超順磁性靶向雙藥物緩釋載體材料及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)用材料領(lǐng)域，具體涉及一種超順磁性靶向雙藥物緩釋載體材料及其制備方法。所述載體材料的內(nèi)殼層是超順磁性Fe3O4中空微球，外殼層是介孔二氧化硅；內(nèi)殼層由Fe3O4納米顆粒堆積而成，殼層厚度為5～50nm，F(xiàn)e3O4納米顆粒之間形成的堆積孔為介孔；外殼層由硅源水解而成，介孔二氧化硅的介孔孔徑為2～4nm。本發(fā)明所述內(nèi)殼層超順磁性Fe3O4中空微球可以負載疏水性藥物，外殼層介孔二氧化硅可以負載親水性藥物，藥物通過內(nèi)外殼層的介孔釋放，因此，本發(fā)明所述超順磁性靶向雙藥物緩釋載體材料可以負載兩種不同的藥物，在磁場的定向作用下，實現(xiàn)雙藥物的靶向緩釋從而達到雙藥物協(xié)同治療的目的。
【專利說明】
超順磁性靶向雙藥物緩釋載體材料及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)用材料領(lǐng)域，具體涉及一種超順磁性靶向雙藥物緩釋載體材料及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]癌癥一直威脅著人類的健康，尤其進入二十一世紀后，由于環(huán)境的污染，生態(tài)的破壞，人類的患癌率直線增長。因此，如何治療癌癥日益受到人們的關(guān)注。過去二十多年，納米科技在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用，尤其是在治療癌癥方面，得到迅速發(fā)展。化學(xué)治療是治療癌癥的主要途徑之一。然而化學(xué)藥物在治療癌癥的過程中，由于藥物自身的擴散性，藥物在達到病灶之前，大部分藥物就已釋放，實際達到病灶的藥量很少，這嚴重的降低了藥物治療的效率。同時化療藥物對正常細胞的毒副作用，藥物在達到病灶之前釋放，勢必對正常細胞有很大的損傷。為了解決這一棘手的問題，具有靶向藥物釋放體系，尤其是磁響應(yīng)靶向藥物釋放體系引起了科學(xué)家們的極大關(guān)注。磁響應(yīng)靶向藥物釋放體系能夠在外在磁場的作用下，快速地達到病灶并聚集，然后緩慢釋放，達到定向殺死靶細胞的目的。磁響應(yīng)靶向藥物釋放體系賦予藥物釋放可操作性，這為化學(xué)治療癌癥提供了一個可靠的途徑。
[0003]此外，由于大部分抗癌藥物無法識別正常細胞和腫瘤細胞，由此帶來藥物嚴重的毒副作用。為了解決這一問題，雙藥物釋放體系成為了優(yōu)先選擇。該體系能夠負載兩種不同性質(zhì)的藥物，其中一種藥物能夠殺死癌細胞，另一種藥物能夠修復(fù)受損機體，起到既能殺死癌細胞，又能保護機體的作用。近幾年來，雙藥物釋放體系受到了科學(xué)家的青睞。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，目的在于提供一種超順磁性靶向雙藥物緩釋載體材料及其制備方法。
[0005]為實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案為:
[0006]—種超順磁性靶向雙藥物緩釋載體材料，其特征在于，所述載體材料是一種雙殼層的磁性復(fù)合中空微球，其中內(nèi)殼層是超順磁性Fe3O4中空微球，外殼層是介孔二氧化硅。
[0007]上述方案中，所述內(nèi)殼層是由Fe304納米顆粒堆積而成，殼層厚度為5?50nm，F(xiàn)e3〇4納米顆粒的尺寸為5?35nm，F(xiàn)e3(k納米顆粒之間形成的堆積孔為介孔。
[0008]上述方案中，所述外殼層是由硅源水解而成，介孔二氧化硅的介孔孔徑為2?4nm。
[0009]上述超順磁性靶向雙藥物緩釋載體材料的制備方法，其特征在于，包括如下步驟:
[0010](I)將鐵鹽、檸檬酸鈉和尿素加入到水中，室溫下攪拌溶解；
[0011](2)向步驟(I)所得溶液中加入聚丙烯酰胺，攪拌溶解后，置于反應(yīng)釜內(nèi)反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，經(jīng)洗滌，過濾，烘干，得到超順磁性Fe3O4中空微球；
