用于優(yōu)化多電極神經(jīng)起搏的系統(tǒng)及相關方法
【專利摘要】除了其它實施例外，本公開內(nèi)容還描述了用于選擇待在神經(jīng)起搏過程中使用的電極組合的系統(tǒng)及相關方法。神經(jīng)起搏系統(tǒng)(例如，用于膈肌激活的膈神經(jīng)起搏系統(tǒng))的第一電極組合集合可以被映射(或被測試)，以確定電極組合相對于目標神經(jīng)的位置。一旦目標神經(jīng)的大體位置被獲知，就可以測試更局部化的第二電極組合集合，以確定用于神經(jīng)刺激的最適合的電極組合。在映射過程的各個階段中，非最佳的電極組合可以被丟棄，而不作為用于神經(jīng)起搏過程中的候選。本文所描述的系統(tǒng)和方法可以允許選擇在膈肌起搏期間最適合于刺激左膈神經(jīng)和右膈神經(jīng)的電極組合。
【專利說明】
用于優(yōu)化多電極神經(jīng)起搏的系統(tǒng)及相關方法
[0001] 相關申請的交叉引用
[0002] 本申請根據(jù)美國法典第35條第119(e)款要求2014年1月21日提交的美國臨時申請 No. 61/929，901的優(yōu)先權，通過引用將其全部內(nèi)容并入本文。
技術領域
[0003] 本公開內(nèi)容涉及使用電刺激對減弱的神經(jīng)生理功能進行的恢復、增強和/或調(diào)制。 某些實施例提供了用于映射并選擇在解剖上接近于目標神經(jīng)的最佳電極的方法。非限制性 實施例包括神經(jīng)刺激裝置、電極結構、電極、傳感器，以及相關的方法。
【背景技術】
[0004] 神經(jīng)的電刺激被廣泛地應用于一系列條件的處理中，并且可以被應用于控制肌肉 活動或者生成感覺。神經(jīng)可以通過手術的方式將電極植入神經(jīng)內(nèi)部、周圍或附近，并且借助 于所植入的或外部的電源激活電極來刺激。
[0005] 膈神經(jīng)通常會傳輸來自大腦的信號，該信號會引起呼吸所需的膈肌的收縮。但是， 各種條件可能會防止合適的信號被傳遞給膈神經(jīng)。這些條件包括：
[0006] ?影響脊髓或腦干的永久性或暫時性損傷或疾病；
[0007] ?肌萎縮性脊髓側索硬化癥(ALS);
[0008] ?降低的白天或晚上通氣驅(qū)力（例如，中樞性睡眠呼吸暫停，気癥候群(Ondine's curse));以及
[0009] ?在麻醉劑和/或機械通氣的影響下的降低的通氣驅(qū)力。
[0010]這些條件影響著相當數(shù)量的人。
[0011] 插管和正壓力機械通氣(MV)可被使用幾個小時或幾天，有時幾周的時間段，以幫 助危重患者在重癥監(jiān)護病房（I⑶）中時呼吸。有些患者可能無法恢復自主呼吸并且因此需 要延長的或永久的機械通氣。雖然機械通氣最初可以救生，但是它具有一系列嚴重的問題 和/或副作用。機械通氣：
[0012] ?常常引起呼吸機所致肺損傷(VILI)和肺泡損傷，這會導致流體在肺中的積累和 增加的對感染的易感性(呼吸機關聯(lián)的肺炎;VAP);
[0013] ?通常需要鎮(zhèn)靜，以減少急性插管患者的不適和焦慮；
[0014] ?引起廢用隔膜肌的快速萎縮(呼吸機所致隔膜功能障礙，VIDD);
[0015] ?因為肺被加壓并且隔膜是不活動的，所以會不利地影響靜脈回流；
[0016] ?干擾進食和說話；
[0017] ?需要不容易攜帶的裝置;以及
[0018] ?如果患者未能恢復正常呼吸并且變得對呼吸機依賴，則會增加在醫(yī)院死亡的風 險。
[0019] 受到鎮(zhèn)靜作用且與機械呼吸機連接的患者無法正常呼吸，因為對膈肌及輔助呼吸 肌的中樞神經(jīng)驅(qū)動受到抑制。不活動會導致肌肉廢用性萎縮以及健康狀況的整體下降。膈 肌萎縮快速發(fā)生，并且對患者而言能夠是嚴重的問題。根據(jù)已發(fā)表的器官捐贈患者的研究 (Levine等，New England Journal of Medicine，358:1327_1335,2008年），僅在 18-69小時 的機械通氣之后，所有的膈肌纖維就已經(jīng)平均收縮52-57%。肌纖維萎縮會導致肌無力以及 增加的疲勞性。因此，呼吸機引起的膈肌萎縮能夠?qū)е禄颊咦兊脤粑鼨C依賴。據(jù)報告，在 美國、歐洲和加拿大，每年有超過840,000位ICU患者變得對呼吸機依賴。
[0020] 眾所周知，對于具有永久性呼吸功能不全癥的某些患者，由于缺少或減少的自腦 干下行的中樞驅(qū)動，因而可行的且有利的是通過使用植入電極對膈神經(jīng)進行電刺激（"起 搏"）來有節(jié)奏地激活膈肌。多種方法已經(jīng)被公開。
[0021] 方法1使用通過手術植入頸部或上胸部內(nèi)的袖套式(cuff-like)電極來直接刺激 膈神經(jīng)，例如，可從美國紐約康馬克市的埃弗里生物醫(yī)學設備公司（Avery Biomedical Devices Inc.)購得的Mark IV呼吸起搏器系統(tǒng)。電極與通過手術植入的接收器連接并且通 過穿戴在所植入的接收器之上的天線與外部發(fā)射器配對。植入用于膈神經(jīng)起搏的電極需要 重大手術，該手術可能因膈神經(jīng)細小(直徑大約2mm)、纖弱且位于胸部深處的主要血管當中 的事實而是有風險的且復雜的。這種類型的手術涉及很高的成本并且通常僅適用于否則將 會在其余生都依賴于機械通氣的某些患者。
