苯酚茶酸素在制備治療或預(yù)防呼吸系統(tǒng)疾病藥物中的應(yīng)用
【專利摘要】本發(fā)明公開了苯酚茶酸素及其制備方法，在治療或預(yù)防呼吸系統(tǒng)疾病藥物中的應(yīng)用，所述應(yīng)用包括：附有苯酚茶酸素層的口罩，充有苯酚茶酸素液體的噴霧器，苯酚茶酸素口服片，和苯酚茶酸素口服液。這些應(yīng)用可以使暴露于霧霾的人群免受或少受霧霾所帶來的健康的損傷；降低至少肺部和上呼吸道感染，肺部疾患，及癌癥發(fā)病率；除此之外，凡是有粉塵存在的工業(yè)環(huán)境都可受益。另外，在流感高發(fā)季節(jié)，使用苯酚茶酸素制劑可以有效地防止流感對人身的侵入及防止流感的傳播。
【專利說明】
苯酚茶酸素在制備治療或預(yù)防呼吸系統(tǒng)疾病藥物中的應(yīng)用
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及一種苯酚茶酸素及其制備和應(yīng)用，本品用于污染區(qū)域、病毒傳染區(qū)域、 有毒化學(xué)工作區(qū)和各種粉塵工作環(huán)境內(nèi)的個人防護。
【背景技術(shù)】
[0002] 霾的組成成分非常復(fù)雜，包括數(shù)百種大氣化學(xué)顆粒物質(zhì)。其中有害健康的主要是 直徑小于10微米的氣溶膠粒子，如礦物顆粒物、海鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、有機氣溶膠粒子、燃 料和汽車廢氣等，它能直接進入并粘附在人體呼吸道和肺泡中，尤其是亞微米粒子會分別 沉積于上、下呼吸道和肺泡中，引起急性鼻炎和急性支氣管炎等病癥。對于支氣管哮喘、慢 性支氣管炎、阻塞性肺氣腫和慢性阻塞性肺疾病等慢性呼吸系統(tǒng)疾病患者，霧霾天氣可使 病情急性發(fā)作或急性加重。如果長期處于這種環(huán)境還會誘發(fā)肺癌。近30年來，我國公眾吸煙 率不斷下降，但肺癌患病率卻上升了4倍多。這可能與霧霾天增加有一定的關(guān)系。霧霾對人 體心腦血管疾病的影響也很嚴重，會阻礙正常的血液循環(huán)，導(dǎo)致心血管病、高血壓、冠心病、 腦溢血，可能誘發(fā)心絞痛、心肌梗塞、心力衰竭等。另外，濃霧天氣壓比較低，人會產(chǎn)生一種 煩躁的感覺，血壓自然會有所增高。再一方面霧天往往氣溫較低，一些高血壓、冠心病患者 從溫暖的室內(nèi)突然走到寒冷的室外，血管熱脹冷縮，也可使血壓升高，導(dǎo)致中風(fēng)、心肌梗死 的發(fā)生。
[0003] 盡管本領(lǐng)域技術(shù)人員已經(jīng)意識到了霧霾對人體呼吸系統(tǒng)所造成的嚴重危害，但是 目前本領(lǐng)域現(xiàn)有技術(shù)仍然缺乏有效的藥物和辦法能夠減輕或者預(yù)防這種危害。
[0004] 二氫楊梅素，來源于葡萄科蛇葡萄屬的一種野生木質(zhì)藤本植物，其中主要活性成 分為黃酮類化合物，此類物質(zhì)具有清除自由基、抗氧化、抗血栓、抗腫瘤、消炎等多種奇特功 效。二氫楊梅素的合成方法已經(jīng)非常成熟，并且多種多樣的技術(shù)存在于原料供應(yīng)業(yè)。但是不 論是天然提取的或是合成的二氫楊梅素都具有對光照和高溫的易感性，光照后成分降低易 分解，不宜長期保存。作為藥用，效果降低;另外二氫楊梅素也存在水溶性較低等問題。
