一種提高槲皮素藥物注射制劑穩(wěn)定性的注射用藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種提高槲皮素藥物注射制劑穩(wěn)定性的注射用藥物組合物及其制備方法。該注射用藥物組合物主要由槲皮素的鹽溶于注射用水，加入枸櫞酸和/或枸櫞酸鈉作為pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)藥液pH值制成的注射用藥物組合物，所述枸櫞酸和/或枸櫞酸鈉的用量為0.1mg～200.0mg/100ml。本發(fā)明能夠使該注射液pH值更加穩(wěn)定，槲皮素降解物質(zhì)較現(xiàn)有技術(shù)大大降低，在避免使用其他增加臨床應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)的助溶劑的情況下，提高槲皮素注射液的澄明度，特別是解決了槲皮素注射液采用現(xiàn)有技術(shù)產(chǎn)品在貯存時(shí)間較長(zhǎng)的情況下出現(xiàn)小白點(diǎn)、白塊、溶液渾濁的問(wèn)題，可以保證產(chǎn)品的可見(jiàn)異物檢查符合藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定，便于臨床用藥和推廣。
【專利說(shuō)明】
一種提高槲皮素藥物注射制劑穩(wěn)定性的注射用藥物組合物
技術(shù)領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體地，涉及一種提高槲皮素藥物注射制劑穩(wěn)定性的注射用藥物組合物。
【背景技術(shù)】
[0002]槲皮素是從中藥野葛中提取的生物堿，具有較好的祛痰、止咳作用，并有一定的平喘作用。
[0003]由于槲皮素在水溶液中溶解性極差，因此將其制成槲皮素鹽酸鹽或槲皮素磷酸鹽以增加其水溶性。目前市售的槲皮素注射液主要有槲皮素鹽酸鹽、槲皮素磷酸鹽的小容量注射液，以及在槲皮素鹽酸鹽、槲皮素磷酸鹽溶液中加入葡萄糖或氯化鈉作為滲透壓調(diào)節(jié)劑制成的大容量注射液。但在制備上述注射液時(shí)，必需將藥液的PH值調(diào)節(jié)到適合人體注射給藥的一定范圍，目前文獻(xiàn)報(bào)道使用的pH值調(diào)節(jié)劑均為氫氧化鈉溶液或使用鹽酸溶液、磷酸溶液，但采用上述PH值調(diào)節(jié)劑制備的槲皮素注射液在長(zhǎng)期貯存和冬季低溫條件下容易析出細(xì)小白點(diǎn)、白塊、溶液渾濁等沉淀物，致使產(chǎn)品的可見(jiàn)異物檢查項(xiàng)不合格?，F(xiàn)有技術(shù)是在溶液中加入聚山梨酯80作為助溶劑，以解決產(chǎn)品出現(xiàn)小白點(diǎn)、白塊、溶液渾濁等沉淀物的問(wèn)題。但聚山梨酯80由于具有溶血和降壓的作用，且在貯存和高溫滅菌過(guò)程中容易酸敗，導(dǎo)致含有聚山梨酯80的注射液臨床應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)較高，給臨床用藥和推廣帶來(lái)不便。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種提高槲皮素藥物注射制劑穩(wěn)定性的注射用藥物組合物。該注射用藥物組合物采用枸櫞酸、枸櫞酸鈉作為PH調(diào)節(jié)劑，并通過(guò)創(chuàng)造性勞動(dòng)發(fā)現(xiàn)采用枸櫞酸、枸櫞酸鈉作為PH調(diào)節(jié)劑時(shí)，藥液pH值更加穩(wěn)定，槲皮素降解物質(zhì)較現(xiàn)有技術(shù)大大降低，在避免使用其他增加臨床應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)的助溶劑的情況下，令人滿意地解決了槲皮素注射液在長(zhǎng)期貯存和冬季低溫條件下容易析出細(xì)小白點(diǎn)、白塊、溶液渾濁的問(wèn)題。
