用于治療神經(jīng)變性疾病的新方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及可用于治療神經(jīng)變性疾病諸如肌萎縮側(cè)索硬化的二氫乳清酸脫氫酶(DHODH)抑制劑。
【專利說明】
用于治療神經(jīng)變性疾病的新方法
[0001] 相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
[0002] 本申請(qǐng)要求2013年11月22日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)61 /908，019的優(yōu)先權(quán)權(quán)益， 通過引用以其全部?jī)?nèi)容并入本文中。
技術(shù)領(lǐng)域
[0003] 本發(fā)明涉及神經(jīng)變性疾病的治療領(lǐng)域。更具體地，本發(fā)明涉及可用于治療神經(jīng)變 性疾病諸如肌萎縮側(cè)索硬化的二氫乳清酸脫氫酶(DH0DH)抑制劑。
[0004] 肌萎縮側(cè)索硬化(ALS)是一種進(jìn)行性神經(jīng)變性病癥，涉及腦和脊髓中大運(yùn)動(dòng)神經(jīng) 元的損失。其特征在于進(jìn)行性衰弱、萎縮和痙攣狀態(tài)，導(dǎo)致在發(fā)病5年內(nèi)癱瘓和呼吸衰竭。家 族性ALS占所有ALS病例的10 % ;這些病例中大約25 %是由于Cu/Zn超氧化物歧化酶基因 (S0D1)的突變?cè)斐傻?。迄今為止，已在S0D1基因中鑒定到10種以上不同的突變，這些突變覆 蓋了全部5個(gè)外顯子。S0D1是主要的細(xì)胞質(zhì)的酶，其催化超氧離子分解成氧和過氧化氫，所 述過氧化氫繼而被谷胱甘肽過氧化物酶或過氧化氫酶降解形成水。許多證據(jù)表明，突變型 S0D1蛋白通過獲得的相反功能而具有神經(jīng)毒性，該功能可引起氧化性病理狀態(tài)和蛋白聚 集，伴有谷氨酸代謝、線粒體功能、軸突運(yùn)輸和鈣穩(wěn)態(tài)的繼發(fā)紊亂。突變型S0D1蛋白在小鼠 體內(nèi)高水平的轉(zhuǎn)基因表達(dá)產(chǎn)生運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病表型，并且發(fā)病年齡和疾病持續(xù)時(shí)間依賴于 拷貝數(shù)，這一觀察有力證實(shí)了突變型S0D1具有毒性。
[0005] 迄今為止，幾乎沒有治療干預(yù)可以改變轉(zhuǎn)基因 ALS小鼠的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元表型。因此， 有必要開發(fā)用于治療神經(jīng)變性疾病諸如ALS的新療法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明至少部分基于以下發(fā)現(xiàn)：二氫乳清酸脫氫酶(DH0DH)抑制劑可有效治療神 經(jīng)變性疾病諸如ALS。本發(fā)明的特征在于使用DH0DH抑制劑治療患有或具有患神經(jīng)變性疾病 (例如，ALS)風(fēng)險(xiǎn)的受試者的方法。本發(fā)明的特征還在于用于治療患有或具有患神經(jīng)變性疾 病(例如，ALS)風(fēng)險(xiǎn)的受試者的組合物。
[0007] 在多個(gè)方面，本發(fā)明提供用于治療受試者的ALS的方法。在實(shí)施方案中，所述方法 涉及向受試者給予治療有效量的二氫乳清酸脫氫酶(DH0DH)抑制劑。
[0008] 在多個(gè)方面，本發(fā)明提供用于延緩患有或具有患肌萎縮側(cè)索硬化(ALS)風(fēng)險(xiǎn)的受 試者死亡的方法。在實(shí)施方案中，所述方法涉及向受試者給予治療有效量的二氫乳清酸脫 氫酶(DH0DH)抑制劑。
[0009] 在實(shí)施方案中，DH0DH抑制劑的給藥減緩ALS的進(jìn)展、降低與ALS相關(guān)的癥狀強(qiáng)度、 延遲與ALS相關(guān)的癥狀發(fā)作、減少與ALS相關(guān)的體重減輕、逆轉(zhuǎn)與ALS相關(guān)的體重減輕、延遲 死亡或其組合。ALS的癥狀是熟知的。所述癥狀包括但不限于影響精細(xì)運(yùn)動(dòng)(fine motor)功 能、大運(yùn)動(dòng)(gross motor)功能、延髓功能、呼吸功能及其組合的癥狀(例如肌肉顫搐、肌無 力、肌肉控制、走路、講話、進(jìn)食、吞咽、寫作、爬樓梯、切食物、床上翻身、流涎、穿衣、保持衛(wèi) 生、呼吸、呼吸困難、端坐呼吸、呼吸功能不全及其組合）。
[0010]在一些實(shí)施方案中，DH0DH抑制劑的給藥預(yù)防或延遲呼吸衰竭的發(fā)作。在進(jìn)一步的 實(shí)施方案中，所述方法延遲與呼吸衰竭相關(guān)的死亡。
[0011 ] 在多個(gè)方面，DH0DH抑制劑是小分子化合物（chemical compound)、抗體、核酸分 子、多肽或其片段。在實(shí)施方案中，DH0DH抑制劑抑制嘧啶核苷酸的生物合成。在實(shí)施方案 中，DH0DH抑制劑與DH0DH結(jié)合(例如，特異性結(jié)合）。
[0012 ] DH0DH抑制劑可以是本領(lǐng)域已知的任何DH0DH抑制劑，包括本文所述的任何DH0DH。 在實(shí)施方案中，DH0DH抑制劑是底物樣抑制劑;異噁唑甲酰苯胺或3-羥基-2-氰基丁烯酰苯 胺;基于三唑并嘧啶的抑制劑;三氟甲基苯基丁烯酰胺衍生物;基于乙氧基芳族酰胺的抑制 劑;環(huán)狀脂肪族或芳族羧酸酰胺;芳族喹啉羧酰胺衍生物;2-苯基喹啉-4-羧酸衍生物;芳基 羧酸酰胺衍生物;環(huán)戊烯二羧酸酰胺衍生物;三聯(lián)苯基羧酸酰胺衍生物;環(huán)丙烷羰基衍生 物;聯(lián)芳基羧基酰胺(biaryl carboxyamide)衍生物;聯(lián)苯-4-基氨基甲酰基噻吩/環(huán)戊稀羧 酸衍生物;氨基-苯甲酸衍生物、N-芳基氨基亞甲基丙二酸酯衍生物;4-羥基香豆素、滅酸或 N-(烷基羰基)鄰氨基苯甲酸衍生物;烷基-5-苯并咪唑噻吩-2-羧酰胺衍生物;氨基煙酸或 異煙酸衍生物;或其鹽。
[0013]本發(fā)明涉及由以下結(jié)構(gòu)式表示的化合物(Z)-2-氰基-3-羥基-丁-2-烯酸_(4'_三 氟甲基苯基)-酰胺(特立氟胺(teriflunomide))，
[0015] 其中使用所述組成治療患有神經(jīng)變性疾病諸如ALS的受試者的方法。特立氟胺，一 種具有抗炎性質(zhì)的免疫調(diào)節(jié)劑，其抑制二氫乳清酸脫氫酶，即一種參與嘧啶從頭合成的線 粒體酶。它是一種白色至幾乎白色的粉末，其略溶于丙酮，微溶于聚乙二醇和乙醇，極微溶 于異丙醇和幾乎不溶于水。
[0016] 本發(fā)明還涉及由以下結(jié)構(gòu)式表示的化合物，
[0018]其中使用所述組成治療患有神經(jīng)變性疾病諸如ALS的受試者的方法。
[0019] 在實(shí)施方案中，DH0DH抑制劑是(Z)-2-氰基-3-羥基-丁-2-烯酸_(4'_三氟甲基苯 基)_酰胺或其鹽。
[0020]在多個(gè)方面，本發(fā)明提供用于延緩患有或具有患肌萎縮側(cè)索硬化(ALS)風(fēng)險(xiǎn)的人 類受試者死亡的方法。在實(shí)施方案中，所述方法涉及向受試者給予治療有效量的（Z) -2-氰 基-3-羥基-丁-2-烯酸酸_(4'_三氟甲基苯基)_酰胺(特立氟胺)或其鹽。在一些相關(guān)的實(shí)施 方案中，特立氟胺預(yù)防或延遲呼吸衰竭的發(fā)作。在一些相關(guān)的實(shí)施方案中，特立氟胺延遲與 呼吸衰竭相關(guān)的死亡。
[0021] 在上述方面和實(shí)施方案中，受試者可具有患ALS的風(fēng)險(xiǎn)或可已診斷患有ALS。在一 些實(shí)施方案中，受試者可不表現(xiàn)出ALS癥狀。
[0022] 在上述方面和實(shí)施方案中，ALS可以是家族性ALS或散發(fā)性ALS。
[0023]在上述方面和實(shí)施方案中，受試者可以是哺乳動(dòng)物（例如，人）。在實(shí)施方案中，受 試者是成人。在一些實(shí)施方案中，受試者是女性。在其它實(shí)施方案中，受試者是男性。
[0024] 在上述方面和實(shí)施方案中，DH0DH抑制劑可通過任何途徑（例如，口服、局部、通過 吸入、通過注射等）向受試者給予。所述方法和途徑在本文中詳細(xì)描述。在實(shí)施方案中， DH0DH抑制劑通過口服給藥。
[0025] 確定本發(fā)明中使用的有效量在本領(lǐng)域技術(shù)人員的范圍內(nèi)。在一些實(shí)施方案中，所 述方法涉及向受試者給予約7mg至約14mg的DH0DH抑制劑。在相關(guān)的實(shí)施方案中，所述方法 涉及向受試者給予7mg的DH0DH抑制劑。在其它實(shí)施方案中，所述方法涉及向受試者給予 14mg的DH0DH抑制劑。在一些實(shí)施方案中，所述方法涉及向受試者給予約0.00lmg/kg至約 100mg/kg的DH0DH抑制劑。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，DH0DH抑制劑每日給藥一次。
[0026] 在多個(gè)方面，上述方法和實(shí)施方案可涉及給予至少一種另外的藥物以治療與ALS 相關(guān)的癥狀。
[0027] 在多個(gè)方面，本發(fā)明提供在本文所述的至少一種方法中使用的二氫乳清酸脫氫酶 (DH0DH)抑制劑。
[0028] 在多個(gè)方面，本發(fā)明提供含有在本文所述的至少一種方法中使用的二氫乳清酸脫 氫酶(DH0DH)抑制劑的組合物。在相關(guān)的實(shí)施方案中，所述組合物還含有藥用載體、稀釋劑 或賦形劑。在又一實(shí)施方案中，所述組合物還含有至少一種另外的藥物以治療與ALS相關(guān)的 癥狀。
[0029] 在多個(gè)方面，本發(fā)明提供含有在本文所述的至少一種方法中使用的二氫乳清酸脫 氫酶(DH0DH)抑制劑的試劑盒。在相關(guān)的實(shí)施方案中，所述組合物還含有至少一種另外的藥 物以治療與ALS相關(guān)的癥狀。
[0030] 本發(fā)明的另外目的和優(yōu)點(diǎn)將部分在以下描述中闡明，并且部分將由該描述而顯而 易見，或可通過實(shí)施本發(fā)明獲知。本發(fā)明的目的和優(yōu)點(diǎn)將通過本文公開的要素和組合的方 式實(shí)現(xiàn)和獲得，包含在所述權(quán)利要求書中指出的那些。應(yīng)了解，前述一般敘述和以下詳述均 僅為例示性的和說明性的，而并非限制請(qǐng)求保護(hù)的發(fā)明。附圖并入本文中且構(gòu)成本說明書 的一部分，其說明本發(fā)明的若干實(shí)施方案，以及所述附圖與描述內(nèi)容一起用于解釋本發(fā)明 的原理。
[0031] 定義
[0032]為了便于理解本發(fā)明，對(duì)一些術(shù)語和短語定義如下。
[0033]如本文所用的，單數(shù)形式"一個(gè)(a)"、"一種(an)"和"所述(the)"包括復(fù)數(shù)形式，除 非上下文另有明確說明。
[0034]除非明確規(guī)定或從上下文顯而易見，如本文所用的術(shù)語"或"被理解為包括性的。 [0035]術(shù)語"包括"在本文用于表示短語"包括但不限于"，并與后者互換地使用。
[0036] 如本文所用的術(shù)語"包含（comprises)"、"包含（comprising)"、"含有 (containing)"、"具有（having)"等可具有美國(guó)專利法指定的意義并且可表示"包括 (includes)"、"包括（including)"等；"基本上由…組成(consisting essentially of)" 或"基本上由...構(gòu)成(consists essentially)"同樣具有美國(guó)專利法指定的意義并且該術(shù) 語是開放性的，允許存在超出所敘述的內(nèi)容，只要所敘述的基本或新穎的特征不會(huì)由于存 在超出所敘述的內(nèi)容而改變即可，但排除現(xiàn)有技術(shù)實(shí)施方案。
[0037] "藥物"表示任何小分子化合物、抗體、核酸分子、或多肽或其片段。
[0038] "改善(ameliorate)"表示減少、抑制、減弱、減小、阻滯或穩(wěn)定疾病或其癥狀的發(fā) 展或進(jìn)展。
[0039] "改變(alteration)"表示如通過本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)方法(諸如本文描述的方法） 檢測(cè)的基因或多肽的表達(dá)水平或活性的變化(增加或減少）。如本文所用的，改變包括表達(dá) 水平的5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、 75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或更多。
[0040] 如本文所用的，術(shù)語"氨基"表示具有氮原子和1至2個(gè)氫原子的自由基。因此，術(shù)語 氨基通常是指伯胺和仲胺。就此而言，如本文和所附權(quán)利要求書中所用的，叔胺由通式RR' N-表示，其中R和R'為可相同或可不同的碳基。然而，術(shù)語"氨基"在本文中通?？捎糜诿枋?伯胺、仲胺或叔胺并且本領(lǐng)域技術(shù)人員將能夠根據(jù)本公開使用該術(shù)語的上下文而容易地確 定所述氨基。
[0041] "類似物"表示不同但具有類似的功能或結(jié)構(gòu)特征的分子。例如，多肽類似物保留 對(duì)應(yīng)的天然存在的多肽的至少一些生物活性，同時(shí)相對(duì)于天然存在的多肽具有增強(qiáng)類似物 的功能的某些生物化學(xué)修飾。所述生物化學(xué)修飾可增加類似物的蛋白酶抗性、膜滲透性或 半衰期，而不改變例如與配體的結(jié)合。類似物可包括非天然氨基酸。
[0042] 如本文所用的術(shù)語"芳族環(huán)"或"芳基"表示單環(huán)或多環(huán)的芳族環(huán)或包含碳和氫原 子的環(huán)基團(tuán)。適合的芳基的實(shí)例包括但不限于苯基、甲苯基、蒽基、芴基、茚基、奧基和萘基 以及與苯稠合的碳環(huán)部分，諸如5,6,7,8_四氫萘基。芳基可以是未經(jīng)取代的或任選地經(jīng)一 個(gè)或多個(gè)取代基取代，例如，如本文針對(duì)烷基所述的取代基(包括但不限于烷基(優(yōu)選低級(jí) 烷基或經(jīng)一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的烷基）、羥基、烷氧基(優(yōu)選低級(jí)烷氧基）、烷基硫基、氰基、 鹵素、氨基、硼酸基團(tuán)（-B(0H) 2)和硝基）。在某些實(shí)施方案中，芳基是單環(huán)，其中所述環(huán)包含 6個(gè)碳原子。
[0043] 關(guān)于手性中心的命名法，術(shù)語"d"和"1"構(gòu)型由IUPAC命名法（IUPAC Recommendations)定義。關(guān)于術(shù)語非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體、差向異構(gòu)體和對(duì)映異構(gòu)體的使 用，這些將在它們通常的上下文中用于描述制品的立體化學(xué)。
[0044] "膠體二氧化硅"是亞顯微的煙霧硅膠，也稱為熱解硅膠。其為非晶狀、細(xì)顆粒、低 密度和高表面積的硅膠。主要粒度為5nm至50nm。所述顆粒為無孔的且具有50m2/g至600m2/ g的表面積。其可例如以來自Evonik Industries[Evonik Degussa GmbH，Inorganic Materials,WeissfrauenstraPe 9,60287Frankfurt，Germany ]的商品名 Aeorsil 200Pharma或Cabot Corporation(總部位于Boston，Massachusetts，U. S · A)的商品名CAB-0-SIL M-5P/5DP獲得。
[0045] "化合物"表示任何小分子化合物、抗體、核酸分子、或多肽或其片段。
[0046] "降解產(chǎn)物"是指在單位劑型制備之后產(chǎn)生的任何基于藥物的物質(zhì)。如本領(lǐng)域已知 的，使用反相HPLC技術(shù)對(duì)萃取的樣品進(jìn)行雜質(zhì)和降解產(chǎn)物的分析。
[0047] "檢測(cè)"是指識(shí)別待檢測(cè)的分析物的存在、缺乏或量。
[0048] 所謂"可檢測(cè)的標(biāo)記物"表示一種組成，當(dāng)連接到感興趣的分子時(shí)，使后者變成可 由光譜、光化學(xué)、生物化學(xué)、免疫化學(xué)或化學(xué)手段檢測(cè)到的。例如，有用的標(biāo)記物包括放射性 同位素、磁珠、金屬珠、膠粒、熒光染料、高電子密度試劑、酶（例如，如通常在ELISA中所用 的）、生物素、異羥基洋地黃毒甙元或半抗原。
[0049] 術(shù)語"非對(duì)映異構(gòu)體"是指具有兩個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心并且其分子不是彼此呈鏡 像的立體異構(gòu)體。
[0050] 術(shù)語"二氫乳清酸脫氫酶抑制劑"和"DH0DH抑制劑"可互換使用并且是指減少細(xì)胞 中的胞內(nèi)啼啶庫(pyrimidine pool)的試劑。例如，所述試劑可通過降低二氫乳清酸脫氫酶 活性(例如，減少二氫乳清酸氧化為乳清酸)來抑制嘧啶核苷酸的生物合成。