[0005] 苯酚茶酸素對金黃色葡萄球菌和枯草桿菌的強烈抑制作用，也有對黃曲霉，黑曲 霉，青霉和交鏈孢的抑制作用。苯酚茶酸素有對金黃色葡萄球菌和綠膿桿菌的抑制作用。但 是作用機制不詳。苯酚茶酸素屬黃酮類化合物，存在于許多植物的花、葉、果實中，多以苷的 形式存在，如蘆丁 (蕓香苷），槲皮苷，金絲桃苷等，經(jīng)生物合成可以制出苯酚茶酸素。
[0006] 鑒于現(xiàn)有技術(shù)在控制霧霾損傷領(lǐng)域存在著諸多技術(shù)問題，本發(fā)明意欲提供一種化 合物及在制備治療或預(yù)防呼吸系統(tǒng)疾病藥物中的應(yīng)用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 基于現(xiàn)有技術(shù)存在的問題，本發(fā)明提供了苯酚茶酸素在制備治療或預(yù)防呼吸系統(tǒng) 疾病藥物中的應(yīng)用。
[0008] 在一個優(yōu)選的實施方案中，所述呼吸系統(tǒng)疾病包括呼吸道細菌性感染性疾病、呼 吸道病毒性感染性疾病、支氣管哮喘、慢性支氣管炎、阻塞性肺氣腫、慢性阻塞性肺疾病、以 及由吸入直徑小于10微米的氣溶膠粒子引起的急性鼻炎、急性支氣管炎。
[0009]優(yōu)選地，所述苯酚茶酸素被制備為氣霧劑。
[0010]更為優(yōu)選地，所述氣霧劑中的苯酚茶酸素以〇.5mg/L，壓力40psi噴出。
[0011] 在一個優(yōu)選的實施方案中，所述苯酚茶酸素被制備為膠凍劑。
[0012] 優(yōu)選地，所述苯酚茶酸素被制備為瓊脂膠凍劑。
[0013] 在一個優(yōu)選的實施方案中，所述苯酚茶酸素被制備為口服液制劑。
[0014] 優(yōu)選地，所述苯酚茶酸素的濃度為3-8毫克/毫升。
[0015] 在一個優(yōu)選的實施方案中，所述苯酚茶酸素被用于制備一種防霧霾口罩，所述口 罩分為外中內(nèi)3層，所述中層由一層具有過濾除菌功能的無紡布構(gòu)成，所述苯酚茶酸素被噴 涂于無紡布之上。
[0016] 優(yōu)選地，所述無紡布涂布苯酚茶酸素的濃度為0.5毫克/厘米2。
[0017] 本發(fā)明提供了苯酚茶酸素在制備治療或預(yù)防呼吸系統(tǒng)疾病藥物中的應(yīng)用。實施數(shù) 據(jù)顯示：
[0018] 苯酚茶酸素具有良好的抗霧霾效果：苯酚茶酸素吸入(濃度0.5毫克/升）或口服 (0.5毫克/公斤體重)具有顯著的防治治療由于空氣污染、環(huán)境污染而引起的呼吸系統(tǒng)不適 及損傷的作用和效果；
[0019] 苯酚茶酸素還顯示出濃度依賴性的抑制人類甲型流感(H1N1)病毒感染，可以預(yù)防 或治療抗人類甲型流感(H1N1)病毒感染，其藥效強度是金剛烷胺抗病毒效果的三倍以上， 超出其他黃酮類化合物的幾十倍。
[0020] 苯酚茶酸素還顯示出濃度依賴性的對抗鏈球菌等細菌引起的呼吸道感染的效果， 能明顯縮短感染病程。
[0021] 苯酚茶酸素在指定用藥范圍內(nèi)具有無毒安全無副作用，是一個理想的可用來防治 治療霧霾引起的，及環(huán)境污染和工業(yè)環(huán)境所造成的對人體的危害，防止及對抗甲型流感 (H1N1)病毒及由口腔進入的其他病毒感染，及細菌性呼吸系統(tǒng)不適及損傷的產(chǎn)品。
[0022] 本發(fā)明公開的苯酚茶酸素在制備治療或預(yù)防呼吸系統(tǒng)疾病藥物中的應(yīng)用可以包 括:附有苯酚茶酸素層的口罩，充有苯酚茶酸素液體的噴霧器，苯酚茶酸素口服片，和苯酚 茶酸素口服液。（注：按一般成年人每分鐘呼吸15次左右，每次吸入空氣1L左右。大概是15 升/分鐘）。
