPMCAS-MG的固體分散體的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg)對(duì)相對(duì)濕度(RH)的圖。
[0040] 圖6示出了在75%相對(duì)濕度下平衡的25%化合物（1-1)和PVP的固體分散體的修正 的差示掃描量熱軌跡。
[0041 ]圖7A和7B示出了 Img/kg靜脈定量給藥后的化合物（1-1)(實(shí)屯、矩形）、3mg/kg 口服 定量給藥的25 %化合物（1-1): PVP(空屯、圓圈）、3mg/kg 口服定量給藥的25 %化合物（1 -1): HPMCAS-MG (空屯、Ξ角形)和3mg/kg 口服定量給藥的50 %化合物（1 -1): HPMCAS-MG (空屯、倒Ξ 角）的血漿濃度對(duì)時(shí)間的曲線。插圖描繪了在半對(duì)數(shù)標(biāo)度上繪制的相同的數(shù)據(jù)。
[0042] 圖8A和8B示出了化合物（1-1)作為25 %化合物（1-1): PVP(空屯、圓圈）、25 %化合物 (1 -1): HPMCAS-MG (空屯、Ξ 角形）和50 % 化合物（1 -1): HPMCAS-MG (空屯、倒Ξ 角）在3mg/kg 口 服定量給藥后的血漿濃度對(duì)時(shí)間的曲線。插圖描繪了在半對(duì)數(shù)標(biāo)度上繪制的相同的數(shù)據(jù)。 [0043 ]圖9示出了在穩(wěn)定性測(cè)試時(shí)間為0時(shí)，化合物（1 -1)在HPMCAS-MG中的固體分散體的 X射線粉末衍射圖譜。
[0044] 圖10示出了在40°C和75 %相對(duì)濕度的環(huán)境下暴露1個(gè)月后，化合物（1-1)在 HPMCAS-MG中的固體分散體的X射線粉末衍射圖譜。
[0045] 圖11示出了在40°C和75 %相對(duì)濕度的環(huán)境下暴露2個(gè)月后，化合物（1-1)在 HPMCAS-MG中的固體分散體的X射線粉末衍射圖譜。
[0046] 圖12示出了在40°C和75 %相對(duì)濕度的環(huán)境下暴露3個(gè)月后，化合物（1-1)在 HPMCAS-MG中的固體分散體的X射線粉末衍射圖譜。
[0047] 圖13示出了化合物（1-1)與依維莫司、來那度胺、利妥昔單抗、地西他濱和伏立諾 他的組合在生發(fā)中屯、B細(xì)胞樣(GCB)細(xì)胞系（1: D0H肥；2: Karpas422; 3: SUDHL6)和彌漫性大B 細(xì)胞淋己瘤化LB化)細(xì)胞系的活化B細(xì)胞樣(ABC)型(4 :肥932;和5: TMD8)中的累加和協(xié)同效 應(yīng)(Y軸:置信區(qū)間(CI)<0.3,強(qiáng)協(xié)同作用;0.3-0.9,協(xié)同作用;0.9-1.1，累加效應(yīng)）。
[004引發(fā)明詳述
[0049] 現(xiàn)在，下文將參照附圖和實(shí)施例來更全面地描述本發(fā)明的主題，所述附圖和實(shí)施 例示出了代表性的實(shí)施方案。但是，本發(fā)明的主題可不同的形式體現(xiàn)，并且不應(yīng)該解釋 成局限于本發(fā)明列出的實(shí)施方案。提供運(yùn)些實(shí)施方案旨在描述并使本領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠 實(shí)施。除非另有說明，否則本發(fā)明所用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語(yǔ)都具有所述主題所屬技術(shù)領(lǐng) 域的普通技術(shù)人員通常所理解的相同的含義。本發(fā)明中所提及的所有公開、專利申請(qǐng)、專利 和其他參考文獻(xiàn)均W引用的方式全文并入本文中。
[0050] I.定義
[0051 ]本文所用的術(shù)語(yǔ)"烷基"是指飽和的直鏈或支鏈控。
[0052] 術(shù)語(yǔ)"取代的烷基"是指具有一個(gè)或多個(gè)取代基的烷基部分，其中所述的取代基替 代了控主鏈上的氨或者一個(gè)或多個(gè)碳。
[0053] 無論術(shù)語(yǔ)"締基"是單獨(dú)使用還是作為取代基的一部分(例如乂 1-4締基(芳基Γ)使 用，都是指具有至少一個(gè)碳-碳雙鍵部分的部分不飽和支鏈或直鏈一價(jià)控基團(tuán)，其中所述的 雙鍵是通過由母體烷基分子的兩個(gè)相鄰碳原子的每個(gè)碳原子上除去一個(gè)氨原子而得到的， 并且所述基團(tuán)是通過由一個(gè)碳原子上除去一個(gè)氨原子而得到的。原子可W在雙鍵周圍W順 式(Z)或反式化)構(gòu)象來排布。典型的締基基團(tuán)包括但不限于乙締基、丙締基、締丙基(2-丙 締基）、下締基等。例子包括Cl-4締基或C2-4締基。
[0054] 術(shù)語(yǔ)乂u-k)"(其中j和k為整數(shù)，表示碳原子的指定數(shù)量)是指烷基W包含j至k個(gè)碳 原子(包含端值）的前置代號(hào)的腳注來顯示的烷基、締基、烘基、烷氧基或環(huán)烷基基團(tuán)，或者 指基團(tuán)中的烷基部分。例如C(i-4)表示包含1、2、3或4個(gè)碳原子的基團(tuán)。
[0055] 術(shù)語(yǔ)"可藥用的鹽"是本領(lǐng)域公認(rèn)的，并且是指化合物的相對(duì)無毒性的無機(jī)酸和有 機(jī)酸加成鹽，或者有機(jī)堿或無機(jī)堿加成鹽，包括(例如)在本發(fā)明的組合物中所包含的那些。
[0056] 術(shù)語(yǔ)"手性的"是本領(lǐng)域公認(rèn)的，并且是指具有鏡像對(duì)應(yīng)部分的非重疊性性質(zhì)的分 子，而術(shù)語(yǔ)"非手性"是指可重疊在它們鏡像對(duì)應(yīng)部分上的分子。"前手性分子"是指在特定 的過程中具有轉(zhuǎn)化成手性分子的潛力的分子。
[0化7]符號(hào)"二，用于表示鍵，其可W是單鍵、雙鍵或Ξ鍵。
[0058] 術(shù)語(yǔ)"對(duì)映異構(gòu)體"和用于描述對(duì)映異構(gòu)體的結(jié)構(gòu)式意指包含"純的"對(duì)映異構(gòu)體， 其不包含光學(xué)異構(gòu)體W及對(duì)映異構(gòu)體及其光學(xué)異構(gòu)體的混合物，其中對(duì)映異構(gòu)體W對(duì)映異 構(gòu)體過量而存在，例如至少10%、25%、50%、75%、90%、95%、98%或99%對(duì)映異構(gòu)體過 量。
[0059] 當(dāng)術(shù)語(yǔ)"立體異構(gòu)體"在本文中使用時(shí)，由所有的幾何異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì) 映異構(gòu)體組成。本發(fā)明涵蓋了運(yùn)些化合物和它們的混合物的多種立體異構(gòu)體。此外，所公開 的化合物的構(gòu)象異構(gòu)體和旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體也被包括在內(nèi)。
[0060] 如本文所用，術(shù)語(yǔ)"立體選擇合成"是指運(yùn)樣的化學(xué)或酶反應(yīng)，其中單一的反應(yīng)物 在建立新的立構(gòu)中屯、的過程中或者在轉(zhuǎn)化現(xiàn)有的立構(gòu)中屯、的過程中形成了立體異構(gòu)體的 不均勻的混合物，并且運(yùn)些反應(yīng)是本領(lǐng)域公知的。立體選擇合成涵蓋了對(duì)映選擇性和非對(duì) 映選擇性的轉(zhuǎn)化。例如參見化rreira,E.M.和Kvae;rno,L. ,Classics in Stereoselective Synthesis,Wiley-VCH:Weinheim,2009。
[0061] 術(shù)語(yǔ)"可藥用的鹽"是本領(lǐng)域公認(rèn)的，并且是指化合物的相對(duì)無毒性的無機(jī)酸和有 機(jī)酸加成鹽、或者無機(jī)堿或有機(jī)堿加成鹽，包括(例如)在本發(fā)明的組合物中所包含的那些。
[0062] 術(shù)語(yǔ)"噴霧干燥"是指其中設(shè)及將供料懸液或溶液霧化成小滴并在處理室(其中具 有用于蒸發(fā)的強(qiáng)驅(qū)動(dòng)力，例如熱干氣、部分真空或它們的組合）中快速除去混合物中的溶劑 的工藝。
[0063] 如本文所用，術(shù)語(yǔ)"有效量"是指本發(fā)明的嚷吩并化挫并二氮雜卓 化ienopyrazolodiazapine)或者任何其他藥物活性試劑引起組織、生物學(xué)系統(tǒng)、動(dòng)物或人 的指定生物學(xué)或藥學(xué)反應(yīng)(例如研究人員或臨床醫(yī)師或醫(yī)療保健提供者所期望的反應(yīng)）的 量。在一些實(shí)施方案中，術(shù)語(yǔ)"有效量"是指本發(fā)明的嚷吩并Ξ挫并二氮雜卓或其他藥物活 性試劑能夠有效地增強(qiáng)正常生物學(xué)功能的任何量。
[0064] 如本文所用，術(shù)語(yǔ)"治療有效量"是指運(yùn)樣的任何量，與未接受此量的嚷吩并Ξ挫 并二氮雜卓或者任何其他藥物活性試劑的相應(yīng)患者相比，該量的本發(fā)明的嚷吩并Ξ挫并二 氮雜卓或者任何其他藥物活性試劑改善性地治療、治愈、預(yù)防或減輕疾病、病癥或副作用， 或者降低疾病或病癥的進(jìn)展的速度。
[0065] 在本申請(qǐng)及隨附的權(quán)利要求書的全文中，除非上下文中必須另外說明，否則詞語(yǔ) "包括"或其變體(例如"包含"或"包含有"）都應(yīng)該解釋為包括所述的整數(shù)或步驟、或者一組 整數(shù)或步驟，并且但不排除任何其他的整數(shù)或步驟、或一組整數(shù)或步驟。
[0066] II.使用方法
[0067] 本發(fā)明提供了治療淋己瘤的方法。本文詳細(xì)地公開了各個(gè)部分：III.嚷吩并Ξ挫 并二氮雜卓化合物;IV.制劑;V.劑型;VI.劑量;VII.工藝;和VIII.例子。本領(lǐng)域技術(shù)人員能 夠理解治療方法的各個(gè)實(shí)施方案包括本文所述的嚷吩并Ξ挫并二氮雜卓化合物、制劑、劑 型、劑量和工藝的各個(gè)實(shí)施方案。
[0068] 在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了治療彌漫性大B細(xì)胞淋己瘤的方法，包括向患者 施用藥學(xué)可接受的量的組合物，該組合物包含:嚷吩并Ξ挫并二氮雜卓化合物、或其可藥用 的鹽、或其水合物或溶劑化物，所述嚷吩并Ξ挫并二氮雜卓化合物由下式(1)表示：
[0069]
[0070] 其中Ri為具有1至4個(gè)碳的烷基;R2為氨原子、面素原子、或任選地被面素原子或徑 基取代的具有1至4個(gè)碳的烷基;R3為：面素原子;任選地被面素原子、具有1至4個(gè)碳的烷基、 具有1至4個(gè)碳的烷氧基、或氯基取代的苯基;一脆一 (C此)m-R6，其中Rs為氨原子、或具有1 至4個(gè)碳的烷基，m為0至4的整數(shù)，并且R6為任選地被面素原子取代的苯基或化晚基；或-- NR7--C0--(C出)η-Rs，其中化為氨原子或具有1至4個(gè)碳的烷基，η為0至2的整數(shù)，并且R8為任 選地被面素原子取代的苯基或化晚基;并且R4為:--(C出)a--C0--NH--R9，其中a為1至4的整 數(shù)，并且R9為具有1至4個(gè)碳的烷基;具有1至4個(gè)碳的徑烷基;具有1至4個(gè)碳的烷氧基;或任 選地被具有1至4個(gè)碳的烷基、具有1至4個(gè)碳的烷氧基、氨基或徑基取代的苯基或化晚基； 或--(C出)b-COORio,其中b為1至4的整數(shù)，并且Rio為具有1至4個(gè)碳的烷基。在一些實(shí)施方案 中，所述患者患有活化的B細(xì)胞彌漫性大B細(xì)胞淋己瘤。
[0071] 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述由式（1)表示的嚷吩并Ξ挫并二氮雜卓化合物獨(dú)立地選 自由W下化合物構(gòu)成的組：（i)(S)-2-[4-(4-氯代苯基)-2,3,9-Ξ甲基-6H-嚷吩并[3,2-門 [1，2,4]Ξ挫并-[4,3-a][l，4]二氮雜卓-6-基]-Ν-(4-^苯基）乙酷胺或其二水合物；（ii) (S)-{4-(3'-氯基聯(lián)苯-4-基）-2,3,9-Ξ 甲基-6H-嚷吩并[3,2-f][l，2,4]S 挫并[4,3-a] [1，4]二氮雜卓-6-基}乙酸甲醋；（iii)(S)-{2,3,9-S甲基-4-(4-苯基氨基苯基)-6H-嚷吩 并[3,2-f][l，2,4]S挫并[4,3-a][l，4]二氮雜卓-6-基}乙酸甲醋；W及（iv)(S)-{2,3,9- Ξ甲基-4-[4-(3-苯基丙酷基氨基）苯基]-6H-嚷吩并[3,2-f-][l，2,4]S挫并[4,3-a][l， 4]二氮雜卓-6-基}乙酸甲醋。在一些實(shí)施方案中，所述嚷吩并Ξ挫并二氮雜卓化合物為 (S)-2-(4-(4-氯代苯基)-2,3,9-Ξ 甲基-6H-嚷吩并[3,2-。[1，2,4]^挫并[4,3-曰][1，4] 二氮雜卓-6-基)-N-( 4-?苯基）乙酷胺二水合物。
[0072] 在一些實(shí)施方案中，嚷吩并Ξ挫并二氮雜卓化合物形成為固體分散體，該固體分 散體含有無定形的式(1)所示的嚷吩并Ξ挫并二氮雜卓化合物、或其可藥用的鹽、或其水合 物；W及可藥用的聚合物。該固體分散體的各個(gè)實(shí)施方案在本文中描述并且可W相應(yīng)地使 用。
[0073] 在一些實(shí)施方案中，固體分散體所展示出基本不存在與結(jié)晶性的式（1)所示的嚷 吩并Ξ挫并二氮雜卓化合物有關(guān)的衍射線的X射線粉末衍射圖案。在一些實(shí)施方案中，固體 分散體表現(xiàn)出約130°C至約140°C的單一的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg)拐點(diǎn)。在一些實(shí)施方案中， 可藥用的聚合物為醋酸徑丙基甲基纖維素班巧酸醋，其中嚷吩并Ξ挫并二氮雜卓化合物與 醋酸徑丙基甲基纖維素班巧酸醋化PMCAS)的重量比為1:3至1: 1。
[0074] 在一些實(shí)施方案中，患者患有活化的B細(xì)胞彌漫性大B細(xì)胞淋己瘤。在一些實(shí)施方 案中，活化的B細(xì)胞彌漫性大B細(xì)胞淋己瘤在MYD88基因、CD79B基因、CARD11基因或野生型 TP53基因的一個(gè)或多個(gè)基因中存在伴發(fā)突變。
[00對(duì)在一些實(shí)施方案中，式（1)表示的化合物下調(diào)MYD88基因、IRAKI基因、TLR6基因、 IL6基因、STAT3基因和TNFRSF17基因中一個(gè)或多個(gè)基因的表達(dá)。在一些實(shí)施方案中，式（1) 表示的化合物下調(diào)NFKB通路中設(shè)及的一個(gè)或多個(gè)基因的表達(dá)，所述基因選自IRF4、TNFAIP3 和BIRC3。
[0076] 在治療哺乳動(dòng)物中癌癥的方法的一個(gè)實(shí)施方案中，哺乳動(dòng)物癌癥細(xì)胞的基因表達(dá) 譜對(duì)B化2L1/B化XI、BIRC5/存活素、ERCC1、TAF1A和服D7中的一個(gè)或多個(gè)是陰性的。
[0077] 在本發(fā)明的方法中，與式（1)所示的嚷吩并Ξ挫并二氮雜卓組合使用的合適的哺 乳動(dòng)物雷帕霉素祀蛋白(mTOR)抑制劑包括但不限于下表A中所列出的mTOR抑制劑。
