一種用于甲狀腺癌骨轉(zhuǎn)移疼痛的藥物制劑及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于中醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種用于甲狀腺癌骨轉(zhuǎn)移疼痛的藥物制劑及其制備方法。該藥物制劑由九龍?zhí)?、駁骨丹、雙參、熟地黃、淫羊藿、香附、牛馬藤、黑皮跌打、散瘀草、鐵棒錘為藥用原料按照一定的比例制成。諸藥合而為之，有活血散瘀，行氣止痛，補(bǔ)腎強(qiáng)骨，通經(jīng)活絡(luò)之功效?？捎行д{(diào)整機(jī)體陰陽、氣血、臟腑功能的平衡，達(dá)到修復(fù)骨轉(zhuǎn)移引起的骨質(zhì)破壞，緩解癌痛，控制腫瘤轉(zhuǎn)移的作用，臨床應(yīng)用安全、可靠，患者耐受性好，值得臨床推廣。
【專利說明】
一種用于甲狀腺癌骨轉(zhuǎn)移疼痛的藥物制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于中醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種用于甲狀腺癌骨轉(zhuǎn)移疼痛的藥物制劑及其 制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 甲狀腺癌在內(nèi)分泌腫瘤和頭頸腫瘤中均占第一位，約占整個(gè)人體實(shí)體腫瘤的1 %， 病理類型主要分為乳頭狀癌、濾泡狀癌、未分化癌、髓樣癌等，主要臨床表現(xiàn)為頸部甲狀腺 腫塊、疼痛、聲音嘶啞及吞咽困難等。近年來統(tǒng)計(jì)表明甲狀腺癌的發(fā)病率有增高的趨勢，已 經(jīng)成為常見的惡性腫瘤之一。
[0003] 臨床上甲狀腺癌常出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移，據(jù)統(tǒng)計(jì)甲狀腺癌骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為50%，骨轉(zhuǎn)移 常導(dǎo)致病理性骨折、骨骼的持續(xù)性疼痛、運(yùn)動功能障礙等一系列并發(fā)癥，癌癥疼痛如果得不 到緩解，患者將感到極度不適，可能會引起或加重患者的焦慮、抑郁、乏力、失眠、食欲減退 等癥狀，嚴(yán)重影響患者日常活動、自理能力、交往能力及整體生活質(zhì)量。西醫(yī)治療骨轉(zhuǎn)移的 手段包括化療、放療、手術(shù)、放射性核素、二磷酸鹽類藥物及止痛藥物等，盡管取得了療效， 但副作用較大，比如貧血、食欲下降、胃腸道反應(yīng)、乏力等。
[0004] 縱覽中醫(yī)學(xué)古籍文獻(xiàn)，尚未發(fā)現(xiàn)甲狀腺癌骨轉(zhuǎn)移的病名記載。根據(jù)甲狀腺癌骨轉(zhuǎn) 移的臨床表現(xiàn)，可將其歸入"骨燭"、"骨疽"、"骨瘦"、"骨瘤"等范疇。中醫(yī)理論研究疼痛有虛 實(shí)兩個(gè)方面，即"不通則痛"和"不榮則痛"。目前，綜合治療已成為骨轉(zhuǎn)移癌主要的治療方 法，中醫(yī)藥在骨轉(zhuǎn)移癌綜合治療中的作用和優(yōu)勢，日益受到國內(nèi)外腫瘤臨床界的重視。而目 前用于甲狀腺癌骨轉(zhuǎn)移疼痛的專方藥物較少，因此有必要進(jìn)行進(jìn)一步的研究，以豐富甲狀 腺癌綜合療法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種用于甲狀腺癌骨轉(zhuǎn)移疼痛的藥物制劑。該藥物制劑 是發(fā)明人根據(jù)自己多年的中醫(yī)臨床經(jīng)驗(yàn)，秉承中醫(yī)辯治理論，潛心研究而成，其具有多靶 點(diǎn)、多環(huán)節(jié)、多層次的綜合調(diào)控作用，可有緩解甲狀腺癌骨轉(zhuǎn)移患者的癌痛、改善患者生活 質(zhì)量。
[0006] 為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下的技術(shù)方案：
[0007] -種用于甲狀腺癌骨轉(zhuǎn)移疼痛的藥物制劑，其特征在于由九龍?zhí)?、駁骨丹、雙參、 熟地黃、淫羊藿、香附、牛馬藤、黑皮跌打、散瘀草、鐵棒錘為藥用原料制成。