[0023] 這些應(yīng)用可以使暴露于霧霾的人群免受或少受霧霾所帶來的健康的損傷;降低至 少肺部和上呼吸道感染，肺部疾患，及癌癥發(fā)病率;除此之外，凡是有粉塵存在的工業(yè)環(huán)境 都可受益。另外，在流感高發(fā)季節(jié)，使用苯酚茶酸素制劑可以有效地防止流感對人身的侵入 及防止流感的傳播。
[0024] 慢性大劑量口服苯酚茶酸素(0.5克/公斤體重），沒有對基礎(chǔ)代謝率產(chǎn)生影響。苯 酚茶酸素是安全的。
【附圖說明】
[0025] 圖1.苯酚茶酸素吸入式給藥預(yù)防霧霾損害鼠肺器官觀察對照圖；
[0026] 圖2.苯酚茶酸素抑制狗腎細胞感染甲型流感(H1N1)病毒的劑量依賴曲線圖；
[0027] 圖3.苯酚茶酸素瓊脂凍給法對抗呼吸系統(tǒng)感染的動物行為能力分析示意圖；
[0028]圖4.苯酚茶酸素對基礎(chǔ)代謝率影響的分析圖；
[0029]圖5.苯酚茶酸素的藥物動力學(xué)測定結(jié)果圖。
【具體實施方式】
[0030] 下面結(jié)合具體實施例來進一步描述本發(fā)明，本發(fā)明的優(yōu)點和特點將會隨著描述而 更為清楚。但這些實施例僅是范例性的，并不對本發(fā)明的保護范圍構(gòu)成任何限制。
[0031] 實施例1.苯酚茶酸素制備
[0032] 本發(fā)明所述的苯酚茶酸素(PDT0P)，是合成出來的黃酮類化合物。又名苯酚二氫楊 梅素（英文名稱：Piperidinium2，3-dihydroxy-5-((2R，3R)-3,5,7-trihyd;roxy-4-oxochroman-2-y1)phenolate,PDTOP)
[0034]本發(fā)明所述的苯酚茶酸素的制備方法：
[0035] 將五毫摩爾（5mmol，1.6g)二氫楊梅素加入到20毫升甲醇溶解30分鐘，將溶解的溶 液放置入冰槽，用5.5毫摩爾的哌啶，在-10 °C的氬氣存在下滴定入二氫楊梅素甲醇液，放置 20分鐘使其反應(yīng)完全，然后，在低壓真空情況下濃縮反應(yīng)液，過濾后，用甲醇洗三遍即可獲 得苯酚茶酸素(約2g)。
[0036] 二氫楊梅素的制備方法：
[0037] 紫杉葉素二氫橡黃素在黃酮羥化酶和黃酮單氧化酶存在下常溫反應(yīng)，成為二氫楊 梅素。其化學(xué)反應(yīng)式如下：
[0039]苯酚茶酸素的制備：
[0041] 二氫楊梅素屬黃酮類化合物，存在于許多植物的花、葉、果實中，多以苷的形式存 在，如蘆丁 (蕓香苷），槲皮苷，金絲桃苷等。
[0042] 二氫楊梅素的來源可以是從枳具子，藤茶，杜鵑科花類，和松類葉/籽的自然產(chǎn)物 中提取，也可以是合成。兩種方法在中國已經(jīng)形成大規(guī)模生產(chǎn)模式。但是由于對光照的易感 性和溶解度低的特點，使得二氫楊梅素在使用上受到了局限，藥用效果也會存在不穩(wěn)定。制 成苯酚茶酸素后，可以使二氫楊梅素應(yīng)有的藥效穩(wěn)定，而且使用藥計量減少5倍之多。
[0043] 實施例2.防治霧霾的動物實驗
[0044] 實驗動物:常規(guī)實驗白鼠，雄性/雌性，分別為300/275克體重。6只一組；
[0045] 實驗藥物:苯酚茶酸素；
[0046] 實驗藥物用量及配置：
[0047] 1 )0.5毫克/公斤體重;或
[0048] 2)制成苯酚茶酸素溶液:0.5毫克/升(0.5毫克苯酚茶酸素溶于一升生理鹽水）；或