[0005]本發(fā)明解決上述問(wèn)題所采用的技術(shù)方案是:一種提高槲皮素藥物注射制劑穩(wěn)定性的注射用藥物組合物，主要由槲皮素的鹽溶于注射用水，加入滲透壓調(diào)節(jié)劑，并加入枸櫞酸和/或枸橡酸鈉作為pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)藥液pH值制成的注射用藥物組合物，所述枸橡酸和/或枸櫞酸鈉的用量為0.1mg?200.0mg/100ml。
[0006]所述滲透壓調(diào)節(jié)劑為葡萄糖、氯化鈉、木糖醇、甘露醇、果糖中的任意一種或幾種。滲透壓調(diào)節(jié)劑的用量是現(xiàn)有技術(shù)，氯化鈉用量為0.9g/100ml;葡萄糖、木糖醇、甘露醇、果糖用量均為 5g/100ml ?10g/100ml。
[0007]所述槲皮素的鹽包括槲皮素鹽酸鹽、槲皮素磷酸鹽。
[0008]所述槲皮素的鹽的濃度以槲皮素計(jì)算為1mg?10g/100ml。
[0009]所述藥液pH值為3.0?6.0。
[0010]所述槲皮素藥物注射制劑劑型為注射液。
[0011]上述提高槲皮素藥物注射制劑穩(wěn)定性的注射用藥物組合物的制備方法，包括下述步驟:
(1)稱取槲皮素的鹽以槲皮素計(jì)算量0.1g?10g、枸櫞酸和/或枸櫞酸鈉2mg?4.0g；
(2)枸櫞酸、枸櫞酸鈉分別配制成10g/100ml?20g/100ml的溶液，備用；
(3)槲皮素的鹽、氯化鈉加入300C?40 0C的注射用水500ml中，攪拌至完全溶解后，加入的活性炭，所述活性炭用量為0.02g/100ml，攪拌15分鐘，過(guò)濾脫碳；
(4)步驟(3)所得濾液用步驟(2)配置的枸櫞酸和/或枸櫞酸鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為3.0?7.0，加入40 °C以下(30 °C?40 °C )的注射用水至I OOOml;
(5)將步驟(4)所得藥液過(guò)濾至澄清，灌裝，滅菌，即得。
[00?2] 所述步驟(I)中枸橡酸用量為Img?2.0g、枸橡酸鈉用量為Img?2.0g。
[0013]所述步驟(I)中還包括滲透壓調(diào)節(jié)劑9.0g。
[0014]所述滲透壓調(diào)節(jié)劑為氯化鈉。
[0015]上述方案中，加入枸櫞酸和/或枸櫞酸鈉是指加入的可以是枸櫞酸、枸櫞酸鈉中的任一種，或者是枸櫞酸、枸櫞酸鈉以任意比例配比；在步驟(2)中，加入的枸櫞酸、枸櫞酸鈉中的一種，則制成一種溶液，如包括枸櫞酸、枸櫞酸鈉兩種，則分別配制成溶液備用;槲皮素的鹽、滲透壓調(diào)節(jié)劑的用量可采用現(xiàn)有技術(shù)的用量，根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)的用量調(diào)整。
[0016]綜上所述，本發(fā)明的有益效果是:本發(fā)明通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，在槲皮素藥物注射制劑中，采用枸櫞酸、枸櫞酸鈉作為PH調(diào)節(jié)劑時(shí)，藥液pH值更加穩(wěn)定，槲皮素降解物質(zhì)較現(xiàn)有技術(shù)大大降低，在避免使用其他增加臨床應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)的助溶劑的情況下，令人滿意地解決了槲皮素注射液采用現(xiàn)有技術(shù)產(chǎn)品在貯存過(guò)程中容易析出細(xì)小白點(diǎn)、白塊、溶液渾濁的問(wèn)題，可以保證槲皮素注射液在貯存過(guò)程中能夠穩(wěn)定的保持注射液的可見(jiàn)異物檢測(cè)符合藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定，便于臨床用藥和推廣。