[0008] 本發(fā)明組方選藥依據(jù)中醫(yī)理論而成，多選用有補(bǔ)腎、壯骨、活血、散瘀、通經(jīng)絡(luò)之藥 用原料，或一藥兩用，或一藥多用，為使諸藥相互作用形成1 + 1>2的功效，發(fā)明人經(jīng)過大量 的創(chuàng)造性勞動，優(yōu)選出如下技術(shù)方案：
[0009] -種用于甲狀腺癌骨轉(zhuǎn)移疼痛的藥物制劑，其于由九龍?zhí)?、駁骨丹、雙參、熟地黃、 淫羊藿、香附、牛馬藤、黑皮跌打、散瘀草、鐵棒錘為藥用原料制成，其特征在于方中各藥用 原料的重量份配比如下：
[0010] 九龍?zhí)?0-15份、駁骨丹20-25份、雙參20-25份、熟地黃10-15份、淫羊藿5-9份、香 附7-12份、牛馬藤15-20份、黑皮跌打8-13份、散瘀草12-17份、鐵棒錘5-8份。
[0011]進(jìn)一步優(yōu)選地，一種用于甲狀腺癌骨轉(zhuǎn)移疼痛的藥物制劑，其特征在于各藥用原 料的重量份配比如下：九龍?zhí)?2份、駁骨丹20份、雙參25份、熟地黃12份、淫羊藿8份、香附9 份、牛馬藤18份、黑皮跌打12份、散瘀草15份、鐵棒錘5份。
[0012]本發(fā)明方解分析：
[0013]九龍?zhí)倏嗥?，行氣活血，祛風(fēng)止痛，除濕消腫;駁骨丹辛苦平，能散瘀血，續(xù)筋骨，二 藥伍用行氣活血，散瘀止痛，續(xù)筋接骨為君藥。雙參益腎健脾，補(bǔ)血益氣，活血解毒;熟地黃 滋陰補(bǔ)血，益精填髓;淫羊藿補(bǔ)腎陽，強(qiáng)筋骨，兼能通氣血;三藥伍用補(bǔ)腎壯骨，養(yǎng)血益精，扶 正解毒為臣藥。牛馬藤活血通絡(luò)，補(bǔ)血舒筋；黑皮跌打健脾溫中，通經(jīng)絡(luò)，強(qiáng)筋骨;散瘀草涼 血解毒，接骨續(xù)筋且有抗腫瘤作用;鐵棒錘活血祛瘀，祛風(fēng)除濕，消腫止痛;香附行氣解郁， 調(diào)和氣血，為佐使藥。
[0014] 諸藥合而為之，有活血散瘀，行氣止痛，補(bǔ)腎強(qiáng)骨，通經(jīng)活絡(luò)之功效?？捎行д{(diào)整機(jī) 體陰陽、氣血、臟腑功能的平衡，達(dá)到修復(fù)骨轉(zhuǎn)移引起的骨質(zhì)破壞，緩解癌痛，控制腫瘤轉(zhuǎn)移 的作用。
[0015] 本發(fā)明各藥用原料的具體藥理藥性研究現(xiàn)狀如下。
[0016] 雙參：【性味】甘、微苦，平。【功能主治】健脾益腎，活血調(diào)經(jīng)，止崩漏，解毒。用于腎 虛腰痛，貧血，咳嗽，遺精，陽萎，風(fēng)濕關(guān)節(jié)痛，月經(jīng)不調(diào)，倒經(jīng)，崩漏，帶下，不孕癥。外用止 血。
[0017] 熟地黃:【性味】甘，微溫。【歸經(jīng)】歸肝、腎經(jīng)?！竟δ苤髦巍孔剃幯a(bǔ)血，益精填髓。用于 肝腎陰虛，腰膝酸軟，骨蒸潮熱，盜汗遺精，內(nèi)熱消渴，血虛萎黃，心悸怔忡，月經(jīng)不調(diào)，崩漏 下血，眩暈，耳鳴，須發(fā)早白?！居梅ㄓ昧俊?~15g。
[0018] 淫羊藿：【性味】辛、甘，溫?！練w經(jīng)】歸肝、腎經(jīng)。【功能主治】補(bǔ)腎陽，強(qiáng)筋骨，祛風(fēng)濕。 用于陽痿遺精，筋骨痿軟，風(fēng)濕痹痛，麻木拘攣;更年期高血壓。【用法用量】3~9g。香附：【性 味】辛、微苦、微甘，平。【歸經(jīng)】歸肝、脾、三焦經(jīng)?！竟δ苤髦巍啃袣饨庥?，調(diào)經(jīng)止痛。用于肝郁 氣滯，胸、脅、脘腹脹痛，消化不良，胸脘痞悶，寒疝腹痛，乳房脹痛，月經(jīng)不調(diào)，經(jīng)閉痛經(jīng)。
[0019] 牛馬藤：【性味】微苦;性溫。【歸經(jīng)】肝；胃經(jīng)。【功能主治】活血調(diào)經(jīng);補(bǔ)血舒筋。主有 經(jīng)不調(diào)；痛經(jīng)；閉經(jīng)；產(chǎn)后血虛；貧血;風(fēng)濕痹痛；四肢麻木；跌打損傷?！居梅ㄓ昧俊績?nèi)服:煎 湯，15-30g，或浸酒。外用:適量，搗敷。
[0020] 九龍?zhí)伲骸拘晕丁靠?平;無毒。【歸經(jīng)】肝；腎經(jīng)?！竟δ苤髦巍快铒L(fēng)除濕，行氣活血。主 風(fēng)濕痹痛，跌打損傷，偏癱，胃脘痛，疳積，痢疾。