[0078] 在一些實(shí)施方案中，將選自由mTOR抑制劑和BTK抑制劑構(gòu)成的組中的第二化合物 與式（1)所示的嚷吩并Ξ挫并二氮雜卓組合給藥。在一些實(shí)施方案中，嚷吩并Ξ挫并二氮雜 卓和第二化合物可W同時(shí)給藥，而在其它實(shí)施方案中，嚷吩并Ξ挫并二氮雜卓和第二化合 物可W依次給藥。在一些實(shí)施方案中，所述組合用藥產(chǎn)生了協(xié)同效應(yīng)。
[0079] 在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種治療彌漫性大B細(xì)胞淋己瘤的方法，包括向 患者施用藥學(xué)可接受的量的組合物，該組合物包含嚷吩并Ξ挫并二氮雜卓化合物、或其可 藥用的鹽、或其水合物或溶劑化物，所述嚷吩并Ξ挫并二氮雜卓化合物由下式(1)表示：
[0080]
[0081]其中Ri為具有1至4個(gè)碳的烷基;R2為氨原子、面素原子、或任選地被面素原子或徑 基取代的具有1至4個(gè)碳的烷基;R3為面素原子;任選地被面素原子、具有1至4個(gè)碳的烷基、 具有1至4個(gè)碳的烷氧基、或氯基取代的苯基;一脆一(C此)m-R6，其中Rs為氨原子、或具有1 至4個(gè)碳的烷基，m為0至4的整數(shù)，并且R6為任選地被面素原子取代的苯基或化晚基；或-- NR7--C0--(C出)η-Rs，其中化為氨原子或具有1至4個(gè)碳的烷基，η為0至2的整數(shù)，并且R8為任 選地被面素原子取代的苯基或化晚基;并且R4為:--(C出)a--C0--NH--R9，其中a為1至4的整 數(shù)，并且R9為具有1至4個(gè)碳的烷基;具有1至4個(gè)碳的徑烷基;具有1至4個(gè)碳的烷氧基;或任 選地被具有1至4個(gè)碳的烷基、具有1至4個(gè)碳的烷氧基、氨基或徑基取代的苯基或化晚基； 或--(C出)b-COORio，其中b為1至4的整數(shù)，并且Rio為具有1至4個(gè)碳的烷基;其中所述嚷吩并 Ξ挫并二氮雜卓化合物形成為固體分散體，該固體分散體含有無定形的式（1)所示的嚷吩 并=挫并二氮雜卓化合物、或其可藥用的鹽、或其水合物；W及可藥用的聚合物。該固體分 散體的各個(gè)實(shí)施方案在本文中描述并且可W相應(yīng)使用。在一些實(shí)施方案中，患者患有活化 的B細(xì)胞彌漫性大B細(xì)胞淋己瘤。
[0082] 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述由式（1)表示的嚷吩并Ξ挫并二氮雜卓化合物獨(dú)立地選 自由W下化合物構(gòu)成的組：（i)(S)-2-[4-(4-氯代苯基)-2,3,9-Ξ甲基-6H-嚷吩并[3,2-門 [1，2,4]Ξ挫并-[4,3-a][l，4]二氮雜卓-6-基]-Ν-(4-^苯基）乙酷胺或其二水合物；（ii) (S)-{4-(3'-氯基聯(lián)苯-4-基）-2,3,9-Ξ 甲基-6H-嚷吩并[3,2-f][l，2,4]S 挫并[4,3-a] [1，4]二氮雜卓-6-基}乙酸甲醋；（iii)(S)-{2,3,9-S甲基-4-(4-苯基氨基苯基)-6H-嚷吩 并[3,2-f][l，2,4]S挫并[4,3-a][l，4]二氮雜卓-6-基}乙酸甲醋；W及（iv)(S)-{2,3,9- Ξ甲基-4-[4-(3-苯基丙酷基氨基）苯基]-6H-嚷吩并[3,2-f-][l，2,4]S挫并[4,3-a][l， 4]二氮雜卓-6-基}乙酸甲醋。在一些實(shí)施方案中，所述嚷吩并Ξ挫并二氮雜卓化合物為 (S)-2-(4-(4-氯代苯基)-2,3,9-Ξ 甲基-6H-嚷吩并[3,2-。[1，2,4]^挫并[4,3-曰][1，4] 二氮雜卓-6-基)-Ν-( 4-徑苯基）乙酷胺二水合物。
[0083] 在一些實(shí)施方案中，固體分散體所展示出基本不存在與結(jié)晶性的式（1)所示的嚷 吩并Ξ挫并二氮雜卓化合物有關(guān)的衍射線的X射線粉末衍射圖案。在一些實(shí)施方案中，固體 分散體表現(xiàn)出約130°C至約140°C的單一的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg)拐點(diǎn)。在一些實(shí)施方案中， 可藥用的聚合物為醋酸徑丙基甲基纖維素班巧酸醋，其中嚷吩并Ξ挫并二氮雜卓化合物與 醋酸徑丙基甲基纖維素班巧酸醋化PMCAS)的重量比為1:3至1: 1。
[0084] 在一些實(shí)施方案中，患者患有活化的B細(xì)胞彌漫性大B細(xì)胞淋己瘤。在一些實(shí)施方 案中，活化的B細(xì)胞彌漫性大B細(xì)胞淋己瘤在MYD88基因、CD79B基因、CARD11基因或野生型 TP53基因的一個(gè)或多個(gè)基因中存在伴發(fā)突變。
[0085] 在一些實(shí)施方案中，式（1)表示的化合物下調(diào)MYD88基因、IRAKI基因、TLR6基因、 IL6基因、STAT3基因和TNFRSF17基因中一個(gè)或多個(gè)基因的表達(dá)。在一些實(shí)施方案中，式（1) 表示的化合物下調(diào)NFKB通路中設(shè)及的一個(gè)或多個(gè)基因的表達(dá)，所述基因選自IRF4、TNFAIP3 和BIRC3。
[0086] 在治療哺乳動(dòng)物中癌癥的方法的一個(gè)實(shí)施方案中，哺乳動(dòng)物癌癥細(xì)胞的基因表達(dá) 譜對(duì)B化2L1/B化Xl、BIRC5/survivin、ERCCl、TAFlA和服D7中的一個(gè)或多個(gè)是陰性的。
[0087] 在本發(fā)明的方法中，與式（1)所示的嚷吩并Ξ挫并二氮雜卓組合使用的合適的哺 乳動(dòng)物雷帕霉素祀蛋白(mTOR)抑制劑包括但不限于下表A中所列出的mTOR抑制劑。
[0088] 在一些實(shí)施方案中，將選自由mTOR抑制劑和BTK抑制劑構(gòu)成的組中的第二化合物 與式（1)所示的嚷吩并Ξ挫并二氮雜卓組合給藥。在一些實(shí)施方案中，嚷吩并Ξ挫并二氮雜 卓和第二化合物可W同時(shí)給藥，而在其它實(shí)施方案中，嚷吩并Ξ挫并二氮雜卓和第二化合 物可W依次給藥。在一些實(shí)施方案中，所述組合用藥產(chǎn)生了協(xié)同效應(yīng)。
[0089] 本文所用的哺乳動(dòng)物受試者可W為任意哺乳動(dòng)物。在一個(gè)實(shí)施方案中，哺乳動(dòng)物 受試者包括但不限于人類;非人靈長(zhǎng)類;曬齒類，如小鼠、大鼠或豚鼠；家養(yǎng)寵物，如貓或狗； 馬、牛、豬、羊、山羊或兔子。在一個(gè)實(shí)施方案中，哺乳動(dòng)物受試者包括但不限于鳥類，如鴨、 碟、雞或火雞。在一個(gè)實(shí)施方案中，哺乳動(dòng)物受試者為人。在一個(gè)實(shí)施方案中，哺乳動(dòng)物受試 者可W為任意性別或任意年齡。
[0090] 表Α:
[0091]
[0092]






[0099] 在本發(fā)明的方法中，與式（1)所示的嚷吩并Ξ挫并二氮雜卓組合使用的合適的布 魯頓酪氨酸激酶(服Τ)抑制劑包括但不限于下表Β中所列出的服巧審制劑。
[0100] 表^
[0101]

[0103] II I.嚷吩并Ξ挫并二氮雜卓化合物：
[0104] 在一個(gè)實(shí)施方案中，在本發(fā)明的制劑中使用的嚷吩并Ξ挫并二氮雜卓化合物由式 (1)表示(包括其任意的鹽、異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、消旋物、水合物、溶劑化物、代謝物和多型 變體）：
[0105]
[0106] 其中Ri為具有1至4個(gè)碳的烷基;R2為氨原子、面素原子、或任選地被面素原子或徑 基取代的具有1至4個(gè)碳的烷基;R3為：面素原子;任選地被面素原子、具有1至4個(gè)碳的烷基、 具有1至4個(gè)碳的烷氧基、或氯基取代的苯基;一NR5--(C此)m-R6,其中R5為氨原子、或具有1 至4個(gè)碳的烷基，m為0至4的整數(shù)，并且R6為任選地被面素原子取代的苯基或化晚基；或一 NR7--C0-(CH2)n-R8,其中R7為氨原子或具有語(yǔ)4個(gè)碳的烷基，η為0至2的整數(shù)，并且R 8為任 選地被面素原子取代的苯基或化晚基;并且R4為:--(CH2)a--C0--NH--R9,其中a為1至4的整 數(shù)，并且R9為具有1至4個(gè)碳的烷基;具有1至4個(gè)碳的徑烷基;具有1至4個(gè)碳的烷氧基;或任 選地被具有1至4個(gè)碳的烷基、具有1至4個(gè)碳的烷氧基、氨基或徑基取代的苯基或化晚基； 或--(CH2)b-COORW，其中b為1至4的整數(shù)，并且Ri嘴具有1至4個(gè)碳的烷基。
[0107] 在一個(gè)實(shí)施方案中，合適的烷基包括含有1個(gè)碳原子至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈燒 基基團(tuán)。在一個(gè)實(shí)施方案中，合適的烷基包括含有1個(gè)碳原子至3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈燒 基基團(tuán)。在一個(gè)實(shí)施方案中，合適的烷基包括含有1個(gè)碳原子至2個(gè)碳原子的直鏈或支鏈燒 基基團(tuán)。在一個(gè)實(shí)施方案中，示例性的烷基基團(tuán)包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、正 下基、異下基、仲下基、叔下基。在一個(gè)實(shí)施方案中，示例性的烷基基團(tuán)包括但不限于甲基、 乙基、丙基、異丙基、2-甲基-1-丙基和2-甲基-2-丙基。
[0108] 在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了本發(fā)明所述的嚷吩并Ξ挫并二氮雜卓化合物的 可藥用的的鹽、溶劑化物(包括水合物)和同位素標(biāo)記的形式。在一個(gè)實(shí)施方案中，嚷吩并Ξ 挫并二氮雜卓化合物的可藥用的鹽包括與無機(jī)酸形成的酸加成鹽。在一個(gè)實(shí)施方案中，嚷 吩并Ξ挫并二氮雜卓的可藥用的無機(jī)酸加成鹽包括鹽酸、氨漠酸、氨艦酸、憐酸、偏憐酸、硝 酸和硫酸的鹽。在一個(gè)實(shí)施方案中，嚷吩并Ξ挫并二氮雜卓化合物的可藥用的鹽包括與有 機(jī)酸形成的酸加成鹽。在一個(gè)實(shí)施方案中，嚷吩并Ξ挫并二氮雜卓化的可藥用的有機(jī)酸加 成鹽包括W下酸的鹽:酒石酸、乙酸、Ξ氣乙酸、巧樣酸、蘋果酸、乳酸、富馬酸、苯甲酸、甲 酸、丙酸、乙醇酸、葡萄糖酸、馬來酸、班巧酸、精腦硫酸、異硫幾酸（isothionic acid)、粘 酸、龍膽酸、異煙酸、糖二酸、葡萄糖醒酸、慷酸、谷氨酸、抗壞血酸、鄰氨基苯甲酸、水楊酸、 苯乙酸、扁桃酸、撲酸(帕莫酸）、甲燒橫酸、乙燒橫酸、泛酸、硬脂酸、橫胺酸、褐藻酸、半乳糖 醒酸和芳基橫酸(例如苯橫酸和4-甲基苯橫酸）。
[0109] 式（1)表示的典型嚷吩并Ξ挫并二氮雜卓化合物包括但不限于嚷吩并Ξ挫并二氮 雜卓化合物（1-1)至（1-18)，其列于下表C中。
[0110] 本文將表C的化合物（1-1)稱為0TX-015或Y803。
[0111] 表C:本發(fā)明的示例性化合物：
[0114]
[0115]
[0116] 在一些實(shí)施方案中，式（1)所示的嚷吩并Ξ挫并二氮雜卓化合物包括：（i)(S)-2- [4-(4-氯代苯基)-2,3,9-Ξ 甲基-6H-嚷吩并[3,2-f][l，2,4]S 挫并-[4,3-a][l，4]二氮雜 卓-6-基]-N-(4-^苯基）乙酷胺或其二水合物；（ii)(S)-{4-(3'-氯基聯(lián)苯-4-基)-2,3,9- Ξ甲基-6H-嚷吩并[3,2-f][l，2,4]S挫并[4,3-a][l，4]二氮雜卓-6-基}乙酸甲醋；（iii) (S)-{2,3,9-S 甲基-4-(4-苯基氨基苯基)-6H-嚷吩并[3,2-f][l，2,4]S 挫并[4,3-a][l， 4]二氮雜卓-6-基}乙酸甲醋；W及（iv)(S)-{2,3,9-S甲基-4-[4-(3-苯基丙酷基氨基）苯 基]-6H-嚷吩并[3,2寸-][1，2,4]^挫并[4,3-曰][1，4]二氮雜卓-6-基}乙酸甲醋。
[0117] 在一些實(shí)施方案中，式（1)所示的嚷吩并Ξ挫并二氮雜卓化合物包括(S)-2-[4- (4-氯代苯基)-2,3,9-Ξ 甲基-6H-嚷吩并[3,2-f][l，2，-4]Ξ挫并[4,3-a][l，4]二氮雜卓- 6-基]-N-(4-?苯基）乙酷胺二水合物。
[0118] 在一些實(shí)施方案中，式（1)所示的嚷吩并Ξ挫并二氮雜卓化合物包括(S)-2-[4- (4-氯代苯基)-2,3,9-Ξ 甲基-6H-嚷吩并[3,2-f][l，2，-4]Ξ挫并[4,3-a][l，4]二氮雜卓- 6-基]-N-(4-?苯基）乙酷胺。
[0119] IV.制劑：
[0120] 式（1)所示的化合物在蓋倫組合物的常規(guī)給藥和制備方面表現(xiàn)出非常特有的困 難，特別包括藥物生物利用度W及患者間和患者內(nèi)的劑量應(yīng)答的可變性的特定問題，由此 需要針對(duì)幾乎水不溶性的所述化合物開發(fā)非常規(guī)的劑型。
[0121] 之前，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)可W利用載體丙締酸乙醋-甲基丙締酸甲醋-Ξ甲基錠乙基甲基丙 締酸醋氯化物共聚物巧udragit RS，由Rohm公司制造)將式（1)所示的化合物配置成固體分 散體，從而提供在下腸道中優(yōu)先釋放藥物組分W用于治療炎性腸病(例如潰瘍性結(jié)腸炎和 克羅恩病）的口服制劑(2009年1月8日公開的美國(guó)專利申請(qǐng)20090012064 A1)。通過多個(gè)實(shí) 驗(yàn)(包括動(dòng)物試驗(yàn)），發(fā)現(xiàn)就炎性腸病而言，藥物在病變部位的釋放及其對(duì)炎性病變的直接 作用比其由胃腸道吸收至循環(huán)中更為重要。
[0122] 現(xiàn)在，意外地發(fā)現(xiàn)根據(jù)式（1)所示的嚷吩并Ξ挫并二氮雜卓化合物、其可藥用的 鹽、溶劑化物(包含水合物）、消旋物、對(duì)映異構(gòu)體W及同位素標(biāo)記的形式可W使用可藥用的 聚合物而配制成固體分散體，從而提供口服制劑，該口服制劑能夠使藥物組分由胃腸道高 度吸收至循環(huán)中，從而治療炎性腸病W及其他疾病。在狗和人類中的研究證明，與之前研發(fā) 的用于治療炎性腸病的化化agit固體分散體制劑相比，所述運(yùn)些固體分散體具有高的口服 生物利用度。
[0123] 固體分散體為改善水溶性差的藥物的口服生物利用度的一種手段。
[0124] 如本文所用，術(shù)語(yǔ)"固體分散體"是指一組固體產(chǎn)物，其包含至少巧巾不同的成分， 通常為親水性載體和疏水性藥物(根據(jù)式（1)的嚷吩并Ξ挫并二氮雜卓化合物）。基于藥物 在分散體內(nèi)的分子排布，可W區(qū)分為6種不同類型的固體分散體。通常，固體分散體分為:簡(jiǎn) 單低共烙混合物、固溶體、玻璃溶液和懸浮液、W及結(jié)晶載體中的無定形沉淀。此外，可存在 一些組合，例如在同一樣品中，一些分子可W成簇存在，而一些分子W分子形式分散。