[0051] "疾病"表示損害或干擾細(xì)胞、組織或器官正常功能的任何病癥或障礙。疾病的實(shí) 例包括神經(jīng)變性病狀，包括ALS。
[0052] "有效量"表示相對(duì)于未治療的患者而言改善疾病的癥狀所需的藥物的量。用于實(shí) 施本發(fā)明以治療性處置疾病的一種或多種活性化合物的有效量取決于給藥方式、受試者的 年齡、體重和一般健康狀況而變化。最終地，主治醫(yī)生或獸醫(yī)會(huì)決定適當(dāng)?shù)牧亢徒o藥方案。 所述量被稱為"有效"量。
[0053]術(shù)語"對(duì)映異構(gòu)體"是指一種化合物的兩種彼此呈不能重疊的鏡像的立體異構(gòu)體。 兩種對(duì)映異構(gòu)體的等摩爾混合物稱為"外消旋混合物"或"外消旋體"。
[0054]術(shù)語"鹵代烷基"旨在包括如以上所定義的經(jīng)鹵素單_、二-或多取代的烷基，例如， 氟甲基和三氟甲基。
[0055 ]術(shù)語"鹵素"是指-F、-C1、-Br或-1 〇
[0056] 術(shù)語"雜芳基"是指芳族5-8元單環(huán)、8-12元二環(huán)或11-14元三環(huán)環(huán)系，如果是單環(huán) 則具有1-4個(gè)環(huán)雜原子，如果是二環(huán)則具有1-6個(gè)雜原子，或如果是三環(huán)則具有1-9個(gè)雜原 子，所述雜原子選自〇、N或S，并且剩余環(huán)原子是碳。雜芳基可以任選地經(jīng)一個(gè)或多個(gè)取代基 取代，例如，如本文針對(duì)芳基所述的取代基。雜芳基的實(shí)例包括但不限于吡啶基、呋喃基、苯 并二氧雜環(huán)戊烯基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噁二唑基、咪唑基、噻唑基、異噁唑基、喹啉基、 吡唑基、異噻唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、三唑基、噻二唑基、異喹啉基、吲唑基、 苯并噁唑基、苯并呋喃基、吲嗪基、咪唑并吡啶基、四唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻 二唑基、苯并噁二唑基和吲哚基。
[0057] 如本文所用的術(shù)語"雜原子"表示除了碳或氫之外的任何元素的原子。雜原子的實(shí) 例包括氮、氧、硫和磷。術(shù)語"異構(gòu)體"或"立體異構(gòu)體"是指具有相同的化學(xué)構(gòu)成，但原子或 基團(tuán)的空間排布不同的化合物。
[0058] 如本文所用的術(shù)語"雜環(huán)的"是指在環(huán)狀結(jié)構(gòu)內(nèi)含有除了碳之外的至少一個(gè)原子 (例如，S、0、N)的有機(jī)化合物。這些有機(jī)化合物中的環(huán)狀結(jié)構(gòu)可以是芳族的，或者在某些實(shí) 施方案中是非芳族的。雜環(huán)部分的一些實(shí)例包括但不限于吡啶、嘧啶、吡咯烷、呋喃、四氫呋 喃、四氫噻吩和二噁烷。
[0059] 術(shù)語"羥基"表示-OH。
[0060] 術(shù)語"異構(gòu)體"或"立體異構(gòu)體"是指具有相同的化學(xué)構(gòu)成，但原子或基團(tuán)的空間排 布不同的化合物。
[0061 ]術(shù)語"同位素衍生物"包括化合物的衍生物，其中所述化合物中的一個(gè)或多個(gè)原子 被原子的相應(yīng)同位素替換。例如，含有碳原子(C12)的化合物的同位素衍生物將是其中化合 物的碳原子被C 13同位素替換的同位素衍生物。
[0062] 如本文所用的，術(shù)語"神經(jīng)保護(hù)劑"是指可預(yù)防、改善或減慢神經(jīng)元變性和/或神經(jīng) 元細(xì)胞死亡的進(jìn)展的任何藥物。
[0063] "藥用堿加成鹽"是（例如，化合物特立氟胺的）任何無毒的有機(jī)或無機(jī)堿加成鹽。 形成合適鹽的示例性無機(jī)堿包括氫氧化鉀、氫氧化鈉、L-賴氨酸或氫氧化鈣。
[0064] 術(shù)語"多環(huán)基(polycyclyl)"或"多環(huán)基團(tuán)（polycyclic radical)"是指兩個(gè)或更 多個(gè)環(huán)的基團(tuán)（例如，環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)炔基、芳基和/或雜環(huán)基），其中兩個(gè)或更多個(gè)碳被 兩個(gè)鄰接的環(huán)共用，例如，所述環(huán)是"稠環(huán)"。通過非相鄰的原子連接的環(huán)稱為"橋"環(huán)。多環(huán) 的每個(gè)環(huán)可以經(jīng)如上文所述的所述取代基取代，例如，鹵素、羥基、烷基羰基氧基、芳基羰基 氧基、烷氧基幾基氧基、芳基氧基幾基氧基、駿酸醋基團(tuán)、烷基幾基、烷氧基幾基、氣基幾基、 烷基硫幾基、烷氧基、憐酸酯基團(tuán)、勝酸酯基、亞勝酸酯基、氛基、氣基(包括烷基氣基、^燒 基氣基、芳基氣基、^芳基氣基和烷基芳基氣基）、醜基氣基(包括烷基幾基氣基、芳基幾基 氣基、氣基甲醜基和脈基）、脈基、亞氣基、硫氣基、烷基硫基、芳基硫基、硫代駿酸醋基團(tuán)、硫 酸酯基團(tuán)、磺酸酯基、氨基磺酰基、亞磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環(huán)基、烷 基、烷基芳基、或芳族或雜芳族部分。
[0065] 如本文所用的術(shù)語"多晶型"是指本發(fā)明的化合物或其絡(luò)合物的固體晶型。相同化 合物的不同多晶型可表現(xiàn)出不同的物理、化學(xué)和/或光譜性質(zhì)。不同的物理性質(zhì)包括但不限 于穩(wěn)定性(例如，對(duì)熱或光）、可壓縮性和密度(在配制和產(chǎn)品制造方面重要）以及溶出度(其 可影響生物利用度）。穩(wěn)定性的不同可由化學(xué)反應(yīng)性（例如，差式氧化（differential oxidation)，使得一種劑型當(dāng)包括一種多晶型時(shí)比包括另一種多晶型褪色更快)或力學(xué)特 征(例如，存儲(chǔ)時(shí)破碎為動(dòng)力學(xué)上有利的多晶型的片劑轉(zhuǎn)化成熱力學(xué)上更穩(wěn)定的多晶型)或 兩者(例如，一種多晶型的片劑在高濕度時(shí)更容易斷裂)的變化引起。多晶型的不同物理性 質(zhì)可影響它們的加工。
[0066] 術(shù)語"前藥"包括具有可在體內(nèi)代謝的部分的化合物。通常，前藥在體內(nèi)通過酯酶 或其它機(jī)制代謝為活性藥物。前藥及其應(yīng)用的實(shí)例是本領(lǐng)域熟知的(參見，例如，Berge等人 (1977) J.Pharm.Sci.66:1-19)?？梢栽诨衔锏淖罱K分離和純化時(shí)原位制備前藥，或通過 將經(jīng)純化的化合物以其游離酸形式或羥基分開地與合適的酯化劑進(jìn)行反應(yīng)。通過用羧酸進(jìn) 行處理，可以將羥基轉(zhuǎn)化成酯類。前藥部分的實(shí)例包括經(jīng)取代的和未經(jīng)取代的、支化或非支 化的低級(jí)烷基酯部分(例如，丙酸酯類）、低級(jí)烯基酯類、二-低級(jí)烷基-氨基低級(jí)烷基酯類 (例如，二甲基氨基乙酯）、酰基氨基低級(jí)烷基酯類(例如，乙酰氧基甲酯）、酰氧基低級(jí)烷基 酯類(例如，特戊酰氧基甲酯）、芳基酯類(苯基酯）、芳基-低級(jí)烷基酯類(例如，芐基酯）、經(jīng) 取代的（例如，經(jīng)甲基、鹵素或甲氧基取代基取代的）芳基和芳基-低級(jí)烷基酯類、酰胺類、低 級(jí)烷基酰胺類、二-低級(jí)烷基酰胺類以及羥基酰胺類。優(yōu)選的前藥部分是丙酸酯類和酰基酯 類。也包括在體內(nèi)通過其它機(jī)制轉(zhuǎn)化成活性形式的前藥。
[0067] 此外，橫跨碳-碳雙鍵的立體化學(xué)的表示也與通常的化學(xué)領(lǐng)域相反，其中"Ζ"是指 常被稱為"順式"（相同側(cè)）的構(gòu)象而"Ε"是指常被稱為"反式"（相反側(cè)）的構(gòu)象。本發(fā)明的化 合物包括這兩種構(gòu)型，順式/反式和/或Ζ/Ε。
[0068]如本文所用的術(shù)語"預(yù)防（prevent)"、"預(yù)防（preventing)"、"預(yù)防（prevention)、 "預(yù)防性處置(prophylactic treatment)"等是指減少障礙或病癥在受試者中的發(fā)展的可 能性，該受試者沒有障礙或病癥，但有發(fā)展障礙或病癥的風(fēng)險(xiǎn)或者容易發(fā)展障礙或病癥。 [0069] "減少"或"增加"表示相對(duì)于參考，分別至少約5 %、10 %、15 %、20 %、25 %、30 %、 35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、 98%、99%或100%的負(fù)的或正的改變。
[0070] "參考"表示標(biāo)準(zhǔn)或?qū)φ諣顩r。
[0071] "受試者"表示哺乳動(dòng)物，包括但不限于人類或非人類哺乳動(dòng)物，諸如牛、馬、犬、羊 或貓。
[0072] 術(shù)語"硫氫基(sulfhydry 1)" 或"疏基(thiol)" 表示-SH。
[0073]如本文所用的術(shù)語"互變異構(gòu)體"是指通過互變異構(gòu)化容易地進(jìn)行相互轉(zhuǎn)化的有 機(jī)分子的異構(gòu)體，其中氫原子或質(zhì)子在該反應(yīng)中迀移，在一些情況下伴隨著單鍵與相鄰雙 鍵的轉(zhuǎn)換。
[0074] 如本文所用的術(shù)語"治療(treat)"、"治療（treating)"、"治療(treatment)等是指 減少或改善障礙和/或與其相關(guān)的癥狀。如所描述的改善表示減少、抑制、減弱、減小、阻滯 或穩(wěn)定疾病的發(fā)展或進(jìn)展。應(yīng)理解，盡管不能排除，治療障礙或病癥并不要求完全地消除所 述障礙、病癥或與其相關(guān)的癥狀。
[0075]通常，特立氟胺的推薦劑量可以是每日一次口服7mg或14mg。
[0076] 短語"組合療法"包括給予本文所述的用于治療神經(jīng)變性疾病的藥物和第二種治 療劑，作為旨在由這些治療劑的共同作用提供有益功效的特定治療方案的一部分。組合的 有益功效包括但不限于由治療劑的組合引起的藥物代謝動(dòng)力學(xué)或藥效學(xué)共同作用。這些治 療劑的組合給藥通常經(jīng)所定義的時(shí)期（通常為分鐘、小時(shí)、天或周，取決于選擇的組合)進(jìn) 行。"組合治療"通常不旨在涵蓋作為順便地和任意地造成本發(fā)明的組合的單獨(dú)單一治療方 案的一部分的兩種或更多種這些治療劑的給藥。"組合治療"旨在包括以依序的方式給予這 些治療劑，即，其中各治療劑在不同時(shí)間給藥，以及這些治療劑或至少兩種治療劑以實(shí)質(zhì)上 同時(shí)的方式給藥。實(shí)質(zhì)上同時(shí)給藥可通過例如向受試者給予具有固定比率的各治療劑的單 一膠囊，或各治療劑的多個(gè)單一膠囊而實(shí)現(xiàn)。例如，本發(fā)明的一種組合在相同或不同時(shí)間包 含本文所述的用于治療神經(jīng)變性疾病的藥物和至少一種另外的治療劑(例如，用于治療所 述疾病的癥狀的藥物，包括但不限于抗谷氨酸能藥物(antiglutamergic agent)、神經(jīng)保護(hù) 劑、抗炎藥、抗細(xì)胞凋亡劑、線粒體輔助因子、抗氧化劑、銅螯合藥物、環(huán)氧合酶抑制劑等）， 或其可配制成單一、共同配制的包含兩種化合物的藥物組合物。作為另一實(shí)例，本發(fā)明的組 合(例如，本文所述的用于治療神經(jīng)變性疾病的藥物和至少一種另外的治療劑)配制成可在 相同或不同時(shí)間給藥的單獨(dú)的藥物組合物。各治療劑的依序或?qū)嵸|(zhì)上同時(shí)給藥可以任何適 當(dāng)途徑，包括但不限于口服途徑、靜脈內(nèi)途徑、肌內(nèi)途徑以及通過粘膜組織(例如，鼻、口、陰 道以及直腸)直接吸收而起效。治療劑可通過相同途徑或不同途徑給藥。例如，特定組合的 一個(gè)組分可通過靜脈內(nèi)注射給藥，同時(shí)組合的其它組分可口服給藥。組分可以任何治療有 效的序列給藥。短語"組合"包括可用作組合治療的一部分的化合物或非藥物療法的組。
[0077] 除非另有定義，本文使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語具有與本公開所屬領(lǐng)域普通的技 術(shù)人員通常理解相同的含義。盡管與本文描述的那些相似或等同的任何方法和材料可用于 實(shí)踐和測(cè)試本發(fā)明，現(xiàn)對(duì)示例方法、設(shè)備和材料進(jìn)行描述。本文引用的所有技術(shù)和專利出版 物以其整體通過引用并入本文。本文不存在應(yīng)理解為承認(rèn)本發(fā)明沒有資格早于那些在本發(fā) 明前的公開。
[0078] 當(dāng)適合時(shí)，所有數(shù)字指代，例如pH、溫度、時(shí)間、濃度和分子量，包括范圍，是通過 0.1或1.0的增量變化(+ )或(_)的近似值。應(yīng)理解，盡管不總是明確規(guī)定，所有的數(shù)字指代之 前均有術(shù)語"約"。還應(yīng)理解，盡管不總是明確規(guī)定，本文描述的試劑僅是示例性的且其等價(jià) 物是本領(lǐng)域已知的。
[0079] 本文的變量的任何定義中化學(xué)基團(tuán)列表的敘述包括如任何單獨(dú)基團(tuán)或所列基團(tuán) 的組合的該變量的定義。本文變量或方面的實(shí)施方案的敘述包括以任何單獨(dú)實(shí)施方案或與 任何其它實(shí)施方案或其部分組合的方式的實(shí)施方案。
[0080] 本文提供的任何組合物或方法可與本文提供的一種或多種任何其它組合物和方 法組合。
[0081] 本文公開的化合物的其它特征和優(yōu)點(diǎn)通過以下某些實(shí)施方案的詳細(xì)描述將是顯 而易見的。
【附圖說明】
[0082]圖1是顯示特立氟胺治療后，特立氟胺顯著減慢有癥狀的ALS小鼠的疾病進(jìn)展的圖 表。將1 Omg/kg的特立氟胺或媒介物(對(duì)照)通過口服管飼法給予82天齡的SOD 1-G93A小鼠 （N =14只雄性/組）。對(duì)照小鼠有127天的中位存活期，并且特立氟胺治療延長(zhǎng)中位存活期至 134天(ρ〈·005)。
[0083]圖2Α和2Β是顯示特立氟胺改善有癥狀的ALS小鼠的存活和功能結(jié)果的圖表。將 20mg/kg的特立氟胺或媒介物(對(duì)照)通過口服管飼法給予82天齡的雄性和雌性S0D1-G93A 小鼠（N=14只小鼠/性別/組）。如圖2A所示，特立氟胺治療使中位存活期從130天增加至 146.5天(ρ〈·04)。握力性能測(cè)試用于評(píng)估握力。如圖2B所示，對(duì)照小鼠隨疾病進(jìn)展握力損失 46.14-67.38%。相反，特立氟胺治療減緩雄性和雌性S0D1-G93A小鼠的肌肉力量損失，雄性 和雌性小鼠分別為-20.14 %和-24.06 %。
[0084] 圖3Α和3Β是顯示淋巴細(xì)胞減少不會(huì)改變ALS小鼠的疾病過程的圖表。S0D1-G93A小 鼠用媒介物或W19 (-種抗CD52小鼠抗體)治療。如圖3Α所示，用W19治療減少外周Β細(xì)胞、CD4 +細(xì)胞、CD8+細(xì)胞和ΝΚ細(xì)胞。然而，淋巴細(xì)胞減少對(duì)S0D1-G93A小鼠的存活結(jié)果無顯著影響。如 圖3Β所示，對(duì)照小鼠和W19治療小鼠分別具有125和126天的中位存活期(ρ =. 7575)。
【具體實(shí)施方式】
[0085] 如下所述，本發(fā)明基于以下發(fā)現(xiàn):二氫乳清酸脫氫酶(DH0DH)抑制劑可有效治療神 經(jīng)變性疾病諸如ALS。本發(fā)明的特征在于使用DH0DH抑制劑治療患有或具有患神經(jīng)變性疾病 (例如，ALS)風(fēng)險(xiǎn)的受試者的方法。本發(fā)明的特征還在于用于治療患有或具有患神經(jīng)變性疾 病(例如，ALS)風(fēng)險(xiǎn)的受試者的組合物。
[0086] 肌萎縮側(cè)索硬化(ALS)是一種嚴(yán)重的神經(jīng)性疾病，其導(dǎo)致肌無力、殘疾和最終死 亡。在一位著名的棒球運(yùn)動(dòng)員于1939年被診斷出它后，ALS通常被稱為盧伽雷氏病。在美國(guó)， ALS和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病(MND)有時(shí)可互換使用。在世界范圍內(nèi)，每100，000人中有1至3人出現(xiàn) ALS。在絕大多數(shù)病例中，其被稱為散發(fā)形式，一90%至95% -醫(yī)生仍不知道為什么會(huì)出現(xiàn) ALS。約5%-10%的ALS病例是遺傳的。ALS通常以手臂或腿部的肌肉抽搐和無力開始，或以 言語不清開始。最終，ALS影響控制運(yùn)動(dòng)、說話、吃飯和呼吸所需的肌肉的能力。ALS的早期跡 象和癥狀包括:難以抬起你的腳和腳趾的前部(足下垂），腿、腳或腳踝無力，手無力或笨拙， 言語不清或吞咽困難，肌肉痙攣和你的手臂、肩膀和舌頭抽搐。該病經(jīng)常開始于手、腳或四 肢，然后擴(kuò)散到身體的其它部位。隨著疾病進(jìn)展，肌肉進(jìn)行性地變得更弱，直到他們癱瘓。它 最終會(huì)影響咀嚼、吞咽、說話和呼吸。不限于理論，在ALS中，控制肌肉運(yùn)動(dòng)的神經(jīng)細(xì)胞逐漸 死亡，所以肌肉進(jìn)行性地減弱并開始變得衰弱。10例ALS中高達(dá)1例是遺傳的。但其余的似乎 隨機(jī)發(fā)生。