[0022] 方法2使用植入肌肉內(nèi)的電極來起搏膈肌，例如，由俄亥俄州奧伯林市的突觸生物 醫(yī)學公司（Synapse Biomedical Inc.)銷售的NeuRx膈肌起搏系統(tǒng)⑧（NeuRx Diaphragm Pac ing System?)。為了映射膈肌內(nèi)的運動點并將多個電極縫合于運動點附近，外科麻醉 和腹腔鏡手術是必要的。這種類型的手術同樣涉及大量的時間和成本，并且目前僅適用于 脊髓損傷(SCI)或肌萎縮性脊髓側索硬化癥(ALS)患者，這些患者否則將在其余生依賴于機 械通氣。
[0023] 在以方法1或方法2來起搏的某些患者中，發(fā)現(xiàn)與機械通氣患者相比，由膈神經(jīng)起 搏提供的有節(jié)奏的負壓呼吸動作有助于降低肺損傷和感染的速率和程度。膈起搏同樣由 Ayas等人（1999; "Prevention of human diaphragm atrophy with short periods of electrical stimulation"）證明是用于保持或提高由SCI致癱的膈肌的強度和耐久性的有 效方法。這種類型的證據(jù)涉及肌肉神經(jīng)的電激活的眾所周知的基礎生理效應，本公開內(nèi)容 部分地基于該生理效應。
[0024] 方法3涉及使用血管內(nèi)植入的電極來刺激神經(jīng)的系統(tǒng)和方法，該系統(tǒng)和方法由 Joaquin Andres Hoffer石開發(fā)出且在題目為 "Transvascular Nerve Stimulation Apparatus and Methods"的美國專利No. 8，571，662中進行了描述，通過引用將該專利全部 內(nèi)容并入本文。危重的ICU患者通常不適合方法1和2。對于ICU患者中的短期使用，方法3由 于不需要通常要在全麻醉下進行的微創(chuàng)手術的事實而具有獨特的優(yōu)勢。方法3通過經(jīng)皮插 入患者中央靜脈(例如，左鎖骨下靜脈、上腔靜脈）內(nèi)的暫時的、可去除的、多腔的、多電極的 導管有節(jié)奏地激活膈肌。在通常未能戒掉且變得依賴于呼吸機的危重患者中，預期在美國 專利No.8,571，662中所描述的起搏治療會防止、減輕或逆轉(zhuǎn)膈肌的廢用性萎縮并保持膈肌 耐久性，從而促使患者成功戒掉機械通氣。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0025]在暫時依靠機械通氣的ICU患者中，能夠有理由預期膈肌的短期起搏會防止、減緩 或逆轉(zhuǎn)典型的MV引起的膈肌廢用性萎縮的快速進展。當導管被合適地安置于中央靜脈之內(nèi) 時，如同上文結合方法3來描述的，重要的是為神經(jīng)刺激選擇最佳的雙極電極組合，該最佳 雙極電極組合可以是雙極電極對。用于確定電極組合是否為最佳的一個因素可以是與目標 神經(jīng)的接近度。在選擇最佳電極組合時，較低的且較安全的電荷量和電流能夠被用來激活 膈神經(jīng)，從而防止對諸如其它神經(jīng)、肌肉或心臟之類的附近結構的過度刺激或不需要的激 活。
[0026] 本公開內(nèi)容的一種實施例提供了根據(jù)起搏參數(shù)、感測參數(shù)和/或眾多其它參數(shù)來 映射并選擇最佳電極對的自動化算法和方法。本公開內(nèi)容中所描述的用以映射并選擇最佳 電極的算法和方法可以有用于經(jīng)血管的膈神經(jīng)起搏治療。另外，經(jīng)起搏的膈肌可以恢復負 壓通氣，由此提供更具生理性的呼吸模式并降低正壓通氣的水平及其對肺部的有害影響。
[0027] 本公開內(nèi)容的其它實施例包括:用以生成用于多電極導管上的個體電極的起搏參 數(shù)、感測參數(shù)和/或眾多其它參數(shù)的映射的算法，用于相對于電極結構在血管內(nèi)的位置映射 目標神經(jīng)的算法，用于自動選擇最佳電極的算法，以及用以經(jīng)由所選電極在治療的傳遞期 間監(jiān)測刺激的功效的算法。這樣的算法可以被應用于方法中或者被實現(xiàn)于裝置中。雖然這 些及其它實施例可以一起應用，但是個體實施例可以以其它組合以及其它環(huán)境來應用。例 如，本文所描述的算法可以與用于各種診斷和/或治療應用的本領域已知的各種神經(jīng)血管 起搏或感測系統(tǒng)結合起來應用。
[0028] 本公開內(nèi)容的實施例可以被應用于恢復呼吸，治療諸如廢用肌肉萎縮和慢性疼痛 之類的疾病，以及涉及神經(jīng)刺激的其它用途。本公開內(nèi)容的實施例可以應用于急性或慢性 狀況的治療。本公開內(nèi)容的實施例還可以應用于評估重定位或去除和替代患者體內(nèi)的電極 結構的必要性。