[0021] 黑皮跌打：【性味】溫;甘。【歸經(jīng)】肝；腎經(jīng)?！竟δ苤髦巍客ń?jīng)絡(luò);強(qiáng)筋骨;健脾溫中。 主跌打損傷;風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎;類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)痛;感冒；月經(jīng)不調(diào)。
[0022] 散瘀草：【來源】唇形科筋骨草屬植物散瘀草Ajuga nipponensis Makino,以全草 入藥?！拘晕丁靠?，寒?！竟δ苤髦巍肯祝瑳鲅?，接骨。用于支氣管炎，扁桃腺炎，肺熱咳血，瘡， 癤，乳腺炎，脫肛，痔瘡，腫瘤，外傷出血，燒燙傷，骨折。
[0023] 鐵棒錘：【性味】苦;辛;溫;有毒?！練w經(jīng)】肺;心經(jīng)?！竟δ苤髦巍炕钛铕?祛風(fēng)除濕； 消腫止痛。主跌打損傷;骨折瘀腫疼痛;風(fēng)濕腰痛;癰腫惡瘡;無名腫毒;瘰疬未潰者;毒蛇咬 傷;凍瘡。
[0024] 駁骨丹:【別名】小駁骨、細(xì)葉駁骨蘭、臭黃藤?！緛碓础繛榫舸部乒y樵屬植物裹蘺 樵Gendarussa vulgaris Nees[Justicia gendarussa L.F·]以全株入藥。全年可米，洗凈 曬干或鮮用。性味】味辛;苦;性平?！練w經(jīng)】歸肝;腎；肺經(jīng)?！竟δ苤髦巍快铒L(fēng)濕;散瘀血;續(xù)筋 骨。主風(fēng)濕痹痛；月經(jīng)不調(diào);產(chǎn)后腹痛;跌打腫痛;骨折。
[0025] 本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種用于甲狀腺癌骨轉(zhuǎn)移疼痛的藥物制劑的制備方 法。
[0026] 為了更好地表達(dá)本發(fā)明的藥物制劑，本發(fā)明藥物制劑可由九龍?zhí)?、駁骨丹、雙參、 熟地黃、淫羊藿、香附、牛馬藤、黑皮跌打、散瘀草、鐵棒錘或其水或其有機(jī)溶劑提取物為活 性成分，依照常規(guī)技術(shù)制備而成。
[0027] 本發(fā)明藥物制劑在制備成口服劑型藥劑時(shí)還可以選擇性的加入適合的藥物可接 受的載體，所述藥物可接受的載體選自：甘露醇、山梨醇、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、巰基乙 酸、蛋氨酸、維生素 C、EDTA鈣鈉，醋酸鹽、磷酸鹽、氨基酸、氯化鈉、氯化鉀、乳酸鈉、木糖醇、 麥芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纖維素及 其衍生物、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土溫80、瓊脂、碳酸鈣、碳酸氫鈣、表面活性 劑、聚乙二醇、環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、磷脂類材料、高嶺土、滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂等。
[0028] 本發(fā)明的內(nèi)服藥物的劑型可為膠囊劑、片劑、顆粒劑、丸劑、散劑、丹劑、膏劑，等 等;進(jìn)一步優(yōu)選的是本發(fā)明的內(nèi)服藥物的劑型優(yōu)選為片劑、膠囊劑、顆粒劑，進(jìn)一步優(yōu)選地 本發(fā)明內(nèi)服藥物的劑型為膠囊劑。
[0029] 本發(fā)明還提供了一種用于甲狀腺癌骨轉(zhuǎn)移疼痛的中藥膠囊的制備方法，其包括如 下步驟:按處方取九龍?zhí)?、駁骨丹、雙參、熟地黃、淫羊藿、香附、牛馬藤、黑皮跌打、散瘀草、 鐵棒錘粉碎成粗粉，加入3-10倍重量份的水浸泡3-4小時(shí)，煎煮1-2小時(shí)，過濾收集濾液，濾 渣加水為藥材重量份的3-6倍煎煮1-1.5小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液減壓濃縮至相對密度為 1.06-1.12(60°C測），加入乙醇使含醇量達(dá)40-50% (優(yōu)選45%)，靜置12小時(shí)，濾過，濾液回 收乙醇，濃縮至60 °C測得相對密度為1.15-1.20，采用噴霧干燥法制成顆粒，整粒、滅菌后裝 入膠囊殼即得。