[0125] 在一個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)式（1)的嚷吩并Ξ挫并二氮雜卓化合物可分子形式 分散于無定形顆粒(簇）中。在另一個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)式（1)的嚷吩并Ξ挫并二氮雜卓化合 物可結(jié)晶顆粒形式分散。在一個(gè)實(shí)施方案中，載體可W是結(jié)晶的。在另一個(gè)實(shí)施方案 中，載體可W是無定形的。
[0126] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了包含固體分散體的藥物組合物，其中所述固體 分散體由W下形成:根據(jù)式（1)的嚷吩并Ξ挫并二氮雜卓化合物或其可藥用的鹽、溶劑化物 (包括水合物）、消旋物、對(duì)映異構(gòu)體、異構(gòu)體或其同位素標(biāo)記形式；W及可藥用的聚合物。在 一個(gè)實(shí)施方案中，可藥用的聚合物為醋酸徑丙甲纖維素班巧酸醋（也稱為醋酸徑丙基甲基 纖維素班巧酸醋或HPMCAS)。在一個(gè)實(shí)施方案中，分散體中嚷吩并Ξ挫并二氮雜卓化合物與 醋酸徑丙基甲基纖維素班巧酸醋化PMCAS)的重量比為1:3至1:1。在一個(gè)實(shí)施方案中，至少 一部分嚷吩并Ξ挫并二氮雜卓化合物均勻地分散于整個(gè)固體分散體中。在另一個(gè)實(shí)施方案 中，嚷吩并Ξ挫并二氮雜卓化合物均勻地分散于整個(gè)固體分散體中。在一些實(shí)施方案中，固 體分散體表現(xiàn)出單一拐點(diǎn)的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg)。在一些實(shí)施方案中，單一的Tg在13(TC至 14(TC之間出現(xiàn)。在其他運(yùn)樣的實(shí)施方案中，單一的Tg在約135Γ出現(xiàn)。在一些運(yùn)樣的實(shí)施方 案中，固體分散體在40°C、相對(duì)濕度為75%的環(huán)境下暴露至少1個(gè)月。在一些實(shí)施方案中，在 固體分散體的X射線粉末衍射圖案中，基本上不存在與結(jié)晶的式（1)所示的嚷吩并Ξ挫并二 氮雜卓化合物有關(guān)的衍射線。就本申請(qǐng)的目的而言，"基本上不存在"是指在約21°2Θ下，在 無定形暈(amorphous halo)上不存在與結(jié)晶的式（1)所示的嚷吩并Ξ挫并二氮雜卓化合物 有關(guān)的衍射線。在一些實(shí)施方案中，醋酸徑丙基甲基纖維素班巧酸醋化PMCAS)可包括:具有 9 %乙酷基/11 %班巧酷基的Μ級(jí)(例如，平均粒徑為如m的HPMCAS(即，HPMCAS-MF，細(xì)粉級(jí))或 平均粒徑為1mm的HPMCAS (即，HPMCAS-MG，顆粒級(jí)））；具有12 %乙酷基/6 %班巧酷基的Η級(jí) (例如，平均粒徑為扣m的HPMCAS(即，HPMCAS-HF，細(xì)粉級(jí)）或平均粒徑為1mm的HPMCAS(即， HPMCAS-HG，顆粒級(jí)））；W及具有8 %乙酷基/15 %班巧酷基的L級(jí)（例如，平均粒徑為扣m的 HPMCAS(即，HPMCAS-LF，細(xì)粉級(jí))或平均粒徑為1mm的HPMCAS(即，HPMCAS-LG，顆粒級(jí)））。
[0127] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，其包含式（1)所示的嚷吩并Ξ 挫并二氮雜卓化合物或其可藥用的鹽、溶劑化物(包括水合物）、消旋物、對(duì)映異構(gòu)體、異構(gòu) 體或同位素標(biāo)記形式在可藥用的聚合物中的固體分散體。在一個(gè)實(shí)施方案中，可藥用的聚 合物為聚乙締化咯燒酬(也稱為聚維酬或PVP)。在一個(gè)實(shí)施方案中，分散體中嚷吩并Ξ挫并 二氮雜卓化合物與PVP的重量比為1:3至1:1。在一個(gè)實(shí)施方案中，至少一部分嚷吩并Ξ挫并 二氮雜卓化合物均勻地分散于整個(gè)固體分散體中。在另一個(gè)實(shí)施方案中，嚷吩并Ξ挫并二 氮雜卓化合物均勻地分散于整個(gè)固體分散體中。在一些實(shí)施方案中，固體分散體表現(xiàn)出單 一拐點(diǎn)的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg)。在一些實(shí)施方案中，單一的Tg在175°C至約185 °C之間出現(xiàn)。 在其他此類的實(shí)施方案中，單一的Tg在約17%~出現(xiàn)。在一些此類的實(shí)施方案中，固體分散 體在40°C、相對(duì)濕度為75%的環(huán)境下暴露至少1個(gè)月。在一些實(shí)施方案中，在固體分散體的X 射線粉末衍射圖案中，基本上不存在與結(jié)晶的式（1)所示的嚷吩并Ξ挫并二氮雜卓化合物 有關(guān)的衍射線。就本申請(qǐng)的目的而言，"基本上不存在"是指在約21° 2Θ下，在無定形暈 (amorphous halo)上不存在與結(jié)晶的式（1)所示的嚷吩并Ξ挫并二氮雜卓化合物有關(guān)的衍 射線。在一些實(shí)施方案中，聚乙締化咯燒酬的分子量可為約2,500(IC〇llidon⑥12 PF，重均 分子量在2，000至3，000之間）、約9，000(Κο 11 idorr底17 PF，重均分子量在7，000至11，000之 間）、約25,000 (Kollidoii參 25,重均分子量在 28,000 至 34,000 之間）、約50,000( Kollidon⑥30,重均分子量在44,000至54,000之間）和約1，250,000(：^〇化如11@90或 Kollidon 忠 90F，重均分子量在 1，000,000至1，500,000之間）。
[0128] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物包含無定形形式的式（1)所示的嚷吩并 Ξ挫并二氮雜卓化合物或其可藥用的鹽、溶劑化物(包括水合物）、消旋物、對(duì)映異構(gòu)體、異 構(gòu)體或同位素標(biāo)記形式與可藥用的聚合物的固體分散體。在一個(gè)實(shí)施方案中，可藥用的聚 合物為醋酸徑丙甲纖維素班巧酸醋。在一個(gè)實(shí)施方案中，式(1)所示的嚷吩并Ξ挫并二氮雜 卓化合物與醋酸徑丙甲纖維素班巧酸醋的重量比為1:3至1:1。在一個(gè)實(shí)施方案中，至少一 部分嚷吩并Ξ挫并二氮雜卓化合物均勻地分散于整個(gè)固體分散體中。在另一個(gè)實(shí)施方案 中，嚷吩并Ξ挫并二氮雜卓化合物均勻地分散于整個(gè)固體分散體中。在一些實(shí)施方案中，固 體分散體表現(xiàn)出單一拐點(diǎn)的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg)。在一些實(shí)施方案中，單一的Tg在130°C至 140°C之間出現(xiàn)。在其他此類的實(shí)施方案中，單一的Tg在約135°C出現(xiàn)。在一些此類的實(shí)施方 案中，固體分散體在40°C、相對(duì)濕度為75%的環(huán)境下暴露至少1個(gè)月。在一些實(shí)施方案中，在 固體分散體的X射線粉末衍射圖案中，基本上不存在與結(jié)晶的式（1)所示的嚷吩并Ξ挫并二 氮雜卓化合物有關(guān)的衍射線。就本申請(qǐng)的目的而言，"基本上不存在"是指在約21° 2Θ下，在 無定形暈上不存在與結(jié)晶的式(1)所示的嚷吩并Ξ挫并二氮雜卓化合物有關(guān)的衍射線。
[0129] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物包含無定形形式的式（1)所示的嚷吩并 Ξ挫并二氮雜卓化合物或其可藥用的鹽、溶劑化物(包括水合物）、消旋物、對(duì)映異構(gòu)體、異 構(gòu)體或同位素標(biāo)記形式與可藥用的聚合物的固體分散體。在一個(gè)實(shí)施方案中，可藥用的聚 合物為聚乙締化咯燒酬。在一個(gè)實(shí)施方案中，式（1)所示的嚷吩并Ξ挫并二氮雜卓化合物與 聚乙締化咯燒酬的重量比為1:3至1:1。在一個(gè)實(shí)施方案中，至少一部分嚷吩并Ξ挫并二氮 雜卓化合物均勻地分散于整個(gè)固體分散體中。在另一個(gè)實(shí)施方案中，嚷吩并Ξ挫并二氮雜 卓化合物均勻地分散于整個(gè)固體分散體中。在一些實(shí)施方案中，固體分散體表現(xiàn)出單一拐 點(diǎn)的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg)。在一些實(shí)施方案中，單一的Tg在175 °C至約185°C之間出現(xiàn)。在其 他此類的實(shí)施方案中，單一的Tg在約17%~下出現(xiàn)。在一些此類的實(shí)施方案中，固體分散體 在40°C、相對(duì)濕度為75%的環(huán)境下暴露至少1個(gè)月。在一些實(shí)施方案中，在固體分散體的X射 線粉末衍射圖案中，基本上不存在與結(jié)晶的式（1)所示的嚷吩并Ξ挫并二氮雜卓化合物有 關(guān)的衍射線。就本申請(qǐng)的目的而言，"基本上不存在"是指在約21°2Θ下，在無定形暈上不存 在與結(jié)晶的式(1)所示的嚷吩并Ξ挫并二氮雜卓化合物有關(guān)的衍射線。
[0130] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物包含結(jié)晶形式的式（1)所示的嚷吩并Ξ 挫并二氮雜卓化合物或其可藥用的鹽、溶劑化物(包括水合物）、消旋物、對(duì)映異構(gòu)體、異構(gòu) 體或同位素標(biāo)記形式與可藥用的聚合物的固體分散體。在一個(gè)實(shí)施方案中，可藥用的聚合 物為醋酸徑丙基甲基纖維素班巧酸醋。在一個(gè)實(shí)施方案中，式（1)所示的嚷吩并Ξ挫并二氮 雜卓化合物與醋酸徑丙基甲基纖維素班巧酸醋的重量比為1:3至1:1。
[0131] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物包含結(jié)晶形式的式（1)所示的嚷吩并Ξ 挫并二氮雜卓化合物或其可藥用的鹽、溶劑化物(包括水合物）、消旋物、對(duì)映異構(gòu)體、異構(gòu) 體或同位素標(biāo)記形式與可藥用的聚合物的固體分散體。在一個(gè)實(shí)施方案中，可藥用的聚合 物為聚乙締化咯燒酬。在一個(gè)實(shí)施方案中，式（1)所示的嚷吩并Ξ挫并二氮雜卓化合物與聚 乙締化咯燒酬的重量比為1:3至1:1。
[0132] 在一些實(shí)施方案中，通過噴霧干燥來制備包含固體分散體的藥物組合物。
[0133] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物包含噴霧干燥的固體分散體，該固體分 散體由W下形成：式（1)所示的嚷吩并Ξ挫并二氮雜卓化合物或其可藥用的鹽、溶劑化物 (包括水合物）、消旋物、對(duì)映異構(gòu)體、異構(gòu)體或同位素標(biāo)記形式，和可藥用的聚合物。在一個(gè) 實(shí)施方案中，可藥用的聚合物為醋酸徑丙基甲基纖維素班巧酸醋。在一個(gè)實(shí)施方案中，化合 物（1)與醋酸徑丙基甲基纖維素班巧酸醋的重量比為1:3至1:1。在一個(gè)實(shí)施方案中，至少一 部分嚷吩并Ξ挫并二氮雜卓化合物均勻地分散于整個(gè)固體分散體中。在另一個(gè)實(shí)施方案 中，嚷吩并Ξ挫并二氮雜卓化合物均勻地分散于整個(gè)固體分散體中。在一些實(shí)施方案中，固 體分散體表現(xiàn)出單一拐點(diǎn)的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg)。在一些實(shí)施方案中，單一的Tg在13(TC至 14(TC之間出現(xiàn)。在其他此類的實(shí)施方案中，單一的Tg在約135Γ出現(xiàn)。在一些此類的實(shí)施方 案中，固體分散體在40°C、相對(duì)濕度為75%的環(huán)境下暴露至少1個(gè)月。在一些實(shí)施方案中，在 固體分散體的X射線粉末衍射圖案中，基本上不存在與結(jié)晶的式（1)所示的嚷吩并Ξ挫并二 氮雜卓化合物有關(guān)的衍射線。就本申請(qǐng)的目的而言，"基本上不存在"是指在約21°2Θ下，在 無定形暈上不存在與結(jié)晶的式(1)所示的嚷吩并Ξ挫并二氮雜卓化合物有關(guān)的衍射線。
[0134] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物包含噴霧干燥的固體分散體，該固體分 散體由W下形成：式（1)所示的嚷吩并Ξ挫并二氮雜卓化合物或其可藥用的鹽、溶劑化物 (包括水合物）、消旋物、對(duì)映異構(gòu)體、異構(gòu)體或同位素標(biāo)記形式和可藥用的聚合物。在一個(gè) 實(shí)施方案中，可藥用的聚合物為聚乙締化咯燒酬。在一個(gè)實(shí)施方案中，化合物（1)與聚乙締 化咯燒酬的重量比為1:3至1:1。在一個(gè)實(shí)施方案中，至少一部分嚷吩并Ξ挫并二氮雜卓化 合物均勻地分散于整個(gè)固體分散體中。在另一個(gè)實(shí)施方案中，嚷吩并Ξ挫并二氮雜卓化合 物均勻地分散于整個(gè)固體分散體中。在一些實(shí)施方案中，固體分散體表現(xiàn)出單一拐點(diǎn)的玻 璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg)。在一些實(shí)施方案中，單一的Tg在175°C至185°C之間出現(xiàn)。在其他此類的 實(shí)施方案中，單一的Tg在約179°C出現(xiàn)。在一些此類的實(shí)施方案中，固體分散體在40°C、相對(duì) 濕度為75%的環(huán)境下暴露至少1個(gè)月。在一些實(shí)施方案中，在固體分散體的X射線粉末衍射 圖案中，基本上不存在與結(jié)晶的式（1)所示的嚷吩并Ξ挫并二氮雜卓化合物有關(guān)的衍射線。 就本申請(qǐng)的目的而言，"基本上不存在"是指在約21° 2Θ下，在無定形暈上不存在與結(jié)晶的式 (1)所示的嚷吩并Ξ挫并二氮雜卓化合物有關(guān)的衍射線。
[0135] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物包含噴霧干燥的固體分散體，該固體分 散體由W下形成:無定形的式（1)所示的嚷吩并Ξ挫并二氮雜卓化合物或其可藥用的鹽、溶 劑化物(包括水合物）、消旋物、對(duì)映異構(gòu)體、異構(gòu)體或同位素標(biāo)記形式和可藥用的聚合物。 在一個(gè)實(shí)施方案中，可藥用的聚合物為醋酸徑丙基甲基纖維素班巧酸醋。在一個(gè)實(shí)施方案 中，式（1)所示的嚷吩并Ξ挫并二氮雜卓化合物與醋酸徑丙基甲基纖維素班巧酸醋的重量 比為1:3至1:1。在一個(gè)實(shí)施方案中，至少一部分嚷吩并Ξ挫并二氮雜卓化合物均勻地分散 于整個(gè)固體分散體中。在另一個(gè)實(shí)施方案中，嚷吩并Ξ挫并二氮雜卓化合物均勻地分散于 整個(gè)固體分散體中。在一些實(shí)施方案中，固體分散體表現(xiàn)出單一拐點(diǎn)的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度 (Tg)。在一些實(shí)施方案中，單一的Tg在130°C至140°C之間出現(xiàn)。在一些此類的實(shí)施方案中， 固體分散體在40°C、相對(duì)濕度為75%的環(huán)境下暴露至少1個(gè)月。在其他此類的實(shí)施方案中， 單一的Tg在約135Γ出現(xiàn)。在一些實(shí)施方案中，在固體分散體的X射線粉末衍射圖案中，基本 上不存在與結(jié)晶的式（1)所示的嚷吩并Ξ挫并二氮雜卓化合物有關(guān)的衍射線。就本申請(qǐng)的 目的而言，"基本上不存在"是指在約21° 2Θ下，在無定形暈上不存在與結(jié)晶的式（1)所示的 嚷吩并Ξ挫并二氮雜卓化合物有關(guān)的衍射線。