[0029] 本公開內(nèi)容的一種實施例涉及神經(jīng)的經(jīng)血管刺激。在經(jīng)血管刺激中，一個或多個 電極的合適布局被定位于在解剖學上接近于待刺激的神經(jīng)的血管內(nèi)。電流從電極起穿過血 管壁，以刺激目標神經(jīng)。
[0030] 本公開內(nèi)容的另一種實施例涉及在人或其它哺乳動物(例如，豬、黑猩猩）的頸部 和胸部內(nèi)的神經(jīng)的經(jīng)血管刺激。圖1和15例示了在人體的頸部和胸部內(nèi)的所選神經(jīng)和血管 的解剖圖，并且特別地例示了左和右膈神經(jīng)(PhN)、迷走神經(jīng)(VN)、頸內(nèi)靜脈（IJV)、頭臂靜 脈(BCV)、上腔靜脈(SVC)和鎖骨下靜脈(ScV)的相對位置。
[0031] 在一種示例性的實施例中，一種電刺激的方法可以包括:經(jīng)由第一多個電極組合 中的每個按每次一個的方式將一系列第一電刺激傳遞給神經(jīng);監(jiān)測對于神經(jīng)的第一電刺激 中的每個的第一患者響應;基于指示第一多個電極組合的第一子集接近神經(jīng)的第一患者響 應來選擇第一子集;基于第一電極組合的第一子集內(nèi)的電極，確定第二多個電極組合;經(jīng)由 第二多個電極組合中的每個按每次一個的方式將一系列第二電刺激傳遞給神經(jīng);監(jiān)測對于 神經(jīng)的第二電刺激中的每個的第二患者響應;并且基于第二患者響應，選擇第二多個電極 組合的第二子集，其中第二子集包括具有比第二多個電極組合中的其它電極組合更大的第 二患者響應的電極組合。
[0032] 電刺激的方法可以另外地或作為選擇地包括下列步驟或特征中的一個或多個:第 一電刺激可以包括在一個或多個患者呼吸的呼氣末階段期間傳遞的多個電脈沖;所述多個 電脈沖中的每個都可以具有與所述多個電脈沖中的其它電脈沖不同的電荷量;所述多個電 脈沖中的每個都可以具有與所述多個電脈沖中的其它電脈沖相同的電荷量;第二電刺激可 以在第一電刺激之后被傳遞;監(jiān)測第一患者響應和監(jiān)測第二患者響應的步驟中的每個都可 以包括從傳感器獲取指示氣流、體積或壓力中的至少一個的信息；監(jiān)測第一患者響應和監(jiān) 測第二患者響應的步驟中的至少一個可以包括從傳感器獲取指示肌電圖描記活動、中心靜 脈壓、心率、胸壁加速、血氧飽和度、二氧化碳濃度、導管位置、機械移動或阻力中的至少一 個的信息;第一多個電極組合的第一子集可以沿著導管的一部分而布置;第一多個電極組 合及第二多個電極組合中的電極組合可以包括雙極電極對;選擇第一多個電極組合的第一 子集可以包括相對于第一患者響應將第一多個電極組合中的電極組合進行排序，并且選擇 第二多個電極組合的第二子集可以包括相對于第二患者響應將第二多個電極組合中的電 極組合進行排序，并且第一患者響應及第二患者響應可以指示對于各自的第一電刺激及第 二電刺激的膈肌響應;選擇第一多個電極組合的第一子集或者選擇第二多個電極組合的第 二子集的步驟中的至少一個可以包括相對于激活閾值將電極組合進行排序并且丟棄具有 比其它電極組合的激活閾值高的激活閾值的電極組合;第一患者響應或第二患者響應中的 至少一個可以包括對于除了膈肌外的生理特征的不良影響，并且第一多個電極組合或第二 多個電極組合的各自的第一子集或第二子集的選擇不包括導致不良影響的電極組合;該方 法還可以包括確定與第二多個電極組合的第二子集的至少一個電極組合對應的募集曲線； 該方法還可以包括調(diào)整到第一多個電極組合或第二多個電極組合中的電極組合中的一個 的電流的脈沖寬度和幅度，使得第一電刺激或第二電刺激導致在預設的脈沖寬度范圍內(nèi)的 分級的神經(jīng)募集;在第一多個電極組合內(nèi)的電極可以位于細長主體上;在第一多個電極組 合內(nèi)的電極可以是位于細長主體的近端部分上的近端電極，神經(jīng)可以是左膈神經(jīng)，并且細 長主體還可以包括位于細長主體的遠端部分上的遠端電極，并且該方法還可以包括:經(jīng)由 第三多個電極組合中的每個按每次一個的方式將一系列第三電刺激傳遞給右膈神經(jīng)，其中 第三多個電極組合包括遠端電極;監(jiān)測對于神經(jīng)的第三電刺激中的每個的第三患者響應； 基于指示第三多個電極組合的第三子集接近右膈神經(jīng)的第三患者響應來選擇第三子集;基 于在第三電極組合的第三子集內(nèi)的電極，確定第四多個電極組合;經(jīng)由第四多個電極組合 中的每個按每次一個的方式將一系列第四電刺激傳遞給右膈神經(jīng);監(jiān)測對于神經(jīng)的第四電 刺激中的每個的第四患者響應;并且基于第四患者響應，選擇第四多個電極組合的第四子 集，其中第四子集包括具有比第四多個電極組合中的其它電極組合更大的第四患者響應的 電極組合;該方法還可以包括將細長主體的近端部分定位于接近左膈神經(jīng)的第一血管內(nèi)， 并且將細長主體的遠端部分定位于接近右膈神經(jīng)的第二血管內(nèi)；并且第一電刺激的速率和 第二電刺激的速率可以至少部分基于:a)對應的呼氣末階段的持續(xù)時間，以及b)對應的第 一患者響應及第二患者響應的持續(xù)時間。