[0030] 本發(fā)明的另一個(gè)目的是保護(hù)上述藥物制劑在制備用于甲狀腺癌骨轉(zhuǎn)移疼痛藥物 的用途。
[0031] 實(shí)施例9本發(fā)明藥物對甲狀腺癌骨轉(zhuǎn)移疼痛患者的臨床療效觀察試驗(yàn)結(jié)果提示： 本發(fā)明治療組骨轉(zhuǎn)移疼痛情況(總緩解率88.9%VS 75.0% )、客觀指標(biāo)評定比較情況(總緩 解率83.3 % VS 66.7 % )、生活質(zhì)量狀況(總有效率94.4 % VS 77.8 % )、均優(yōu)于對照組，差異 有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<〇. 05);治療組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P< 0.05)，本發(fā)明藥物與西藥聯(lián)合用藥治療能發(fā)揮較好的疊加作用，可有效改善患者體質(zhì)，提 尚生活質(zhì)量和依存性，并未見明顯毒副反應(yīng)。
[0032]總之，與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明既遵循了中醫(yī)辨證用藥規(guī)律，又融入了現(xiàn)代藥理， 立法全面，按照君臣佐使原則配伍嚴(yán)謹(jǐn)組方，具有多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)、多層次的綜合調(diào)控作用， 與西藥唑來膦酸聯(lián)合在時(shí)間上和空間上有協(xié)同和互補(bǔ)的作用，可進(jìn)一步過抑制破骨細(xì)胞的 分化與成熟，干擾破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨重吸收作用，阻止破骨細(xì)胞在骨質(zhì)吸收部位的聚集，抑 制腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散、侵潤和黏附于骨基質(zhì)，從而降低骨相關(guān)事件的發(fā)生；同時(shí)有效改善患者體 質(zhì)，提高生活質(zhì)量和依存性，臨床應(yīng)用安全、可靠，患者耐受性好，值得臨床推廣。
【具體實(shí)施方式】
[0033]以下通過具體實(shí)施例進(jìn)一步描述本發(fā)明，本發(fā)明不僅僅限于以下實(shí)施例。在本發(fā) 明的范圍內(nèi)或者在不脫離本發(fā)明的內(nèi)容、精神和范圍內(nèi)，對本發(fā)明進(jìn)行的變更、組合或替 換，對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說是顯而易見的，且包含在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
[0034]實(shí)施例1膠囊劑
[0035]處方:九龍?zhí)?2份、駁骨丹20份、雙參25份、熟地黃12份、淫羊藿8份、香附9份、牛馬 藤18份、黑皮跌打12份、散瘀草15份、鐵棒錘5份。
[0036] 制備方法:按處方取九龍?zhí)?、駁骨丹、雙參、熟地黃、淫羊藿、香附、牛馬藤、黑皮跌 打、散瘀草、鐵棒錘粉碎成粗粉，加入7倍重量份的水浸泡3-4小時(shí)，煎煮1-2小時(shí)，過濾收集 濾液，濾渣加水為藥材重量份的4倍煎煮1-1.5小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液減壓濃縮至相對 密度為1.08 (60 °C測），加入乙醇使含醇量達(dá)45 %，靜置12小時(shí)，濾過，濾液回收乙醇，濃縮至 60°C測得相對密度為1.17,采用噴霧干燥法制成顆粒，整粒、滅菌后裝入膠囊殼即得。每粒 裝量0.35g，相當(dāng)于生藥0.9g。
[0037] 實(shí)施例2膠囊劑
[0038]處方:九龍?zhí)?0份、駁骨丹20份、雙參22份、熟地黃10份、淫羊藿6份、香附9份、牛馬 藤15份、黑皮跌打12份、散瘀草13份、鐵棒錘6份。