[0012](3)取步驟(2)所得超順磁性Fe3O4中空微球分散于水中，加入乙醇、氨水、表面活性劑，室溫下攪拌2h?3h，再加入硅源在室溫下邊攪拌邊進行反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，經(jīng)洗滌，過濾，烘干，得到二氧化硅包埋的超順磁性Fe3O4中空微球；
[0013](4)采用索氏提取法用丙酮萃取步驟(3)所得二氧化硅包埋的超順磁性Fe3O4中空微球孔道內(nèi)的表面活性劑，得到介孔二氧化硅包埋Fe3O4中空微球的超順磁性靶向雙藥物緩釋載體材料，其中內(nèi)殼層是超順磁性Fe3O4中空微球，外殼層是介孔二氧化硅。
[0014]上述方案中，所述鐵鹽、檸檬酸鈉、尿素和聚丙烯酰胺的質(zhì)量比為1.5?1.8:5.6:
1.2:1ο
[0015]上述方案中，步驟(2)所述反應(yīng)的溫度為200°C，反應(yīng)時間為12h。
[0016]上述方案中，步驟(3)所述超順磁性Fe3O4中空微球、表面活性劑、硅源的質(zhì)量比為1:13.33:11.68?15.58。
[0017]上述方案中，所述表面活性劑為十六烷基氯化銨或十六烷基三甲基溴化銨(CTAB)，所述硅源為正硅酸四乙酯(TEOS)。
[0018]上述方案中，以Img超順磁性Fe3O4中空微球為基準，步驟(3)所述乙醇的用量為50mL，所述氨水的用量為0.7mL0
[0019]上述方案中，步驟(3)所述邊攪拌邊反應(yīng)的時間為5?6h，步驟(4)所述索氏提取法的萃取溫度為80 °C。
[0020]上述方案中，所述鐵鹽為硫酸鐵或氯化鐵。
[0021]本發(fā)明有益效果:
[0022](I)本發(fā)明所述超順磁性靶向雙藥物緩釋載體材料具有很高的磁響應(yīng)強度，能利用外加磁場實現(xiàn)革G向釋放。
[0023](2)本發(fā)明所述內(nèi)殼層超順磁性Fe3O4中空微球可以為疏水性藥物提供負載空間，外殼層介孔二氧化硅可以為親水性藥物提供負載空間，內(nèi)殼層和外殼層上具有介孔，藥物可以過介孔被釋放，因此，本發(fā)明所述超順磁性靶向雙藥物緩釋載體材料可以負載兩種不同的藥物，在磁場的定向作用下，實現(xiàn)雙藥物的靶向緩釋從而達到雙藥物協(xié)同治療的目的。
[0024](3)本發(fā)明所述內(nèi)殼層超順磁性Fe3O4和外層介孔二氧化硅，均具有生物相容性，且在人體內(nèi)容易被降解，不會對人體產(chǎn)生毒副作用。
【附圖說明】
[0025]圖1為本發(fā)明實施例1中內(nèi)殼層超順磁性Fe3O4中空微球在被介孔二氧化硅包埋前(A)和包埋后(B)的XRD圖譜。
[0026]圖2為本發(fā)明實施例1中超順磁性靶向雙藥物緩釋載體材料的XRD小角衍射圖譜。
[0027]圖3為本發(fā)明實施例1中內(nèi)殼層超順磁性Fe3O4中空微球在被介孔二氧化硅包埋前(a)和包埋后(b)的SEM圖片。
[0028]圖4為本發(fā)明實施例2中內(nèi)殼層超順磁性Fe3O4中空微球在被介孔二氧化硅包埋前(a)和包埋后(b)的SEM圖片。
[0029]圖5為本發(fā)明實施例3中內(nèi)殼層超順磁性Fe3O4中空微球在被介孔二氧化硅包埋前(a)和包埋后(b)的SEM圖片。
【具體實施方式】
[0030]為了更好地理解本發(fā)明，下面結(jié)合實施例進一步闡明本發(fā)明的內(nèi)容，但本發(fā)明的內(nèi)容不僅僅局限于下面的實施例。
[0031]實施例1
[0032]—種超順磁性靶向雙藥物緩釋載體材料，通過如下方法制備得到:
[0033](lM#0.54g#&FeCl3.6H20、I.68g檸檬酸鈉、0.36g的尿素加入到40mL的水中，在室溫下攪拌溶解；
[0034](2)將0.3g聚丙烯酰胺加入到步驟(I)所得溶液中，待溶液中的顆粒溶解后，轉(zhuǎn)移到反應(yīng)釜內(nèi)，200°C反應(yīng)12h，將產(chǎn)物洗滌、過濾、烘干，得到超順磁性Fe3O4中空微球；
[0035](3)取30mg Fe304中空微球分散于30mL的水中，加入150mL的乙醇、3.5mL的氨水、
0.4g的表面活性劑CTAB，在室溫下攪拌2h后加入500yL的TE0S(正硅酸四乙酯)，在室溫下攪拌5h，將得到的產(chǎn)物洗滌、過濾、烘干，得到二氧化硅包埋的超順磁性Fe3O4中空微球；
[0036](4)采用索氏提取法，在80°C條件下用丙酮萃取步驟(3)所得二氧化硅包埋的超順磁性Fe3O4中空微球孔道內(nèi)的表面活性劑，得到介孔二氧化硅包埋Fe3O4中空微球的超順磁性靶向雙藥物緩釋載體材料。