[0033] 在另一種示例性實施例中，一種電刺激的方法可以包括:使用第一電極組合將第 一電刺激傳遞給神經(jīng)，其中第一電刺激包括在一個或多個第一患者呼吸中的每個的呼氣末 階段期間傳遞的第一多個電脈沖;使用第二電極組合將第二電刺激傳遞給神經(jīng)，其中第二 電刺激包括在與第一患者呼吸不同的一個或多個第二患者呼吸中的每個的呼氣末階段期 間傳遞的第二多個電脈沖;監(jiān)測對于第一電刺激及第二電刺激中的每個的膈肌響應;并且 基于膈肌響應，確定與第一電極組合及第二電極組合中的每個對應的神經(jīng)激活閾值。
[0034] 電刺激的方法可以另外地或作為選擇地包括下列步驟或特征中的一個或多個:第 一電極組合及第二電極組合可以位于接收來自呼吸機的呼吸輔助的患者的血管內(nèi)；神經(jīng)可 以是膈神經(jīng);第一電極組合及第二電極組合可以包括雙極電極對;監(jiān)測膈肌的響應可以包 括用傳感器來感測流量、體積或壓力中的至少一個;神經(jīng)激活閾值可以是在不會導致神經(jīng) 募集的第一電荷量值與總會導致神經(jīng)募集的第二電荷量值之間的閾值電荷量值;多個電脈 沖中的大約一半可以導致神經(jīng)募集，所述多個電脈沖中的大約一半中的每個都傳遞標稱閾 值電荷量值。
[0035] 在一種實施例中，膈肌起搏系統(tǒng)可以包括:包括多個電極的電極組件;配置為監(jiān)測 對于電刺激的患者響應的至少一個傳感器；以及刺激控制單元，所述刺激控制單元被配置 為:經(jīng)由第一多個電極組合中的每個按每次一個的方式將一系列第一電刺激傳遞給神經(jīng)； 接收來自至少一個傳感器的指示對于該系列第一電刺激的第一患者響應的輸入;基于指示 第一多個電極組合的第一子集接近神經(jīng)的第一患者響應來選擇第一子集;基于在第一電極 組合的第一子集內(nèi)的電極，確定第二多個電極組合;經(jīng)由第二多個電極組合中的每個按每 次一個的方式將一系列第二電刺激傳遞給神經(jīng);從至少一個傳感器接收指示對于該系列第 二電刺激的第二患者響應的輸入;并且基于第二患者響應，選擇第二多個電極組合的第二 子集，其中第二子集包括具有比第二多個電極組合中的其它電極組合更大的第二患者響應 的電極組合。
[0036] 該系統(tǒng)可以另外地或作為選擇地包括下列特征中的一個或多個:電極組件可以是 配置用于插入患者的靜脈系統(tǒng)內(nèi)的導管；患者響應可以是氣流、體積或壓力中的至少一個； 患者響應可以是肌電圖描記活動、中心靜脈壓、心率、胸壁加速、血氧飽和度、二氧化碳濃 度、導管位置、機械移動或阻力中的至少一個;第一電刺激及第二電刺激中的每個都可以包 括多個電脈沖，并且刺激控制單元還可以被配置為在接收來自呼吸機的呼吸輔助的患者的 呼氣末階段期間傳遞多個電脈沖；患者響應可以指示對于電刺激的膈肌響應;刺激控制單 元可以被配置為選擇第二子集，使得第二子集包括具有比第二多個電極組合中的其它電極 組合更低的激活閾值的電極組合;刺激控制單元可以被配置為基于與電極組合對應的激活 閾值高于與第一多個電極組合或第二多個電極組合中的另一個電極組合對應的激活閾值 的確定而停止將電刺激傳遞到第一多個電極組合或第二多個電極組合中的電極組合;刺激 控制單元可以配置為調(diào)整第一電刺激或第二電刺激中的一個的電流的脈沖寬度和幅度;如 果對于第一電刺激或第二電刺激中的一個的患者響應指示神經(jīng)的超大募集，則刺激控制單 元可以被配置為調(diào)整第一電刺激或第二電刺激中的一個的電流的幅度;并且該至少一個傳 感器可以包括兩個或更多個傳感器。
[0037] 本公開內(nèi)容的更多實施例以及示例實施例的特征被例示于附圖中和/或在本說明 書的文字中進行描述和/或在所附的權利要求中進行描述。應當理解，前述一般描述以及下 面的【具體實施方式】兩者都只是示例性的和解釋性的，并且并不是如同權利要求那樣對本發(fā) 明進行限定。
【附圖說明】
[0038] 圖1是示出根據(jù)一種示例性實施例的患者體內(nèi)的左和右膈神經(jīng)相對于患者的心臟 和膈肌的位置以及多電極導管的布置的示意圖。
[0039]圖2是膈肌起搏系統(tǒng)的一種實施例的部件的框圖。
[0040] 圖3是根據(jù)一種示例性實施例的能夠用于經(jīng)血管的膈神經(jīng)刺激的待定位于患者的 左鎖骨下靜脈和上腔靜脈內(nèi)的多電極導管的一個實例。
[0041] 圖4A是根據(jù)一種示例性實施例的定位于患者的左鎖骨下靜脈內(nèi)的與左膈神經(jīng)非 常接近的兩對導管安裝式膈神經(jīng)刺激電極的一個實例。
[0042]圖4B是根據(jù)一種示例性實施例的定位于患者的上腔靜脈內(nèi)的與右膈神經(jīng)非常接 近的兩對導管安裝式膈神經(jīng)刺激電極的一個實例。