[0087] ALS最終使呼吸所需的肌肉麻痹。ALS病人死亡的最常見原因是呼吸衰竭，通常在 癥狀開始后三至五年內(nèi)。當(dāng)控制吞咽的肌肉受到影響時(shí)，ALS受試者可發(fā)生營(yíng)養(yǎng)不良和脫 水。他們還具有將食物、液體或分泌物吸入肺部的高風(fēng)險(xiǎn)，其可引起肺炎。一些ALS受試者經(jīng) 歷記憶和決斷問題，且一些最終被確診為稱為額顳癡呆的癡呆癥的形式。
[0088] 本發(fā)明還涉及DH0DH抑制劑在ALS受試者中的應(yīng)用。二氫乳清酸脫氫酶(DH0DH)是 催化二氫乳清酸氧化成乳清酸的酶，其是嘧啶從頭生物合成的第四步。迄今為止，DH0DH抑 制劑已用于癌癥、寄生蟲感染、病毒感染和自身免疫性疾病(例如，多發(fā)性硬化）的治療。參 見Bratt，D.G. (1999)Expert 0pin.Ther.Pat.9:41-54;Christopherson，R· I ·等人（2002) Acc.Chem.Resh. 35:961-971 ;L0ffler,M·等人（2005)Trends Mol .Med. 11:430-437 ;Vyas， V.K.等人（2011 )Mini-Rev.Med.Chem. 11:1039-1055;和Munier-Lehmann，H.等人（2013) J.Med.Chem. 56: 3148-3167。本發(fā)明涉及DHODH抑制劑對(duì)神經(jīng)變性疾病諸如ALS的受試者有 效的發(fā)現(xiàn)。
[0089] ALS受試者可以是具有遺傳性ALS(家族性ALS)的受試者，或者可以是具有非遺傳 性ALS(散發(fā)性ALS)的受試者。使用DH0DH抑制劑治療ALS受試者可在ALS癥狀發(fā)作前開始(例 如在遺傳形式的ALS患者中），或者可在ALS癥狀發(fā)作后開始。ALS受試者可改善或預(yù)防的ALS 癥狀是肌肉抽搐、肌無力、肌肉控制、言語不清、呼吸衰竭以及ALS受試者的壽命。ALS的早期 跡象和癥狀可用如本文所例舉的DH0DH抑制劑治療，包括以下結(jié)構(gòu)所例舉的特立氟胺(Z)-2-氰基-3-羥基-丁-2-烯酸_(4'_三氟甲基苯基)-酰胺(特立氟胺）。早期癥狀包括:難以抬 起腳和腳趾的前部(足下垂），腿、腳或腳踝無力，手無力或笨拙，言語不清或吞咽困難，肌肉 痙攣以及手臂、肩膀和舌頭抽搐。
[0091 ]也考慮由以下結(jié)構(gòu)式表示的化合物在本文所公開的方法中的應(yīng)用：
[0093] 其中使用所述組成治療患有神經(jīng)變性疾病，諸如ALS的受試者的方法。
[0094] 盡管現(xiàn)將描述本公開的具體實(shí)施方案，但應(yīng)理解，所述實(shí)施方案僅是示例性的且 僅用于說明多種可能的具體實(shí)施方案中的一小部分，其可代表本公開主旨的應(yīng)用?？紤]到 本公開的權(quán)益，各種變化和修改對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員將是顯而易見的且被認(rèn)為在所附權(quán)利 要求書所進(jìn)一步定義的本公開的精神和范圍內(nèi)。
[0095] 二氫乳清酸脫氫酶抑制劑
[0096]二氫乳清酸脫氫酶(DH0DH)是催化二氫乳清酸氧化成乳清酸的酶，其是嘧啶從頭 生物合成的第四步。迄今為止，DH0DH抑制劑已用于癌癥、寄生蟲感染、病毒感染和自身免疫 性疾?。ɡ缍喟l(fā)性硬化）的治療。參見Bratt，D.G. (1999)Expert 0pin.Ther.Pat.9:41-54;Christopherson，R·I·等人（2002)Acc·Chem·Resh·35:961-971 ;L?ffle丨.，M·等人（2005) Trends Mol .Med. 11:430-437;Vyas，V.K.等人（2011 )Mini-Rev.Med.Chem. 11:1039-1055; 和 Mun i er-Lehmann，H.等人（2013)J. Med. Chem .56:3148-3167。
[0097] 例如，喹啉衍生物布喹那（Brequinar)對(duì)L1210鼠白血病表現(xiàn)出抗癌活性。參見 Andre son L .W.等人（1989)Cancer Commun · 1: 381-387;和Chen，S .F ·等人（1986) Cancer Res.46:5014-5019。還已報(bào)道，布喹那通過尿苷核苷酸庫的組織特異性調(diào)節(jié)來增強(qiáng)鼠結(jié)腸 38腫瘤模型中5-氟尿啼啶的抗腫瘤活性。參見Pizzorno，G.等人（1992)Cancer Res . 52 : 1660-1665。
[0098] DH0DH抑制劑作為抗寄生蟲抗生素的應(yīng)用也已被提出。例如，DH0DH抑制劑可用于 對(duì)抗幽門螺桿菌（Hel icobacter py lor i )(參見，例如，Marcinkeviciene等人（2000) Biochem · Pharmaco 1 · 60:339;和 Haque，T · S ·等人（2002) J · Med · Chem · 45:4669-4678)和惡性 皰原蟲（Plasmodium falciparum)(參見，例如，HeikkiHT·等人（2007) J.Med. Chem. 50: 186-191; Heikki丨E，.T·等人（2006)Bioorg.Med· Chem.Lett · 16:88-92;Cassera，M.B·等人 (2011 )Curr. Top .Med. Chem. 11:2103-2115;和Phillips，Μ· A.等人（2010)Infect .Disord.: Drug Targets 10:226-239)〇
[0099] DH0DH抑制劑可用作抗真菌劑（參見，例如，Gustafson，G.等人（1996) Curr.Genet. 30:159-165)或用于治療病毒介導(dǎo)的疾病(參見，例如，US6,841，561)。
[0100] 此外，DH0DH抑制劑可用于治療移植排斥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀肩病以及自身免疫 性疾病，包括多發(fā)性硬化。參見Kovarik，J ·Μ·等人（2003)Expert Opin · Emerg · Drugs 8:47-62；Aliison,A.C.(1993)Transplantation Proc.25(3)Suppl.2:8-18)；Makowka,L.(1993) lmmunolog.Rev. 136:51_70;Davis J.P.等人（1996)Biochemistry 35:1270_1273;Boyd，B· 等人（2005)Drugs Future 30:1102-1106;0'Connor，P.W.等人（2006)Neurology 66:894-9000;Palmer，A.M. (2010)Curr.0pin· Invest.Drugs 11:1313-1323;和Claussen，M.C.等人 (2012)142:49-56。
[0101]令人驚訝地，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)DH0DH抑制劑對(duì)神經(jīng)變性疾病諸如ALS是有效的。
[0102]由于DH0DH抑制劑以及用于制備和使用DH0DH抑制劑的方法是本領(lǐng)域熟知的，因此 在本文所述的方法中使用任何DH0DH抑制劑在本領(lǐng)域技術(shù)人員的范圍內(nèi)。以下描述提供本 發(fā)明的幾個(gè)實(shí)施方案，且應(yīng)理解這些實(shí)施例不限制本發(fā)明。
[0103] 在多個(gè)方面，DH0DH抑制劑是底物樣抑制劑(例如，與底物或反應(yīng)產(chǎn)物相關(guān)的嘧啶 或與泛醌輔助因子相關(guān)的醌）（參見Batt，D.G. (1999)Exp.0pin.Ther .Patents 9:41-54;和 Defrees，S.A.等人（1988)Biochem.Pharmacol .37 : 3807-3816);金雞納酸衍生物（參見 Dexter，D.L.等人（1985)Cancer Res.45:5563-5568;EP 133244;US 4680299;US 5032597; EP 339485;US 4861783;W0 9119498;和WO 9742953);異噁唑甲酰苯胺或3-羥基-2-氰基丁 烯酰苯胺（參見 Munier-Lehmann，H.等人（2013) J.Med. Chem. 56:3148-3167);基于三唑并嘧 啶的抑制劑（參見Phillips，Μ·Α·等人（2008)J.Med.Chem. 51:3649-3653;Guj jar，R.等人 (2009)J.Med.Chem.52:1864-1872; Phillips，Μ· A.等人（2010)111&(^1〇118〇18(^(16『8-Drug Targets 10:226-239;和Deng，X ·等人（2009) J · Biol · Chem· 284: 26999-27009);三氟 甲基苯基丁烯酰胺衍生物(參見Davies，M.等人(2009) J .Med. Chem. 52:2683-2693);基于乙 氧基芳族酰胺的抑制劑(參見Heikkila，T.等人(2007)116(1.〇16111.50 :186-191);環(huán)狀脂肪 族或芳族羧酸酰胺衍生物（參見Baumgartner，R ·等人（2006) J · Med · Chem · 49:1239-1247;和 Leban，J.等人（2004)Bioorg .Med. Chem. Lett · 14: 55-58);芳族喹啉羧酰胺衍生物（參見 Papageorgiou，C ·等人（2001) J ·Med · Chem· 44:1986-1992); 2-苯基喹啉-4-羧酸衍生物（參 見Boa，A.N.等人(2005) 13:1945-1967);芳基羧酸酰胺衍生物(參見Vyas.，V.K.等人(2012) Ind.J. Chem. 51B: 1749-1760);環(huán)戊烯二羧酸酰胺衍生物（參見Leban，J.等人（2005) Bioorg · MecL Chem · Lett · 15:4854-4857);三聯(lián)苯基羧酸酰胺衍生物（參見 Sutton，A · E ·等人 (2001 )42:547-557;和 Hurt，D.E.等人（2006)Bioorg.Med.Chem.Lett. 16:1610-1615);環(huán)丙 烷羰基衍生物（參見 Kuo，P · Y ·等人（2006 )Bioorg · Med · Chem · Lett · 16:6024-6027);聯(lián)芳基 羧基酰胺衍生物（參見Heikkila，T.等人（2006)Bioorg.Med.Chem.Lett.16:88-92);聯(lián)苯-4 -基氨基甲?；绶?環(huán)戊烯羧酸衍生物（參見L e b a η，J .等人（2 0 0 6 ) Bioorg. Med .Chem. Lett. 16:267-270);氨基-苯甲酸衍生物（McLean，L.R.等人（2010) Bioorg.Med.Chem.Lett.20:1981-1984) ;N_芳基氨基亞甲基丙二酸酯衍生物（參見Cowen， D.等人（2010)Bioorg. Med .Chem .Lett .20 :1284-1287) ;4-羥基香豆素、滅酸或 N-(烷基羰 基)鄰氨基苯甲酸衍生物(參見Fritzson，I.等人(2010)Chem.Med.Chem.5:608-617);烷基_ 5-苯并咪唑噻吩-2-羧酰胺衍生物（參見Booker，M.L.等人（2010) J. Biol. Chem. 285:33054-33064;和Patel，V ·等人(2008)J · Biol · Chem· 283:35078-35085);或氨基煙酸或異煙酸衍生 物（參見國(guó)際專利公開號(hào)W02008077639)。參見Vyas，V.K.等人（2011)Mini-Reviews Med.Chem.11:1039-1055。
[0104] 在實(shí)施方案中，DH0DH抑制劑是底物樣抑制劑。在一些實(shí)施方案中，DH0DH抑制劑是 5_氮雜-二氫乳清酸(酯）；順式-5-甲基二氫乳清酸(酯）；乳清酸(酯）；螺巴比妥酸(酯）、乙 內(nèi)酰脲、拉帕醇、二氯稀丙基指甲花醌(dichloroallyl lawsone)、BW58c或阿托伐醌。在一 些實(shí)施方案中，DH0DH抑制劑是
[0107]在實(shí)施方案中，DH0DH抑制劑是金雞納酸衍生物。在一些實(shí)施方案中，DH0DH抑制劑 是布喹那、布喹那類似物或布喹那衍生物。參見Slobada，A.E.等人（1991) J. Rheumatol. 18: 855-860; Ito，T.等人（1997)0rgan Biol .4:43-48;Nakajima，H.等人（1997)0rgan Biol .4: 49-57;Pitts，W. J·等人（1998)Bioorg.Med· Chem. Lett · 8: 307-312; Jacobson，I · C·等人 (1998)216th ACS Meeting 0RGN132;Batt，D.G.等人（1998)8:1745-1750;W0 9429478;US 4639454；JP803163A；EP 305952；EP 379145；US 4918077；US 5002954；W0 9200739；W0 9506640;US 5371225;EP 721942;JP 10231289;JP 6306079 A2;和US 5523408。在相關(guān)的 實(shí)施方案中，DHODH抑制劑是



[0114]在實(shí)施方案中，DH0DH抑制劑是異噁唑甲酰苯胺、3-羥基-2-氰基丁烯酰苯胺或其 類似物 / 衍生物。參見 Munier-Lehmann，H.等人（2013)夂]^(1.〇16111.56:3148-3167;1(11〇4.八· 等人（1996) J.Med · Chem. 39:4608-4621; Albert，R.等人（1998)Bioorg .Med · Chem. Lett · 8: 2203-2208 ;Bertolini，G.等人（1997) J.Med. Chem.40:2011-2016 ;Papageorgiou，C.等人 (1997)25:233-238;Ren，S.等人（1998)15:286-295;DE 2524929;W0 9117748;EP 538783; EP 257882；EP 259972；EP 484223；EP 646578；EP 551230；EP 533573；EP 632017；EP 652214;EP 606175;EP 767167;EP 573318;EP 829470;或TO 9424095。在一些實(shí)施方案中， DHODH抑制劑是

[0117] 在實(shí)施方案中，DH0DH抑制劑是基于三唑并嘧啶的抑制劑。參見Phillips，M. A.等 人（2008)J.Med.Chem. 51:3649-3653 ;Guj jar，R.等人（2009) J.Med. Chem. 52:1864-1872; Phillips，M.A.等人（2010)Infectious Disorders-Drug Targets 10:226-239;和Deng，X. 等人（2009) J. Biol. Chem. 284:26999-27009。在一些實(shí)施方案中，DHODH 抑制劑是

[0120]在實(shí)施方案中，DH0DH抑制劑是三氟甲基苯基丁烯酰胺衍生物。參見Davies，M.等 人(2009) J.Med. Chem. 52:2683-2693。在一些實(shí)施方案中，DH0DH 抑制劑是
〇
[0122]在實(shí)施方案中，DH0DH抑制劑是基于乙氧基芳族酰胺的抑制劑。參見Heikkila，T. 等人(2007)J.Med.Chem.50:186-191。在一些實(shí)施方案中，DH0DH抑制劑是
ο
[0124]在實(shí)施方案中，DH0DH抑制劑是環(huán)狀脂肪族或芳族羧酸酰胺衍生物。參見 Baumgartner，R.等人（2006)J.Med.Chem.49: 1239-1247 ;和Leban，J.等人（2004) Bioorg · Med · Chem · Lett · 14:55-58。在一些實(shí)施方案中，DH0DH 抑制劑是

[0127]在實(shí)施方案中，DH0DH抑制劑是芳族喹啉羧酰胺衍生物。參見Papage〇rgi〇u，C.等 人(2001)J.Med.Chem.44:1986-1992。在一些實(shí)施方案中，DH0DH 抑制劑是
[0129] 在實(shí)施方案中，DH0DH抑制劑是2-苯基喹啉-4-羧酸衍生物。參見Boa，A.N.等人 (2005)13:1945-1967。在一些實(shí)施方案中，DH0DH抑制劑是
[0131] 在實(shí)施方案中，DH0DH抑制劑是芳基羧酸酰胺衍生物。參見Vyas.，V.K.等人(2012) Ind.J.Chem.51B:1749-1760。
[0132] 在實(shí)施方案中，DH0DH抑制劑是環(huán)戊烯二羧酸酰胺衍生物。參見Leban，J.等人 (2005)Bioorg .Med · Chem. Lett · 15:4854-4857。在一些實(shí)施方案中，DH0DH 抑制劑是
[0134]在實(shí)施方案中，DH0DH抑制劑是三聯(lián)苯基羧酸酰胺衍生物。參見Sutton，A. E.等人 (2001 )42:547-557;和 Hurt，D.E.等人（2006)Bioorg .Med .Chem. Lett .16:1610-1615。在一 些實(shí)施方案中，DHODH抑制劑是