[0017]本發(fā)明通過(guò)創(chuàng)造性勞動(dòng)，對(duì)槲皮素注射液中析出的細(xì)小白點(diǎn)、白塊、溶液渾濁的原因進(jìn)行分析和研究，確定沉淀物質(zhì)主要是原料游離堿析晶和少量降解產(chǎn)物，出現(xiàn)上述原因可能與溶液的PH值以及pH調(diào)節(jié)劑所用酸、堿的種類有關(guān)。因此使用枸櫞酸鈉作為pH調(diào)節(jié)劑，并使用枸櫞酸作為PH值反調(diào)節(jié)劑，在避免使用其他增加臨床應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)的助溶劑的情況下，以解決本品在長(zhǎng)期貯存和冬季低溫條件下容易析出細(xì)小白點(diǎn)、白塊、溶液渾濁的問(wèn)題。
【具體實(shí)施方式】
[0018]下面結(jié)合實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明，但本發(fā)明的實(shí)施方式不限于此。
[0019]實(shí)施例1
一種提高槲皮素藥物注射制劑穩(wěn)定性的注射用藥物組合物的制備方法，包括下述步驟:(I)稱取原料藥以槲皮素計(jì)算量0.1g?100g、氯化鈉9.0g、枸橡酸Img?2.0g、枸橡酸鈉Img?2.0g; (2)枸櫞酸、枸櫞酸鈉分別配制成10%?20%的溶液，備用。(3)加入40 °C以下的注射用水500ml中，攪拌至完全溶解后，加入0.02%(g/ml)的活性炭，攪拌15分鐘，過(guò)濾脫碳。
(4)濾液用枸櫞酸或枸櫞酸鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為3.0?7.0，加入40°C以下的注射用水至1000ml； (5)藥液過(guò)濾至澄清，灌裝，滅菌，即得。
[0020]本實(shí)施例具體各組分的成分及其含量如下:
鹽酸槲皮素0.8g
氯化鈉9.0g 枸櫞酸1.0g
枸櫞酸鈉2.0g
枸櫞酸、枸櫞酸鈉分別配制成10%?20%的溶液，備用。鹽酸槲皮素、氯化鈉加入40 0C以下的注射用水500ml中，攪拌至完全溶解后，加入0.02%的活性炭(即活性炭用量為0.02g/100ml)，攪拌15分鐘，過(guò)濾脫碳。濾液用枸櫞酸或枸櫞酸鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為3.8?4.2，加入40°C以下的注射用水至1000ml。藥液過(guò)濾至澄清，灌裝，滅菌，即得。
[0021]實(shí)施例2
或者，上述提高槲皮素藥物注射制劑穩(wěn)定性的注射用藥物組合物按下述步驟制備:
(I)稱取原料藥以槲皮素計(jì)算量0.1g?10g、枸橡酸Img?2.0g、枸橡酸鈉Img?2.0g;
(2)枸櫞酸、枸櫞酸鈉分別配制成10%?20%的溶液，備用。(3)加入40 °C以下的注射用水500ml中，攪拌至完全溶解后，加入0.02%(g/ml)的活性炭，攪拌15分鐘，過(guò)濾脫碳。(4)濾液用枸櫞酸或枸櫞酸鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為3.0?7.0，加入40°C以下的注射用水至100ml ； (5)藥液過(guò)濾至澄清，灌裝，滅菌，即得。
[0022]本實(shí)施例具體各組分的成分及其含量如下:
鹽酸槲皮素20g
枸櫞酸1.0g
枸櫞酸鈉2.0g
枸櫞酸、枸櫞酸鈉分別配制成10%?20%的溶液，備用。鹽酸槲皮素加入40°C以下的注射用水500ml中，攪拌至完全溶解后，加入0.02%的活性炭(即活性炭用量為0.02g/100ml)，攪拌15分鐘，過(guò)濾脫碳。濾液用枸櫞酸或枸櫞酸鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為3.8?4.2，加入40°C以下的注射用水至100ml ο藥液過(guò)濾至澄清，灌裝，滅菌，即得。
[0023]實(shí)施例3
槲皮素氯化鈉注射液穩(wěn)定性比較試驗(yàn)