[0043]圖5示出了根據(jù)一種示例性實施例的目標神經(jīng)的理論電募集曲線。
[0044] 圖6根據(jù)一種示例性實施例示出了氣道壓力和氣道流量曲線，并且例示了在機械 通氣期間的吸氣、呼氣以及呼氣末階段。
[0045] 圖7示出了根據(jù)一種示例性實施例的能夠用于刺激膈神經(jīng)的不同刺激模式。
[0046] 圖8示出了能夠與機械通氣同步使用的不同刺激模式，其中刺激在呼氣末階段內(nèi) 傳遞。
[0047] 圖9A例示了根據(jù)一種示例性實施例的與機械通氣同步的膈肌起搏的特性。該曲線 圖示出了流量信號、刺激電荷量、膈肌響應、脈沖寬度調(diào)制和電流。它還示出了指示在其內(nèi) 閾值激活被期望的脈沖寬度值的范圍的示例性的預配置的脈沖寬度區(qū)。
[0048]圖9B根據(jù)一種示例性實施例例示了與機械通氣同步的膈肌起搏，并且示出了與膈 神經(jīng)的電刺激對應的流量、壓力、EMG和加速測量。
[0049] 圖10A是根據(jù)一種示例性實施例的通過一組個體數(shù)據(jù)點的最佳擬合獲得的募集曲 線的一個實例。
[0050] 圖10B是根據(jù)一種示例性實施例的通過對使用每個脈沖寬度值來獲得的多個數(shù)據(jù) 點求均值而獲得的募集曲線的一個實例。
[0051] 圖11是根據(jù)一種示例性實施例的在用以識別很可能位于在解剖學上最接近于目 標神經(jīng)的導管的局部化區(qū)域的算法的第一階段中使用的預配置的電極對的一個實例。 [0052]圖12是根據(jù)一種示例性實施例的算法的第二階段的一個實例，在算法的第二階段 期間階段一中位于所識別的導管區(qū)內(nèi)的所有電極都被評估。一個目標可以是識別最佳電極 組合。
[0053]圖13示出了根據(jù)一種示例性實施例的映射算法的流程圖。
[0054]圖14A示出了根據(jù)一種示例性實施例的圖13的映射算法的第一階段的流程圖。
[0055] 圖14B示出了根據(jù)一種示例性實施例的圖13的映射算法的第二階段的流程圖。
[0056] 圖14C示出了根據(jù)一種示例性實施例的圖13的映射算法的第三階段的流程圖。
[0057] 圖15示出了根據(jù)一種示例性實施例的監(jiān)控算法的流程圖。
【具體實施方式】
[0058] 總體概述
[0059] 除了其它實施例外，本公開內(nèi)容還描述了用于選擇待在神經(jīng)起搏過程中使用的電 極組合的系統(tǒng)及相關方法。神經(jīng)起搏系統(tǒng)（例如，膈肌起搏系統(tǒng)）的電極組件的多個電極組 合可以被映射(或被測試）以確定每種組合在電刺激目標神經(jīng)時的相對功效。刺激功效在本 文中可以指的是，例如，以每個刺激脈沖的最低可能電荷量持續(xù)刺激神經(jīng)的能力。典型地， 為引起刺激所需的電荷量取決于相對于目標神經(jīng)的電極位置一一在電極組合與目標之間 的距離越短，每個脈沖所需的電荷量就越少。在映射過程的各個階段，需要更高電荷量來刺 激神經(jīng)的、在調(diào)制電荷量時沒有足夠快地最大程度地刺激神經(jīng)的、在調(diào)制電荷量時過快地 最大程度地刺激神經(jīng)的、沒有按照穩(wěn)定的且周期性的方式來刺激神經(jīng)的、會導致對其它神 經(jīng)或解剖學結構的所不希望的刺激的、或者（否則的話)不是最佳的電極組合都可以被丟 棄，而不作為用于神經(jīng)起搏過程中的候選者。在一種實施例中，映射過程可以在經(jīng)由膈神經(jīng) 的電刺激進行膈肌起搏之前執(zhí)行，并且所選的電極組合(一個或多個)可以被用來在后續(xù)的 膈肌起搏期間刺激膈神經(jīng)。在某些實施例中，映射過程可以在膈肌起搏開始之后執(zhí)行，以確 保最佳電極組合正被用來刺激膈神經(jīng)。在其它實施例中，映射過程可以既在膈肌起搏之前 也在起搏期間的一個或多個時間執(zhí)行，以確保最佳電極在整個刺激時段期間被使用。
[0060] 現(xiàn)在將詳細地描述一種示例的膈肌起搏系統(tǒng)的部件。如圖1所示，該系統(tǒng)可以包括 多電極組件2。組件2可以包括細長主體4,在本例中為導管，其中電極6沿著細長主體4的長 度縱向安置。導管可以使用在超聲成像的輔助下的Seldinger技術或者任何其它合適的插 入方法快速地經(jīng)皮插入。導絲可以首先通過皮下注射針插入靜脈內(nèi)，并且導管的遠端尖部 然后可以越過導絲并前進到靜脈內(nèi)。導管的形狀和機械性質(zhì)可以被設計用于推動導管以在 與右和左膈神經(jīng)相鄰的區(qū)域內(nèi)平緩地緊抱靜脈壁。
[0061] 圖3例示了多電極組件2的一種實施例。圖3示出了圍繞細長主體4的軸相對彼此旋 轉(zhuǎn)90度的組件2的兩個視圖。細長主體4可以是具有多個遠端電極6a-6f和多個近端電極6g-6r的導管。盡管6個遠端電極和12個近端電極被示出，但是細長主體4也可以包括任何數(shù)量 的電極。電極可以被保持于導管內(nèi)的多個電極組件上。在一種實施例中，電極可以通過孔裸 露于細長主體4的外部?？卓梢詫⒂呻姌O組合創(chuàng)建的電場范圍限定于具體的期望區(qū)域。細長 主體4可以被配置為使得左電極陣列（電極6g-6r)被配置為刺激患者的左膈神經(jīng)，并且右電 極陣列(6a-6f)被配置為刺激患者的右膈神經(jīng)。