[0049] 3)將瓊脂1克放入100毫升實驗用水，煮沸后放入0.05克苯酚茶酸素，攪勻后放涼 至成凍狀。按300克體重實驗白鼠給1 cm3瓊脂凍(含0.5毫克苯酚茶酸素）。或
[0050] 4)測定代謝率用：1cm3瓊脂凍含0.2克苯酚茶酸素?；?br>[0051 ] 5)毒性測定用：1cm3瓊脂凍含0.2克苯酚茶酸素。
[0052](備注：以500毫克/lcm3給75000克體重人體為準，500毫克/75000克體重= x/300 克實驗白鼠，X = 2毫克。配置100毫升需加0.2苯酚茶酸素）。
[0053]苯酚茶酸素對抗霧霾效果：
[0054] 分組及實驗步驟：
[0055] 前三日每日：
[0056] A:正常組，指在實驗中，試驗氣霧器使用正?？諝猓?%⑶2/95%02，10分鐘持續(xù)輸 入。
[0057] B:受污染組，指在實驗中，試驗氣霧器使用S02 500yg/m3(濃度0.5yg/L)，氣壓力 40psi，10分鐘持續(xù)輸入。
[0058] C:受污染治療組，指在實驗中，試驗氣霧器使用S02 500yg/m3(濃度5微克/升)并混 入苯酚茶酸素0.5微克/升，壓力40psi，10分鐘持續(xù)輸入。停止S02輸入后，繼續(xù)苯酚茶酸素 輸入并混入5 % C02/95 % 02，持續(xù)輸入30分鐘。
[0059]第四日：同組動物的半數(shù)，急速取出兩側(cè)肺臟拍照。余下半數(shù)送病理切片。
[0060] 防治霧霾的實驗結(jié)果：
[0061] 圖1，A至C為從各實驗組獲取的肺器官。A:正常組，B:受污染組，C:受污染治療組。 相對應(yīng)的D至F為從各實驗組獲取的肺器官的病理切片。
[0062] 和正常組(A)比較，受污染組(B)在受到S02 500yg/m3處理三天后，肺器官呈現(xiàn)嚴重 充血，肺部邊緣成不張狀態(tài)。和受污染組(B)比較，受污染治療組(C)在受到S02 500yg/m3并 混入苯酚茶酸素0.5微克/升處理三天后，肺器官充血明顯減少，肺部邊緣沒有不張形成。其 外觀相似于正常組(A)。在進一步的病理切片檢測中可見，和正常組的切片(D)比較，受污染 組的切片(E)在受到S0 2500yg/m3處理三天后，肺泡內(nèi)呈現(xiàn)嚴重的炎性細胞浸潤，充血。而受 污染治療組的切片(F)在接受苯酚茶酸素給藥后，炎性細胞浸潤，充血明顯減少。
[0063]由此實驗證明，在有空氣污染的情況下，以吸入的方式給苯酚茶酸素可以明顯防 止或減輕空氣污染對于肺器官的損害。
[0064]實施例3.苯酚茶酸素對抗甲型流感(H1N1)病毒感染的實驗 [0065]用甲型流感(H1N1)病毒252( ±34)微克/毫升顆粒，測定給苯酚茶酸素抗病毒作 用。H1N1病毒顆粒在含有苯酚茶酸素的培養(yǎng)基中和狗腎細胞共同培養(yǎng)總共2小時，后洗滌3 次。經(jīng)過濾器過濾，用常用培養(yǎng)液除去未結(jié)合的化合物。病毒顆粒被收集后用直接結(jié)合測定 法分析病毒一苯酚茶酸素結(jié)合部分和未結(jié)合部分，然后進行比較。
[0066]結(jié)果表明苯酚茶酸素具有明顯的劑量依賴性的對H1N1病毒感染抑制作用（圖2)。 苯酚茶酸素對H1N1的50%抑制濃度（IC5Q)為2.4微克/毫升(8μΜ)，而100%的抑制H1N1病毒 感染的濃度（ICkx))微克/毫升(27μΜ)。