利用本發(fā)明所制得槲皮素氯化鈉注射液的可見(jiàn)異物檢測(cè)符合藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定，且溶液穩(wěn)定性很好，在避免使用其他增加臨床應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)的助溶劑的情況下，解決了槲皮素氯化鈉注射液在貯存過(guò)程中易出現(xiàn)小白點(diǎn)、白塊、溶液渾濁等問(wèn)題。利用本發(fā)明所制得的槲皮素氯化鈉注射液按照中國(guó)藥典2005年版二部附錄XIXC藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則的相關(guān)要求，分別考察了在25 °C放置24個(gè)月、40 °C放置6個(gè)月、60 °C放置1天、O?5 °C低溫放置20天藥物穩(wěn)定性，結(jié)果在上述試驗(yàn)條件下產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)均符合本品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。
[0024]藥理實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明:利用本發(fā)明所制得的穩(wěn)定的槲皮素氯化鈉注射液無(wú)溶血性、無(wú)過(guò)敏性、無(wú)刺激性，符合注射給藥的要求。
[0025]根據(jù)上述結(jié)果可知，本發(fā)明的槲皮素藥物注射制劑能夠提高槲皮素注射液的澄明度，特別是在槲皮素注射貯存時(shí)間較長(zhǎng)的情況下，能夠穩(wěn)定的保持注射液的可見(jiàn)異物檢測(cè)符合藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定，解決了槲皮素藥物采用現(xiàn)技術(shù)產(chǎn)品在貯存時(shí)間較長(zhǎng)的情況下出現(xiàn)小白點(diǎn)、白塊、溶液渾濁的問(wèn)題，可以保證產(chǎn)品的可見(jiàn)異物檢查符合藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定，便于臨床用藥和推廣。
[0026]如上所述，便可較好的實(shí)現(xiàn)本發(fā)明。
【主權(quán)項(xiàng)】
1.一種提高槲皮素藥物注射制劑穩(wěn)定性的注射用藥物組合物，其特征在于，主要由槲皮素的鹽溶于注射用水，加入枸櫞酸和/或枸櫞酸鈉作為pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)藥液pH值制成的注射用藥物組合物，所述枸櫞酸和/或枸櫞酸鈉的用量為0.1mg?200.0mg/100ml。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種提高槲皮素藥物注射制劑穩(wěn)定性的注射用藥物組合物，其特征在于，還包括滲透壓調(diào)節(jié)劑，所述滲透壓調(diào)節(jié)劑為葡萄糖、氯化鈉、木糖醇、甘露醇、果糖中的任意一種或幾種。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種提高槲皮素藥物注射制劑穩(wěn)定性的注射用藥物組合物，其特征在于，所述槲皮素的鹽包括槲皮素鹽酸鹽、槲皮素磷酸鹽。4.根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的一種提高槲皮素藥物注射制劑穩(wěn)定性的注射用藥物組合物，其特征在于，所述槲皮素的鹽的濃度以槲皮素計(jì)算為1mg?10g/100ml。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種提高槲皮素藥物注射制劑穩(wěn)定性的注射用藥物組合物，其特征在于，所述藥液pH值為3.0?6.0。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種提高槲皮素藥物注射制劑穩(wěn)定性的注射用藥物組合物，其特征在于，所述槲皮素藥物注射制劑劑型為注射液。
【文檔編號(hào)】A61K47/12GK105902487SQ201610310123
【公開(kāi)日】2016年8月31日
【申請(qǐng)日】2016年5月12日
【發(fā)明人】周潔
【申請(qǐng)人】成都易創(chuàng)思生物科技有限公司