[0062] 雖然兩個電極可以被用于對左和右膈神經(jīng)中的每個的雙極刺激，但是應當意識 到，其它數(shù)量的電極也可以被用本公開內(nèi)容的實施例實踐，并且可以形成電極組合。例如， 四個電極能夠被用于刺激每個膈神經(jīng)，如圖4A和4B所示。在某些實施例中，單個電極可以被 用于對神經(jīng)的所謂單極刺激，在單極刺激的情形中，刺激電路通過使用安置于身體之內(nèi)或 之上的另一個位置處的參考電極來完成。電極組合可以是配置為對神經(jīng)進行電刺激的一個 或多個電極的任意集合。電荷量平衡的雙相刺激脈沖可以使組織損傷和電極腐蝕最小化。 [0063]圖4A和圖4B例示了細長主體4的一種實施例，該細長主體4可以是用以支撐電極的 導管或者其它結構，示出了通過安置于左鎖骨下靜脈內(nèi)的血管內(nèi)電極傳遞給左膈神經(jīng)PhN (左）的經(jīng)血管刺激的兩個通道以及通過沿上腔靜脈SVC的側壁安置的血管內(nèi)電極傳遞給右 膈神經(jīng)PhN(右）的經(jīng)血管刺激的兩個通道。每個膈神經(jīng)都能夠從不止一個血管內(nèi)電極組合 部分或完全募集。
[0064]來自不止一個電極組合的局部神經(jīng)募集可以可用于隨時間降低肌肉疲勞度。膈肌 起搏系統(tǒng)可以基于特定的時間間隔或特定數(shù)目的呼吸而在用于神經(jīng)刺激的電極組合之間 (例如，在圖4A中的左電極對和右電極對之間；或者在圖4B中的左電極對和右電極對之間） 來回交替。在可以降低肌肉疲勞度的另一種實施例中，神經(jīng)可以使用異相刺激的兩個電極 組合來募集，從而允許在沒有導致所產(chǎn)生的肌肉力量中增加的波動的情況下以較低的速率 來刺激每個通道。如果細長主體4在患者體內(nèi)移動，則多個電極組合的使用還可以允許神經(jīng) 的一致性募集。
[0065] 對于有關能夠用本公開內(nèi)容的實施例來實踐的多個電極的血管內(nèi)布置以及電極 結構的配置的更多信息，參見2009年7月25日提交的美國申請No. 12/524,571(現(xiàn)為美國專 利Νο·8,571，662)，2013年 11 月22日提交的、題目為"Apparatus for Assisted Breathing by Transvascular Nerve Stimulation and Related Methods"的美國臨時申請Νο·61/ 907,993,以及2014年 11 月21 日提交的、題目為"Apparatus and Methods for Assisted Breathing by Transvascular Nerve Stimulation"的美國申請No.14/550,485,在此出于 所有目的通過引用將上述每個的公開內(nèi)容整體并入本文。另外，在接收電荷量平衡的雙相 刺激脈沖的電極可以被用來將刺激脈沖發(fā)射到膈神經(jīng)內(nèi)時，其它配置都是可能的。例如，多 個陰極電極接觸都可以結合單個陽極電極接觸來使用，或者反之亦然。
[0066] 參照圖2,膈肌起搏系統(tǒng)可以包括與刺激控制單元8電通信的電極6。每個電極都可 以經(jīng)由引線（一個或多個）與刺激控制單元8電連接。該系統(tǒng)還可以包括配置為監(jiān)測患者對 刺激的響應和/或其它生理特性的一個或多個傳感器12。一個或多個傳感器12能夠是用于 調(diào)節(jié)施用于患者的刺激的反饋控制方案的一部分。
[0067] -個或多個傳感器12能夠?qū)⒅甘鞠铝兄械囊粋€或多個的數(shù)據(jù)傳輸給刺激控制單 元8:肌電圖描記活動(肌肉內(nèi)、表面和/或食道內(nèi)監(jiān)測的）、中心靜脈壓(該信號的任何具體 分量）、心率、胸壁加速、血氧飽和度、二氧化碳濃度、導管在靜脈內(nèi)的位置/深度、機械移動 (例如，來自加速度計、長度計和/或應變計）、阻力(例如，來自阻抗呼吸描記器和/或壓阻式 傳感器)和/或其它生理或機械參數(shù)。將意識到的是，這些信息在由刺激控制單元8使用之前 能夠被適當?shù)靥幚?例如，過濾、調(diào)節(jié)(conditioned)、放大等）。
[0068] 本文所使用的術語"體積"包括（但不限于）吸入潮氣量（Inspired Tidal Volume)、呼出潮氣量(Expired Tidal Volume)或分鐘通氣量(Minute Volume)。本文所使 用的術語"壓力"包括(但不限于)氣道壓力、肺泡壓力、呼吸機壓力、食管壓力、胃內(nèi)壓力、跨 膈壓力、胸內(nèi)壓力、呼氣末正壓力或肋膜壓力。任何壓力都可以經(jīng)由其與呼吸機呼吸的相位 關聯(lián)的峰值壓力、平均壓力、基線壓力或壓力-時間乘積來表示。本文所使用的術語"流量" 包括(但不限于)吸氣氣流或呼氣氣流。