[0039] 制備方法:按處方取九龍?zhí)佟Ⅰg骨丹、雙參、熟地黃、淫羊藿、香附、牛馬藤、黑皮跌 打、散瘀草、鐵棒錘粉碎成粗粉，加入6倍重量份的水浸泡3-4小時(shí)，煎煮1-2小時(shí)，過濾收集 濾液，濾渣加水為藥材重量份的5倍煎煮1-1.5小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液減壓濃縮至相對 密度為1.08 (60 °C測），加入乙醇使含醇量達(dá)47 %，靜置12小時(shí)，濾過，濾液回收乙醇，濃縮至 60°C測得相對密度為1.15,采用噴霧干燥法制成顆粒，整粒、滅菌后裝入膠囊殼即得。
[0040] 實(shí)施例3膠囊劑
[0041] 處方:九龍?zhí)?5份、駁骨丹23份、雙參22份、熟地黃15份、淫羊藿8份、香附12份、牛 馬藤18份、黑皮跌打12份、散瘀草15份、鐵棒錘8份。
[0042] 制備方法:按處方取九龍?zhí)佟Ⅰg骨丹、雙參、熟地黃、淫羊藿、香附、牛馬藤、黑皮跌 打、散瘀草、鐵棒錘粉碎成粗粉，加入8倍重量份的水浸泡3-4小時(shí)，煎煮1-2小時(shí)，過濾收集 濾液，濾渣加水為藥材重量份的3倍煎煮1-1.5小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液減壓濃縮至相對 密度為1.10(60°C測），加入乙醇使含醇量達(dá)45%，靜置12小時(shí)，濾過，濾液回收乙醇，濃縮至 60°C測得相對密度為1.18,采用噴霧干燥法制成顆粒，整粒、滅菌后裝入膠囊殼即得。
[0043]實(shí)施例4膠囊劑
[0044]處方:九龍?zhí)?0份、駁骨丹20份、雙參20份、熟地黃10份、淫羊藿5份、香附8份、牛馬 藤20份、黑皮跌打12份、散瘀草14份、鐵棒錘6份。
[0045] 制備方法:按處方取九龍?zhí)?、駁骨丹、雙參、熟地黃、淫羊藿、香附、牛馬藤、黑皮跌 打、散瘀草、鐵棒錘粉碎成粗粉，加入5倍重量份的水浸泡3-4小時(shí)，煎煮1-2小時(shí)，過濾收集 濾液，濾渣加水為藥材重量份的5倍煎煮1-1.5小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液減壓濃縮至相對 密度為1.10(60°C測），加入乙醇使含醇量達(dá)45%，靜置12小時(shí)，濾過，濾液回收乙醇，濃縮至 60°C測得相對密度為1.18,采用噴霧干燥法制成顆粒，整粒、滅菌后裝入膠囊殼即得。
[0046] 實(shí)施例5膠囊劑
[0047] 處方:九龍?zhí)?5份、駁骨丹23份、雙參20份、熟地黃15份、淫羊藿9份、香附10份、牛 馬藤17份、黑皮跌打10份、散瘀草16份、鐵棒錘7份。
[0048] 制備方法:按處方取九龍?zhí)佟Ⅰg骨丹、雙參、熟地黃、淫羊藿、香附、牛馬藤、黑皮跌 打、散瘀草、鐵棒錘粉碎成粗粉，加入8倍重量份的水浸泡3-4小時(shí)，煎煮1-2小時(shí)，過濾收集 濾液，濾渣加水為藥材重量份的4倍煎煮1-1.5小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液減壓濃縮至相對 密度為1.12 (60 °C測），加入乙醇使含醇量達(dá)45 %，靜置12小時(shí)，濾過，濾液回收乙醇，濃縮至 60°C測得相對密度為1.17,采用噴霧干燥法制成顆粒，整粒、滅菌后裝入膠囊殼即得。
[0049] 實(shí)施例6膠囊劑
[0050] 處方:九龍?zhí)?2份、駁骨丹20份、雙參20份、熟地黃15份、淫羊藿7份、香附8份、牛馬 藤15份、黑皮跌打10份、散瘀草12份、鐵棒錘6份。
[0051] 制備方法:按處方取九龍?zhí)佟Ⅰg骨丹、雙參、熟地黃、淫羊藿、香附、牛馬藤、黑皮跌 打、散瘀草、鐵棒錘粉碎成粗粉，加入6倍重量份的水浸泡3-4小時(shí)，煎煮1-2小時(shí)，過濾收集 濾液，濾渣加水為藥材重量份的6倍煎煮1-1.5小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液減壓濃縮至相對 密度為1.10(60°C測），加入乙醇使含醇量達(dá)45%，靜置12小時(shí)，濾過，濾液回收乙醇，濃縮至 60°C測得相對密度為1.18,采用噴霧干燥法制成顆粒，整粒、滅菌后裝入膠囊殼即得。
[0052]實(shí)施例7膠囊劑
[0053]處方:九龍?zhí)?5份、駁骨丹22份、雙參20份、熟地黃10份、淫羊藿8份、香附7份、牛馬 藤20份、黑皮跌打10份、散瘀草17份、鐵棒錘5份。