[0136] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物包含噴霧干燥的固體分散體，該固體分 散體由W下形成:無定形的式（1)所示的嚷吩并Ξ挫并二氮雜卓化合物或其可藥用的鹽、溶 劑化物(包括水合物）、消旋物、對(duì)映異構(gòu)體、異構(gòu)體或同位素標(biāo)記形式和可藥用的聚合物。 在一個(gè)實(shí)施方案中，可藥用的聚合物為聚乙締化咯燒酬。在一個(gè)實(shí)施方案中，式（1)所示的 嚷吩并Ξ挫并二氮雜卓化合物與聚乙締化咯燒酬的重量比為1:3至1:1。在一個(gè)實(shí)施方案 中，至少一部分嚷吩并Ξ挫并二氮雜卓化合物均勻地分散于整個(gè)固體分散體中。在另一個(gè) 實(shí)施方案中，嚷吩并Ξ挫并二氮雜卓化合物均勻地分散于整個(gè)固體分散體中。在一些實(shí)施 方案中，固體分散體表現(xiàn)出單一拐點(diǎn)的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg)。在一些實(shí)施方案中，單一的Tg 在175°C至185°C之間出現(xiàn)。在一些此類的實(shí)施方案中，固體分散體在40°C、相對(duì)濕度為75% 的環(huán)境下暴露至少1個(gè)月。在其他此類的實(shí)施方案中，單一的Tg在約179°C出現(xiàn)。在一些實(shí)施 方案中，在固體分散體的X射線粉末衍射圖案中，基本上不存在與結(jié)晶的式（1)所示的嚷吩 并=挫并二氮雜卓化合物有關(guān)的衍射線。就本申請(qǐng)的目的而言，"基本上不存在"是指在約 21° 2Θ下，在無定形暈上不存在與結(jié)晶的式（1)所示的嚷吩并Ξ挫并二氮雜卓化合物有關(guān)的 衍射線。
[0137] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物包含噴霧干燥的固體分散體，該固體分 散體由W下形成:結(jié)晶形式的式（1)所示的嚷吩并Ξ挫并二氮雜卓化合物或其可藥用的鹽、 溶劑化物(包括水合物）、消旋物、對(duì)映異構(gòu)體、異構(gòu)體或同位素標(biāo)記形式和可藥用的聚合 物。在一個(gè)實(shí)施方案中，可藥用的聚合物為醋酸徑丙基甲基纖維素班巧酸醋。在一個(gè)實(shí)施方 案中，式（1)所示的嚷吩并Ξ挫并二氮雜卓化合物與醋酸徑丙基甲基纖維素班巧酸醋的重 量比為1:3至1:1。
[0138] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物包含噴霧干燥的固體分散體，該固體分 散體由W下形成:結(jié)晶形式的式（1)所示的嚷吩并Ξ挫并二氮雜卓化合物或其可藥用的鹽、 溶劑化物(包括水合物）、消旋物、對(duì)映異構(gòu)體、異構(gòu)體或同位素標(biāo)記形式和可藥用的聚合 物。在一個(gè)實(shí)施方案中，可藥用的聚合物為聚乙締化咯燒酬。在一個(gè)實(shí)施方案中，式(1)所示 的嚷吩并Ξ挫并二氮雜卓化合物與聚乙締化咯燒酬的重量比為1:3至1:1。
[0139] 在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，其包含固體分散體，該 固體分散體由W下形成:2-[(6S)-4-(4-氯代苯基)-2,3,9-Ξ甲基-6H-嚷吩并[3,2-門-[1， 2,4]Ξ挫并[4,3-a][l，4]二氮雜卓-6-基]-N-(4-?苯基）乙酷胺二水合物(化合物α-l)) 或其可藥用的鹽、溶劑化物(包括水合物）、消旋物、對(duì)映異構(gòu)體、異構(gòu)體或同位素標(biāo)記形式； W及可藥用的聚合物，其中所述化合物(1-1)如下：
[0140]
[0141] 在一個(gè)實(shí)施方案中，可藥用的聚合物為HPMCAS。在一個(gè)實(shí)施方案中，分散體中化合 物（1-1)和HPMCAS的重量比為1:3至1:1。在一個(gè)實(shí)施方案中，至少一部分嚷吩并Ξ挫并二氮 雜卓化合物均勻地分散于整個(gè)固體分散體中。在另一個(gè)實(shí)施方案中，嚷吩并Ξ挫并二氮雜 卓化合物均勻地分散于整個(gè)固體分散體中。在一個(gè)實(shí)施方案中，固體分散體是噴霧干燥的。 在一些實(shí)施方案中，固體分散體表現(xiàn)出單一拐點(diǎn)的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg)。在一些實(shí)施方案 中，單一的Tg在130°C至140°C之間出現(xiàn)。在其他此類的實(shí)施方案中，單一的Tg在約135°C出 現(xiàn)。在一些此類的實(shí)施方案中，固體分散體在40°C、相對(duì)濕度為75%的環(huán)境下暴露至少1個(gè) 月。在一些實(shí)施方案中，在固體分散體的X射線粉末衍射圖案中，基本上不存在與結(jié)晶的式 (1)所示的嚷吩并Ξ挫并二氮雜卓化合物有關(guān)的衍射線。就本申請(qǐng)的目的而言，"基本上不 存在"是指在約21° 2Θ下，在無定形暈上不存在與結(jié)晶的嚷吩并Ξ挫并二氮雜卓化合物（1- 1)有關(guān)的衍射線。
[0142] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥物組合物包含化合物（1-1)或其可藥用的鹽、溶劑化 物(包括水合物）、消旋物、對(duì)映異構(gòu)體、異構(gòu)體或同位素標(biāo)記形式；W及可藥用的聚合物的 固體分散體。在一個(gè)實(shí)施方案中，可藥用的聚合物為PVP。在一個(gè)實(shí)施方案中，分散體中化合 物（1-1)和PVP的重量比為1: 3至1: 1。在一個(gè)實(shí)施方案中，至少一部分嚷吩并Ξ挫并二氮雜 卓化合物均勻地分散于整個(gè)固體分散體中。在另一個(gè)實(shí)施方案中，嚷吩并Ξ挫并二氮雜卓 化合物均勻地分散于整個(gè)固體分散體中。在一個(gè)實(shí)施方案中，固體分散體是噴霧干燥的。在 一些實(shí)施方案中，固體分散體表現(xiàn)出單一拐點(diǎn)的玻璃玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg)。在一些實(shí)施方 案中，單一的Tg在175°C至185°C之間出現(xiàn)。在其他此類的實(shí)施方案中，單一的Tg在約179°C 出現(xiàn)。在一些此類的實(shí)施方案中，固體分散體在40°C、相對(duì)濕度為75%的環(huán)境下暴露至少1 個(gè)月。在一些實(shí)施方案中，在固體分散體的X射線粉末衍射圖案中，基本上不存在與結(jié)晶的 式（1)所示的嚷吩并Ξ挫并二氮雜卓化合物有關(guān)的衍射線。就本申請(qǐng)的目的而言，"基本上 不存在"是指在約21° 2Θ下，在無定形暈上不存在與結(jié)晶的嚷吩并Ξ挫并二氮雜卓化合物 (1-1)有關(guān)的衍射線。
[0143] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物包含無定形形式的嚷吩并Ξ挫并二氮雜 卓化合物（1-1)或其可藥用的鹽、溶劑化物(包括水合物）、消旋物、對(duì)映異構(gòu)體、異構(gòu)體或同 位素標(biāo)記形式；W及可藥用的聚合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，可藥用的聚合物為HPMCAS。在一 個(gè)實(shí)施方案中，分散體中化合物（1-1)與HPMCAS的重量比為1:3至1:1。在一個(gè)實(shí)施方案中， 至少一部分嚷吩并Ξ挫并二氮雜卓化合物均勻地分散于整個(gè)固體分散體中。在另一個(gè)實(shí)施 方案中，嚷吩并Ξ挫并二氮雜卓化合物均勻地分散于整個(gè)固體分散體中。在一個(gè)實(shí)施方案 中，固體分散體是噴霧干燥的。在一些實(shí)施方案中，固體分散體表現(xiàn)出單一拐點(diǎn)的玻璃化轉(zhuǎn) 變溫度(Tg)。在一些實(shí)施方案中，單一的Tg在130°C至140°C之間出現(xiàn)。在其他此類的實(shí)施方 案中，單一的Tg在約135°C出現(xiàn)。在一些此類的實(shí)施方案中，固體分散體在40°C、相對(duì)濕度為 75%的環(huán)境下暴露至少1個(gè)月。在一些實(shí)施方案中，在固體分散體的X射線粉末衍射圖案中， 基本上不存在與結(jié)晶的式（1)所示的嚷吩并Ξ挫并二氮雜卓化合物有關(guān)的衍射線。就本申 請(qǐng)的目的而言，"基本上不存在"是指在約21°2Θ下，在無定形暈上不存在與結(jié)晶的嚷吩并Ξ 挫并二氮雜卓化合物(1-1)有關(guān)的衍射線。
[0144] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物包含無定形形式的嚷吩并Ξ挫并二氮雜 卓化合物（1-1)或其可藥用的鹽、溶劑化物(包括水合物）、消旋物、對(duì)映異構(gòu)體、異構(gòu)體或同 位素標(biāo)記形式與可藥用的聚合物的固體分散體。在一個(gè)實(shí)施方案中，可藥用的聚合物為 PVP。在一個(gè)實(shí)施方案中，分散體中化合物（1-1)與PVP的重量比為1:3至1:1。在一個(gè)實(shí)施方 案中，至少一部分嚷吩并Ξ挫并二氮雜卓化合物均勻地分散于整個(gè)固體分散體中。在另一 個(gè)實(shí)施方案中，嚷吩并Ξ挫并二氮雜卓化合物均勻地分散于整個(gè)固體分散體中。在一個(gè)實(shí) 施方案中，固體分散體是噴霧干燥的。在一些實(shí)施方案中，固體分散體表現(xiàn)出單一拐點(diǎn)的玻 璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg)。在一些實(shí)施方案中，單一的Tg在175°C至185°C之間出現(xiàn)。在其他此類的 實(shí)施方案中，單一的Tg在約189 °C出現(xiàn)。在一些此類的實(shí)施方案中，固體分散體在40°C、相對(duì) 濕度為75%的環(huán)境下暴露至少1個(gè)月。在一些實(shí)施方案中，在固體分散體的X射線粉末衍射 圖案中，基本上不存在與結(jié)晶的式（1)所示的嚷吩并Ξ挫并二氮雜卓化合物有關(guān)的衍射線。 就本申請(qǐng)的目的而言，"基本上不存在"是指在約21° 2Θ下，在無定形暈上不存在與結(jié)晶的嚷 吩并Ξ挫并二氮雜卓化合物(1-1)有關(guān)的衍射線。
[0145] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物包含結(jié)晶形式的嚷吩并Ξ挫并二氮雜卓 化合物(1-1)或其可藥用的鹽、溶劑化物(包括水合物）、消旋物、對(duì)映異構(gòu)體、異構(gòu)體或同位 素標(biāo)記形式與可藥用的聚合物的固體分散體。在一個(gè)實(shí)施方案中，可藥用的聚合物為 HPMCAS。在一個(gè)實(shí)施方案中，分散體中化合物（1 -1)與HPMCAS的重量比為1: 3至1:1。在一個(gè) 實(shí)施方案中，固體分散體是噴霧干燥的。
[0146] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物包含結(jié)晶形式的嚷吩并Ξ挫并二氮雜卓 化合物(1-1)或其可藥用的鹽、溶劑化物(包括水合物）、消旋物、對(duì)映異構(gòu)體、異構(gòu)體或同位 素標(biāo)記形式與可藥用的聚合物的固體分散體。在一個(gè)實(shí)施方案中，可藥用的聚合物為PVP。 在一個(gè)實(shí)施方案中，分散體中化合物（1-1)與PVP的重量比為1:3至1:1。在一個(gè)實(shí)施方案中， 固體分散體是噴霧干燥的。
[0147] 當(dāng)經(jīng)口施用本發(fā)明所述的固體分散體時(shí)，其表現(xiàn)出特別有利的性質(zhì)。當(dāng)在動(dòng)物或 人類的標(biāo)準(zhǔn)生物利用度試驗(yàn)中施用時(shí)，所述固體分散體的有利性質(zhì)的例子包括但不限于一 致的且高水平的生物利用度。本發(fā)明的固體分散體可W包括含有式（1)所示的嚷吩并Ξ挫 并二氮雜卓化合物、聚合物W及添加劑的固體分散體。在一些實(shí)施方案中，固體分散體可W 實(shí)現(xiàn)使式（1)所示的嚷吩并Ξ挫并二氮雜卓化合物吸收入血流中，而運(yùn)是不可能通過僅僅 將式（1)所示的嚷吩并Ξ挫并二氮雜卓化合物與添加劑混合而獲得的，運(yùn)是因?yàn)槭?1)所示 的嚷吩并Ξ挫并二氮雜卓化合物藥物在水和大多數(shù)水性介質(zhì)中的溶解度可忽略不計(jì)?？蒞 使用多種體外和/或體內(nèi)研究來測(cè)量式（1)所示的嚷吩并Ξ挫并二氮雜卓化合物或者嚷吩 并=挫并二氮雜卓化合物（1-1)的生物利用度。體內(nèi)研究可W使用例如大鼠、狗或人類來進(jìn) 行。
[0148] 可W通過沿著相對(duì)于橫坐標(biāo)(X軸）的時(shí)間的縱坐標(biāo)(Y軸），繪制式（1)所示的嚷吩 并=挫并二氮雜卓化合物或者嚷吩并=挫并二氮雜卓化合物（1-1)的血清或血漿濃度，從 而獲得曲線下面積(AUC)值，由此測(cè)量生物利用度。然后，將所述固體分散體中的式（1)所示 的嚷吩并Ξ挫并二氮雜卓化合物或者嚷吩并Ξ挫并二氮雜卓化合物（1-1)的AUC值與等價(jià) 濃度的不包含聚合物的結(jié)晶的式（1)所示的嚷吩并Ξ挫并二氮雜卓化合物或結(jié)晶性的嚷吩 并S挫并二氮雜卓化合物（1-1)的AUC值比較。在一些實(shí)施方案中，當(dāng)將所述固體分散體經(jīng) 口施用給狗時(shí)，該固體分散體的曲線下面積(AUC)值選自：由靜脈施用給狗的對(duì)照組合物的 相應(yīng)AUC值的至少0.4倍、0.5倍、0.6倍、0.8倍、1.0倍，其中所述對(duì)照組合物包含等價(jià)量的結(jié) 晶的式(1)所示的嚷吩并Ξ挫并二氮雜卓化合物。
[0149] 可W通過模擬胃環(huán)境和腸環(huán)境的pH值的體外測(cè)試來測(cè)量生物利用度。可W通過W 下方法進(jìn)行測(cè)量:將式（1)所示的嚷吩并Ξ挫并二氮雜卓化合物或嚷吩并Ξ挫并二氮雜卓 化合物（1-1)的固體分散體懸浮在pH為1.0至2.0之間的水性體外測(cè)試介質(zhì)中，隨后將對(duì)照 體外測(cè)試介質(zhì)的pH值調(diào)節(jié)為5.0至7.0?？蒞在抑值調(diào)節(jié)后的最初2個(gè)小時(shí)中的任何時(shí)間來 測(cè)量無定形的式（1)所示的嚷吩并Ξ挫并二氮雜卓化合物或無定形嚷吩并Ξ挫并二氮雜卓 化合物（1-1)的濃度。在一些實(shí)施方案中，在pH值為5.0至7.0之間的水性體外測(cè)試介質(zhì)中， 與不包含聚合物的結(jié)晶的式（1)所示的嚷吩并Ξ挫并二氮雜卓化合物或者結(jié)晶的嚷吩并Ξ 挫并二氮雜卓化合物（1-1)的濃度相比，固體分散體使無定形的式（1)所示的嚷吩并Ξ挫并 二氮雜卓化合物或者無定形的嚷吩并Ξ挫并二氮雜卓化合物（1-1)的濃度高至少5倍、至少 6倍、至少7倍、至少8倍、至少9倍或者至少10倍。