[0136] 在實(shí)施方案中，DH0DH抑制劑是環(huán)丙烷羰基衍生物。參見Kuo，P.Y.等人（2006) Bioorg · Med · Chem · Lett · 16:6024-6027。在一些實(shí)施方案中，DH0DH 抑制劑是
[0139]在實(shí)施方案中，DH0DH抑制劑是聯(lián)芳基羧基酰胺衍生物。參見Heikki la，T .等人 (2006)Bioorg · Med · Chem · Lett · 16:88-92。在一些實(shí)施方案中，DH0DH 抑制劑是
：6
[0141]在實(shí)施方案中，DH0DH抑制劑是聯(lián)苯-4-基氨基甲?；绶?環(huán)戊烯羧酸衍生物。參 見 Leban，J.等人（2006)81〇〇邙.]^(1.〇16111.1^?.16:267-270。在一些實(shí)施方案中，0!100!1抑 制劑是

Cl
[0144] 在實(shí)施方案中，DHODH抑制劑是氨基-苯甲酸衍生物。參見McLean，L.R.等人(2010) Bioorg .Med · Chem. Lett · 20:1981-1984。在一些實(shí)施方案中，DH0DH 抑制劑是
[0146]在實(shí)施方案中，DH0DH抑制劑是N-芳基氨基亞甲基丙二酸酯衍生物。參見Cowen，D. 等人（2010)Bioorg.MecL Chem. Lett .20:1284-1287。在一些實(shí)施方案中，DHODH 抑制劑是
[0148]在實(shí)施方案中，DH0DH抑制劑是4-羥基香豆素、滅酸或N-(烷基羰基)鄰氨基苯甲酸 衍生物。參見Fritzson，I ·等人（2010)Chem.Med. Chem. 5:608-617。在一些實(shí)施方案中， DH0DH抑制劑是

[0151]在實(shí)施方案中，DH0DH抑制劑是烷基-5-苯并咪唑噻吩-2-羧酰胺衍生物。參見 Booker，M.L.等人（2010) J. Biol .Chem. 285: 33054-33064;和Patel，V.等人（2008) J. Biol. Chem. 283:35078-35085。在一些實(shí)施方案中，DH0DH 抑制劑是
[0153]在實(shí)施方案中，DH0DH抑制劑是氨基煙酸或異煙酸衍生物。參見國(guó)際專利公開 W02008077639。在一些實(shí)施方案中，DH0DH抑制劑是

[0156] 在實(shí)施方案中，DH0DH抑制劑是由以下結(jié)構(gòu)式表示的(Z)-2_氰基-3-羥基-丁-2-烯 酸-(4 ' -三氟甲基苯基)-酰胺(特立氟胺），
[0157] 特立氟胺是化合物(Z) -2-氰基-3-羥基-丁-2- 〇 烯酸_(4'_三氟甲基苯基)-酰胺的通用名。特立氟胺可以其化學(xué)制備的方式使用，或者可以 經(jīng)受改變顆粒的物理性質(zhì)的方法。例如，可以通過本領(lǐng)域已知的任何方法研磨物質(zhì)。所述方 法的非排他性實(shí)例包括機(jī)械研磨和噴射研磨。從制備特立氟胺的化學(xué)方法直接得到的或者 在研磨操作之后得到的顆粒優(yōu)選提供Ιμπι至100μπι范圍內(nèi)的平均粒度。所述固體藥物組合物 的制備中有利地使用1 μπι至1 ΟΟμL?，特別是約1 %至10 %重量比的特立氟胺的所述特立氟胺 顆粒。特立氟胺的合成已經(jīng)被公開，并且通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法實(shí)現(xiàn)。例如，1999 年11月23日提交的美國(guó)專利5，990，141公開了合成方法。特立氟胺展現(xiàn)出治療作用的劑量 范圍可取決于其嚴(yán)重程度、患者、所述患者患有的其它潛在疾病狀況、以及可同時(shí)向所述患 者給予的其它藥物而不同。通常，特立氟胺將在約〇.〇〇lmg/kg患者體重/天至約100mg/kg患 者體重/天的劑量展現(xiàn)出其治療活性。
[0158] 在實(shí)施方案中，DH0DH抑制劑是由以下結(jié)構(gòu)式表示的化合物，
[0160] 在實(shí)施方案中，DH0DH抑制劑是順式-4-羧基-6-(巰基甲基)-3,4,5,6_四氫嘧啶-2 (1H)-酮；2-乙?；?6-溴-1-苯基-2，3，4，8-四氫-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚；2-氰基-3-環(huán)丙 基-3-羥基-N-[4-(三氟甲基磺酰基）苯基]-2-丙烯酰胺；2-氰基-3-環(huán)丙基-3-羥基-N-[4-(三氟甲基亞磺酰基)苯基]-2-丙烯酰胺；（ + )_順式-6-氧代-4-硫基-1，4-氮雜磷雜環(huán)己烷-2_羧酸P-氧化物；（ + )_反式-6-氧代-4-硫基-1，4-氮雜磷雜環(huán)己烷-2-羧酸P-氧化物;3,5_ DHBA(3，5-二羥基苯甲酸）；N3-芐基-1-(4-氯苯基)-N5-苯基-1H-吡唑-3，5-二甲酰胺；1-(4-氯苯基)-N5-苯基-N3-(吡啶-3-基甲基)-1Η-吡唑-3，5-二甲酰胺;2-[N-(4-聯(lián)苯基)氨 基甲?；鵠-1-環(huán)戊烯-1-羧酸;3'-甲氧基-2'，5'，6'_三甲基-4'-[6-(3-甲基-2-丁烯基氨 基)吡啶-3-基]-4-(3-甲基-2-丁烯基氧基)聯(lián)苯-3-醇;2'，5'_二甲氧基-3'，6'_二甲基ΙΟ-甲基-2-丁烯基氧基 )-4'-[6-(3_ 甲基-2-丁烯基氧基) 吡啶-3-基] 聯(lián)苯-3-醇； 3'-甲氧 基-2'，5'，6'_三甲基-4-(3-甲基-2-丁烯基氧基)-4'-[6-(3_甲基-2-丁烯基氧基)吡啶-3-基]聯(lián)苯-3-醇；2-[N-[2,3,5,6-四氟-3'-(三氟甲氧基)聯(lián)苯-4-基]氨基甲酰基]-1-環(huán)戊 烯-1-羧酸;2-[N-(2,3,5,6-四氟-2'-甲氧基聯(lián)苯-4-基)氨基甲?；鵠-1-環(huán)戊烯-1-羧酸； 2- [N-(3,5-二氟-2'-甲氧基聯(lián)苯-4-基)氨基甲酰基]-1-環(huán)戊烯-1-羧酸;2-[N-[3,5-二氟-3'_(三氟甲氧基)聯(lián)苯-4-基]氨基甲?；鵠-1-環(huán)戊烯-卜羧酸；3-羥基-2-[N-[2,3,5,6-四 氟-3 ' -(三氟甲氧基)聯(lián)苯-4-基]氨基甲?；鵠-1 -環(huán)戊烯-1 -羧酸;5-羥基-2- [ N- [ 2，3，5，6-四氟-3'-(三氟甲氧基)聯(lián)苯-4-基]氨基甲?；鵠-1-環(huán)戊烯-1-羧酸；2-[N-(3'_乙氧基-3， 5_二氟聯(lián)苯-4-基)氨基甲?；鵠-3-羥基-1-環(huán)戊烯-1-羧酸;2-[N-( 3 ' -乙氧基-3，5-二氟聯(lián) 苯-4-基)氨基甲?；鵠-5-羥基-1 -環(huán)戊烯-1 -羧酸;3-羥基-2- [ N- (2 '，3，5-三氟聯(lián)苯-4-基） 氨基甲酰基]-1-環(huán)戊烯-1-羧酸;5-羥基-2-[N-(2'，3,5-三氟聯(lián)苯-4-基)氨基甲?；鵠-1-環(huán)戊烯-1-羧酸;2-[N-( 2-氯-2'-甲氧基聯(lián)苯-4-基)氨基甲?；鵠-3-羥基-1-環(huán)戊烯-1-羧 酸;2- [ N- (2-氯-2 ' -甲氧基聯(lián)苯-4-基)氨基甲?；鵠-5-羥基-1 -環(huán)戊烯-1 -羧酸;2- [ N- (2 ' -氯-3，5-二氟聯(lián)苯-4-基)氨基甲?；鵠-3-羥基-1-環(huán)戊烯-1-羧酸;2-[N-(2 ' -氯-3，5-二氟 聯(lián)苯-4-基)氨基甲?；鵠-5-羥基-1-環(huán)戊烯-1 -羧酸;2- [N- (3-氟-3 ' -甲氧基聯(lián)苯-4-基)氨 基甲?；鵠-3-羥基-1-環(huán)戊烯-1-羧酸;2-[N-(3-氟-3'-甲氧基聯(lián)苯-4-基)氨基甲酰基]-5-羥基-1-環(huán)戊烯-1-羧酸;3-[N-(4-聯(lián)苯基)氨基甲?；鵠噻吩-2-羧酸;3-[N-(2'_乙氧基-3， 5_二氟聯(lián)苯-4-基)氨基甲?；鵠噻吩-2-羧酸;3-[N-(2,3,5,6-四氟-2'-甲氧基聯(lián)苯-4-基） 氨基甲酰基]噻吩-2-羧酸;3-[N-( 2-氯-2 甲氧基聯(lián)苯-4-基)氨基甲?；鵠噻吩-2-羧酸； 3- [ N- [ 3，5-二氟-3 ' -(三氟甲氧基)聯(lián)苯-4-基]氨基甲酰基]噻吩-2-羧酸;4- [ N- (2-氯-2 ' -甲氧基聯(lián)苯-4-基)氨基甲?；鵠噻吩-3-羧酸;4- [N- (2 乙氧基-3，5-二氟聯(lián)苯-4-基)氨基 甲酰基]噻吩-3-羧酸;4-[N-( 3-氟-3 ' -甲氧基聯(lián)苯-4-基)氨基甲?；鵠噻吩-3-羧酸;4-[N-(4-聯(lián)苯基)氨基甲酰基]噻吩-3-羧酸;2- [N- (4-聯(lián)苯基)氨基甲?；鵠呋喃-3-羧酸;2-丙酰 氨基-5-[2-(三氟甲基）苯基硫基]苯甲酸；2-丙酰氨基-5-[2-(三氟甲基）芐基氧基]苯甲 酸;2-丙酰氨基-5-[2-(三氟甲基)苯氧基甲基]苯甲酸;2-丙酰氨基-5-[2-(三氟甲基)苯氧 基]苯甲酸;4-[N-[2,3,5,6-四氟-3'-(三氟甲氧基）聯(lián)苯-4-基]氨基甲?；鵠-2,5-二氫噻 吩-3-羧酸;N-[4-[(E)-2-苯基乙烯基]苯基]-D-脯氨酰胺鹽酸鹽;N-[4-[2-[4-(三氟甲氧 基)苯基]乙炔基]苯基] _D_腫氨酰胺鹽酸鹽;N_[ 4-[2-(4-芐基苯基）乙炔基]苯基]-D-腫氨 酰胺鹽酸鹽;N-(4-辛基苯基)-D-脯氨酰胺鹽酸鹽;N-[4-(環(huán)己基甲基硫基)苯基]-D-脯氨 酰胺鹽酸鹽；5-[4'_(異丙基氨基）-2,5-二甲基聯(lián)苯-4-基亞甲基]噻唑烷-2，4_二酮；5-[4'_(異丁基氨基)-2,5_二甲基聯(lián)苯-4-基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮;5-[2'_氟-4'-(異丙 基氨基)-2，5-二甲基聯(lián)苯-4-基亞甲基]噁唑烷-2，4-二酮;5-[ 2 氟-4 '-(2-呋喃基甲基氨 基)-2，5-二甲基聯(lián)苯-4-基亞甲基]噁唑烷-2，4-二酮;6-[ 2-氟-4-(異丙基氨基)苯基]-N-異丙基萘-2-甲酰胺;6-[2_氟-4-(異丙基氨基)苯基]萘-2-羧酸;7-[2_氟-4-(異丙基氨基） 苯基]-N-異丙基-8-甲基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺;N-環(huán)戊基-6-[ 2-氟-4-(異丙基 氨基)苯基]萘-2-甲酰胺;N-環(huán)丙基-6-[2-氟-4-(異丙基氨基)苯基]萘-2-甲酰胺;2(R)_ [6-[2_氟-4-(異丙基氨基）苯基]萘-2-甲酰氨基]丙酸甲酯;6-[2_氟-4-(異丙基氨基）苯 基]-N-異丙基-1，5-二甲氧基萘-2-甲酰胺；2-[2_氟-4-(異丙基氨基)苯基]-N-異丙基喹 啉-6-甲酰胺;2-( 2，3，5，6-四氟-3 ' -甲氧基聯(lián)苯-4-基氨基)吡啶-3-羧酸;2-( 3，5-二氟-2-甲基聯(lián)苯-4-基氨基)吡啶-3-羧酸;5-環(huán)丙基-2- [ 3，5-二氟-3 ' -(三氟甲氧基)聯(lián)苯-4-基氨 基]吡啶-3-羧酸;2- (2 氯-3，5-二氟聯(lián)苯-4-基氨基)-5-環(huán)丙基吡啶-3-羧酸;2-( 2 ' _氯_ 3，5-二氣_2_甲基聯(lián)苯_4_基氨基)R比啶_3_駿酸;5_[2_( 2，4_二氯苯基）乙烯基]_2_(丙酰氨 基)苯甲酸;5-[2-(2_氯-4-氟苯基）乙烯基]-2-(丙酰氨基)苯甲酸;5-[2-[4_氯-2-(三氟甲 基)苯基]乙烯基]-2-(丙酰氨基)苯甲酸;5-環(huán)丙基-2-[6-苯基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基氨 基]苯甲酸;5-環(huán)丙基-2-[5-甲基-6-[3-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-3-基氨基]苯甲酸;2-[6_ (2-氟苯基)-5-甲基吡啶-3-基氨基]-5-甲基苯甲酸;2-[6-(2_氯苯基)吡啶-3-基氨基]-5-環(huán)丙基苯甲酸；2-[2-(2_氯苯基）嘧啶-5-基氨基]-5-環(huán)丙基苯甲酸;N-[2'_氯-3-(三氟甲 基)聯(lián)苯-4-基]-2-氰基-3-羥基-2-丁烯酰胺;2-氰基-N- (2 '，3-二氯聯(lián)苯-4-基)-3-羥基-2-丁稀酰胺;2-氰基-3-羥基-N_(2 '，3，6 ' -二氯聯(lián)苯-4-基)_2_丁稀酰胺;2_[3，5-二氟-2-甲基-3 ' -(三氟甲氧基)聯(lián)苯-4-基氨基]吡啶-3-羧酸；2- (3，5-二氟-2 ' -甲基聯(lián)苯-4-基氨 基)吡啶-3-羧酸;5-[ 3-氟-3'-(三氟甲氧基)聯(lián)苯-4-基氨基]-2-甲基吡啶-4-羧酸;5-環(huán)丙 基-2-(5-氟-3'-甲氧基-2-甲基聯(lián)苯-4-基氨基)吡啶-3-羧酸;2-(環(huán)丙基甲酰氨基)-5-[N-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)氨基]苯甲酸;2-[2-[5-(2_氯苯基)呋喃-2-基亞甲基]肼基]苯甲 酸;2-[3-(3,5_二氯苯基)脲基]苯甲酸;2-(聯(lián)苯-4-基氨基)-5-甲氧基苯甲酸;5-[2(E)_苯 基乙烯基]-2-丙酰氨基苯甲酸;5-環(huán)丙基-2-[2-(2,6-二氟苯基)嘧啶-5-基氨基]苯甲酸鈉 鹽;5-環(huán)丙基_2_[2_(2，6-二氣苯基)啼啶_5_基氨基]苯甲酸氨丁二醇鹽;2_(3，5-二氣-3 ' -甲氧基聯(lián)苯-4-基氨基）吡啶-3-羧酸N-甲基-D-葡萄糖胺鹽；2-[3'_乙氧基-3-(三氟甲氧 基)聯(lián)苯-4-基氨基]吡啶-3-羧酸N-甲基-D-葡萄糖胺鹽;2-( 3，5-二氟-2-甲基聯(lián)苯-4-基氨 基)吡啶-3-羧酸氨丁三醇鹽;2-(3,5_二氟-3'-甲氧基聯(lián)苯-4-基氨基)吡啶-3-羧酸氨丁三 醇鹽;2-(3,5-二氟-3'-甲氧基聯(lián)苯-4-基氨基)吡啶-3-羧酸1^-精氨酸鹽;2-(2,3,3'，5,5'， 6_六氟聯(lián)苯-4-基)-6-甲基-1H-苯并咪唑-4-羧酸；6-甲基-2-(2，2 '，3，5，6-五氟聯(lián)苯-4-基)-1Η-苯并咪唑-4-羧酸；1，5-二甲基-2-(2，3，5，6-四氟聯(lián)苯-4-基)-1Η-苯并咪唑-7-羧 酸;2-(2 '，3-二氟聯(lián)苯-4-基)-5-甲基-1H-苯并咪唑-7-羧酸；2-(2 氟聯(lián)苯-4-基)-5-甲 基-1H-苯并咪唑-7-羧酸;6-甲基-2-(2，3，5，6-四氟聯(lián)苯-4-基)-1Η-苯并咪唑-4-羧酸;5-(蒽-9-基甲基)六氫嘧啶_2,4,6_三酮;5-[4-(芐基氧基)-2-羥基亞芐基]六氫嘧啶-2,4,6-三酮;5-(芘-1-基甲基)六氫嘧啶-2,4,6-三酮;5-(菲-9-基甲基)六氫嘧啶-2,4,6-三酮；δα-硝基呋喃-2-基甲基) 六氫嘧啶-2,4,6-三酮; 5-(5-硝基呋喃-2-基亞甲基) 六氫嘧啶-2， 4,6_三酮；5-[3-(5_硝基呋喃-2-基)-2-丙烯基]六氫嘧啶_2,4,6_三酮；5-[3-(5_硝基呋 喃-2-基)-2-亞丙烯基]六氫嘧啶-2，4，6-三酮;6-氟-2-(4-苯氧基苯基）喹啉-4-羧酸；2-[N-( 3 ' -丁氧基-3-氯-5-氟聯(lián)苯-4-基)氨基甲?；鵠苯甲酸;2-[N-( 3 ' -乙氧基-3，5-二氟聯(lián) 苯-4-基)氨基甲?；鵠苯甲酸;2- [ N- (3-氯-5-氟-3 丙氧基聯(lián)苯-4-基)氨基甲?；鵠苯甲 酸;2-[N-(3-氯-5-氟-3'-異丁氧基聯(lián)苯-4-基)氨基甲酰基]苯甲酸;2-[N-(3'_ 丁氧基-3， 5_二氟聯(lián)苯-4-基)氨基甲?；鵠苯甲酸;2-[N-[3-氯-3'-(環(huán)戊基氧基)-5-氟聯(lián)苯-4-基]氨 基甲?；鵠苯甲酸;4- (2-氰基-3-羥基-2-戊烯酰基氨基)-2 '，4 二氟聯(lián)苯-2-羧酸甲酯;2-[N-(3-氟-3'-甲氧基聯(lián)苯-4-基)氨基甲?；鵠-1-環(huán)戊烯羧酸N-甲基-D-葡萄糖胺鹽;2-[N-(3-氟-3 甲氧基聯(lián)苯-4-基)氨基甲酰基]-1-環(huán)戊烯羧酸二乙胺鹽;4-羥基-N- [ 2，3，5，6-四氟-3'-(三氟甲氧基)聯(lián)苯-4-基]-1，2,5-噁二唑-3-甲酰胺;5-[3-(4_氯苯基)-3-氧代 丙-1-烯-1-基]-2-羥基苯甲酸;4-[(萘-2-基亞甲基)氨基]苯酚；1-[2-[ (3-氯-4-甲基苯 基)氨基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-基]乙酮;4-苯基-2-(5,6,7，8_四氫萘-2-基氨基)-1,3-噻 唑-5-羧酸乙酯;2-[ (3，4-二甲基苯基)氨基]-4-苯基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯;2-[ (3-氯-4-甲基苯基)氨基]-4-苯基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯;2- [(3-氟-4-甲基苯基)氨基]-4-苯基-1， 3-噻唑-5-羧酸乙酯；2-(2,3-二氫-1H-茚-5-基氨基）-4-苯基-1,3-噻唑-5-羧酸乙酯；2-(2-萘基氨基)-4-氧代-4，5-二氫呋喃-3-羧酸乙酯;2-( 2-萘基氨基)-4-氧代-4，5-二氫噻 吩-3-羧酸乙酯;N-( 1，3-苯并噻唑-2-基）-3-(三氯甲基）苯甲酰胺;N-(l，3-苯并噻唑-2-基)-3-羥基-4-甲氧基苯甲酰胺;N-(l，3-苯并噻唑-2-基)-3-氟苯甲酰胺;N-(l，3-苯并噻 唑-2-基)-2,4_二氯苯甲酰胺;Ν-(4,6-二甲基-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-乙氧基苯甲酰胺； 3-甲氧基-N-(6-甲基-1，3-苯并噻唑-2-基)苯甲酰胺;2-[ [ [4-(4-甲基苯基)-1，3-噻唑-2-基]亞肼基]甲基]苯酚;2-[[(4_苯基-1，3-噻唑-2-基)亞肼基]甲基]苯甲醛;2-[N-[4-(4-溴苯基）-1,3-噻唑-2-基]乙烷亞肼基]苯酚；3-[ [4-(3-羥基苯基)-1,3-噻唑-2-基]亞肼 基]茚滿-1-酮;2-[[[4-(4_氯苯基)-1，3_噻唑-2-基]亞肼基]甲基]苯酚;4-(4-溴苯基)-2-[2-(2-呋喃基亞甲基)肼基]-1,3-噻唑；2-乙氧基-4-[[ (5-甲基-4-苯基-1,3-噻唑-2-基） 亞肼基]甲基]苯酚;或6-氟_2-[ 2-甲基-4-苯氧基-5-(丙-2-基)苯基]喹啉-4-羧酸。