[0054]制備方法:按處方取九龍?zhí)?、駁骨丹、雙參、熟地黃、淫羊藿、香附、牛馬藤、黑皮跌 打、散瘀草、鐵棒錘粉碎成粗粉，加入6倍重量份的水浸泡3-4小時(shí)，煎煮1-2小時(shí)，過濾收集 濾液，濾渣加水為藥材重量份的5倍煎煮1-1.5小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液減壓濃縮至相對 密度為1.12 (60 °C測），加入乙醇使含醇量達(dá)40 %，靜置12小時(shí)，濾過，濾液回收乙醇，濃縮至 60°C測得相對密度為1.16,采用噴霧干燥法制成顆粒，整粒、滅菌后裝入膠囊殼即得。
[0055]實(shí)施例8膠囊劑
[0056]處方:九龍?zhí)?0份、駁骨丹25份、雙參20份、熟地黃15份、淫羊藿7份、香附10份、牛 馬藤15份、黑皮跌打10份、散瘀草12份、鐵棒錘7份。
[0057]制備方法:按處方取九龍?zhí)?、駁骨丹、雙參、熟地黃、淫羊藿、香附、牛馬藤、黑皮跌 打、散瘀草、鐵棒錘粉碎成粗粉，加入8倍重量份的水浸泡3-4小時(shí)，煎煮1-2小時(shí)，過濾收集 濾液，濾渣加水為藥材重量份的4倍煎煮1-1.5小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液減壓濃縮至相對 密度為1.08 (60 °C測），加入乙醇使含醇量達(dá)45 %，靜置12小時(shí)，濾過，濾液回收乙醇，濃縮至 60°C測得相對密度為1.16,采用噴霧干燥法制成顆粒，整粒、滅菌后裝入膠囊殼即得。
[0058]實(shí)施例9本發(fā)明藥物對甲狀腺癌骨轉(zhuǎn)移疼痛患者的臨床療效觀察試驗(yàn) [0059] 1資料與方法
[0060] 1.1 一般資料:選取2012年1月~2014年2月本院72例甲狀腺癌骨轉(zhuǎn)移患者，單發(fā)骨 轉(zhuǎn)移者18例，多發(fā)骨轉(zhuǎn)移者54例，全部病例均有不同程度的癌性骨痛。隨機(jī)分為治療組36 例，對照組36例。其中治療組男15例，女21例，年齡24~57歲，平均年齡(43.8 ±9.1)歲。對照 組男15例，女21例，年齡22~58歲，平均年齡(43.3±8.7)歲。兩組病例在年齡、Karnof sky評 分、性別、病灶分布等方面均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>〇.05)，具有可比性。
[0061 ] 1.2入排標(biāo)注
[0062] 1.2.1入選標(biāo)準(zhǔn):經(jīng)病理或細(xì)胞學(xué)、CT、ECT、X線等檢查，確診為甲狀腺癌骨轉(zhuǎn)移，且 影像學(xué)顯示為溶骨性病變，無心肝腎等臟器功能異常;預(yù)計(jì)生存期>6個(gè)月依從性好。
[0063] 1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn):經(jīng)組織病理學(xué)或細(xì)胞病理學(xué)檢查未找到原發(fā)腫瘤者；入組前1個(gè) 月內(nèi)接受過雙磷酸鹽類藥物;嚴(yán)重心、肝、腎功能障礙者；不能自我評估病情者；藥物過敏 者。
[0064] 1.2.3剔除標(biāo)準(zhǔn)：因病情變化而停止服藥者；自行停止服藥者;死亡患者。
[0065] 1.3治療方法:對照組予常規(guī)1311放化療，同時(shí)予4mg唑來磷酸注射液加入100ml生 理鹽靜脈滴注，每4周1次，連續(xù)3個(gè)月。用藥前予250ml生理鹽水靜滴補(bǔ)液。
[0066]治療組:在對照組基礎(chǔ)上口服本發(fā)明實(shí)施例1的膠囊劑，每日早晚兩次，每次3-5 粒，放療期間不停藥。
[0067] 1.4觀察指標(biāo)及評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：
[0068] 1 ·4· 1骨轉(zhuǎn)移性疼痛評價(jià):參照WHO制定的數(shù)字疼痛強(qiáng)度量表(numerical rating scale，NRS)NRS量表進(jìn)行疼痛程度評定。"0"表示無疼痛，"10"表示疼痛極度劇烈，無法忍 受?；颊咛弁捶旨墱p小>50%為顯著緩解;減少25%~50%為部分緩解；<25%為無緩解。 緩解率(％ )=(顯著緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù))/總例數(shù)X 100%。