[0067]進一步對苯酚茶酸素抑制Η1Ν1病毒的機理進行了分析，結(jié)果證明，苯酚茶酸素是 通過結(jié)合于Η1Ν1流感病毒顆粒，阻斷Η1Ν1流感病毒進入和/或識別宿主細胞，從而達到抑制 Η1Ν1病毒的感染。而且，這種抑制作用是苯酚茶酸素濃度依賴性的。和已知的抗流感藥物比 較，金剛烷胺的Η1Ν1 50 %抑制濃度是27μΜ，也就是苯酚茶酸素抗人類甲型流感Η1Ν1病毒能 力是三倍以上，而且對Η1Ν1的結(jié)合不是非具體的。苯酚茶酸素的抑制人類甲型流感Η1Ν1病 毒超出其他黃酮類化合物的幾十倍。
[0068]實施例4.苯酚茶酸素對抗呼吸系統(tǒng)感染的動物實驗 [0069] 1.苯酚茶酸素瓊脂凍給法
[0070] 分組及實驗步驟：
[0071] 實驗白鼠，經(jīng)上門牙，將100μΙ的鏈球菌制劑(培養(yǎng)基)放置到口腔中，除去實驗白 鼠的液體攝入。在感染后第1天和第7感染，評估炎癥。
[0072] A:正常組，指在實驗中，將100μΙ(微升）生理鹽水放置到口腔中后，除去實驗白鼠 的液體攝入30分鐘。從第一天開始，每天給lcm3無藥瓊脂凍，共7天；
[0073] B:受污染組，指在實驗中，將100μΙ的鏈球菌制劑(培養(yǎng)基)放置到□腔中后，除去 實驗白鼠的液體攝入30分鐘。從第一天開始，每天給1 cm3無藥瓊脂凍，共7天；
[0074] C:受污染治療組，指在實驗中，將100μΙ的鏈球菌制劑(培養(yǎng)基)放置到□腔中后， 除去實驗白鼠的液體攝入30分鐘。從第一天開始，每天給1 cm3苯酚茶酸素瓊脂凍兩次(早8 和晚8時），共7天。
[0075] 2,苯酚茶酸素素吸入法
[0076] A:正常組，指在實驗中，將100μΙ(微升）生理鹽水放置到口腔中后，除去實驗白鼠 的液體攝入30分鐘。從第一天開始，每天給5 %C02/95 %02，壓力40psi，10分鐘持續(xù)輸入，共7 天；
[0077] B:受污染組，指在實驗中，將100μΙ的鏈球菌制劑(培養(yǎng)基)放置到□腔中后，除去 實驗白鼠的液體攝入30分鐘。從第一天開始，每天給5 % C02/95 % 02，壓力40psi，10分鐘持續(xù) 輸入，共7天；
[0078] C:受污染治療組，指在實驗中，將100μΙ的鏈球菌制劑(培養(yǎng)基)放置到□腔中后， 除去實驗白鼠的液體攝入30分鐘。從第一天開始，每天給5%C02/95%02并混入苯酚茶酸素 0 · 5mg/L，壓力40ps i，10分鐘持續(xù)輸入，共7天。
[0079] 第7天和14天，所有實驗白鼠被帶進行為測試，來測定動物受感染后的活動能力。 完成之后，動物被進行病理解剖。
[0080] 圖3是呼吸系統(tǒng)感染的實驗結(jié)果。白柱是正常組，黑柱是感染組第7天測試，灰柱是 感染組第14天測試。深藍柱是感染組加給藥組第7天測試，淺藍柱是感染組加給藥組第14天 測試。
[0081 ]和正常組(A)比較，受感染組(B，感染組)在受到1 ΟΟμΙ的鏈球菌制劑(培養(yǎng)基)感染 后，在第7天的活動能力測試中，體能明顯下降，顯示活動能力降低(A);而和受感染組(Β，感 染組）比較，受感染治療組(C，感染組+苯酚茶酸素)在受到感染后，接受每天lcm 3苯酚茶酸 素瓊脂凍兩次(早8和晚8時），共7天的處理后，顯示活動能力明顯加強(A，綠色）?；煤虲)表 示動物特有的探索能力。受感染組顯示明顯的對周圍無興趣;而受感染治療組則顯示出和 正常組相同的探索能力。
[0082] 比較感染后恢復(fù)所需時間，受感染組在受感染兩周后都沒有明顯自行恢復(fù)的跡 象。而感染治療組在受感染后一周顯示明顯的體力恢復(fù)，兩周后顯示完全恢復(fù)體力。