[0161] 在實(shí)施方案中，DH0DH抑制劑是來氟米特(5-甲基-N- [ 4-(三氟甲基)苯基]異噁唑-4_甲酰胺）；原兒茶酸(3,4_二羥基苯甲酸）；ManitimuS(2-氰基-3-羥基-N-[4-(三氟甲基） 苯基]庚-2-烯-6-炔酰胺）；AB-22405或ABR-224050(Chelsea Therapeutics;Active Biotech);ASLAN_003或LAS_186323(Almirall;ASLAN Pharmaceuticals);Vidofludimus (2-[N-(3-氟-3'-甲氧基聯(lián)苯-4-基)氨基甲?；鵠-1-環(huán)戊烯-1-羧酸）；2-氰基-N-(4-氰基 苯基)-3-環(huán)丙基-3-羥基丙稀酰胺；1〇-氣-3-(2-氣苯基)-6,7-二氫_5!1-苯并[6,7]環(huán)庚并 [l，2-b]喹啉-8-羧酸;N-[2-氟-2'，5'_二甲基-4'-[6-(3-甲基-2-丁烯基氧基)吡啶-3-基] 聯(lián)苯-4-基]-N-(3-甲基-2-丁烯基)胺;LAS-187247(Almirall);4-(2-氰基-3-羥基-2-戊烯 ?；被?_4' -氣聯(lián)苯_2_駿酸甲酯；或RP_7047(Rhizen Pharmaceuticals; Incozen) 〇
[0162]治療方法
[0163] 本發(fā)明包括用于治療患有或具有患肌萎縮側(cè)索硬化(ALS)風(fēng)險(xiǎn)的受試者的方法。
[0164] 在多個(gè)方面，本發(fā)明提供通過向受試者給予治療有效量的二氫乳清酸脫氫酶 (DH0DH)抑制劑以治療受試者ALS的方法。
[0165] 在多個(gè)方面，本發(fā)明提供通過向受試者給予治療有效量的二氫乳清酸脫氫酶 (DH0DH)抑制劑以延遲死亡的方法。
[0166] 在實(shí)施方案中，DH0DH抑制劑給藥減緩ALS的進(jìn)展、降低與ALS相關(guān)的癥狀的強(qiáng)度、 延遲與ALS相關(guān)的癥狀的發(fā)作、降低與ALS相關(guān)的體重減輕、逆轉(zhuǎn)與ALS相關(guān)的體重減輕、延 遲死亡或其組合。
[0167] 在實(shí)施方案中，DH0DH抑制劑給藥預(yù)防或延遲呼吸衰竭的發(fā)作。在一些實(shí)施方案 中，所述方法延遲與呼吸衰竭相關(guān)的死亡。
[0168] 在多個(gè)方面，本發(fā)明提供通過向受試者給予治療有效量的（Z)-2_氰基-3-羥基-丁-2-烯酸_(4'_三氟甲基苯基)_酰胺(特立氟胺)或其鹽以延遲人類受試者的死亡的方法。 在一些相關(guān)的實(shí)施方案中，特立氟胺預(yù)防或延遲呼吸衰竭的發(fā)作。在一些相關(guān)的實(shí)施方案 中，特立氟胺延遲與呼吸衰竭相關(guān)的死亡。
[0169] 藥物組合物
[0170] 本發(fā)明提供含有至少一種本文所述的用于治療神經(jīng)變性疾病的藥物的組合物。在 實(shí)施方案中，該藥物組合物含有藥用載體、賦形劑或稀釋劑，它們包括任何藥學(xué)藥物，這些 藥物本身不誘導(dǎo)產(chǎn)生對(duì)接受該組合物的受試者有害的免疫反應(yīng)，并且可以給予它們而無過 度毒性。如本文所用的，術(shù)語"藥用的"是指由聯(lián)邦或州政府的監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)，或者美國(guó)藥 典、歐洲藥典中或其它公認(rèn)藥典中列出的用于在哺乳動(dòng)物中，更特別是在人類中使用。這些 組合物可用于治療和/或預(yù)防神經(jīng)變性疾病。對(duì)藥用載體、稀釋劑和其它賦形劑的全面討論 呈現(xiàn)于 Remington's Pharmaceutical Sciences(第20版，Mack Publishing Co.2000)中， 通過引用將其并入本文中。該藥物組合物的配制應(yīng)適合于給藥方法。在實(shí)施方案中，該藥物 組合物適于給予人類，并且可以是無菌的、非微粒的和/或無熱原的。
[0171]藥用載體、賦形劑或稀釋劑包括但不限于鹽水、緩沖鹽水、右旋糖、水、甘油、乙醇、 無菌等滲水性緩沖液及其組合。這些組合物中還可以存在潤(rùn)濕劑、乳化劑和潤(rùn)滑劑，諸如月 桂基硫酸鈉與硬脂酸鎂，以及著色劑、脫模劑、包衣劑、甜味劑、調(diào)味劑和芳香劑、防腐劑以 及抗氧化劑。藥用抗氧化劑的實(shí)例包括但不限于：（1)水溶性抗氧化劑，諸如抗壞血酸、鹽酸 半胱氨酸、硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、亞硫酸鈉等；（2)油溶性抗氧化劑，諸如抗壞血酸棕櫚酸 酯、丁羥茴醚(BHA)、丁羥甲苯(BHT)、卵磷脂、沒食子酸丙酯、α-生育酚等；以及⑶金屬螯合 劑，諸如檸檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨糖醇、酒石酸、磷酸等。
[0172] 在實(shí)施方案中，該藥物組合物是以固體形式(諸如適合于重構(gòu)的凍干粉劑）、液體 溶液、懸浮液、乳液、片劑、丸劑、膠囊、緩釋制劑或粉末劑提供。在實(shí)施方案中，該藥物組合 物是以液體形式供給，例如，在指示了該藥物組合物中的活性成分的量和濃度的密封容器 內(nèi)。在相關(guān)的實(shí)施方案中，該藥物組合物的液體形式是在熔封容器中供給。
[0173] 用于配制本發(fā)明的藥物組合物的方法是常規(guī)的并且是本領(lǐng)域熟知的（參見 Remington's)。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以容易地配制具有所希望特征(例如，給藥途徑、生物安 全性和釋放分布等)的藥物組合物。
[0174] 用于制備這些藥物組合物的方法包括將活性成分與藥用載體和任選的一種或多 種輔助成分締合的步驟。這些藥物組合物可以通過將活性成分與液體載體、或精細(xì)分散的 固體載體、或兩者均勻且緊密地結(jié)合，然后如果必要的話，使產(chǎn)品成形來制備。用于制備這 些藥物組合物(包括制備多層劑型）的另外的方法描述于Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(第9版，Lippincott Williams&Wilkins)中，通過引用 將其并入本文中。
[0175] 制劑
[0176] 特立氟胺制劑。
[0177] "特立氟胺"還稱為(Z) -2-氰基-3-羥基-丁-2-烯酸_(4 三氟甲基苯基)_酰胺。特 立氟胺可以其化學(xué)制備的方式使用，或者可以經(jīng)受改變顆粒的物理性質(zhì)的方法。例如，可以 通過本領(lǐng)域已知的任何方法研磨物質(zhì)。所述方法的非排他性實(shí)例包括機(jī)械研磨和噴射研 磨。從制備特立氟胺的化學(xué)方法直接得到的或者在研磨操作之后得到的顆粒優(yōu)選提供Ιμπι 至10Ομπι范圍內(nèi)的平均粒度。所述固體藥物組合物的制備中有利地使用1 μπι至1 ΟΟμπι，特別是 約1 %至10 %重量比的特立氟胺的所述特立氟胺顆粒。
[0178] 特立氟胺可以是固體藥物組合物，其包含：
[0179] a)約1 %至30 %重量比的特立氟胺或其藥用堿加成鹽，
[0180] b)約5%至20%重量比的崩解劑，
[0181] c)約0%至40%重量比的粘合劑，
[0182] d)約0.1 %至2 %重量比的潤(rùn)滑劑和
[0183] e)余下的百分比包含稀釋劑，
[0184] 條件是所述固體藥物組合物不含有膠體二氧化硅。
[0185] 制劑可以是固體藥物組合物，其包含約1%至30%重量比(w:w)的特立氟胺或其藥 用堿加成鹽、約5 %至20 %重量比的崩解劑、約0 %至40 %重量比的粘合劑、約0.1 %至2 %重 量比的潤(rùn)滑劑且余下的百分比包含稀釋劑，條件是所述固體藥物組合物不含有膠體二氧化 硅。第二個(gè)方面是固體藥物組合物，其包含約1%至20%重量比的特立氟胺或其藥用堿加成 鹽、約5 %至20 %重量比的崩解劑、約0 %至30 %重量比的粘合劑、約0.1 %至2 %重量比的潤(rùn) 滑劑、約1%至20%重量比的酸性反應(yīng)化合物且余下的百分比包含稀釋劑。第三個(gè)方面是固 體藥物組合物，其包含約1 %至20 %重量比的特立氟胺或其藥用堿加成鹽、約5 %至20 %重 量比的崩解劑、約0 %至30 %重量比的粘合劑、約0.1 %至2 %重量比的潤(rùn)滑劑、約1 %至20 % 重量比的酸性反應(yīng)化合物、約0.1%至0.5%重量比的膠體二氧化硅且余下的百分比包含稀 釋劑。
[0186] 特立氟胺可以是固體藥物組合物，其包含治療有效量的特立氟胺或其藥用堿加成 鹽，其中該固體藥物組合物不含有膠體二氧化硅。其還可以在固體藥物組合物中，該藥物組 合物包含約2%至15%重量比的特立氟胺和顯示與上文b)至e)下所定義的相同量的其它組 分崩解劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑和稀釋劑。其還可以是固體藥物組合物，該藥物組合物包含約7% 至15%重量比的崩解劑和顯示與上文 a)和c)至e)下所定義的相同量的其它組分特立氟胺、 粘合劑、潤(rùn)滑劑和稀釋劑。制劑可以是固體藥物組合物，其包含約15%至35%重量比的粘合 劑和顯示與上文a)、b)、d)和e)下所定義的相同量的其它組分特立氟胺、崩解劑、潤(rùn)滑劑和 稀釋劑。
[0187] 特立氟胺固體藥物組合物可以是包含約0，1%至1，0%重量比的潤(rùn)滑劑和顯示與 上文a)至c)和e)所定義的相同量的其它組分特立氟胺、崩解劑、粘合劑和稀釋劑。
[0188] 崩解劑的實(shí)例是羧甲基纖維素、低取代的羥丙基纖維素、微晶纖維素、粉狀纖維 素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、波拉克林鉀、海藻酸鈉、淀粉羥乙酸鈉，或一種或多 種所述崩解劑的混合物。粘合劑的實(shí)例是阿拉伯膠、羧甲基纖維素、羥基乙基纖維素、羥基 丙基纖維素、糊精、明膠、瓜兒膠、羥丙基甲基纖維素、麥芽糖糊精、甲基纖維素、海藻酸鈉、 預(yù)膠化淀粉、淀粉諸如馬鈴薯淀粉、玉米淀粉或谷物淀粉和玉米蛋白，或一種或多種所述粘 合劑的混合物。潤(rùn)滑劑的實(shí)例是硬脂酸鈣、棕櫚酰硬脂酸甘油酯、苯甲酸鈉、月桂基硫酸鈉、 硬脂酰富馬酸鈉、硬脂酸、滑石、硬脂酸鋅和硬脂酸鎂，或一種或多種所述潤(rùn)滑劑的混合物。 稀釋劑的實(shí)例是纖維素、乙酸纖維素、葡聚糖結(jié)合劑(dextrates)、糊精、右旋糖、果糖、1-0-α-D-吡喃葡糖基-D-甘露醇、棕櫚酰硬脂酸甘油酯、氫化植物油、高嶺土、乳糖醇、乳糖、乳糖 一水合物、麥芽糖醇、甘露醇、麥芽糖糊精、麥芽糖、預(yù)膠化淀粉、氯化鈉、山梨糖醇、淀粉、蔗 糖、滑石和木糖醇，或一種或多種所述稀釋劑的混合物。
[0189] 固體藥物組合物可以是包含2 %至15 %重量比的特立氟胺、7 %至15 %重量比的選 自微晶纖維素或淀粉羥乙酸鈉中的一種或多種的崩解劑、15%至35%重量比的選自羥丙基 纖維素或玉米淀粉中的一種或多種的粘合劑、〇，1%至1，〇%重量比的選自硬脂酸鎂的潤(rùn)滑 劑且余下的百分比包含選自乳糖一水合物的稀釋劑。
[0190] 此外，該固體藥物組合物可包含：
[0191] A)約1 %至20 %重量比的特立氟胺或其藥用堿加成鹽，
[0192] B)約5 %至20 %重量比的崩解劑，
[0193] C)約0 %至30 %重量比的粘合劑，
[0194] D)約0.1 %至2 %重量比的潤(rùn)滑劑，
[0195] E)約1 %至20 %重量比的酸性反應(yīng)化合物且
[0196] F)余下的百分比包含稀釋劑。
[0197] 此外，該制劑可以是固體藥物組合物，其包含約2%至15%重量比的特立氟胺和顯 示與上文B)至F)下所定義的相同量的其它組分崩解劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、酸性反應(yīng)化合物和 稀釋劑。該制劑可以是固體藥物組合物，其包含約7%至15%重量比的崩解劑和顯示與上文 A)和C)至F)下所定義的相同量的其它組分特立氟胺、粘合劑、潤(rùn)滑劑、酸性反應(yīng)化合物和稀 釋劑。其可以是固體藥物組合物，其包含約15%至30%重量比的粘合劑和顯示與上文A)、B) 和D)至F)下所定義的相同量的其它組分特立氟胺、崩解劑、潤(rùn)滑劑、酸性反應(yīng)化合物和稀釋 劑。其可以是固體藥物組合物，其包含約〇，1%至1，〇%重量比的潤(rùn)滑劑和顯示與上文A)至 C)、E和F)下所定義的相同量的其它組分特立氟胺、崩解劑、粘合劑、酸性反應(yīng)化合物和稀釋 劑。其可以是固體藥物組合物，其包含約3%至20%重量比的酸性反應(yīng)化合物和顯示與上文 A)至D)和F)下所定義的相同量的其它組分特立氟胺、崩解劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑和稀釋劑。
[0198] 酸性反應(yīng)化合物的實(shí)例是檸檬酸、乙酸、羥乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊 二酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、抗壞血酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯甲酸、羥基苯甲酸、苯基乙 酸、肉桂酸、水楊酸、2-苯氧基苯甲酸、對(duì)甲苯磺酸和磺酸(諸如甲磺酸和2-羥基乙磺酸），或 一種或多種所述酸性反應(yīng)化合物的混合物。
[0199] 特立氟胺與所述崩解劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑和稀釋劑成分混合，以在最終混合物中獲 得根據(jù)本發(fā)明的特立氟胺和所述其它組分的濃度，并且最終與酸性反應(yīng)化合物混合。此外， 該制劑可以是包含如上定義的組分A)至F)的固體藥物組合物，當(dāng)水被吸收至所述藥物組合 物中或?qū)⑸倭克尤胨鏊幬锝M合物中時(shí)，顯示pH在4.5至2.0。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案 中，包含如上定義的成分A)至F)的固體藥物組合物顯示pH在約pH 3至約pH 2<φΗ測(cè)定通過 將一個(gè)片劑混懸于約lml純凈水中進(jìn)行。上清液的pH用pH靈敏探針測(cè)定。
[0200]在另一實(shí)施方案中，該制劑可以是固體藥物組合物，其包含治療有效量的特立氟 胺或其藥用堿加成鹽，其中所述固體藥物組合物的pH小于約4.5,特別是約4.5至約2.0,更 特別是約3至約2。
[0201 ]該固體藥物組合物可以是：
[0202] A)約1 %至20 %重量比的特立氟胺或其藥用堿加成鹽，
[0203] B)約5 %至20 %重量比的崩解劑，
[0204] C)約0 %至30 %重量比的粘合劑，
[0205] D)約0 · 1 %至2 %重量比的潤(rùn)滑劑，
[0206] E)約1 %至20 %重量比的酸性反應(yīng)化合物，
[0207] F)約0.1 %至0.5 %重量比的膠體二氧化硅且
[0208] G)余下的百分比包含稀釋劑。
[0209] 其可以是固體藥物組合物，其包含約2%至15%重量比的特立氟胺和顯示與上文 B)至G)下所定義的相同量的其它組分崩解劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、酸性反應(yīng)化合物、膠體二氧 化硅和稀釋劑。其可以是固體藥物組合物，其包含約7%至15%重量比的崩解劑和顯示與上 文A)和C)至G)下所定義的相同量的其它組分特立氟胺、粘合劑、潤(rùn)滑劑、酸性反應(yīng)化合物、 膠體二氧化硅和稀釋劑。其可以是固體藥物組合物，其包含約15%至30%重量比的粘合劑 和顯示與上文A)、B)和D)至G)下所定義的相同量的其它組分特立氟胺、崩解劑、潤(rùn)滑劑、酸 性反應(yīng)化合物、膠體二氧化硅和稀釋劑。其可以是固體藥物組合物，其包含約〇，1%至1，〇% 重量比的潤(rùn)滑劑和顯示與上文A)至C)、E和G)下所定義的相同量的其它組分特立氟胺、崩解 劑、粘合劑、酸性反應(yīng)化合物、膠體二氧化硅和稀釋劑。其可以是固體藥物組合物，其包含約 3%至20%重量比的酸性反應(yīng)化合物和顯示與上文A)至D)及F)和G)下所定義的相同量的其 它組分特立氟胺、崩解劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、膠體二氧化硅和稀釋劑。其可以是固體藥物組合 物，其包含約0.2%至0.4%重量比的膠體二氧化硅和顯示與上文A)至E)和G)下所定義的相 同量的其它組分特立氟胺、崩解劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、酸性反應(yīng)化合物和稀釋劑。其可以是固 體藥物組合物，其包含約0.3%重量比的膠體二氧化硅和顯示與上文A)至E)和G)下所定義 的相同量的其它組分特立氟胺、崩解劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、酸性反應(yīng)化合物和稀釋劑。