[0069] 1 · 4 · 2生活質(zhì)量評價(jià):采用Karnof sky評分標(biāo)準(zhǔn)，卡氏評分提高20分以上為顯效，提 高10-20分為有效，提高10分以下至下降10分以內(nèi)為穩(wěn)定，下降10分以上為惡化。
[0070] 1.4.3客觀指標(biāo)評定標(biāo)準(zhǔn):完全緩解:X線或ECT等檢查原有病變完全消失，至少4 周。部分緩解:溶骨性病灶部分縮小，鈣化或成骨病灶密度減低，至少4周。穩(wěn)定:病變無明顯 變化。進(jìn)展:原有病灶擴(kuò)大或新的病灶出現(xiàn)。
[0071] 1.4.4不良反應(yīng):按WHO毒性分級標(biāo)準(zhǔn)評定，觀察患者用藥后是否出現(xiàn)發(fā)燒、肌肉疼 痛、惡心嘔吐、肝腎異常和骨骼相關(guān)事件等。
[0072] 1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用spssie.O統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料兩樣本率的比較采用 X2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以(i±s)表示，治療前后比較用配對t檢驗(yàn)，組間比較采用t檢驗(yàn)，P<0.05表 示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
[0073] 2 結(jié)果
[0074] 2.1兩組骨轉(zhuǎn)移性疼痛情況比較:治療組顯著緩解16例，部分緩解16例，無緩解4 例，總緩解率88.9 % ;而對照組顯效7例，有效20例，無效9例，總緩解率75.0 %，治療組的治 療效果明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<〇.05)。見表1。
[0075] 表1兩組疼痛改善情況比較，例
[0076]
[0077] 注：與對照組比較，*Ρ<0·05。
[0078] 2.2兩組客觀指標(biāo)評定標(biāo)準(zhǔn)比較:治療組完全緩解(CR)7例，部分緩解(PR) 13例，無 改變(NC) 10例，進(jìn)展6例，總緩解率83.3% ;而對照組完全緩解(CR)2例，部分緩解(PR)7例， 無改變(NC)15例，進(jìn)展12例，總緩解率66.7%，治療組的治療效果明顯優(yōu)于對照組，差異有 統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<〇. 05)。見表2。
[0079] 表2治療后兩組骨轉(zhuǎn)移病灶療效評價(jià)比較
[0080]
[0081 ] 注：與對照組比較，*Ρ<0·05。
[0082] 2.3兩組生活質(zhì)量評價(jià)比較:治療組顯效10例，有效19例，穩(wěn)定6例，惡化2例，總有 效率94.4 % ;而對照組顯效5例，有效9例，穩(wěn)定14例，惡化8例，總有效率77.8 %，治療組的治 療效果明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Ρ<〇.05)。見表3。
[0083] 表3兩組治療后生活質(zhì)量評價(jià)比較
[0084]
[0085] 注：與對照組比較，*Ρ<0·05。
[0086] 2.4兩組不良反應(yīng)相關(guān)事件比較:治療組的不良反應(yīng)發(fā)生率為22.2%，而對照組不 良反應(yīng)發(fā)生率為63.9%，治療組的不良反應(yīng)發(fā)生率較對照組明顯減少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (Ρ<0.05)〇
[0087] 表4兩組不良反應(yīng)和骨骼相關(guān)事件比較
[0088]
[0089] 注:與對照組比較，*Ρ<0·05。