[0083] 給lcm3苯酚茶酸素瓊脂凍法和槲皮素吸入法(5mg/L)的效果相似，這種給藥效果 時是時間依賴性的。動物體力的恢復(fù)是由于給藥所引起的。
[0084]由此實驗證明，在有感染的情況下，給lcm3苯酚茶酸素瓊脂凍法和苯酚茶酸素吸 入法(〇.5mg/L)，可以明顯防止及減輕感染對于呼吸系統(tǒng)的損害。
[0085]實施例5.噴涂有苯酚茶酸素的一次性復(fù)式抗霾口罩及過濾效能 [0086] 一次性復(fù)式抗霾口罩外中內(nèi)三層，由專業(yè)用于醫(yī)療衛(wèi)生的纖維無紡布內(nèi)做成內(nèi)外 兩層，中間由一層過濾防菌達99 %的無紡布。中層尺寸：15 X 8厘米2，表面涂有苯酚茶酸素， 1毫克/1厘米2。鼻梁處采用環(huán)保型全塑條，不含任何金屬，配帶透汽，舒適。
[0087] 規(guī)格：17·5Χ9·5厘米2,5只/袋(一周分)或50只/盒，2000個/箱。
[0088] 中層苯酚茶酸素配制:苯酚茶酸素溶于消毒凈水，充分混勻后(混懸液或懸濁液）， 均勻噴涂于中層表面，烘干(120厘米2需要120毫克DS)。
[0089] 口罩保存:常溫保存。為保證質(zhì)量，開盒后避光。存放期為兩年。
[0090] 口罩生產(chǎn)環(huán)境要求:一般無菌(指無病原菌）
[0091] 該實施例產(chǎn)品的過濾效果測定：
[0092] 由專業(yè)用于醫(yī)療衛(wèi)生的纖維無紡布內(nèi)做成內(nèi)外兩層，中間再加涂有苯酚茶酸素 (0.5毫克/1厘米2)的特殊夾層。將此復(fù)合纖維無紡布層固定于直徑10公分圓筒內(nèi)。用試驗 氣霧器噴出混入S0 2 500yg/m3的空調(diào)排出氣體，氣壓力40ps i，持續(xù)10分鐘。用迪拉斯 (Dylos)空氣質(zhì)量監(jiān)測儀檢測結(jié)果，復(fù)合纖維無紡布層（口罩)可以過濾PM彡10顆粒及有害 氣體。濾過率達8 5 %以上。
[0093] 本實施例產(chǎn)品可以用于防護空氣中懸浮顆粒對人體的危害，適用于污染區(qū)域、病 毒傳染可能區(qū)域和傳染病流行期間各類人員的防護，還可用于有毒化學(xué)、礦山工作人員，花 粉過敏人員及各種工業(yè)區(qū)及工作環(huán)境內(nèi)的個人防護以及軍隊生化武器的單兵防護。
[0094]實施例6.苯酚茶酸素對基礎(chǔ)代謝率影響
[0095]為了證明苯酚茶酸素的安全性，首先大劑量苯酚茶酸素(0.6克/公斤體重，此實驗 用藥量的300倍），每日經(jīng)口給藥總計半年，對基礎(chǔ)代謝進行了測定（圖4) 至D)分別是體 重，液體攝取，食物攝取和排除。圓符號代表對照組（無藥瓊脂凍），三角符號代表給藥組 (lcm3瓊脂凍含0.5毫克苯酚茶酸素）。每兩天測定指標(biāo)一次。
[0096]在整體測試中，兩組的各項指標(biāo)沒有顯著差異。
[0097]此實驗證明，慢性大劑量口服苯酚茶酸素，沒有對基礎(chǔ)代謝率產(chǎn)生影響，苯酚茶酸 素是安全的。
[0098]實施例7.苯酚茶酸素的藥動力學(xué)測定
[0099]為了更好地了解苯酚茶酸素的開發(fā)潛力，我們又用MS-HPLC方法，對苯酚茶酸素的 藥物動力學(xué)進行了測定。