[0210] 特立氟胺與所述崩解劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、膠體二氧化硅和稀釋劑成分混合，以在 最終混合物中獲得根據(jù)本發(fā)明的特立氟胺和所述其它組分的濃度，并且最終與酸性反應(yīng)化 合物混合。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，當(dāng)水被吸收至所述藥物組合物中或?qū)⑸倭克尤?所述藥物組合物中時(shí)，包含如上定義的組分A)至G)的固體藥物組合物顯示pH在4.5至2.0。 在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，包含如上定義的成分A)至G)的固體藥物組合物顯示pH在約pH 3至約pH 2。
[0211] 在提供適于單位劑量制劑形式的特立氟胺制劑中，根據(jù)本發(fā)明的固體藥物組合物 中特立氟胺和其它組分可以粉末形式混合。該混合可以使用本領(lǐng)域已知的任何混合技術(shù)進(jìn) 行。所述混合可使用高剪切混合機(jī)、v-混合機(jī)(或其它雙筒混合機(jī)）、bin混合機(jī)或Turbula混 合振搖機(jī)來進(jìn)行?；旌贤ǔＯ炔患尤霛?rùn)滑劑進(jìn)行一段確保完全混合的充分時(shí)間。然后，通常 在加入潤(rùn)滑劑之后另外混合一小段時(shí)間（約1-10分鐘）。一旦混合物制成，則通過本領(lǐng)域已 知的操作來制備單位劑量形式。在一方面，單位劑量形式用旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)或膠囊充填機(jī)制 備。然后，如此制備的劑量形式可任選用薄膜來包衣，所述薄膜設(shè)計(jì)用于提供易吞咽性、專 利或識(shí)別外觀和/或保護(hù)所述劑量形式。
[0212] 或者，制備固體藥物組合物中特立氟胺和其它組分的濕法制粒的另外方法包括以 下步驟：
[0213] (a)將特立氟胺與稀釋劑和任選地一些或所有最終組合物所需的其余賦形劑混 合。這些其它賦形劑可包括粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、酸性反應(yīng)化合物和膠體二氧化硅；
[0214] (b)在步驟(a)的物質(zhì)剪切時(shí)加入制粒溶劑。優(yōu)選的制粒溶劑包括水、乙醇、異丙醇 及其組合。如本領(lǐng)域已知，其它成分可加入到所述制粒溶劑中。所述添加劑的實(shí)例是粘合 劑、酸性反應(yīng)化合物、潤(rùn)濕劑、穩(wěn)定劑和緩沖劑。所述溶劑可以本領(lǐng)域已知的任何技術(shù)應(yīng)用。 應(yīng)用溶劑同時(shí)賦予剪切的優(yōu)選方法包括高剪切制粒、低剪切制粒、流化床制粒和擠出制粒；
[0215] (c)任選地，步驟(b)中的物質(zhì)可被研磨、磨碎或過篩。然后將該濕物質(zhì)干燥，優(yōu)選 使用空氣干燥、流化床干燥、烘箱干燥或微波干燥。所述干燥優(yōu)選在不超過約60 °C的干燥溫 度進(jìn)行；
[0216] (d)任選地，然后將該物質(zhì)研磨或過篩；
[0217] (e)然后將該物質(zhì)與其它賦形劑共混;和
[0218] (f)任選地，將該組合物制成單位劑量形式，優(yōu)選片劑或膠囊。
[0219] 然后，如此制備的劑量形式可任選用薄膜來包衣，所述薄膜設(shè)計(jì)用于提供易吞咽 性、專有或識(shí)別外觀和/或保護(hù)所述劑量形式。
[0220] 在另一實(shí)例中，所述固體藥物組合物可包含治療有效量的特立氟胺或其藥用堿加 成鹽，其中在約25°C和約65%的相對(duì)濕度下儲(chǔ)存約12個(gè)月后，所述固體藥物組合物含有不 超過約0.1 %，或特別是不超過約0.05%重量比的2-氰基-N_(4-三氟甲基-苯基)_乙酰胺。
[0221] 在另一實(shí)例中，所述固體藥物組合物包含治療有效量的特立氟胺或其藥用堿加成 鹽，其中在約25°C和約65%的相對(duì)濕度下儲(chǔ)存約36個(gè)月后，所述固體藥物組合物含有不超 過約0.3%，或特別是不超過約0.2%，或更特別是不超過約0.05%重量比的2-氰基-N-(4-二氟甲基 -苯基)_乙酰胺。
[0222] 在另一實(shí)例中，所述固體藥物組合物包含治療有效量的特立氟胺或其藥用堿加成 鹽，其中在約30°C和約65%的相對(duì)濕度下儲(chǔ)存約12個(gè)月后，所述固體藥物組合物含有不超 過約0.3%，特別是不超過約0.1 %，或更特別是不超過約0.05%重量比的2-氰基-N-(4-三 氟甲基-苯基)-乙酰胺。
[0223] 在另一實(shí)例中，所述固體藥物組合物包含治療有效量的特立氟胺或其藥用堿加成 鹽，其中在約30°C和約65%的相對(duì)濕度下儲(chǔ)存約36個(gè)月后，所述固體藥物組合物含有不超 過約1 %，或特別是不超過約0.5 %，或更特別是不超過約0.05 %重量比的2-氰基-N-(4-三 氟甲基-苯基)-乙酰胺。
[0224] 在另一實(shí)例中，所述固體藥物組合物包含治療有效量的特立氟胺或其藥用堿加成 鹽，其中在約30°C和約75%的相對(duì)濕度下儲(chǔ)存約12個(gè)月后，所述固體藥物組合物含有不超 過約0.3%，特別是不超過約0.1 %，或更特別是不超過約0.05%重量比的2-氰基-N-(4-三 氟甲基-苯基)-乙酰胺。
[0225] 遞送方法
[0226] 本發(fā)明的藥物組合物可以通過口服或非口服方式（例如，局部、經(jīng)皮或通過注射） 向受試者給予。所述給藥模式以及用于制備在其中使用的適當(dāng)?shù)乃幬锝M合物的方法描述于 Gibaldi's Drug Delivery Systems in Pharmaceutical Care(第1片反，American Society of Health-System Pharmacists)，通過引用并入本文中。
[0227] 在實(shí)施方案中，所述藥物組合物是以固體形式口服給予。
[0228] 適合用于口服給予的藥物組合物可以是膠囊、扁囊劑、丸劑、片劑、錠劑(使用香料 基，通常是蔗糖和阿拉伯膠或西黃蓍膠）、粉末劑、顆粒，或作為在水性或非水性液體中的溶 液或懸浮液，或作為水包油或油包水液體乳液，或作為酏劑或糖漿，或作為軟錠劑(使用惰 性基，諸如明膠和甘油，或蔗糖和阿拉伯膠)和/或作為口洗劑等的形式，每一個(gè)含有預(yù)先確 定量的本文所述的一種或多種化合物、其衍生物或者其藥用鹽或前藥作為一種或多種活性 成分。所述活性成分還可以作為大丸劑、藥糖劑或糊劑給予。
[0229] 在用于口服給予的固體劑型(例如，膠囊、片劑、丸劑、糖衣片、粉末劑、顆粒等）中， 該活性成分是與一種或多種藥用載體、賦形劑或稀釋劑(諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣)和/或 任何以下項(xiàng)進(jìn)行混合：（1)填充劑或增容劑，諸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅 酸；（2)粘合劑，例如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯膠； (3)增濕劑，諸如甘油；（4)崩解劑，諸如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸鹽 以及碳酸鈉；（5)溶液阻滯劑，諸如石蠟；（6)吸收加速劑，諸如季銨化合物；（7)潤(rùn)濕劑，例如 乙?；己蛦斡仓岣视王ィ唬?)吸收劑，諸如高嶺土和膨潤(rùn)土；（9)潤(rùn)滑劑，諸如滑石、硬脂 酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物；以及（10)著色劑。在膠囊、片劑 以及丸劑的情況下，這些藥物組合物還可以包含緩沖劑。類似類型的固體組合物還可以使 用以下物質(zhì)來制備:軟和硬填充明膠膠囊中的填充劑，以及賦形劑，諸如乳糖（lactose)或 乳糖(milk sugar)，以及高分子量聚乙二醇等。
[0230]片劑可以通過任選地與一種或多種輔助成分進(jìn)行壓制或模制來制備。壓制片劑可 以使用以下物質(zhì)來制備:粘合劑(例如，明膠或羥丙基甲基纖維素）、潤(rùn)滑劑、惰性稀釋劑、防 腐劑、崩解劑(例如，淀粉乙醇酸鈉或交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉）、表面活性劑和/或分散劑。模 制片劑可以通過在合適的機(jī)器中將粉狀活性成分與惰性液體稀釋劑的混合物進(jìn)行模制來 制備。這些片劑和其它固體劑型，諸如糖衣片、膠囊、丸劑以及顆粒，可以任選地進(jìn)行評(píng)分或 用包衣或殼(諸如腸溶包衣和其它本領(lǐng)域熟知的包衣)來制備。
[0231] 還可以使用例如不同比例的羥丙基甲基纖維素（以提供希望的釋放分布）、其它聚 合物基質(zhì)、脂質(zhì)體和/或微球配制這些藥物組合物以提供活性成分在其中的緩慢的、延長(zhǎng)的 或受控的釋放。這些藥物組合物還可以任選地含有遮光劑并且可以是僅釋放一種或多種活 性成分的組合物，或優(yōu)選是胃腸道的某一部分釋放，任選地，以延遲方式釋放。包埋組合物 的實(shí)例包括聚合物質(zhì)和蠟類。該活性成分還可以是與本領(lǐng)域熟知的一種或多種藥用載體、 賦形劑或稀釋劑(如果適當(dāng)?shù)脑?的微膠囊化形式(參見，例如，Remington's)。
[0232] 在實(shí)施方案中，藥物組合物是以液體形式口服給予。用于活性成分口服給予的液 體劑型包括藥用乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿和酏劑。除了該活性成分，該液體劑型可 以含有在本領(lǐng)域內(nèi)通常使用的惰性稀釋劑，例如，水或其它溶劑，穩(wěn)定劑和乳化劑，諸如乙 醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1，3_ 丁二醇、油類(例如，棉 籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油）、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇和山梨 聚糖的脂肪酸酯，及其混合物。除了惰性稀釋劑，這些液體藥物組合物可以包括輔助劑，諸 如潤(rùn)濕劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、調(diào)味劑、著色劑、芳香劑和防腐劑等。
[0233] 除了一種或多種活性成分外，懸浮液可以含有助懸劑，諸如但不限于乙氧化異硬 脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脫水山梨糖醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤(rùn)土、瓊脂和西黃蓍 膠，及其混合物。
[0234] 在實(shí)施方案中，這些藥物組合物是通過非口服方式給予，諸如通過局部施用、經(jīng)皮 施用、注射等。在相關(guān)的實(shí)施方案中，這些藥物組合物是通過注射、輸注或植入(例如，靜脈 內(nèi)、肌內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、皮下等)來腸胃外給予。
[0235] 用于腸胃外用途的組合物可以單位劑型存在(例如，在安瓿中或在含有若干劑量 的小瓶中），并且其中可以加入合適的防腐劑。所述組合物的形式可以是溶液、懸浮液、乳 液、輸注裝置、用于植入的遞送裝置，或者它可以存在為在使用前用水或另一合適的媒介物 重構(gòu)的干粉。還可以采用一種或多種共媒介物，諸如乙醇。除了一種或多種活性成分，這些 組合物可以含有合適的腸胃外可接受的載體和/或賦形劑或者一種或多種活性成分可以并 入到用于控釋的微球、微膠囊、納米顆粒、脂質(zhì)體等中。此外，這些組合物還可以含有助懸 劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、pH調(diào)節(jié)劑和/或分散劑。
[0236] 這些藥物組合物可以是無菌注射劑形式。這些藥物組合物可通過例如經(jīng)細(xì)菌攔截 濾器過濾，或者通過在使用前即刻加入可溶于滅菌水或一些其它滅菌可注射介質(zhì)中的以滅 菌固態(tài)組合物形式存在的滅菌劑來滅菌。為了制備這樣的組合物，將活性成分溶解或懸浮 于腸胃外可接受的液體媒介物中。示例性的媒介物和溶劑包括但不限于水;通過加入適量 的鹽酸、氫氧化鈉或合適的緩沖液調(diào)整到合適的pH值的水;1，3_ 丁二醇;林格溶液(Ringer' s solution)和等滲氯化鈉溶液。該藥物組合物還可以含有一種或多種防腐劑(例如對(duì)羥基 苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸乙酯或?qū)αu基苯甲酸正丙酯）。為了改進(jìn)溶解度，可以添加溶解 增強(qiáng)劑或增溶劑，或該溶劑可含有10-60 % w/w的丙二醇等。
[0237] 這些藥物組合物可以含有一種或多種藥用無菌等滲水性或非水性溶液、分散液、 懸浮液或乳液，或者無菌粉末劑，它可以在使用前即刻重構(gòu)為無菌的可注射溶液或分散液。 所述藥物組合物可以含有抗氧化劑;緩沖劑;抑菌劑;溶質(zhì)，它賦予該配制品與預(yù)期接受者 的血液的等滲性;助懸劑;增稠劑;防腐劑;等。
[0238] 可以在本發(fā)明的藥物組合物中采用的合適的水性以及非水性載體的實(shí)例包括水、 乙醇、多元醇(諸如甘油、丙二醇、聚乙二醇等），及其合適的混合物，植物油，諸如橄欖油，以 及可注射的有機(jī)酯，諸如油酸乙酯。例如可以通過使用包衣材料，諸如卵磷脂，在分散液的 情況下通過維持所需要的顆粒大小，以及通過使用表面活性劑，來維持適當(dāng)?shù)牧鲃?dòng)性。在一 些實(shí)施方案中，為了延長(zhǎng)活性成分的效果，希望的是減緩來自皮下或肌內(nèi)注射的化合物的 吸收。這可以通過使用晶體的液體懸浮液或具有差的水溶性的無定形材料來完成。然后該 活性成分的吸收率取決于其溶出度，反過來，溶出度可以取決于結(jié)晶大小和晶體形式?？商?代地，通過將該化合物溶解或懸浮于油媒介物中，來完成腸胃外給予的活性成分的延遲吸 收。此外，可以通過包含延遲吸收的試劑(諸如單硬脂酸鋁和明膠)來實(shí)現(xiàn)可注射的藥物形 式的延長(zhǎng)吸收。
[0239] 控釋的腸胃外組合物可以是水性懸浮液、微球、微膠囊、磁性微球、油溶液、油懸浮 液、乳液的形式，或者該活性成分可以并入一種或多種生物相容性的載體、脂質(zhì)體、納米顆 粒、植入物或輸注裝置。
[0240] 用于制備微球和/或微膠囊的材料包括但不限于可生物降解的/生物易蝕的聚合 物，諸如羥乙酸乳酸聚酯(polyglactin)、聚-(氰基丙烯酸異丁酯）、聚（2-羥基乙基-L-谷氨 酰胺)和聚(乳酸）。
[0241] 配制控釋的腸胃外配制品時(shí)可以使用的生物相容載體包括碳水化合物諸如葡聚 糖、蛋白質(zhì)諸如白蛋白、脂蛋白或抗體。
[0242] 用于植入物的材料可以是非可生物降解的（例如，聚二甲基甲硅氧烷)或可生物降 解的(例如，聚(己內(nèi)酯）、聚(乳酸）、聚（乙醇酸)或聚(鄰酯））。
[0243] 在實(shí)施方案中，一種或多種活性成分是通過氣溶膠給予。這是通過制備水性氣溶 膠、脂質(zhì)體制劑或含有該化合物的固體顆粒來完成?？梢允褂梅撬?例如，氟碳推進(jìn)劑)懸 浮液。該藥物組合物還可以使用聲波噴霧器來給予，該聲波噴霧器可以使該試劑對(duì)剪切的 暴露最小化，而這種剪切可以導(dǎo)致該化合物降解。
[0244] 普通地，水性氣溶膠是通過將一種或多種活性成分與常規(guī)的藥用載體和穩(wěn)定劑一 起配制水性溶液或懸浮液來制造。這些載體和穩(wěn)定劑隨該具體化合物的要求而變化，但典 型地包括非離子表面活性劑(吐溫類、普流羅尼類或聚乙二醇）、無毒蛋白（如血清白蛋白）、 脫水山梨糖醇酯、油酸、卵磷脂、氨基酸(諸如甘氨酸）、緩沖劑、鹽類、糖類或糖醇類。氣溶膠 通常從等滲溶液制備。一種或多種活性成分的用于局部或經(jīng)皮給予的劑型包括粉劑、噴霧 劑、軟膏、糊劑、乳膏、洗劑、凝膠、溶液、貼劑和吸入劑等。如適當(dāng)?shù)模环N或多種活性成分可 以在無菌條件下與藥用載體，以及與任何防腐劑、緩沖劑或推進(jìn)劑進(jìn)行混合。