[0150] 在其他的實(shí)施方案中，在抑值為1.0至2.0的水性體外測(cè)試介質(zhì)中，與不包含聚合 物的結(jié)晶的式（1)所示的嚷吩并Ξ挫并二氮雜卓化合物的濃度相比，固體分散體中無定形 的式（1)所示的嚷吩并Ξ挫并二氮雜卓化合物或無定形嚷吩并Ξ挫并二氮雜卓化合物（1- 1)的濃度高至少40 %、至少50 %、至少60 %、至少70 %、至少80 %。在一些此類的實(shí)施方案 中，固體分散體的聚合物為HPMCAS。在一些此類的實(shí)施方案中，固體分散體的聚合物為PVP。
[0151] 在其他的實(shí)施方案中，所述固體分散體中的無定形的式（1)所示的嚷吩并Ξ挫并 二氮雜卓化合物或者無定形嚷吩并Ξ挫并二氮雜卓化合物（1-1)的濃度是式（1)所示的嚷 吩并Ξ挫并二氮雜卓化合物和可藥用的聚合物的固體分散體中的式（1)所示的嚷吩并Ξ挫 并二氮雜卓化合物的濃度的至少40%、至少50% W上、至少60%、至少70%、至少80%，其中 所述可藥用的聚合物選自W下物質(zhì)組成的組中：徑丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸醋和丙締酸 乙醋-甲基丙締酸甲醋-Ξ甲基錠乙基甲基丙締酸醋氯化物共聚物，其中各固體分散體被放 置在抑值為1.0至2.0的水性體外測(cè)試介質(zhì)中。在一些此類的實(shí)施方案中，固體分散體的聚 合物為HPMCAS。在一些此類的實(shí)施方案中，固體分散體的聚合物為PVP。
[0152] 在一些實(shí)施方案中，當(dāng)在一定的濕度和溫度下暴露一段時(shí)間時(shí)，本發(fā)明所述的固 體分散體表現(xiàn)出抵抗式（1)所示的嚷吩并Ξ挫并二氮雜卓化合物或嚷吩并Ξ挫并二氮雜卓 化合物（1-1)的重結(jié)晶的穩(wěn)定性。在一個(gè)實(shí)施方案中，無定形的式（1)所示的嚷吩并Ξ挫并 二氮雜卓化合物或嚷吩并Ξ挫并二氮雜卓化合物（1-1)的保持無定形的濃度選自：至少 90 %、至少91 %、至少92 %、至少93 %、至少94%、至少95 %、至少96 %、至少97 %、至少98 % 和至少99 %。
[015；3] V.劑型：
[0154] 可W用于本發(fā)明的固體分散體的合適的劑型包括但不限于膠囊、片劑、小型片劑、 珠、微囊劑(beadlet)、丸劑、小顆粒（granule)、粒劑（granulate)和粉末?？蒞使用例如腸 溶包衣來包裹合適的劑型。合適的包衣可W包括但不限于鄰苯二甲酸乙酸纖維素、徑丙基 甲基纖維素化PMC)、徑丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸醋、聚甲基丙締酸共聚物、或醋酸徑丙基 甲基纖維素班巧酸醋化PMCAS)。在一些實(shí)施方案中，可存在某些組合，例如，在同一樣品中， 本發(fā)明的嚷吩并Ξ挫并二氮雜卓的一些分子可W成簇存在，而一些分子則W分子形式分散 于載體中。
[0155] 在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的固體分散體可W配制成片劑、囊片或膠囊。在一些實(shí) 施方案中，本發(fā)明的固體分散體可W配制成小型片劑或倒入口中（pour-into-mouth)的小 顆粒、或者成分(constitution)的口服粉末。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的固體分散體與其 他的賦形劑（例如，抑制重結(jié)晶/沉淀的聚合物、掩味成分等）組合并分散于合適的稀釋劑 中，從而提供即用型的懸浮制劑。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的固體分散體可W配制用于兒 科治療。
[0156] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物被配制用于口服給藥。在一個(gè)實(shí)施方案 中，所述的藥物組合物包含根據(jù)本發(fā)明所述的多個(gè)實(shí)施方案的固體分散體，其包含:式（1) 所示的嚷吩并Ξ挫并二氮雜卓化合物、或其可藥用的鹽、溶劑化物(包括水合物）、消旋物、 對(duì)映異構(gòu)體、異構(gòu)體或同位素標(biāo)記的形式；W及聚合物載體。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述的藥 物組合物還包含一種或多種添加劑，例如崩解劑、潤(rùn)滑劑、助流劑、粘結(jié)劑和填料。
[0157] 用于所述的藥物組合物含義合適的可藥用的潤(rùn)滑劑和可藥用的助流劑的實(shí)例包 括但不限于膠態(tài)氧化娃、Ξ娃酸儀、淀粉、滑石、Ξ堿式憐酸巧、硬脂酸儀、硬脂酸侶、硬脂酸 巧、碳酸儀、氧化儀、聚乙二醇、粉末狀纖維素、甘油二十二燒酸醋、硬脂酸、氨化藍(lán)麻油、單 硬脂酸甘油醋和硬脂酷富馬酸鋼。
[0158] 用于所述的藥物組合物的合適的可藥用的粘結(jié)劑的實(shí)例包括但不限于:淀粉、纖 維素及其衍生物，例如微晶纖維素(例如AVICELPH，得自FMC公司）、徑丙基纖維素、徑乙基纖 維素和徑丙基甲基纖維素化PMC，例如MET冊(cè)CEL，得自Dow化emical公司）；薦糖、右旋糖、玉 米糖漿;多糖和明膠。
[0159] 用于所述的藥物組合物的合適的可藥用的填料和可藥用的稀釋劑的實(shí)例包括但 不限于:糖果制造商的糖、可壓縮糖、葡萄糖結(jié)合劑、糊精、右旋糖、乳糖、甘露醇、微晶纖維 素(MCC)、粉末狀纖維素、山梨醇、薦糖和滑石。
[0160] 在一些實(shí)施方案中，在所述的藥物組合物中，賦形劑可W發(fā)揮多于一種的功能。例 如，填料或粘結(jié)劑還可W為崩解劑、助流劑、抗粘附劑、潤(rùn)滑劑、甜味劑等。
[0161] 在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物可W還包含添加劑或配料，例如抗氧化 劑(例如抗壞血酸棟桐酸醋、下基化徑基茵香酸(BHA )、二下基化徑基甲苯(冊(cè)T )、α-生育酪、 丙基沒食子酸鹽和富馬酸）、抗微生物劑、酶抑制劑、穩(wěn)定劑(例如丙二酸)和/或防腐劑。
[0162] 通常，本發(fā)明的藥物組合物可W配制成任何合適的固體劑型。在一些實(shí)施方案中， 本發(fā)明的固體分散體混合在單位劑型中，例如作為膠囊或片劑、或者多微粒系統(tǒng)(例如小顆 ?；蛄⒒蛘叻勰?，W用于給藥。
[0163] 在一個(gè)實(shí)施方案中，藥物組合物包含:根據(jù)本發(fā)明所述的固體分散體的多個(gè)實(shí)施 方案的式（1)所示的嚷吩并Ξ挫并二氮雜卓化合物和醋酸徑丙基甲基纖維素班巧酸醋 化PMCAS)的固體分散體，其中所述嚷吩并Ξ挫并二氮雜卓化合物在固體分散體中是無定形 的，并且嚷吩并Ξ挫并二氮雜卓化合物與醋酸徑丙基甲基纖維素班巧酸醋化PMCAS)的重量 比為1:3至1:1 ;45重量％至50重量％的乳糖一水合物;35重量％至40重量％的微晶纖維素； 4重量％至6重量％的交聯(lián)簇甲基纖維素鋼;0.8重量％至1.5重量％的膠體二氧化娃;和0.8 重量％至1.5重量％硬脂酸儀。
[0164] VI.劑量：
[0165] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了可W配制成任何合適的固體劑型的藥物組合 物。在一個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物包含本發(fā)明所述式（1)所示的嚷吩并Ξ挫 并二氮雜卓化合物的多種實(shí)施方案中的一種或多種，其中所述式（1)所示的嚷吩并Ξ挫并 二氮雜卓的劑量為約lOmg至約lOOmg。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物包含本發(fā)明 所述式（1)所示的嚷吩并Ξ挫并二氮雜卓的多種實(shí)施方案中的一種或多種，其中所述式（1) 所示的嚷吩并Ξ挫并二氮雜卓的劑量選自由如下劑量組成的組:約1 Omg至約10 Omg、約1 Omg 至約95mg、約1 Omg至約90mg、約1 Omg至約85mg、約1 Omg至約80mg、約1 Omg至約75mg、約1 Omg至 約70mg、約1 Omg至約6 5mg、約1 Omg至約60mg、約1 Omg至約55mg、約1 Omg至約50mg、約1 Omg至約 45mg、約1 Omg至約40mg、約1 Omg至約35mg、約1 Omg至約30mg、約1 Omg至約25mg、約1 Omg至約 20mg和約lOmg至約15mg。。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物包含本發(fā)明所述式（1) 所示的嚷吩并Ξ挫并二氮雜卓的多種實(shí)施方案中的一種或多種，其中所述式（1)所示的嚷 吩并Ξ挫并二氮雜卓的劑量選自由約1 Omg、約50mg、約75mg、約1 OOmg構(gòu)成的組。
[0166] 在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法包括向有需要的受試者施用本發(fā)明所述多種實(shí) 施方案中的一種或多種的式（1)所示的嚷吩并Ξ挫并二氮雜卓，其劑量選自由如下劑量組 成的組：約 Img、約 2mg、約 2.5mg、約 3mg、約 4mg、約 5mg、約 7.5mg、約 lOmg、約 15mg、約 20mg、約 25mg、約 30mg、約 35mg、約40mg、約45mg、約 50mg、約 5 5mg、約 60mg、約 65mg、約 70mg、約 75mg、約 80mg、約 85mg、約 90mg、約95mg、約 1 OOmg、約 11 Omg、約 120mg、約 130mg、約 140mg和約 150mg;其 劑型選自由W下組成的組:每周一次、每六天一次、每五天一次、每四天一次、每Ξ天一次、 每隔一天一次、每天一次、每天兩次、每天Ξ次、每天四次、每天五次。在另一個(gè)實(shí)施方案中， 任意前述劑量或劑型可W定期減少或增加。
[0167]在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法包括向有需要的受試者施用選自由W下化合物 構(gòu)成的組中的嚷吩并Ξ挫并二氮雜卓:化合物（1-1)、（1-2)、（1-3)、（1-4)、（1-5)、（1-6)、 (1-7)、（1-8)、（1-9)、（1-10)、（1-11)、（1-12)、（1-13)、（1-14)、（1-15)、（1-16)、（1-17)和 (1-18);所述嚷吩并Ξ挫并二氮雜卓的施用劑量選自由W下劑量構(gòu)成的組：約Img、約2mg、 約 2.5mg、約 3mg、約 4mg、約 5mg、約 7.5mg、約1Omg、約15mg、約 20mg、約 25mg、約 30mg、約 35mg、 約40mg、約45mg、約50mg、約55mg、約60mg、約65mg、約70mg、約 75mg、約80mg、約85mg、約90mg、 約95mg、約1 OOmg、約11 Omg、約120mg、約130mg、約140mg和約150mg;其劑型選自由W下組成 的組:每周一次、每六天一次、每五天一次、每四天一次、每Ξ天一次、每隔一天一次、每天一 次、每天兩次、每天Ξ次、每天四次W及每天五次。在另一個(gè)實(shí)施方案中，任意前述劑量或劑 型可W定期減少或增加。
[016引根據(jù)特定的治療目的、治療階段等，所述單位劑型適合每日給藥1至5次。在一個(gè)實(shí) 施方案中，有需要的受試者可W至少連續(xù)兩天每日至少1次施用該劑型。在一個(gè)實(shí)施方案 中，有需要的受試者可W至少隔日并每日至少1次施用該劑型。在一個(gè)實(shí)施方案中，有需要 的受試者可W至少每周施用該劑型，并且將該劑型分成相等的和/或不等的劑量。在一個(gè)實(shí) 施方案中，有需要的受試者可W每周施用該劑型，每隔3天和/或每周6次施用。在一個(gè)實(shí)施 方案中，有需要的受試者可W每隔1天、每3天、每4天、每5天、每6天和/或每周W分劑量施用 該劑型。在一個(gè)實(shí)施方案中，有需要的受試者可W每個(gè)月服用該劑型的2個(gè)或多個(gè)等分劑量 或非等分劑量。
[0169] 可W使用例如腸溶包衣來包裹所用的劑型（例如膠囊、片劑、小型片劑、珠、微囊 劑、丸劑、小顆粒、粒劑或粉末）。合適的包衣可W包括但不限于鄰苯二甲酸乙酸纖維素、徑 丙基甲基纖維素化PMC)、徑丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸醋、聚甲基丙締酸共聚物、或醋酸徑 丙基甲基纖維素班巧酸醋化PMCAS)。
[0170] VII.工藝：
[0171] 本發(fā)明所公開的嚷吩并Ξ挫并二氮雜卓化合物可游離堿或酸加成鹽的形式 存在，其可W根據(jù)美國(guó)專利申請(qǐng)公開No. 2010/0286127(其全部?jī)?nèi)容W引用方式并入本文或 本申請(qǐng)中）中所述的工序來獲得。本發(fā)明的嚷吩并Ξ挫并二氮雜卓化合物的各對(duì)映異構(gòu)體 和非對(duì)映異構(gòu)體可W由包含不對(duì)稱中屯、或立體異構(gòu)中屯、的市售可得的起始材料W合成方 式制備，或者通過制備外消旋的混合物、然后通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的拆分方法來 制備。
[0172] 在一些實(shí)施方案中，通過溶劑蒸發(fā)法來制備所述多種實(shí)施方案中的一種或多種的 根據(jù)式（1)所示的嚷吩并Ξ挫并二氮雜卓的制劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，溶劑蒸發(fā)法包括使根 據(jù)式（1)所示的嚷吩并Ξ挫并二氮雜卓和載體溶解于揮發(fā)性溶劑中，然后使揮發(fā)性溶劑蒸 發(fā)。在一個(gè)實(shí)施方案中，揮發(fā)性溶劑可W為一種或多種賦形劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，一種或 多種賦形劑包括但不限于抗粘劑、惰性填料、表面活性劑潤(rùn)濕劑、P的周節(jié)劑和添加劑。在一 個(gè)實(shí)施方案中，賦形劑可w溶解于揮發(fā)性溶劑中，或者在揮發(fā)性溶劑中呈懸浮或溶脹狀態(tài)。
[0173] 在一個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的固體分散體的制備包括使懸浮于揮發(fā)性溶劑中 的一種或多種賦形劑干燥。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述的干燥包括真空干燥、使揮發(fā)性溶劑在 低溫下緩慢蒸發(fā)、使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器、噴霧干燥、噴霧制粒、冷凍干燥或使用超臨界流體。
[0174] 在一個(gè)實(shí)施方案中，使用噴霧干燥制備根據(jù)式（1)所示的嚷吩并Ξ挫并二氮雜卓 組合物的制劑，其包括使所述的組合物的懸液或溶液霧化形成小滴，然后快速?gòu)闹苿┲谐?去溶劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的制劑的制備設(shè)及噴霧制粒，其中將溶劑中的組合 物的溶液或懸液噴霧至合適的化學(xué)惰性和/或物理惰性填料(例如乳糖或甘露醇)上。在一 個(gè)實(shí)施方案中，通過雙向或Ξ向噴嘴實(shí)現(xiàn)所述的組合物的溶液或懸液的噴霧制粒。