[0069]多電極組件2還能夠憑借其在中央靜脈內(nèi)的布置可選地監(jiān)測對象的生理變量。這 樣監(jiān)測的生理變量能夠包括(但不限于）：中心靜脈壓、心電圖、以及混合靜脈血氧飽和度。
[0070] 膈肌起搏系統(tǒng)能夠另外地或作為選擇地包括用于感測呼吸機的參數(shù)的呼吸傳感 器14(圖2)。在這方面，呼吸傳感器14能夠被配置為與用于危重護理呼吸機內(nèi)的任何標準呼 吸電路接口連接，并且因此，起搏系統(tǒng)可以獨立于所使用的呼吸機的品牌和型號。呼吸傳感 器14,憑借其與呼吸電路串聯(lián)的位置，可以監(jiān)測和/或測量多個通氣參數(shù)，并且將這樣的參 數(shù)傳送至刺激控制單元8。呼吸傳感器14能夠作為用于調(diào)節(jié)施用于患者的刺激的反饋控制 方案的一部分。所感測到的、計算出的或推算出的通氣參數(shù)可以包括(但不限于)氣流(吸入 的和/或呼出的）、體積和壓力(氣道、食道、胃部、和/或前者的某些組合/派生物）。在某些實 施例中，其它傳感器可以有助于一個或多個通氣參數(shù)的獲得。在一種實施例中，呼吸傳感器 14可以監(jiān)測來自在患者與呼吸機之間的呼吸電路的流量、體積或壓力。在另一種實施例中， 呼吸傳感器14可以直接與呼吸機通信，以確定流量、體積或壓力。
[0071] 進出呼吸機的示例參數(shù)都可以被測得。呼吸傳感器14可以位于呼吸機的外部，使 得系統(tǒng)獨立于呼吸機型號。但是，膈肌起搏系統(tǒng)同樣能夠被集成起來以使用呼吸機的內(nèi)部 傳感器或者由呼吸機從外部供應的信號以用于適當?shù)牟僮?，使得能夠省略另外的外部呼?傳感器。
[0072] 刺激控制單元8可以部分地起著信號發(fā)生器的作用，用于響應于接收自一個或多 個傳感器12、14的信息和/或由臨床醫(yī)生編程到系統(tǒng)內(nèi)的信息而提供對膈肌的治療。臨床醫(yī) 生或其它用戶可以使用一個或多個輸入器件15將信息輸入刺激控制單元8中。輸入器件15 可以包括用以手動輸入信息的鍵盤，或者可以包括與刺激控制單元8通信的呼吸機或者其 它器件。接收自用戶或另一個器件的輸入信息可以包括在映射過程或膈肌起搏期間使用的 或者（否則的話)與其相關的任何信息。刺激控制單元8可以被配置為傳遞完全可編程的刺 激。
[0073] 如圖2所示，膈肌起搏系統(tǒng)的刺激控制單元8還可以包括電源、脈沖生成電路、定時 器、信號處理部分和控制器，其每個都被配置為經(jīng)由硬件、軟件或者任何其它必要的部件來 執(zhí)行本文所描述的各種功能和過程。圖2所示的膈肌起搏系統(tǒng)部件中的每個都可以與各種 其它部件電耦接或者(否則的話)通信。在一種實施例中，控制器可以是分布式控制系統(tǒng)。 [0074] 一旦導管被完全插入所期望的血管(一個或多個）內(nèi)（圖1)，映射電極的過程就能 夠被初始化。參照圖3,對遠端電極組的選擇性刺激可以被用來定位右膈神經(jīng)，而對近端電 極組的選擇性刺激可以被用來定位左膈神經(jīng)。
[0075]相對于神經(jīng)的電極配置/定向
[0076]除了電極與神經(jīng)的接近度外，電極相對于神經(jīng)的配置也是可以降低刺激神經(jīng)軸突 所需的電流量的因素。在理論中和在實踐中，當電極和電流的方向與神經(jīng)平行(諸如圖4A和 4B所示)時，神經(jīng)軸突需要較低的激活電流，從而產(chǎn)生足夠大的縱向跨膜去極化來開啟動作 電位。由于神經(jīng)前進(course)的方向可能沒有被準確地獲知，并且可以從一個個體到另一 個體變化，因而能夠測試各種電極組合以確保在神經(jīng)刺激期間選擇到最佳電極。圖3的實施 例可以包括兩行平行的電極，從這些電極當中能夠選擇具有相對于導管和神經(jīng)的各種定向 的電極對。
[0077 ]在映射期間的刺激模式和募集曲線形成(de ve 1 opmen t)
[0078] 參照圖5,募集曲線或S形曲線可以被用來表征膈肌對于神經(jīng)刺激的響應。募集曲 線可以通過以具體的電極組合多次刺激神經(jīng)(例如，傳遞多個電脈沖76,例如，圖7-9所示的 那些），測量膈肌響應，以及準備出用以形成膈肌響應的模型的最佳擬合線來形成。因而，募 集曲線可以對于每個刺激部位和電極組合是唯一的。