[0245] 適合在本發(fā)明中使用的經(jīng)皮貼劑公開于Transdermal Drug De 1 i very : Developmental Issues and Research Initiatives (Marcel Dekker Inc ·，1989)以及美 國(guó)專利4,743,249;4,906，169;5，198,223 ;4,816,540;5,422，119;和5,023,084中，通過引 用將其并入本文中。該經(jīng)皮貼劑還可以是任何本領(lǐng)域熟知的經(jīng)皮貼劑，包括經(jīng)陰囊貼劑。所 述經(jīng)皮貼劑中的藥物組合物可以含有本領(lǐng)域熟知的一種或多種吸收增強(qiáng)劑或皮膚滲透促 進(jìn)劑(參見，例如，美國(guó)專利4，379，454和4，973，468，通過引用將其并入本文中）。用于在本 發(fā)明中使用的經(jīng)皮治療系統(tǒng)可以基于離子導(dǎo)入法、擴(kuò)散，或這兩種作用的組合。
[0246] 經(jīng)皮貼劑具有附加的優(yōu)點(diǎn)：提供一種或多種活性成分至身體的受控遞送。所述劑 型可以通過將一種或多種活性成分溶解或分散于適當(dāng)介質(zhì)中來制造。吸收增強(qiáng)劑還可以用 以增加該活性成分跨皮膚的流量。此流量速率可以通過提供速率控制膜或?qū)⒁环N或多種活 性成分分散在聚合物基質(zhì)或凝膠中來進(jìn)行控制。
[0247] 所述藥物組合物可以是以下形式:乳膏、軟膏、洗劑、搽劑、凝膠、水凝膠、溶液、懸 浮液、黏著劑、噴霧劑、糊劑、硬膏以及其它種類的經(jīng)皮藥物遞送系統(tǒng)。這些組合物還可以包 括藥用載體或賦形劑，諸如乳化劑、抗氧化劑、緩沖劑、防腐劑、增濕劑、穿透增強(qiáng)劑、螯合 劑、凝膠形成劑、軟膏基、香料以及皮膚保護(hù)劑。
[0248] 乳化劑的實(shí)例包括但不限于天然存在樹膠，例如阿拉伯樹膠或西黃蓍膠;天然存 在磷脂，例如大豆卵磷脂和脫水山梨糖醇單油酸酯衍生物。抗氧化劑的實(shí)例包括但不限于 丁羥基茴香醚(BHA)、抗壞血酸及其衍生物、生育酚及其衍生物和半胱氨酸。
[0249] 防腐劑的實(shí)例包括但不限于對(duì)羥基苯甲酸酯類，諸如對(duì)羥基苯甲酸甲酯或?qū)αu基 苯甲酸丙酯以及氯化芐烷銨。
[0250] 增濕劑的實(shí)例包括但不限于甘油、丙二醇、山梨糖醇和脲。
[0251] 滲透增強(qiáng)劑的實(shí)例包括但不限于丙二醇、DMS0、三乙醇胺、N，N_二甲基乙酰胺、N， N-二甲基甲酰胺、2-吡咯烷酮及其衍生物、四氫糠醇、丙二醇、二甘醇單乙基或單甲基醚連 同單月桂酸丙二醇酯或月桂酸甲酯、桉油精、卵磷脂、Transcutof以及Azone'
[0252] 螯合劑的實(shí)例包括但不限于EDTA鈉、檸檬酸和磷酸。凝膠形成劑的實(shí)例包括但不 限于聚羰乙烯、纖維素衍生物、膨潤(rùn)土、藻酸鹽、明膠和聚乙烯吡咯烷酮。
[0253] 除了一種或多種活性成分，本發(fā)明的軟膏、糊劑、乳膏以及凝膠可以含有賦形劑 (諸如動(dòng)物和植物脂肪）、油類、蠟類、石蠟、淀粉、西黃蓍膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、硅酮、 膨潤(rùn)土、硅酸、滑石和氧化鋅，或其混合物。
[0254] 粉末劑和噴霧劑可以含有賦形劑，諸如乳糖、滑石、硅酸、氫氧化鋁、硅酸鈣和聚酰 胺粉末，或這些物質(zhì)的混合物。噴霧劑可以額外含有常用的推進(jìn)劑，諸如氯氟烴以及揮發(fā)性 的未取代的烴類，諸如丁烷或丙烷?？勺⑸涞馁A庫(depot)形式是通過在可生物降解聚合物 (諸如多乳酸化合物-聚乙交酯）中形成一種或多種本發(fā)明的化合物的微膠囊基質(zhì)來制造 的。取決于化合物對(duì)聚合物的比率以及所采用的具體聚合物的性質(zhì)，化合物的釋放率可以 受到控制。其它可生物降解的聚合物的實(shí)例包括聚（鄰酯）和聚(酸酐）。貯庫型可注射制劑 還可以通過將藥物截留于與身體組織相容的脂質(zhì)體或微乳液中來制備。
[0255] 皮下植入物是本領(lǐng)域熟知的并且適合在本發(fā)明中使用。皮下植入方法優(yōu)選是非刺 激性的和機(jī)械彈性的。該植入物可以是骨架型、1C存型(reservoir type)，或其雜合體。在 骨架型裝置中，該載體材料可以是多孔的或無孔的、固體的或半固體的、以及對(duì)該或這些活 性化合物是可透過的或不可透過的。該載體材料可以是可生物降解的或可以在給予后緩慢 溶蝕。在一些情況下，該基質(zhì)是非可降解的，而是依賴于該活性化合物擴(kuò)散通過該基質(zhì)來使 該載體材料降解。可替代的皮下植入方法利用貯存裝置，其中該或這些活性化合物被速率 控制膜包圍，例如不依賴組分濃度的膜(具有零級(jí)動(dòng)力學(xué)）。由被速率控制膜包圍的基質(zhì)組 成的裝置也適合使用。貯存類型和骨架型裝置都可以含有多種材料，諸如聚二甲基甲硅氧 烷(例如Silastic?)或其它硅酮橡膠?；|(zhì)材料可以是不溶解性的聚丙烯、聚乙烯、聚氯乙 烯、乙酸乙基乙烯酯、聚苯乙烯和聚甲基丙烯酸酯，以及棕櫚酰硬脂酸甘油酯、硬脂酸甘油 酯和山崳酸甘油酯類型的甘油酯。材料可以是疏水的或親水的聚合物并且任選地含有增溶 劑。
[0256] 皮下植入裝置可以是用任何合適的聚合物制造的緩釋膠囊，例如描述于美國(guó)專利 5,035,891和4,210,644中的，通過引用將其并入本文中。
[0257] -般而言，為了提供對(duì)藥物化合物的釋放和經(jīng)皮透過的速率控制，至少四種不同 方法是適用的。這些方法是:膜控系統(tǒng)(membrane-moderated system)、受控粘合擴(kuò)散系統(tǒng) (adhesive diffusion-controlled system)、基質(zhì)分音夂類型系統(tǒng)（matrix dispersion-type system)和微庫系統(tǒng)(microreservoir system)。應(yīng)理解，通過使用這些方法的合適 混合可以獲得受控釋放的經(jīng)皮和/或局部組合物。在膜控系統(tǒng)中，該活性成分存在于貯庫 中，該貯庫完全由淺隔間封裝，該淺隔間從藥物不可透過的層壓板(諸如金屬塑料層壓板） 以及速率控制聚合膜(諸如微孔或無孔聚合膜，例如，乙烯-乙酸乙烯酯共聚物)模制而來。 該活性成分是通過該速率控制聚合膜而釋放。在該藥物貯庫中，該活性成分可以被分散在 固體聚合物基質(zhì)中或懸浮于不可濾出的粘稠液體基質(zhì)，諸如硅酮流體中。在該聚合膜的外 表面上，施加粘合聚合物薄層以達(dá)到該經(jīng)皮系統(tǒng)與皮膚表面的緊密接觸。在實(shí)施方案中，該 粘合聚合物是低過敏原性的并且與該活性藥物物質(zhì)相容的pa聚合物。
[0258] 在受控粘合擴(kuò)散系統(tǒng)中，該活性成分的貯庫通過以下來形成:直接將該活性成分 分散在粘合聚合物中并且然后通過例如溶劑澆鑄，將含有該活性成分的粘合劑散布在藥物 基本上不可透過的金屬塑料襯背平板上以形成薄的藥物貯庫層?；|(zhì)分散類型系統(tǒng)的特征 在于:該活性成分的貯庫是通過基本上均勻地將該活性成分分散在親水的或親脂的聚合物 基質(zhì)中來形成。然后將含藥物聚合物模制成盤，該盤具有基本上良好界定的表面積和受控 的厚度。該粘合聚合物沿圓周伸展以形成圍繞該盤的粘合劑帶。微貯庫系統(tǒng)可以被認(rèn)為是 貯庫與基質(zhì)分散類型系統(tǒng)的組合。在這一情況下，該活性物質(zhì)的貯庫是通過以下來形成:首 先將藥物固體懸浮在水溶性聚合物的水性溶液中，然后將該藥物懸浮液分散在親脂聚合物 中以形成大量不可濾出的藥物貯庫微小球。可以配制任何以上所述的受控釋放、延長(zhǎng)釋放 以及持續(xù)釋放組合物來在約30分鐘至約1周內(nèi)、在約30分鐘至約72小時(shí)內(nèi)、在約30分鐘至24 小時(shí)內(nèi)、在約30分鐘至12小時(shí)內(nèi)、在約30分鐘至6小時(shí)內(nèi)、在約30分鐘至4小時(shí)內(nèi)以及在約3 小時(shí)至10小時(shí)內(nèi)釋放該活性成分。在實(shí)施方案中，一種或多種活性成分的有效濃度是在將 這些藥物組合物向受試者給予后，在受試者中持續(xù)4小時(shí)、6小時(shí)、8小時(shí)、10小時(shí)、12小時(shí)、16 小時(shí)、24小時(shí)、48小時(shí)、72小時(shí)或更長(zhǎng)。
[0259] 劑量
[0260] 當(dāng)本文所述的藥物作為藥物給予人類或動(dòng)物時(shí)，可以將它們以其本身給予或作為 含有與藥用載體、賦形劑或稀釋劑組合的活性成分的藥物組合物進(jìn)行給予。
[0261] 本發(fā)明的藥物組合物中的活性成分的給予的實(shí)際劑量水平和時(shí)間過程可以變化， 以獲得一種量的活性成分，該量對(duì)于具體患者、組合物以及給予模式而言有效達(dá)到希望的 治療響應(yīng)，而對(duì)該患者沒有毒性。通常，本發(fā)明的藥物或藥物組合物是以足以減少或消除與 神經(jīng)變性疾病相關(guān)的癥狀的量給予。
[0262] 在實(shí)施方案中，藥物的劑量為患者可容忍且不發(fā)展嚴(yán)重或不可接受的副作用的最 大量。
[0263] 特立氟胺展現(xiàn)出治療作用的劑量范圍可取決于其嚴(yán)重程度、患者、所述患者患有 的其它潛在疾病狀況、以及可同時(shí)向所述患者給予的其它藥物而不同。通常，特立氟胺將在 約0.001mg/kg患者體重/天至約100mg/kg患者體重/天的劑量展現(xiàn)出其治療活性。有效量的 確定很好地處于本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力內(nèi)，尤其在根據(jù)本文提供的詳細(xì)公開下。通常，藥物 的有功效的或有效的量是通過以下來進(jìn)行確定:首先給予低劑量的一種或多種藥物，然后 遞增地增加該給予量或劑量直至在治療的受試者中觀察到希望的效果(例如，減少或消除 與神經(jīng)變性疾病相關(guān)的癥狀），同時(shí)具有最小的或可接受的毒副作用。用于確定本發(fā)明的藥 物組合物的給予的適當(dāng)劑量與給藥方案的適用方法描述于例如Goodman和Goodman等人， Oilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics(第11版，McGraw-Hill 2005)和 Remington's。
[0264] 人類劑量最初可以通過從動(dòng)物（例如，小鼠）中使用的化合物的量進(jìn)行推斷來確 定，如本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)識(shí)到的，與動(dòng)物模型相比來修改對(duì)人類的劑量是本領(lǐng)域中的慣例。
[0265] 組合療法
[0266] 還可以將本文所述的藥物和藥物組合物與另一種治療性分子組合給予。該治療性 分子可以是用于治療神經(jīng)變性疾病或其癥狀的任何化合物。所述化合物的實(shí)例包括但不限 于抗谷氨酸能藥物、神經(jīng)保護(hù)劑、抗炎藥、抗細(xì)胞凋亡劑、線粒體輔助因子、抗氧化劑、銅螯 合藥物、環(huán)氧合酶抑制劑等。
[0267] 可以在給予另外的治療劑之前、過程中或之后給予藥物或藥物組合物。在實(shí)施方 案中，可以在首次給予另外的治療劑之前給予本文所述的用于治療神經(jīng)變性疾病的藥物。 在實(shí)施方案中，在首次給予另外的治療劑之后(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14 天或更久)給予本文所述的用于治療神經(jīng)變性疾病的藥物。在實(shí)施方案中，與首次給予另外 的治療劑同時(shí)給予本文所述的用于治療神經(jīng)變性疾病的藥物。
[0268] 向受試者給予治療劑的量可由主治醫(yī)師或獸醫(yī)容易地測(cè)定。通常，有功效的或有 效量的本文所述的用于治療神經(jīng)變性疾病的藥物和另外的治療的測(cè)定是通過以下來進(jìn)行 確定:首先給予低劑量的一種或兩種活性劑并且然后遞增地增加給藥物量或多種劑量直至 觀察到希望的效果(例如，減少與神經(jīng)變性疾病相關(guān)的癥狀），同時(shí)具有最小或無毒性副作 用。用于確定本發(fā)明組合的給予的適當(dāng)劑量與給藥方案的適用方法描述于例如Goodman and Oilman's以及Remington's〇
[0269] 試劑盒或藥物系統(tǒng)
[0270] 本發(fā)明提供含有至少一種本文所述的用于治療神經(jīng)變性疾病的藥物的試劑盒。試 劑盒適用于預(yù)防或治療神經(jīng)變性疾病諸如ALS。在實(shí)施方案中，藥物以藥物組合物的形式提 供。在實(shí)施方案中，試劑盒提供使用的指示。使用的指示可關(guān)于本文所述的任何方法。
[0271] 根據(jù)本發(fā)明的此方面的試劑盒可包含載體工具，諸如盒、箱、管等，在其中密閉空 間具有一個(gè)或多個(gè)容器工具，諸如管形瓶、管、安瓿、瓶等。在實(shí)施方案中，試劑盒提供調(diào)控 醫(yī)藥或生物產(chǎn)品的生產(chǎn)、使用或販賣的政府機(jī)構(gòu)規(guī)定的形式的通知，所述通知反映用于人 類給藥的試劑盒和其中組分的生產(chǎn)、使用或販賣的機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)。
[0272] 療法
[0273] 療法可以在任何進(jìn)行神經(jīng)變性疾病治療的地方提供:在家、醫(yī)生的辦公室、診所、 醫(yī)院門診部或醫(yī)院等。一般在醫(yī)院開始治療，使得醫(yī)生可以接近地觀察療法的效果并且做 出任何需要的調(diào)整。療法的持續(xù)時(shí)間取決于要治療的疾病種類、患者的年齡和病況、患者的 疾病的階段和類型以及患者的身體對(duì)治療的響應(yīng)。可以按不同的間隔（例如，每天、每周或 每月）進(jìn)行給藥?？梢园窗ㄐ菹⑵诘睦m(xù)-斷周期(〇n-and-〇ff cyc 1 es)給予療法，使得病人 的身體具有構(gòu)建健康新細(xì)胞并且重新獲得其力量的機(jī)會(huì)。
[0274] 除非另有指明，本發(fā)明實(shí)踐采用分子生物學(xué)(包括重組技術(shù)）、微生物學(xué)、細(xì)胞生物 學(xué)、生物化學(xué)和免疫學(xué)的常規(guī)方法，它們都在技術(shù)人員掌握范圍內(nèi)。所述技術(shù)在文獻(xiàn)中有充 分的解釋，諸如，Michael R.Green和Joseph Sambrook，Molecular Cloning(第4版，Cold Spring Harbor Laboratory Press2012);Ausubel等人編系列（2007)Current Protocols in Molecular Biology ；Methods in Enzymology系列（Academic Press，Inc ·，Ν·Υ·); MacPherson等人（1991)PCR 1:A Practical Approach(IRL Press at Oxford University Press) ;MacPherson等人（1995)PCR 2:A Practical Approach;Harlow和Lane編（1999) Antibodies,A Laboratory Manual；Freshney(2005)Culture of Animal Cells:A Manual of Basic Technique，第5版；Gait編（1984)01igonucleotide Synthesis;美國(guó)專利4,683， 195;Hames和Higgins編（1984)Nucleic Acid Hybridization；Anderson(1999)Nucleic Acid Hybridization;Hames和Higgins編（1984)Transcription and Translation； Immobilized Cells and Enzymes(IRL Press(1986))；Perbal(1984)A Practical Guide to Molecular Cloning;Miller和Calos編（1987)Gene Transfer Vectors for Mammalian CelIs(Cold Spring Harbor Laboratory);Makrides編（2003)Gene Transfer and Expression in Mammalian Cells;Mayer和Walker編（1987)Immunochemical Methods in Cell and Molecular Biology(Academic Press，London) ;Herzenberg等人編（1996)Weir' s Handbook of Experimental Immunology；Manipulating the Mouse Embryo: A Laboratory Manual，第3版（Cold Spring Harbor Laboratory Press(2002));Sohail(編） (2004)Gene Silencing by RNA Interference:Technology and Application(CRC Press)。用于具體實(shí)施方案的有用的技術(shù)將在以下章節(jié)中討論。
[0275] 實(shí)施例
[0276] 應(yīng)認(rèn)識(shí)到本發(fā)明并不限定于現(xiàn)在描述的這些實(shí)施例；相反，本發(fā)明應(yīng)解釋為包括 任何和所有本文提供的應(yīng)用和普通技術(shù)人員能力內(nèi)的所有等同變化。