[0175] 通過W下非限定性實(shí)施例來說明本發(fā)明。
[0176] VIII.例子：
[0177] 實(shí)施例1:化合物(1 -1)的固體分散體的體外篩選
[0178] 使用化合物（1-1) W及5種聚合物中的一種來制備十種固體分散體，其中所述聚合 物包括醋酸徑丙基甲基纖維素班巧酸醋化PMCAS-M)、徑丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸醋 化PMCP-HP55)、聚乙締化咯燒酬(PVP)、PVP-乙酸乙締醋（PVP-VA)和Eu化agi t L100-55,并 且對(duì)于每種聚合物，化合物（1-1)的負(fù)載率為25%和50%。使用噴霧干燥，然后在低溫對(duì)流 烘箱中進(jìn)行二次干燥，從而通過溶劑蒸發(fā)法來制備固體分散體。通過非沉降溶解性能測(cè)試 (non-sink dissolution performance test)來評(píng)估各固體分散體的性能，所述測(cè)試測(cè)量 藥物的總量和隨著時(shí)間溶液中所存在的游離藥物的量。選擇非沉降溶解是由于其能夠最好 地代表低溶解度化合物在體內(nèi)的情況。該測(cè)試包括在分散體被引入至測(cè)試介質(zhì)后約30分鐘 至40分鐘，分散體由胃抑(0.1N化Cl，pH1.0)至腸抑(FaFSSIF，pH6.5)的"胃轉(zhuǎn)移"，從而 模擬了體內(nèi)的情況。[化FSSIF為禁食狀態(tài)的人工腸液，其由3mM的牛黃膽酸鋼、0.75mM的卵 憐脂、0.174g化0H顆粒、1.977g化此Ρ04·此0、3.093g化C1和適量純凈水500mL組成]。使 用高效液相色譜化PLC)法和Agi 1 ent 1100串聯(lián)HPLC來定量溶解藥物的量。制劑的溶解情況 (圖1A-1J)表明：相對(duì)于在相同介質(zhì)中的未經(jīng)配制的化合物而言，在所有的分散體候選物 中，藥物的溶解度均大幅升高。在所有的固體分散體中，基于在腸抑下釋放的游離藥物的水 平較高運(yùn)一發(fā)現(xiàn)可知，與未經(jīng)配制的化合物相比，25 %化合物（1-1)在PVP中的分散體、25 % 化合物（1-1)在HPMCAS-M中的分散體、W及50 %化合物（1-1)在HPMCAS-M中的分散體對(duì)于增 強(qiáng)的經(jīng)口吸收而言是最有前景的候選物。
[01巧]實(shí)施例2:化合物(1 -1)的固體分散體的體內(nèi)篩選
[0180] W更大的規(guī)模制備Ξ種最有前景的化合物（1-1)的固體分散體，即25%化合物（1- 1)在PVP中的分散體、25 %化合物（1 -1)在HPMCAS-MG中的分散體、W及50 %化合物（1 -1)在 HPMCAS-M中的分散體，W用于體內(nèi)研究。各制劑均經(jīng)過了實(shí)施例1所述的體外溶解測(cè)試的評(píng) 估。為了確保運(yùn)些分散體是無定形且均質(zhì)的，通過X射線粉末衍射法(PXRD)和修正的差示掃 描量熱法(mDSC)來評(píng)估各分散體。另外，為了了解水對(duì)各種分散體的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg) 的影響，對(duì)首先在設(shè)定的相對(duì)濕度（即，25%、50%和75%畑)下平衡至少18小時(shí)的樣品進(jìn)行 mDSC。[水可W用作固體分散體的增塑劑，并且由活性化合物或聚合物導(dǎo)致的體系的吸濕性 可W影響被運(yùn)些體系吸收的水的量]。
[0181] 非沉降溶解結(jié)果（圖2A-2C)與實(shí)施例1中分散體的結(jié)果相當(dāng)。PXRD結(jié)果（圖3)顯示 沒有證據(jù)表明任意一種分散體中存在結(jié)晶化合物，并且mDSC結(jié)果（圖4A-4C)顯示各分散體 均存在單一的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg)，運(yùn)表明各分散體是均勻的。X射線衍射計(jì)為化uker D- 2Phaser。對(duì)于各分散體，觀察到Tg與相對(duì)濕度之間逆相關(guān)（圖5)。值得注意的是，對(duì)于在 75%畑下平衡的25%化合物（1-1)在PVP中的固體分散體，出現(xiàn)了兩個(gè)Tg，運(yùn)表明發(fā)生了相 分離，并且該分散體還顯示出在75%畑下發(fā)生了烙化，運(yùn)表明在RH平衡過程中發(fā)生了結(jié)晶 (圖6)。該發(fā)現(xiàn)表明25%化合物(1-1)在PVP中的分散體的穩(wěn)定性弱于HPMCAS-M分散體。
[0182] 為了評(píng)估運(yùn)Ξ種分散體的生物利用度，向多組雄性獵兔犬(每組3只）給予劑量為 3mg/kg的化合物（1-1)的固體分散體的水性懸液(通過口服填喂法給藥），或者給予劑量為 3mg/kg的溶解于水：乙醇:聚乙二醇(PEG) 400 (60: 20: 20)中的化合物（1 -1)(并W靜脈推注 給藥至頭靜脈中）。在靜脈給藥后的0分鐘(服藥之前）、5分鐘、15分鐘和30分鐘、和1小時(shí)、2 小時(shí)、4小時(shí)、8小時(shí)、12小時(shí)和24小時(shí)，W及在口服填喂給藥后的0分鐘(服藥之前）、15分鐘 和30分鐘、和1小時(shí)、2小時(shí)、4小時(shí)、8小時(shí)、12小時(shí)和24小時(shí)由各動(dòng)物的頸靜脈收集血液樣 品。使用合格的LC-MS/MS法檢測(cè)各樣品中存在的化合物（1-1)的量，并且量化下限為0.5ng/ mL。通過使用線性梯形法則(直至最終可測(cè)的濃度，而未將終末消除相外推至無窮大)來測(cè) 定血漿濃度-時(shí)間曲線的曲線下面積(AUC)。通過對(duì)對(duì)數(shù)濃度-時(shí)間曲線的終末線性部分進(jìn) 行最小二乘回歸分析來計(jì)算消除半衰期（tl/2)。由血漿濃度數(shù)據(jù)直接得到最大血漿濃度 (Cmax)和達(dá)到Cmax的時(shí)間（tmax)。通過用口服給藥后的劑量歸一化的AUC除W靜脈給藥后的劑 量歸一化的AUC來計(jì)算口服生物利用度(F)，并W百分?jǐn)?shù)（％)形式報(bào)告。下表1中總結(jié)的結(jié)果 給出了 25 %化合物（1-1)在PVP中的固體分散體、25 %化合物（1-1)在HPMCAS-M中的固體分 散體和50%化合物（1 -1)在HPMCAS-M中的固體分散體的平均口服生物利用度，分別為58%、 49 % 和 74 %。
[0183] 表1:狗口服(PO)和靜脈(iv)給藥后的化合物（1-1)的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)(數(shù)值為3只 狗的平均值）
[0184]
[01化]AUC:血漿濃度-時(shí)間曲線下的面積;Cmax:最大血漿濃度;F:生物利用度;HPMCAS:醋 酸徑丙基甲基纖維素鋼；IV:靜脈內(nèi)；PEG:聚乙二醇;P0:經(jīng)口，口服;PVP:聚乙締化咯燒酬； tmax :達(dá)到Cmax的時(shí)間；tl/2 :血漿消除半衰期
[01化]實(shí)施例3:包含化合物(1-1)的固體分散體的膠囊的制備和臨床應(yīng)用
[0187]制備lOmg強(qiáng)度的明膠膠囊，在患有惡性血液病的患者中進(jìn)行初步的臨床研究?；?于實(shí)施例1和2中所述的化合物（1-1)的固體分散體的體外和體內(nèi)測(cè)試結(jié)果，選擇50%化合 物（1 -1)在HPMCAS-M中的固體分散體用于膠囊的研發(fā)。w 3號(hào)尺寸的硬明膠膠囊，190mg的填 充量為目標(biāo)來開始膠囊的研發(fā)，因?yàn)檫\(yùn)樣的構(gòu)造可W通過填充更大尺寸的膠囊而潛在地增 加膠囊的強(qiáng)度，同時(shí)保持藥物組合物。根據(jù)經(jīng)驗(yàn)，設(shè)計(jì)了 4種膠囊制劑，其中具有不同量的崩 解劑并且具有或不具有潤(rùn)濕劑。由于所有4種制劑都顯示出相似的崩解測(cè)試和溶解測(cè)試結(jié) 果，所W選擇最簡(jiǎn)單的制劑(不具有潤(rùn)濕劑，并具有最少量的崩解劑)用于制造。進(jìn)行制造工 藝的研發(fā)和規(guī)模擴(kuò)大的研究，W確定固體分散體的噴霧干燥工藝和干燥后的時(shí)間；共混的 參數(shù);為獲得約0.60g/cc的目標(biāo)堆密度的共混物的漉壓和研磨；W及膠囊填充的條件。
[0188] 將結(jié)晶化合物（1-1)和聚合物醋酸徑丙基甲基纖維素班巧酸醋化PMCAS-M)溶解于 丙酬中，并噴霧干燥，從而生產(chǎn)包含50 %化合物(1-1)載量的固體分散體中間體(SDI)顆粒。 PXRD分析顯示SDI是無定形的，mDSC分析顯示SDI是均勻的（即在環(huán)境條件下具有單一的 Tg)。在V型攬拌機(jī)的多個(gè)段中將50%化合物（1-1)在HPMCAS-M中的固體分散體(lOOOg)和賦 形劑(包括微晶纖維素填料-粘結(jié)劑(4428g)、交聯(lián)簇甲基纖維素鋼崩解劑(636g)、膠體二氧 化娃分散劑/潤(rùn)滑劑（156g)、硬脂酸儀分散劑/潤(rùn)滑劑（156g)和乳糖一水合物填料巧364g)) 共混。然后將混合物壓制并制粒，從而得到約〇.6g/mL的堆密度。使用自動(dòng)化的填充機(jī)將混 合物分配至3號(hào)尺寸的硬明膠膠囊（目標(biāo)填充量：190mg)中，并使用膠囊拋光機(jī)將制得的膠 囊拋光。
[0189] 在口服給藥lOmg膠囊(包含50 %化合物（1-1)在HPMCAS中的固體分散體)后進(jìn)行藥 物動(dòng)力學(xué)的評(píng)估，并將結(jié)果與對(duì)健康志愿者口服給藥4xl0mg膠囊（其包含化合物（1-1)的 化化agit固體分散體)后進(jìn)行的藥物動(dòng)力學(xué)評(píng)估加 W對(duì)比。
[0190] 在下表2A和2B中提供了運(yùn)兩種藥物組合物的比較。之前的EiKlragit制劑在2009年 1月8日公開的美國(guó)專利申請(qǐng)2009/0012064A1中的實(shí)施例5中有所描述。該申請(qǐng)記載:通過在 水和乙醇的混合物中溶解和/或分散式(A)所示的嚷吩并Ξ挫并二氮雜卓和包裹用賦形劑 (包含氨溶甲基丙締酸醋共聚物B型化udragit RS)、甲基丙締酸共聚物C型化udragit L100-55)、滑石和娃酸侶儀)來制備EiKlragit固體分散體制劑。然后，使用離心流化床制粒 機(jī)將上述的非均勻混合物施加在微晶纖維素球(Nonpareil 101，F(xiàn)reund)上，從而生產(chǎn)分配 至2號(hào)尺寸的徑丙基甲基纖維素膠囊中的顆粒。
[0191] 在運(yùn)兩個(gè)臨床研究中，使用經(jīng)驗(yàn)證的LC-MS/MS方法來測(cè)定化合物（1-1)的血液水 平，并根據(jù)在膠囊給藥后24小時(shí)內(nèi)各時(shí)間點(diǎn)測(cè)量的化合物（1-1)的血漿濃度來進(jìn)行藥物動(dòng) 力學(xué)分析。下表3中總結(jié)的結(jié)果顯示，根據(jù)AUC(924*4/1140,由于給藥劑量的差異而改變）， HPMCAS-M固體分散體制劑在人中的生物利用度比EiKlragit固體分散體制劑高3倍W上。此 夕h根據(jù)觀察到的Tmax，HPMCAS制劑的吸收速度快于Eudragit制劑（Tmax為1小時(shí)VS 4-6小 時(shí)）"HPMCAS-M固體分散體制劑的在系統(tǒng)暴露方面的明顯改善是意料之外的。
[019。表2A:用于臨床應(yīng)用的化合物(1-1)的固體分散體膠囊
[0193]包含化合物（1 -1)的50 % HPMCAS固體分散體的藥物組合物：1 Omg強(qiáng)度，3號(hào)尺寸的 硬明膠膠囊
[0194]
[01巧]表2B:包含化合物（1-1)的Eudragit L100-55固體分散體的藥物組合物：lOmg強(qiáng) 度，2號(hào)尺寸的硬明膠膠囊
[0196]
[0197] *為無水形式
[0198] 表3:在將化合物(1-1)的固體分散體經(jīng)口施用給人后的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)
[0199]
[0200] AUC〇-24h:24小時(shí)內(nèi)0TX015血漿濃度對(duì)時(shí)間曲線下的面積
[0201] Cmax:最大血漿濃度
[0202] 虹:小時(shí)
[0203] HPMCAS:醋酸徑丙基甲基纖維素班巧酸醋
[0204] ni:毫升
[0205] ng:納克
[0206] P0:經(jīng)口，口服
[0207] Tmax:達(dá)到Cmax的時(shí)間
[020引實(shí)施例4 :在大鼠中的口服暴露
[0209] 在大鼠中測(cè)定化合物（1-1)的固體分散體的3種制劑的口服生物利用度。所選的3 種分散體為25 %化合物（1 -1)在PVP中的分散體、25 %化合物（1 -1)在HPMCAS-MG中的分散體 和50 %化合物（1 -1)在HPMCAS-MG中的分散體。在該研究中使用的動(dòng)物為得自±爾庫(kù)大學(xué) (芬蘭）的中央動(dòng)物實(shí)驗(yàn)室（Central Animal Laboratory)的無特定病體（SPF)的Hsd: Sprague Dawley大鼠。大鼠最初購(gòu)自位于荷蘭的化rlan。大鼠為雌性，并且為10周齡，12只 大鼠用于該研究中。在聚碳酸醋Makro 1 on II籠中飼養(yǎng)動(dòng)物(每個(gè)籠中3只），動(dòng)物室溫為21 +/-3Γ，動(dòng)物室內(nèi)的相對(duì)濕度為55+/-15%，并且動(dòng)物室內(nèi)照明為人工照明，而且為12小時(shí) 明暗周期的循環(huán)(暗周期為18:00至06:00之間）。白楊木屑（了曰口￥61〇7,631:〇]11曰)用于墊料， 并且每周至少更換1次墊料。在對(duì)動(dòng)物定量給藥之前提供食物和水，但是在定量給藥后最初 的2個(gè)小時(shí)中移除食物和水。
[0210] 將預(yù)先計(jì)算的量的注射用無菌水加入至裝有采用合適的量的分散體的容器中，獲 得化合物（1-1)的濃度為0.75mg/mL，由此制備包含25 %化合物（1-1)在PVP中的分散體的口 服定量給藥溶液、包含25 %化合物（1-1)在HPMCAS-MG中的分散體的口服定量給藥溶液和包 含50 %化合物（1-1)在HPMCAS-MG中的分散體的口服定量給藥溶液。在每次給藥之前，將口 服定量給藥溶液進(jìn)行滿旋混合20秒。用于靜脈給藥的定量給藥溶液包含0.25mg/mL的化合 物（1-1)，該定量給藥溶液是通過將5mg的化合物（1-1)溶解于運(yùn)樣的混合物中來制備的，所 述混合物包含4mL的平均分子量為400Da的聚乙二醇（PEG400)、4mL的乙醇（96%純度）和 12mL的注射用無菌水。在加入水后的30分鐘之內(nèi)使用含有25%化合物(1-1)在PVP中的分散 體的定量給藥溶液。在加入水后的60分鐘之內(nèi)使用含有25 %化合物（1-1)在HPMCAS-MG中的 分散體的定量給藥溶液和含有50 %化合物（1-1)在HPMCAS-MG中的分散體的定量給藥溶液。 使用4mL/kg定量給藥量，從而使化合物（1-1)的靜脈給藥的給藥水平為Img/kg，口服給藥的 給藥水平為3mg/kg。定量給藥方案在表4中給出。