[0037]本實施例所得產(chǎn)物經(jīng)過X射線衍射分析確定為Fe3O4U射線衍射的圖譜見圖1)，小角X射線衍射分析顯示(見圖2):外殼層介孔二氧化硅上具有介孔。所得產(chǎn)物的掃描電鏡分析結(jié)果見圖3，從圖3(a)中可以看出，內(nèi)殼層超順磁性Fe3O4中空微球是由Fe3O4納米顆粒堆積而成，直徑為200?250nm，F(xiàn)e304納米顆粒之間形成的堆積孔為介孔；圖3(b)可以看出:超順磁性Fe3O4中空微球在被外殼層介孔二氧化硅包埋后呈現(xiàn)光滑、規(guī)整的球形，球的直徑約350nm左右，進一步通過氮氣吸附-脫附等溫線分布圖測定可以確認外殼層二氧化硅上具有介孔結(jié)構(gòu)，而通過介孔孔徑分布圖可以獲知介孔的孔徑為2?4nm。
[0038]實施例2
[0039]—種超順磁性靶向雙藥物緩釋載體材料，通過如下方法制備得到:
[0040](lM_0.54g#SFeCl3.6H20、I.68g檸檬酸鈉、0.36g的尿素加入到40mL的水中，在室溫下攪拌溶解；
[0041](2)將0.3g聚丙烯酰胺加入到步驟(I)所得溶液中，待溶液中的顆粒溶解后，轉(zhuǎn)移到反應(yīng)釜內(nèi)，200°C反應(yīng)12h，將產(chǎn)物洗滌、過濾、烘干，得到超順磁性Fe3O4中空微球；
[0042](3)取30mg Fe304中空微球分散于30mL的水中，加入150mL的乙醇、3.5mL的氨水、
0.3g的表面活性劑CTAB，在室溫下攪拌2h后加入375yL的TE0S(正硅酸四乙酯)，在室溫下攪拌5h，將得到的產(chǎn)物洗滌、過濾、烘干，得到二氧化硅包埋的超順磁性Fe3O4中空微球；
[0043](4)采用索氏提取法，在80°C條件下用丙酮萃取步驟(3)所得二氧化硅包埋的超順磁性Fe3O4中空微球孔道內(nèi)的表面活性劑，得到介孔二氧化硅包埋Fe3O4中空微球的超順磁性靶向雙藥物緩釋載體材料。
[0044]本實施例所得產(chǎn)物經(jīng)過X射線衍射分析確定為Fe3O4,小角X射線衍射分析顯示:夕卜殼層介孔二氧化硅上具有介孔。所得產(chǎn)物的掃描電鏡分析結(jié)果見圖4，從圖4(a)中可以看出，內(nèi)殼層超順磁性Fe3O4中空微球是由Fe3O4納米顆粒堆積而成，直徑為200?250nm，F(xiàn)e304納米顆粒之間形成的堆積孔為介孔；圖4(b)可以看出:超順磁性Fe3O4中空微球在被外殼層介孔二氧化硅包埋后呈現(xiàn)光滑、規(guī)整的球形，球的直徑約300nm左右，進一步通過氮氣吸附-脫附等溫線分布圖測定可以確認外殼層二氧化硅上具有介孔結(jié)構(gòu)，而通過介孔孔徑分布圖可以獲知介孔的孔徑為2?4nm。
[0045]實施例3
[0046]—種超順磁性靶向雙藥物緩釋載體材料，通過如下方法制備得到:
[0047](lM_0.45g#SFeCl3.6H20、I.68g檸檬酸鈉、0.36g的尿素加入到40mL的水中，在室溫下攪拌溶解；
[0048](2)將0.3g聚丙烯酰胺加入到步驟(I)所得溶液中，待溶液中的顆粒溶解后，轉(zhuǎn)移到反應(yīng)釜內(nèi)，200°C反應(yīng)12h，將產(chǎn)物洗滌、過濾、烘干，得到超順磁性Fe3O4中空微球；
[0049](3)取30mg Fe304中空微球分散于30mL的水中，加入150mL的乙醇、3.5mL的氨水、
0.4g的表面活性劑CTAB，在室溫下攪拌2h后加入500yL的TE0S(正硅酸四乙酯)，在室溫下攪拌5h，將得到的產(chǎn)物洗滌、過濾、烘干，得到二氧化硅包埋的超順磁性Fe3O4中空微球；
[0050](4)采用索氏提取法，在80°C條件下用丙酮萃取步驟(3)所得二氧化硅包埋的超順磁性Fe3O4中空微球孔道內(nèi)的表面活性劑，得到介孔二氧化硅包埋Fe3O4中空微球的超順磁性靶向雙藥物緩釋載體材料。
[0051]本實施例所得產(chǎn)物經(jīng)過X射線衍射分析確定為Fe3O4,小角X射線衍射分析顯示:夕卜殼層介孔二氧化硅上具有介孔。所得產(chǎn)物的掃描電鏡分析結(jié)果見圖5，從圖5(a)中可以看出，內(nèi)殼層超順磁性Fe3(k中空微球是由Fe3(k納米顆粒堆積而成，直徑為180mm?200mm，F(xiàn)e3O4納米顆粒之間形成的堆積孔為介孔；圖5(b)可以看出:超順磁性Fe3O沖空微球在被外殼層介孔二氧化硅包埋后呈現(xiàn)光滑、規(guī)整的球形，球的直徑約300nm左右，進一步通過氮氣吸附-脫附等溫線分布圖測定可以確認外殼層二氧化硅上具有介孔結(jié)構(gòu)，而通過介孔孔徑分布圖可以獲知介孔的孔徑為2?4nm。