[0277] ALS的常見神經(jīng)病理學(xué)特征是由活化的膠質(zhì)細(xì)胞，主要是小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì) 細(xì)胞以及T細(xì)胞組成的神經(jīng)炎癥反應(yīng)的發(fā)生。在S0D1G93A小鼠中，T細(xì)胞數(shù)量的增加與小膠 質(zhì)細(xì)胞活化相伴發(fā)生，類似于在人類中見到的。關(guān)于T細(xì)胞中這種增加的性質(zhì)存在一些差 異：一項(xiàng)研究報(bào)道CD4+和CD8+T細(xì)胞在疾病早期增加，而另一項(xiàng)研究?jī)H在疾病終末期發(fā)現(xiàn) CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞。在活化的過程中，小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞上調(diào)細(xì)胞表面標(biāo)記、趨 化因子和細(xì)胞因子的整體子集的表達(dá)。因此，對(duì)W19(抗小鼠 CD52抗體)和特立氟胺進(jìn)行測(cè)試 以確定它們?cè)贏LS小鼠中減緩疾病進(jìn)程中的作用。W19和特立氟胺是炎癥的強(qiáng)效調(diào)節(jié)劑并且 還顯示在CNS疾病（多發(fā)性硬化的EAE小鼠模型）的小鼠模型中是有效的，其與表現(xiàn)出顯著神 經(jīng)炎性組分的ALS小鼠類似。
[0278] 實(shí)施例1:二氫乳清酸脫氫酶(DH0DH)抑制劑在ALS小鼠中的評(píng)價(jià)
[0279] S0D1-G93A轉(zhuǎn)基因小鼠（也稱為G93A-S0D1小鼠）是目前測(cè)試ALS治療的實(shí)驗(yàn)治療學(xué) 的最好可用模型。轉(zhuǎn)基因小鼠表達(dá)人S0D1的G93A突變體形式，并且表現(xiàn)出許多與人類疾病 相關(guān)的特征。例如，該轉(zhuǎn)基因小鼠出現(xiàn)進(jìn)行性肌萎縮和虛弱。在小鼠中觀察到神經(jīng)炎癥、脫 髓鞘和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元死亡，且最終，老鼠變成癱瘓且壽命縮短。
[0280]為了評(píng)價(jià)DH0DH抑制劑治療ALS的有效性，將10mg/kg特立氟胺通過口服管飼法給 予82天齡的S0D1-G93A雄性小鼠。如圖1中所示，與對(duì)照組相比(n= 14)，用10mg/kg特立氟胺 治療(n = 14)使S0D1-G93A小鼠的存活期顯著增加了 7天。
[0281]在本領(lǐng)域中，治療候選物通常在癥狀發(fā)作前在S0D1-G93A小鼠中測(cè)試。此外，迄今 沒有發(fā)表的研究（使用由ALS治療發(fā)展研究所推薦的研究設(shè)計(jì)；Scott，S.等人，"Design， Power,and Interpretation of Studies in the Standard Murine Model of ALS." Amyotrophic Lateral Sclerosis 9.1(2008) :4_15.SC0PUS.Web.l8Nov.2013)顯不當(dāng)治療 在癥狀發(fā)作后開始時(shí)，S0D1-G93A存活得到改善。由于82天齡的S0D1-G93A小鼠有臨床癥狀， 這些結(jié)果表明，DH0DH抑制劑可有效治療有癥狀的ALS小鼠。
[0282] 在第二項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中，給予82天齡的S0D1-G93A雄性和雌性小鼠（n=14/性別)20mg/kg 特立氟胺。對(duì)存活進(jìn)行評(píng)估，并與對(duì)照組(n = 14/性別）相比，S0D1-G93A小鼠的中位存活期 顯著增加了 16.5天。參見圖2A。此外，特立氟胺治療顯著減緩S0D1-G93A小鼠的肌肉力量損 失。參見圖2B。這些結(jié)果進(jìn)一步支持DH0DH抑制劑在治療ALS中的用途。
[0283] 實(shí)施例2 :ALS小鼠中的淋巴細(xì)胞減少
[0284] DH0DH抑制劑可用于治療自身免疫性疾病諸如多發(fā)性硬化。認(rèn)為DH0DH抑制劑的作 用為限制刺激的淋巴細(xì)胞的擴(kuò)張，從而減少可用的淋巴細(xì)胞迀移至中樞神經(jīng)系統(tǒng)的數(shù)量。 為了確定上述結(jié)果是否是由于阻止淋巴細(xì)胞進(jìn)入脊髓所導(dǎo)致，使用單克隆IgG2a小鼠抗小 鼠 CD52抗體W19進(jìn)行淋巴細(xì)胞減少實(shí)驗(yàn)。
[0285] 給予雄性S0D1-G93A小鼠（n=14)W19(以10mg/kg連續(xù)5天皮下注射，然后以后每2 周每次10mg/kg)，給藥在82天齡開始。7天后，收集外周血并使用流式細(xì)胞術(shù)進(jìn)行淋巴細(xì)胞 減少評(píng)價(jià)。如圖3A所示，W19有效減少治療小鼠中的B細(xì)胞、CD4+細(xì)胞、CD8+細(xì)胞和NK細(xì)胞。然 而，與特立氟胺不同，與對(duì)照組(n = 14)相比，W19治療沒有增加 S0D1-G93A小鼠的存活。參見 圖3B。這些結(jié)果表明，在ALS中特立氟胺的功效不可能僅通過其阻斷異常T細(xì)胞迀移入脊髓 的能力而介導(dǎo)。
[0286] 本文所述的是治療神經(jīng)變性疾病的新方法。如上面詳細(xì)討論的，已發(fā)現(xiàn)DH0DH抑制 劑可有效改善有癥狀的ALS小鼠的功能和存活結(jié)果。因此，本發(fā)明的特征在于使用DH0DH抑 制劑治療患有或具有患神經(jīng)變性疾病(例如，ALS)風(fēng)險(xiǎn)的受試者的方法。本發(fā)明的特征還在 于用于治療患有或具有患神經(jīng)變性疾病(例如，ALS)風(fēng)險(xiǎn)的受試者的組合物。
[0287] 本文報(bào)告的結(jié)果使用以下方法和材料獲得。
[0288] 動(dòng)物。將高水平表達(dá)突變S0D1G93A轉(zhuǎn)基因的轉(zhuǎn)基因雄性(n = 84)和雌性同窩出生仔 畜(n = 28)小鼠進(jìn)行分組以在各組中實(shí)現(xiàn)同齡組(cohort)、同屬(sibling)和性別匹配來用 于這些石開究（Scott，S·等人，"Design，Power，and Interpretation of Studies in the Standard Murine Model of ALSAmyotrophic Lateral Sclerosis 9.1(2008):4-15. SCOPUS. Web. 18Nov. 2013)。突變SOD 1基因拷貝數(shù)和SOD 1蛋白表達(dá)通過PCR和蛋白質(zhì)印跡 分析證實(shí)。將動(dòng)物安置在亮：暗（12:12h)循環(huán)下并隨意提供食物和水。所有程序使用由 Genzyme Corporation's Institutional Animal Care and Use Committees批準(zhǔn)的方案 進(jìn)行。
[0289] 疾病評(píng)分。小鼠按以下階段進(jìn)行評(píng)分:癥狀前(Pre-SYMP) =沒有可見的運(yùn)動(dòng)異常 (即，正常的后肢張開）；癥狀(SYMP) =異常的后肢張開;末期(ES)=肢體癱瘓發(fā)作(典型的 后肢）；和垂死(MB)=背部放置后30秒內(nèi)不能糾正自身。
[0290] 握力分析。如前所述，使用握力裝置(Columbus Instruments，Columbus，0H)在60-70天齡開始測(cè)試運(yùn)動(dòng)功能(Dodge，J.C.等人(2008)16:1056-1064)。每個(gè)一周期間由每只動(dòng) 物4次測(cè)試組成。顯示的數(shù)據(jù)表示強(qiáng)度從基線的百分比降低?；€測(cè)量在82天齡進(jìn)行。握力 的百分比降低針對(duì)以下顯示:評(píng)分為ES的媒介物處理的小鼠以及特立氟胺治療的年齡匹配 的同屬小鼠。
[0291] 其它實(shí)施方案
[0292] 從前述描述中，應(yīng)顯而易見的是，可以對(duì)本文描述的發(fā)明作出變化和修改以使其 適應(yīng)于各種用途和病癥。所述實(shí)施方案也在以下權(quán)利要求書的范圍內(nèi)。
[0293] 在本文變量的任何定義中對(duì)要素列表的陳述包括將所述變量定義為任何單個(gè)要 素或所列要素的組合(或亞組合）。本文的實(shí)施方案的陳述包括作為任何單個(gè)實(shí)施方案或與 任何其它實(shí)施方案或其部分組合的實(shí)施方案。
[0294] 通過引用并入
[0295] 通過引用將在本說明書中提及的所有專利和出版物并入本文中，其程度如同將每 個(gè)獨(dú)立的專利和出版物具體且個(gè)別地指明通過引用并入。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 用于治療受試者的肌萎縮側(cè)索硬化(ALS)的方法，其中所述方法包括向所述受試者 給予治療有效量的二氫乳清酸脫氫酶(DHODH)抑制劑。2. 權(quán)利要求1的方法，其中所述DHODH抑制劑的給藥減緩ALS的進(jìn)展、降低與ALS相關(guān)的 癥狀強(qiáng)度、延遲與ALS相關(guān)的癥狀發(fā)作、減少與ALS相關(guān)的體重減輕、逆轉(zhuǎn)與ALS相關(guān)的體重 減輕、延遲死亡或其組合。3. 權(quán)利要求2的方法，其中與ALS相關(guān)的癥狀選自精細(xì)運(yùn)動(dòng)功能、大運(yùn)動(dòng)功能、延髓功 能、呼吸功能及其組合。4. 權(quán)利要求2或3的方法，其中與ALS相關(guān)的癥狀選自肌肉顫搐、肌無力、肌肉控制、走 路、講話、進(jìn)食、吞咽、寫作、爬樓梯、切食物、床上翻身、流涎、穿衣、保持衛(wèi)生、呼吸、呼吸困 難、端坐呼吸、呼吸功能不全及其組合。5. 權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的方法，其中所述受試者具有患ALS的風(fēng)險(xiǎn)。6. 權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的方法，其中所述受試者已診斷患有ALS。7. 權(quán)利要求5或6的方法，其中所述受試者不表現(xiàn)出ALS癥狀。8. 用于延緩患有或具有患肌萎縮側(cè)索硬化(ALS)風(fēng)險(xiǎn)的受試者死亡的方法，其中所述 方法包括向所述受試者給予治療有效量的二氫乳清酸脫氫酶(DHODH)抑制劑。9. 權(quán)利要求8的方法，其中所述DHODH抑制劑的給藥預(yù)防或延遲呼吸衰竭的發(fā)作。10. 權(quán)利要求8或9的方法，其中所述方法延遲與呼吸衰竭相關(guān)的死亡。11. 權(quán)利要求8-10中任一項(xiàng)的方法，其中所述受試者具有患ALS的風(fēng)險(xiǎn)。12. 權(quán)利要求8-10中任一項(xiàng)的方法，其中所述受試者已診斷患有ALS。13. 權(quán)利要求8-12中任一項(xiàng)的方法，其中所述受試者不表現(xiàn)出ALS癥狀。14. 權(quán)利要求1 -13中任一項(xiàng)的方法，其中所述ALS為家族性ALS。15. 權(quán)利要求1 -13中任一項(xiàng)的方法，其中所述ALS為散發(fā)性ALS。16. 權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)的方法，其中所述受試者為哺乳動(dòng)物。17. 權(quán)利要求16的方法，其中所述受試者為人患者。18. 權(quán)利要求17的方法，其中所述受試者為成人。19. 權(quán)利要求17或18的方法，其中所述受試者為女性。20. 權(quán)利要求17或18的方法，其中所述受試者為男性。21. 權(quán)利要求1 - 2 0中任一項(xiàng)的方法，其中D H 0 D H抑制劑為小分子化合物、抗體、核酸分 子、多肽或其片段。22. 權(quán)利要求21的方法，其中所述DHODH抑制劑為小分子化合物。23. 權(quán)利要求21或22的方法，其中所述DHODH抑制劑抑制嘧啶核苷酸的生物合成。24. 權(quán)利要求21-23中任一項(xiàng)的方法，其中所述DHODH抑制劑與DHODH結(jié)合。25. 權(quán)利要求21-24中任一項(xiàng)的方法，其中所述DHODH抑制劑為底物樣抑制劑;異噁唑甲 酰苯胺或3-羥基-2-氰基丁烯酰苯胺;基于三唑并嘧啶的抑制劑;三氟甲基苯基丁烯酰胺衍 生物;基于乙氧基芳族酰胺的抑制劑;環(huán)狀脂肪族或芳族羧酸酰胺；芳族喹啉羧酰胺衍生 物;2-苯基喹啉-4-羧酸衍生物;芳基羧酸酰胺衍生物;環(huán)戊烯二羧酸酰胺衍生物;三聯(lián)苯基 羧酸酰胺衍生物;環(huán)丙烷羰基衍生物;聯(lián)芳基羧基酰胺衍生物;聯(lián)苯-4-基氨基甲?；绶? 環(huán)戊烯羧酸衍生物;氨基-苯甲酸衍生物、N-芳基氨基亞甲基丙二酸酯衍生物;4-羥基香豆 素、滅酸或N-(烷基羰基)鄰氨基苯甲酸衍生物;烷基-5-苯并咪唑噻吩-2-羧酰胺衍生物;氨 基煙酸或異煙酸衍生物;或其鹽。26. 權(quán)利要求25的方法，其中所述DHODH抑制劑為(Z)-2-氰基-3-羥基-丁-2-烯酸_(4'_ 三氟甲基苯基)-酰胺或其鹽。27. 權(quán)利要求1-26中任一項(xiàng)的方法，其中所述DHODH抑制劑通過口服給藥。28. 權(quán)利要求1-27中任一項(xiàng)的方法，其中所述方法包括向所述受試者給予約7mg至約 14mg的DHODH抑制劑。29. 權(quán)利要求1-27中任一項(xiàng)的方法，其中所述方法包括向所述受試者給予約0.00Img/ kg至約100mg/kg的DHODH抑制劑。30. 權(quán)利要求1-29中任一項(xiàng)的方法，其中所述DHODH抑制劑每日給藥一次。31. 權(quán)利要求1-30中任一項(xiàng)的方法，其中所述方法進(jìn)一步包括給予至少一種另外的藥 物以治療與ALS相關(guān)的癥狀。32. 用于延緩患有或具有患肌萎縮側(cè)索硬化(ALS)風(fēng)險(xiǎn)的人類受試者死亡的方法，其中 所述方法包括向所述受試者給予治療有效量的二氫乳清酸脫氫酶(DHODH)抑制劑，并且其 中所述DHODH抑制劑為(Z) -2-氰基-3-羥基-丁-2-烯酸-(4 三氟甲基苯基)-酰胺或其鹽。33. 權(quán)利要求32的方法，其中所述DHODH抑制劑的給藥預(yù)防或延遲呼吸衰竭的發(fā)作。34. 權(quán)利要求32或33的方法，其中所述方法延遲與呼吸衰竭相關(guān)的死亡。35. 權(quán)利要求32-34中任一項(xiàng)的方法，其中所述受試者具有患ALS的風(fēng)險(xiǎn)。36. 權(quán)利要求32-34中任一項(xiàng)的方法，其中所述受試者已診斷患有ALS。37. 權(quán)利要求32-36中任一項(xiàng)的方法，其中所述受試者不表現(xiàn)出ALS癥狀。38. 權(quán)利要求32-37中任一項(xiàng)的方法，其中所述ALS為家族性ALS.39. 權(quán)利要求32-37中任一項(xiàng)的方法，其中所述ALS為散發(fā)性ALS。40. 權(quán)利要求32-39中任一項(xiàng)的方法，其中所述受試者為成人。41. 權(quán)利要求40的方法，其中所述受試者為女性。42. 權(quán)利要求40的方法，其中所述受試者為男性。43. 權(quán)利要求32-42中任一項(xiàng)的方法，其中所述DHODH抑制劑通過口服給藥。44. 權(quán)利要求32-43中任一項(xiàng)的方法，其中所述方法包括向所述受試者給予約7mg至約 14mg的DHODH抑制劑。45. 權(quán)利要求32-43中任一項(xiàng)的方法，其中所述方法包括向所述受試者給予約0.00 Img/ kg至約100mg/kg的DHODH抑制劑。46. 權(quán)利要求32-45中任一項(xiàng)的方法，其中所述DHODH抑制劑每日給藥一次。47. 權(quán)利要求32-46中任一項(xiàng)的方法，其中所述方法進(jìn)一步包括給予至少一種另外的藥 物以治療與ALS相關(guān)的癥狀。48. 用于權(quán)利要求1-47中任一項(xiàng)的方法中的二氫乳清酸脫氫酶(DHODH)抑制劑。49. 組合物，其包含用于權(quán)利要求1-47中任一項(xiàng)的方法中的二氫乳清酸脫氫酶(DHODH) 抑制劑。50. 權(quán)利要求49的組合物，其中所述組合物進(jìn)一步包含藥用載體、稀釋劑或賦形劑。51. 權(quán)利要求49或50的組合物，其中所述組合物進(jìn)一步包含至少一種另外的藥物以治 療與ALS相關(guān)的癥狀。52. 試劑盒，其包含用于權(quán)利要求1-47中任一項(xiàng)的方法中的二氫乳清酸脫氫酶(DHODH) 抑制劑。53.權(quán)利要求52的試劑盒，其中所述試劑盒進(jìn)一步包含至少一種另外的藥物以治療與 ALS相關(guān)的癥狀。
【文檔編號(hào)】A61P21/04GK105916522SQ201480073657
【公開日】2016年8月31日
【申請(qǐng)日】2014年11月21日
【發(fā)明人】J·C·道奇
【申請(qǐng)人】建新公司