[0211] 表4.用于大鼠口服暴露研究的定量給藥方案
[0212]
[0213] 在定量給藥后的0.25小時(shí)、0.5小時(shí)、1小時(shí)、2小時(shí)、4小時(shí)、8小時(shí)、12小時(shí)和24小時(shí) 的時(shí)間點(diǎn)，將約50化的血液樣品收集至包含化L乙二胺四乙酸化DTA)溶液的Eppendorf管 中，并且每個(gè)樣品都是在距所述時(shí)間點(diǎn)5分鐘時(shí)間窗內(nèi)收集的。由各樣品獲得SOiiL血漿并儲(chǔ) 存在干冰溫度下W用于分析。使用經(jīng)驗(yàn)證的液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜化C-MS/MS)法對(duì)各樣品中化 合物(1-1)的濃度進(jìn)行分析，其定量下限為0.5ng/mL。
[0214] 使用F*h〇enix WinNonlin軟件包（6.2.1 版，Pharsi曲t Co;rp公司，CA,USA)，義用標(biāo) 準(zhǔn)的非房室模型方法來計(jì)算藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)。通過對(duì)對(duì)數(shù)濃度-時(shí)間曲線的終末線性部分 進(jìn)行最小二乘回歸分析來計(jì)算消除半衰期（tl/2)。通過使用線性梯形法則直至最終可測(cè)的 濃度，此后將終末消除相外推至無窮大來測(cè)定血漿濃度-時(shí)間曲線的曲線下面積(AUC)。通 過將藥物濃度曲線外推至無窮大來計(jì)算平均保留時(shí)間(MRT)，其代表了化合物在房室或系 統(tǒng)中保留的平均時(shí)間量。由血漿濃度數(shù)據(jù)直接得到最大血漿濃度(Cmax)和達(dá)到Cmax的時(shí)間 Umax)。通過用口服給藥后的劑量歸一化的AU邱余W靜脈給藥后的劑量歸一化的AUC來計(jì)算 試驗(yàn)性口服生物利用度(F)，目陽(yáng)=(AUC(口服)/劑量（口服））/(AUC(靜脈)/劑量(靜脈））]， 并W百分?jǐn)?shù)（％ )形式報(bào)告。
[0215] 藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)在表5中給出，血漿濃度對(duì)時(shí)間的圖示于圖巧P8中。
[0216] 表5. 口服和靜脈給藥后的化合物（1-1)的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)。值為得自3只動(dòng)物的平 均值。
[0217]
[0218] 實(shí)施例5.噴霧干燥分散體的制備
[0219] 使用5種所選的聚合物來制備化合物（1-1)的噴霧干燥的分散體，運(yùn)5種聚合物為： HPMCAS-MG(Shin Etsu Chemical公司）、HPMCP-HP55(Shin Etsu Chemical公司）、PVP(ISP， Ashland 公司的部口）、PVP-VA(BASF 公司）和化化 agit LlOO-55 化 vonik Industries AG)。 使用每種聚合物W 25 %和50 %制備所有的噴霧干燥溶液。除了 PVP溶液W外，所有的溶液都 是在丙酬中制備的，PVP溶液是在乙醇中制備的。對(duì)于各溶液而旨，在lOg溶劑中制備1. Og固 體(聚合物和化合物（1-1))。使用具有1.5mm噴嘴的BiicM B-290，PE-024噴霧干燥器和Β? chi Β-295，Ρ-002冷凝器將溶液噴霧干燥。將噴霧干燥器的噴嘴壓力設(shè)定為80psi，目標(biāo)出 口溫度設(shè)定為40°C，冷卻器的溫度設(shè)定至-20°C，累速設(shè)定為100%，并且抽吸器設(shè)定為 100%。在噴霧干燥后，收集固體分散體，并在低溫對(duì)流烘箱中過夜干燥，從而除去殘余的溶 劑。
[0。0] 實(shí)施例6:濕度和溫度的穩(wěn)定性
[0221]
[0222]通過在高溫下暴露于水分來評(píng)估化合物（1-1)在HPMCAS-MG中的噴霧干燥分散體 的穩(wěn)定性。通過在75%相對(duì)濕度和40°C下放置1、2和3個(gè)月，來測(cè)定作為相對(duì)濕度的函數(shù)的 玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg)。在HDPE瓶中將噴霧干燥的分散體儲(chǔ)存在LDPE袋內(nèi)，從而模擬散裝物 品包裝。結(jié)果總結(jié)于表6中。在時(shí)間0時(shí)，Tg為134°C，在1個(gè)月時(shí)Tg為134°C，在2個(gè)月時(shí)Tg為 135°C，在3個(gè)月時(shí)Tg為134°C，并且在各測(cè)量中僅觀測(cè)到單一的拐點(diǎn)。對(duì)每種樣品還獲得了 X 射線衍射圖譜。圖9示出了在穩(wěn)定性測(cè)試的時(shí)間0時(shí)，化合物（1-1化HPMCAS-MG中的固體分 散體的X射線粉末衍射圖譜。圖1〇、11和12示出了分別在暴露于40°C和75%相對(duì)濕度1個(gè)月、 2個(gè)月和3個(gè)月后，化合物（1-1)在HPMCAS-MG中的固體分散體的X射線粉末衍射圖譜。圖案未 顯示與化合物(1-1)有關(guān)的任何衍射線。
[0223]圖案未顯示與化合物(1-1)有關(guān)的任何衍射線。
[0。4] 實(shí)施例7:在淋己瘤中影響對(duì)BET漠結(jié)構(gòu)域抑制劑的響應(yīng)/抗性的通路和基因
[0。引方法=
[0226] 在38種細(xì)胞系中，用Illumina Huma址T-12v4Expression BeadQiip得到基準(zhǔn)基因 表達(dá)譜(GEP) [22種彌漫性大B細(xì)胞淋己瘤(DLB化）、8種間變性大細(xì)胞淋己瘤、4種套細(xì)胞淋 己瘤、3種脾邊緣區(qū)淋己瘤、1種慢性淋己細(xì)胞白血病]。從文獻(xiàn)資料中收集了遺傳和生物信 息。用化arson相關(guān)評(píng)價(jià)GEP/IC50的相關(guān)度(A甜2012;ICML 2013)。在雙向表中適當(dāng)?shù)厥褂?卡方或Fisher精確檢驗(yàn)來檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。利用LIMMA進(jìn)行差異表達(dá)分析，然后利用B取去 多重檢驗(yàn)校正。通過GSEA評(píng)價(jià)功能相關(guān)基因的富集。
[0227] 結(jié)果：
[0228] 與對(duì)化合物（1-1)有抗性的轉(zhuǎn)錄本顯著富集了設(shè)及細(xì)胞周期調(diào)控、DNA修復(fù)、染色 質(zhì)結(jié)構(gòu)、早期B細(xì)胞發(fā)育、E2F/E2F2的祀基因、IL依賴基因和mRNA加工的基因。相反，與化合 物（1-1)敏感性相關(guān)的轉(zhuǎn)錄本富集了缺氧調(diào)芐基因、干擾素祀基因、STAT3祀標(biāo)，并且參與了 葡萄糖代謝。與化合物（1-1)敏感性相關(guān)的基因包括LDHA、PGK1 (葡萄糖代謝）和VEGF(缺 氧），而B化化1/BCLXL、BIRC5/存活素（抗調(diào)亡）、ERCC1(DNA修復(fù)）、TAF1A和服D7(轉(zhuǎn)錄調(diào)控） 則與敏感性降低相關(guān)。
[0229] GEP鑒定了 50個(gè)在暴露于化合物（1-1)后經(jīng)歷調(diào)亡或未調(diào)亡的細(xì)胞之間差異表達(dá) 的轉(zhuǎn)錄本，包括比-6、肥1(、561(1、]^1?邸1和了1?4。01。6564示出了設(shè)及比-10信號(hào)通路基因的顯 著富集。雖然對(duì)化合物（l-l)<5(K)nM的反應(yīng)與易位的MYC的存在之間沒有關(guān)系，但是對(duì)基因 和生物學(xué)特征的分析證實(shí)了 ABC表型(P=.008)和在MYD88和CD79B或CA畑11基因 W及野生 型ΤΡ53(Ρ=. 027)中存在伴發(fā)的體細(xì)胞突變，其與調(diào)亡有關(guān)。基于運(yùn)些觀察，由于突變的 MYD88與ΒΤΚ相互作用并且MYD88/CD79B與ΒΤΚ抑制劑依魯替尼的臨床反應(yīng)相關(guān)，我們用化合 物（1-1)與該化合物組合使用進(jìn)行評(píng)價(jià)。觀察到協(xié)同作用，在ABC-DLB化中尤其是如此，中值 (：1為.04(范圍0.02-〇.1)。如另外的06?所示，化合物（1-1)處理后示出的1￥088/741(/5了41'通 路的下調(diào)凸顯了該通路對(duì)化合物（1-1)活性的重要性。 腳0] 實(shí)施例8:在淋己瘤中影響對(duì)BET漠結(jié)構(gòu)域抑制劑的響應(yīng)/抗性的通路和基因
[0Z31]方法:
[0232] 將巧巾生發(fā)中屯、B細(xì)胞(GCB)DLB化(D0HH2;Ka巧as422;和SUDHL6)、2種活化的B細(xì)胞 (ABC)DLB化細(xì)胞系化2932和TMD8暴露于劑量增加的單獨(dú)嚷吩并化挫并二氮雜卓化合物（1- 1)或與劑量增加的其它藥物組合的嚷吩并化挫并二氮雜卓化合物（1-1)。暴露72小時(shí)后進(jìn) 行MTT檢驗(yàn)。通過Chou-Talalay組合指數(shù)（CI) W及協(xié)同性R包（Synergy R package)評(píng)價(jià)協(xié) 同作用:置信區(qū)間（CI)<0.3,強(qiáng)協(xié)同作用;0.3-0.9,協(xié)同作用;0.9-1.1，累加效應(yīng)。
[0233] 用Illumina HumanHT-12v4E邱ression BeadQiip在38種淋己瘤細(xì)胞系（包括22種 化BCL)中得到基準(zhǔn)基因表達(dá)譜(GEP)。還在巧帕LB化細(xì)胞系中在0TX015處理前和處理后進(jìn) 行GEP。用化arson相關(guān)評(píng)價(jià)GEP和IC50值的關(guān)系。利用LIMMA進(jìn)行差異表達(dá)分析，然后利用 Benjamini-Hochb&rg多重檢驗(yàn)校正，并通過GSEA評(píng)價(jià)功能相關(guān)基因的富集。
[0234] 結(jié)果：
[0235] 在ABC細(xì)胞中，觀察到嚷吩并化挫并二氮雜卓化合物（1-1)與mTOR抑制劑依維莫司 (中值CI ,0.11;范圍0.1-0.17)組合W及與BTK-抑制劑依魯替尼(CI = 0.04:0.02-0.1)組合 顯示出強(qiáng)協(xié)同作用。預(yù)計(jì)嚷吩并化挫并二氮雜卓化合物（1-1)與如下物質(zhì)組合示出協(xié)同效 應(yīng)：1和II類HDAC-抑制劑伏立諾他((：1 = 0.45;0.31-0.56)、抗〔020111〇46利妥昔單抗((：1 = 0.47:0.37-0.54)、低甲基化劑地西他濱(CI=0.62;0.56-0.66)和免疫調(diào)制劑來那度胺(CI =0.66;0.59-0.72)。嚷吩并化挫并二氮雜卓化合物（1-1)與如下試劑組合示出中等的累加 效應(yīng)：1類HDA巧Φ制劑羅米地辛(CI = 1.08; 1-1.22)和化療劑苯達(dá)莫司汀(CI = 0.92;0.83- 1.1)和多柔比星(CI = 0.83:0.71-0.96)。在ABC中觀察到比在GCB DLB化細(xì)胞中對(duì)依魯替尼 (P<0.0001)、來那度胺(P = 0.0001)和利妥昔單抗(P = 0.007)更強(qiáng)的協(xié)同效應(yīng)。
[0236] 對(duì)用38種淋己瘤細(xì)胞株在基線獲得的GEP的數(shù)據(jù)處理W及已知的0TX015IC50和 0TX015暴露后GEP的變化，表明MYD88/JAK/STAT通路設(shè)及的基因與葡萄糖代謝的關(guān)聯(lián)，其可 作為觀察到的T0X015與目標(biāo)試劑(如依魯替尼和依維莫司）的協(xié)同作用的可能的解釋。 腳7] 實(shí)施例9:BET漠結(jié)構(gòu)域抑制劑0TX015和NF邸、TLR和JAK/STAT通路的分析 腳引互空
[0239] 細(xì)胞系：22種彌漫性大B細(xì)胞淋己瘤(DLB化）、4種套細(xì)胞淋己瘤、3種多發(fā)性骨髓 瘤、3種脾邊緣區(qū)淋己瘤和1種前淋己細(xì)胞性白血病。用MTT評(píng)價(jià)0TX015(0ncoEthix SA，瑞 ±)的抗增殖性，用膜聯(lián)蛋白￥染色評(píng)價(jià)其細(xì)胞毒性并且用111111111113郵111日11刖- 1沈xpression BeadQiips評(píng)價(jià)基因表達(dá)譜(GEP)。數(shù)據(jù)處理用LIMMA、GSEA、Metacore完成。
[0240] 緝里
[0241] 化合物（1-1) (500nM，72h)在29/33(88%)的細(xì)胞系中示出細(xì)胞活性并在3/22的細(xì) 胞系中示出調(diào)亡活性（14%)。在編碼MYD88和BCR組件的基因中的突變(P = 0.027)、W及ABC 信號(hào)表型(P = 〇.〇〇8)與細(xì)胞調(diào)亡顯著相關(guān)。我們?cè)谇山砑?xì)胞系（洲-畑k6、SlHm-2)中進(jìn)行 了 GEP，分別用DMS0或0TX015(500nM)處理1、2、4、8或12小時(shí)。大部分上調(diào)的基因?yàn)榻M蛋白。 MYC祀基因在所有化合物（1-1)調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)錄本中顯著富集，并且MYC是最頻繁下調(diào)的基因?；?合物（1 -1)也下調(diào)MYD88、IRAK1、TLR6、IL6、STAT巧 PTNFRSF17、NF邸的成員、TLR和 JAK/STAT 通路。NF邸的祀基因（IRF4、TNFAIP3和BIRC3)也下調(diào)(PCR)。免疫印跡和免疫組織化學(xué)示出 了在巧tABC細(xì)胞系中轉(zhuǎn)錄活性PSTAT3的減少、W及P50(NFKB1)核定位的減少，表明0TX015 對(duì)典型NFKB通路的抑制作用。最后，比-10和IL-4的的產(chǎn)生在用0TX015處理24小時(shí)后降低。
[0242] 實(shí)施例9:在暴露于BET漠結(jié)構(gòu)域抑制劑之前和之后的基因表達(dá)譜分析
[0243] 表B:
[0244]
[0245] *在3種癌癥中通?；蚋淖?本
[0246] 0TX015:嗟吩并化蜂并二氮雜卓化合物（1-1)。
[0247] JQ1:(S)-叔下基 2-(4-(4-氯代苯基)-2,3,9-S 甲基-6H-嗟吩并[3,2-f][l，2,4] 蘭口坐并[4,3-a][l，4]二氮雜卓-6-基）乙酸醋。
[0248] l.Boi M,Bonetti P,Gaudio E,et al/'The BRD-inhibitor 0TX015 is active in pre-clinical B-cell lymphoma models and affects relevant pathogenetic pathways，，，Hematological 0ncology(ICML Proceedings)2013: in press.