[0052]顯然，上述實施例僅僅是為清楚地說明所作的實例，而并非對實施方式的限制。對于所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說，在上述說明的基礎(chǔ)上還可以做出其它不同形式的變化或變動。這里無需也無法對所有的實施方式予以窮舉。而因此所引申的顯而易見的變化或變動仍處于本發(fā)明創(chuàng)造的保護范圍之內(nèi)。
【主權(quán)項】
1.一種超順磁性IE向雙藥物緩釋載體材料，其特征在于，所述載體材料是一種雙殼層的磁性復(fù)合中空微球，其中內(nèi)殼層是超順磁性Fe3O4中空微球，外殼層是介孔二氧化硅。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的超順磁性靶向雙藥物緩釋載體材料，其特征在于，所述內(nèi)殼層是由Fe304納米顆粒堆積而成，殼層厚度為5?50nm，F(xiàn)e304納米顆粒的尺寸為5?35nm，F(xiàn)e304納米顆粒之間形成的堆積孔為介孔。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的超順磁性靶向雙藥物緩釋載體材料，其特征在于，所述外殼層是由硅源水解而成，介孔二氧化硅的介孔孔徑為2?4nm。4.權(quán)利要求1?3任一所述的超順磁性靶向雙藥物緩釋載體材料的制備方法，其特征在于，包括如下步驟: (1)將鐵鹽、檸檬酸鈉和尿素加入到水中，室溫下攪拌溶解； (2)向步驟(I)所得溶液中加入聚丙烯酰胺，攪拌溶解后，置于反應(yīng)釜內(nèi)反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，經(jīng)洗滌，過濾，烘干，得到超順磁性Fe3O4中空微球； (3)取步驟(2)所得超順磁性Fe3O4中空微球分散于水中，加入乙醇、氨水、表面活性劑，室溫下攪拌2h~3h，再加入硅源在室溫下邊攪拌邊進行反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，經(jīng)洗滌，過濾，烘干，得到二氧化硅包埋的超順磁性Fe3O4中空微球； (4)采用索氏提取法用丙酮萃取步驟(3)所得二氧化硅包埋的超順磁性Fe3O4中空微球孔道內(nèi)的表面活性劑，得到介孔二氧化硅包埋Fe3O4中空微球的超順磁性靶向雙藥物緩釋載體材料，其中內(nèi)殼層是超順磁性Fe3O4中空微球，外殼層是介孔二氧化硅。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述鐵鹽、檸檬酸鈉、尿素和聚丙烯酰胺的質(zhì)量比為1.5?1.8: 5.6: 1.2:106.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)所述反應(yīng)的溫度為200°C，反應(yīng)時間為12h。7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，步驟(3)所述超順磁性Fe3O4中空微球、表面活性劑、硅源的質(zhì)量比為1: 13.33: 11.68?15.58。8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述表面活性劑為十六烷基氯化銨或十六烷基三甲基溴化銨，所述硅源為正硅酸四乙酯。9.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，步驟(3)所述邊攪拌邊反應(yīng)的時間為5?6h，步驟(4)所述索氏提取法的萃取溫度為80°C。10.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述鐵鹽為硫酸鐵或氯化鐵。
【文檔編號】A61P35/00GK105903032SQ201610374861
【公開日】2016年8月31日
【申請日】2016年5月31日
【發(fā)明人】陽曉宇, 劉歡, 別亞琦, 范思宇, 龐淇瑞, 王永, 王洪恩, 蘇寶連
【申請人】武漢理工大學(xué)