[0090] 總之:本研究發(fā)現(xiàn)，治療組疼痛情況、客觀指標(biāo)、生活質(zhì)量狀況等指標(biāo)改善均優(yōu)于 對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Ρ<〇.05)。治療組不良反應(yīng)事件發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng) 計(jì)學(xué)意義(Ρ<〇. 05)，提示本發(fā)明藥物與唑來膦酸聯(lián)合在時(shí)間上和空間上有協(xié)同和互補(bǔ)的 作用，可進(jìn)一步過抑制破骨細(xì)胞的分化與成熟，干擾破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨重吸收作用，阻止破 骨細(xì)胞在骨質(zhì)吸收部位的聚集，抑制腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散、侵潤和黏附于骨基質(zhì)，從而降低骨相關(guān) 事件的發(fā)生；同時(shí)有效改善患者體質(zhì)，提高生活質(zhì)量和依存性，臨床應(yīng)用安全、可靠，患者耐 受性好，值得臨床推廣。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種用于甲狀腺癌骨轉(zhuǎn)移疼痛的藥物制劑，其特征在于由九龍?zhí)佟Ⅰg骨丹、雙參、熟 地黃、淫羊藿、香附、牛馬藤、黑皮跌打、散瘀草、鐵棒錘為藥用原料制成。2. 如權(quán)利要求1所述的用于甲狀腺癌骨轉(zhuǎn)移疼痛的藥物制劑，其特征在于各藥用原料 的重量份配比如下:九龍?zhí)?0-15份、駁骨丹20-25份、雙參20-25份、熟地黃10-15份、淫羊藿 5-9份、香附7-12份、牛馬藤15-20份、黑皮跌打8-13份、散瘀草12-17份、鐵棒錘5-8份。3. 如權(quán)利要求2所述的用于甲狀腺癌骨轉(zhuǎn)移疼痛的藥物制劑，其特征在于各藥用原料 的重量份配比如下：九龍?zhí)?2份、駁骨丹20份、雙參25份、熟地黃12份、淫羊藿8份、香附9份、 牛馬藤18份、黑皮跌打12份、散瘀草5份、鐵棒錘5份。4. 如權(quán)利要求1-3任一所述的用于甲狀腺癌骨轉(zhuǎn)移疼痛的藥物制劑，其特征在于所述 藥物制劑可由九龍?zhí)?、駁骨丹、雙參、熟地黃、淫羊藿、香附、牛馬藤、黑皮跌打、散瘀草、鐵棒 錘或其水或其有機(jī)溶劑提取物為活性成分，依照常規(guī)技術(shù)制備而成。5. 如權(quán)利要求1-4任一所述的用于甲狀腺癌骨轉(zhuǎn)移疼痛的藥物制劑，其特征在于所述 藥物制劑優(yōu)選制成為口服劑型。6. 如權(quán)利要求5所述的用于甲狀腺癌骨轉(zhuǎn)移疼痛的藥物制劑，其特征在于所述口服劑 型優(yōu)選為膠囊劑、片劑、顆粒劑、丸劑、散劑、丹劑、膏劑，等等。7. 如權(quán)利要求6所述的用于甲狀腺癌骨轉(zhuǎn)移疼痛的藥物制劑，其特征在于所述口服劑 型優(yōu)選為膠囊劑、片劑、顆粒劑。8. 如權(quán)利要求7所述的用于甲狀腺癌骨轉(zhuǎn)移疼痛的藥物制劑，其特征在于所述口服劑 型優(yōu)選為膠囊劑。9. 如權(quán)利要求1-8任一所述的用于甲狀腺癌骨轉(zhuǎn)移疼痛的藥物制劑，其特征在于所述 膠囊劑的制備方法包括以下步驟:按處方取九龍?zhí)?、駁骨丹、雙參、熟地黃、淫羊藿、香附、牛 馬藤、黑皮跌打、散瘀草、鐵棒錘粉碎成粗粉，加入3-10倍重量份的水浸泡3-4小時(shí)，煎煮1-2 小時(shí)，過濾收集濾液，濾渣加水為藥材重量份的3-6倍煎煮1-1.5小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液 減壓濃縮至相對密度為1.06-1.12(60°C測），加入乙醇使含醇量達(dá)40-50 % (優(yōu)選45 % )，靜 置12小時(shí)，濾過，濾液回收乙醇，濃縮至60 °C測得相對密度為1.15-1.20，采用噴霧干燥法制 成顆粒，整粒、滅菌后裝入膠囊殼即得。10. 權(quán)利要求1-3任一所述的藥物制劑在制備用于甲狀腺癌骨轉(zhuǎn)移疼痛藥物中的用途。
【文檔編號】A61P29/00GK105902749SQ201610398324
【公開日】2016年8月31日
【申請日】2016年6月6日
【發(fā)明人】陳令浩
【申請人】青島辰達(dá)生物科技有限公司