[0249] 2.Lockwood WW,Zejnullahu K,Bradner JE,Varmus H. ('Sensitivity of human lung adenocarcinoma cell lines to targeted inhibition of BET epigenetic signaling proteins\Proc Natl Acad Sci USA 2012,109(47):19408-19413.
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[0254] 表C:報(bào)告的基因表達(dá)標(biāo)記
[ο 巧5]
[ο 巧 6]
[ο 巧 7]
[ο巧引
[ο巧9]表G的說明：
[0260] DLB化:彌漫性大B細(xì)胞淋己瘤；
[0%1] MM:多發(fā)性骨髓瘤；
[0262] ML急性髓性白血??；
[0%3]化:Burkitt 淋己瘤；
[0264] B-A化:B細(xì)胞急性淋己細(xì)胞白血病。
[02化]**按字母順序排序
[0%6] *與MM、ML和神經(jīng)母細(xì)胞瘤共同報(bào)告3
[0267]實(shí)施例9:在上述列出報(bào)告的7個(gè)基因中超過2個(gè)基因被BET漠結(jié)構(gòu)域抑制劑下調(diào)的 基因（參見上述參考文獻(xiàn)1-6)
[0%引
[0269] 實(shí)施例10:在上述列出報(bào)告的7個(gè)基因中超過2個(gè)基因被肥T漠結(jié)構(gòu)域抑制劑上調(diào) 的基因（參見上述參考文獻(xiàn)1-6)
[0270]
[0271]
[0272] 本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解的是，在不脫離本發(fā)明的寬泛的發(fā)明構(gòu)思的條件下可W 對(duì)上文所示的并描述的示例性實(shí)施方案進(jìn)行修改。因此，應(yīng)該理解的是本發(fā)明不限于所示 的并描述的示例性實(shí)施方案，其旨在涵蓋在權(quán)利要求書所限定的本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)的 修改。例如，示例性實(shí)施方案的特定特征可W為所要求保護(hù)的發(fā)明的一部分或不是其一部 分，并且所公開的實(shí)施方案的特征可W結(jié)合。除非本發(fā)明作出具體說明，術(shù)語(yǔ)"一個(gè)"、"一 種"和"所述"不限于一個(gè)元素，而是應(yīng)該理解為"至少一個(gè)"。
[0273] 應(yīng)該理解的是，本發(fā)明的至少一些特征和描述被簡(jiǎn)化為集中于與清楚地理解本發(fā) 明有關(guān)的元素，同時(shí)為了清晰起見，除去了本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將理解的其他元素(也可W 包含本發(fā)明的一部分）。但是由于此類元素是本領(lǐng)域公知的，并且由于它們不一定會(huì)更有利 于更好地理解本發(fā)明，所W在本發(fā)明中未提供此類元素的描述。
[0274] 此外，所述的方法并非依賴于本發(fā)明列出的步驟的特定順序，就此而言，步驟的特 定順序不應(yīng)該解釋為對(duì)權(quán)利要求的限定。設(shè)及本發(fā)明的方法的權(quán)利要求不應(yīng)該限于書寫順 序的步驟的性能，并且本領(lǐng)域的技術(shù)人員可W容易理解運(yùn)些步驟可W改變，并且仍然保持 在本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種治療彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤的方法，包括向患者施用藥學(xué)可接受的量的組合物， 該組合物包含:噻吩并三唑并二氮雜卓化合物、或其可藥用的鹽、或其水合物或溶劑化物， 所述噻吩并三唑并二氮雜卓化合物由下式(1)表示：(!) 其中R1為具有1至4個(gè)碳的烷基;辦為氫原子、鹵素原子、或任選地被鹵素原子或羥基取 代的具有1至4個(gè)碳的烷基;R3為：鹵素原子;任選地被鹵素原子、具有1至4個(gè)碳的烷基、具有 1至4個(gè)碳的烷氧基、或氰基取代的苯基;一NR 5--(CH2)m--R6,其中抱為氫原子、或具有1至4個(gè) 碳的烷基，m為O至4的整數(shù)，并且R 6為任選地被鹵素原子取代的苯基或吡啶基；或--NR7-CO--(CH2)n--R 8,其中R7為氫原子或具有1至4個(gè)碳的烷基，η為O至2的整數(shù)，并且R8為任選地 被鹵素原子取代的苯基或吡啶基;并且R4為:一(CH 2)a--CO--NH--R9,其中a為1至4的整數(shù)， 并且R 9為具有1至4個(gè)碳的烷基;具有1至4個(gè)碳的羥烷基;具有1至4個(gè)碳的烷氧基;或任選地 被具有1至4個(gè)碳的烷基、具有1至4個(gè)碳的烷氧基、氨基或羥基取代的苯基或吡啶基;或--(CH 2)b-C00R1Q，其中b為1至4的整數(shù)，并且Riq為具有1至4個(gè)碳的烷基，其中所述患者具有活 化的B細(xì)胞彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中由式1表示的噻吩并三唑并二氮雜卓化合物獨(dú)立地 選自由以下化合物構(gòu)成的組： (i)(S)-2-[4-(4-氯代苯基)-2,3,9_ 三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][l，2,4]三唑并-[4,3_ &][1，4]二氮雜卓-6-基]4-(4-羥苯基）乙酰胺或其二水合物；（11)(5)-{4-(3'-氰基聯(lián)苯-4-基)-2,3,9_三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][l，2,4]三唑并[4,3-a][l，4]二氮雜卓_6_基}乙 酸甲酯；（iii)(S)-{2,3,9-三甲基-4-(4-苯基氨基苯基)-6H-噻吩并[3,2-f][l，2,4]三唑 并[4,3-a][l，4]二氮雜卓-6-基}乙酸甲酯；以及（iv)(S)-{2,3,9-三甲基-4-[4-(3-苯基丙 ?；被?苯基]-6H-噻吩并[3,2-f-][l，2,4]三唑并[4,3-a][l，4]二氮雜卓-6-基}乙酸甲 酯。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述噻吩并三唑并二氮雜卓化合物為（S)-2-(4-(4-氯代苯基)-2,3,9_三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][l，2,4]三唑并[4,3-a][l，4]二氮雜卓- 6-基)-N-(4-羥苯基）乙酰胺二水合物。4. 根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述噻吩并三唑并二氮雜卓化合物形 成為固體分散體，該固體分散體含有無定形的式（1)所示的噻吩并三唑并二氮雜卓化合物、 或其可藥用的鹽、或其水合物；以及可藥用的聚合物。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述固體分散體展示出基本不存在與結(jié)晶性的式 (1)所示的噻吩并三唑并二氮雜卓化合物有關(guān)的衍射線的X射線粉末衍射圖案。6. 根據(jù)權(quán)利要求4至5中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述固體分散體表現(xiàn)出約130°C至約 140 °C的單一的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg)拐點(diǎn)。7. 根據(jù)權(quán)利要求4至6中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述可藥用的聚合物為醋酸羥丙基甲 基纖維素琥珀酸酯，其中噻吩并三唑并二氮雜卓化合物與醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯 (HPMCAS)的重量比為1:3至1:1。8. 根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述活化的B細(xì)胞彌漫性大B細(xì)胞淋巴 瘤在MYD88基因、CD79B基因、CARDll基因或野生型TP53基因的一個(gè)或多個(gè)基因中存在伴發(fā) 體細(xì)胞突變。9. 根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述式（1)表示的化合物下調(diào)MYD88基 因、IRAKI基因、TLR6基因、IL6基因、STAT3基因和TNFRSF17基因中一個(gè)或多個(gè)基因的表達(dá)。10. 根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述式（1)表示的化合物下調(diào)NFKB通 路中涉及的一個(gè)或多個(gè)基因的表達(dá)，所述基因選自IRF4、TNFAIP3和BIRC3。11. 一種治療彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤的方法，包括向患者施用藥學(xué)可接受的量的組合 物，該組合物包含:噻吩并三唑并二氮雜卓化合物、或其可藥用的鹽、或其水合物或溶劑化 物，所述噻吩并三唑并二氮雜卓化合物由下式(1)表示：其中R1為具有1至4個(gè)碳的烷基;辦為氫原子、鹵素原子、或任選地被鹵素原子或羥基取 代的具有1至4個(gè)碳的烷基;R3為：鹵素原子;任選地被鹵素原子、具有1至4個(gè)碳的烷基、具有 1至4個(gè)碳的烷氧基、或氰基取代的苯基;一NR 5--(CH2)m--R6,其中抱為氫原子、或具有1至4個(gè) 碳的烷基，m為0至4的整數(shù)，并且R 6為任選地被鹵素原子取代的苯基或吡啶基；或--NR7-CO--(CH2)n--R 8,其中R7為氫原子或具有1至4個(gè)碳的烷基，η為0至2的整數(shù)，并且R8為任選地 被鹵素原子取代的苯基或吡啶基;并且R4為:一(CH 2)a--CO--NH--R9,其中a為1至4的整數(shù)， 并且R 9為具有1至4個(gè)碳的烷基;具有1至4個(gè)碳的羥烷基;具有1至4個(gè)碳的烷氧基;或任選地 被具有1至4個(gè)碳的烷基、具有1至4個(gè)碳的烷氧基、氨基或羥基取代的苯基或吡啶基;或--(CH 2)b--COOR1Q,其中b為1至4的整數(shù)，并且Riq為具有1至4個(gè)碳的烷基，其中所述噻吩并三唑 并二氮雜卓化合物形成為固體分散體，該固體分散體含有無定形的式（1)所示的噻吩并三 唑并二氮雜卓化合物、或其可藥用的鹽、或其水合物；以及可藥用的聚合物。12. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中由式（1)表示的所述噻吩并三唑并二氮雜卓化合 物獨(dú)立地選自由以下化合物構(gòu)成的組： (i)(S)-2-[4-(4-氯代苯基)-2,3,9_ 三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][l，2,4]三唑并-[4,3_ &][1，4]二氮雜卓-6-基]4-(4-羥苯基）乙酰胺或其二水合物；（11)(5)-{4-(3'-氰基聯(lián)苯-4-基)-2,3,9_三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][l，2,4]三唑并[4,3-a][l，4]二氮雜卓_6_基}乙 酸甲酯；（iii)(S)-{2,3,9-三甲基-4-(4-苯基氨基苯基)-6H-噻吩并[3,2-f][l，2,4]三唑 并[4,3-a][l，4]二氮雜卓-6-基}乙酸甲酯；以及（iv)(S)-{2,3,9-三甲基-4-[4-(3-苯基丙 ?；被?苯基]-6H-噻吩并[3,2-f-][l，2,4]三唑并[4,3-a][l，4]二氮雜卓-6-基}乙酸甲 酯。13. 根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中所述噻吩并三唑并二氮雜卓化合物為(S)-2-(4-(4-氯代苯基)-2,3,9_三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][l，2,4]三唑并[4,3-a][l，4]二氮雜卓- 6-基)-N-(4-羥苯基）乙酰胺二水合物。14. 根據(jù)權(quán)利要求11至13中任一項(xiàng)所述的方法，其所述固體分散體展示出基本不存在 與結(jié)晶性的式（1)所示的噻吩并三唑并二氮雜卓化合物有關(guān)的衍射線的X射線粉末衍射圖 案。15. 根據(jù)權(quán)利要求11至14中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述固體分散體表現(xiàn)出約130°C至 約140 °C的單一的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg)拐點(diǎn)。16. 根據(jù)權(quán)利要求11至15中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述可藥用的聚合物為醋酸羥丙 基甲基纖維素琥珀酸酯，其中噻吩并三唑并二氮雜卓化合物與醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀 酸酯(HPMCAS)的重量比為1:3至1:1。17. 根據(jù)權(quán)利要求11至16中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述式（1)表示的化合物下調(diào) MYD88基因、IRAKI基因、TLR6基因、IL6基因、STAT3基因和TNFRSF17基因中一個(gè)或多個(gè)基因 的表達(dá)。18. 根據(jù)權(quán)利要求11至17中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述式（1)表示的化合物下調(diào)NFKB 通路中涉及的一個(gè)或多個(gè)基因的表達(dá)，所述基因選自IRF4、TNFAIP3和BIRC3。19. 根據(jù)權(quán)利要求11至18中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述患者患有活化的B細(xì)胞彌漫性 大B細(xì)胞淋巴瘤。20. 根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述活化的B細(xì)胞彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤在MYD88 基因、CD79B基因、CARDll基因或野生型TP53基因的一個(gè)或多個(gè)基因中存在伴發(fā)體細(xì)胞突 變。
【文檔編號(hào)】A61P35/00GK105899212SQ201480055171
【公開日】2016年8月24日
【申請(qǐng)日】2014年8月6日
【發(fā)明人】弗朗切斯科·貝爾托尼, 喬治·因吉拉米
【申請(qǐng)人】翁科埃斯克斯有限公司