[0100]圖5顯示結(jié)果是從雄性實驗白鼠（體重240±20克）獲得。如圖所示，共分五個劑量 組(η = 8/組）。第一天，給動物口服苯酚茶酸素之后，15分，30分，1小時，4小時及8小時時間 點采血取血清，測試苯酚茶酸素含量（圖5Α)。又在第14天，重復(fù)試驗和給藥劑量，以觀察動 物體是否產(chǎn)生耐藥(耐受)性（圖5Β)。
[0101] 這組實驗證明，苯酚茶酸素給藥，可以產(chǎn)生劑量依賴性血液中苯酚茶酸素濃度升 高。藥物動力學(xué)表明苯酚茶酸素的最大濃度和平臺值超過25.0毫克/公斤。沒有發(fā)現(xiàn)動物體 對苯酚茶酸素產(chǎn)生耐藥性。
[0102] 苯酚茶酸素（口服后），血清清除率是8小時；
[0103] 苯酚茶酸素（口服后)的體內(nèi)最大濃度(Cmax)是30-40分鐘；
[0104] 苯酚茶酸素(急性重復(fù)口服，間隔兩周），未見藥效降低；
[0105] 苯酚茶酸素(慢性口服，常用口服劑量300倍，每日，持續(xù)6個月），慢性及大量口服 未發(fā)現(xiàn)苯酚茶酸素在器官的存留和沉積。因此苯酚茶酸素在使用上是安全的。
【主權(quán)項】
1. 苯酚茶酸素在制備治療或預(yù)防呼吸系統(tǒng)疾病藥物中的應(yīng)用。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，所述呼吸系統(tǒng)疾病包括呼吸道細菌性感染性疾病、呼吸 道病毒性感染性疾病、支氣管哮喘、慢性支氣管炎、阻塞性肺氣腫、慢性阻塞性肺疾病、以及 由吸入直徑小于10微米的氣溶膠粒子引起的急性鼻炎、急性支氣管炎。3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的應(yīng)用，其特征在于，所述苯酚茶酸素被制備為氣霧劑。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的應(yīng)用，其特征在于，所述氣霧劑中的苯酚茶酸素以0.5毫克/ 升，壓力40psi噴出。5. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的應(yīng)用，其特征在于，所述苯酚茶酸素被制備為膠凍劑。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，其特征在于，所述苯酚茶酸素被制備為瓊脂膠凍劑。7. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的應(yīng)用，其特征在于，所述苯酚茶酸素被制備為片劑或者口 服液制劑。8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其特征在于，所述苯酚茶酸素的濃度為0.5毫克/升。9. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的應(yīng)用，其特征在于，所述苯酚茶酸素被用于制備一種防霧 霾口罩，所述口罩分為外中內(nèi)3層，所述中層由一層具有過濾除菌功能的無紡布構(gòu)成，所述 苯酚茶酸素被噴涂于無紡布之上。10. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其特征在于，所述無紡布涂布苯酚茶酸素的濃度為0.5 毫克/厘米2。
【文檔編號】A61P31/12GK105902534SQ201610245525
【公開日】2016年8月31日
【申請日】2016年4月19日
【發(fā)明人】梁京
【申請人】梁京