[0079] 圖5描繪了可以包括五個元素或部分的募集曲線16的一個實例。曲線的第一元素 被稱為零募集，并且可以對應于沒有引起來自肌肉（例如，膈肌)的響應的刺激。在零募集部 分的一種實施例中，兩個或三個電脈沖76(見圖7)可以被傳遞給神經(jīng)，這可以使該階段期間 所需的時間以及傳遞的刺激最小化。零募集部分可以幫助用戶識別激活閾值，該激活閾值 是肌肉開始對神經(jīng)刺激響應的閾值。該第二部分，激活閾值，可以代表具有導致閾值激活或 肌肉收縮的特定概率(例如，50%)的電荷量水平。激活閾值可以被定義為以任意百分比，并 且能夠低于或高于50%。第三部分，比例募集，是募集曲線16的描述在電荷量水平與激活閾 值和最大募集水平之間的募集之間的關系的部分。募集曲線的比例募集部分可以被用來生 成在治療期間使用的刺激參數(shù)。第四部分，最大募集，是于其處生成可能性最高的肌肉響應 的電荷量水平。最大募集點標記(demark)募集曲線的比例募集部分的結束。最后部分，稱為 超大募集，是在比最大募集電荷量更大的電荷量下的任意募集。該區(qū)域的斜率可以小于比 例券集區(qū)域。
[0080] 本公開內(nèi)容的一個方面涉及募集曲線的自動的、受反饋控制的生成，如圖5、圖10A 和圖10B所描繪的。如同將在下文更詳細地描述的，刺激控制單元8可以傳遞強度在監(jiān)測身 體的響應的同時不斷增加的刺激脈沖的斜坡(ramp )，這可以減少在募集曲線生成過程中所 需的時間以及傳遞的刺激。刺激斜坡以及刺激脈沖的量化能夠用所傳遞的每單位電荷量的 單個數(shù)據(jù)點（圖10A)或者所傳遞的每單位電荷量的多個數(shù)據(jù)點（圖10B)來獲得。
[0081] 募集曲線的自動生成可以引起刺激控制單元8基于由先前的脈沖在刺激斜坡內(nèi)引 起的生理響應來傳遞刺激斜坡(多個電脈沖76)。在刺激和響應參數(shù)沒有處于可配置的范圍 或閾值之內(nèi)的情況下，控制系統(tǒng)可以停止刺激并且適當?shù)卣{(diào)整刺激參數(shù)。新的刺激斜坡然 后可以被傳遞以用于重配置的電荷量下的S形采集。然后可以生成完整的募集曲線，而無需 傳遞無助于令人滿意的募集曲線的生成的不必要刺激，如同可配置的閾值所定義的。一種 實施例可以描繪定義用于激活閾值的適當脈沖寬度范圍的閾值的特征;如果激活在所配置 的脈沖寬度區(qū)內(nèi)沒有被檢測到，則系統(tǒng)可以停止刺激并且在開始刺激之前增大或減小脈沖 電流(見圖9和14C)。其它實施例可以描繪定義用于激活閾值的適當?shù)碾娏鞣秶瑫r使脈沖 寬度恒定的閾值的特征；如果激活在所配置的電流區(qū)內(nèi)沒有被檢測到，則系統(tǒng)可以停止刺 激并且在開始刺激之前增大或減小脈沖寬度。其它實施例能夠使用參數(shù)的組合來重配置所 傳遞的電荷量，并且可以描繪參數(shù)的可配置區(qū)的特征，所述可配置區(qū)包括(但不限于）：零募 集、比例募集和超大募集，如圖5所描繪的。
[0082] 本公開內(nèi)容的一個方面提供了一種用于映射用于募集與機械通氣同步進行的膈 肌起搏的膈神經(jīng)的最佳電極，而無需在映射過程期間中止機械通氣的方法。該方法可以使 用多電極導管以及自動化反饋控制算法，該算法可智能地選擇一小部分電極并且可以使作 為映射過程的一部分所需的時間以及傳遞的刺激最小化。如同結合圖13所進一步描述的， 電極組合可以基于對于先前刺激的生理響應(例如，膈肌響應)來選擇，用于評估。對刺激的 生理響應可以通過監(jiān)測氣道壓力、氣道流量、肌電圖、胸壁加速或者由膈肌的收縮產(chǎn)生的或 與其相關的任何其它信號的所產(chǎn)生的變化來量化。在圖8的實施例中，例如，刺激可以在患 者的呼吸周期中的呼氣末(安靜)階段期間傳遞(見圖6)，并且正因如此不會中斷定期的機 械通氣。
[0083] 圖6例示了在呼吸的吸氣和呼氣階段期間的示例性的氣道壓力和氣道流量曲線。 患者可以在被插管并被呼吸機輔助時展示出這樣的壓力和流量曲線。圖7-9中所示的電脈 沖76可以在例如一個或多個呼吸的呼氣末階段72期間由膈肌起搏系統(tǒng)傳遞給患者，在此期 間，背景流量和壓力值保持為相對恒定。
[0084] 圖7-9例示了可以被用來測試電極組合的示例性神經(jīng)刺激模式，該神經(jīng)刺激模式 可以包括每個電極組合的募集曲線的全部或一部分的形成。電極組合可以被測試以定位用 于期望結果(例如，用以起搏膈肌的膈神經(jīng)刺激)的最佳電極。圖7-9中所例示的神經(jīng)刺激模 式可以在本文所描述的算法的各個階段中的任一階段期間實現(xiàn)，例如，在結合圖13-14C所 描述的電極組合的測試期間。對于某些電極組合，刺激模式可以被實現(xiàn)為形成完整的募集 曲線，例如，圖5、10A和10B所示的那些募集曲線。
[0085] 圖7-9被一般化，以示出在一段時間(x軸)上傳遞的且每個都具有特定的刺激電荷 量(y軸）的電脈沖76。但是，每個脈沖76的刺激電荷量可以根據(jù)電流幅度、脈沖寬度（電流被 施加的時長）、電壓或者這些參數(shù)的組合而變化。例如，反過來參照圖5,為了實現(xiàn)沿X軸所示 的電荷量的增加，連續(xù)的電脈沖76可以被施加達不同的時間量，同時可以保持電流幅度為 恒定。因此，個體脈沖的脈沖寬度可以沿著圖5的X軸增大。作為選擇，為了實現(xiàn)沿X軸所示的 電荷量的增加，可以在連續(xù)的脈沖76期間施加不同的電流幅度，同時保持脈沖寬度為恒定。 同樣地，電壓可以被增大或減小，以增加或減少電荷量。因此，本文所描述的膈肌起搏系統(tǒng) 和方法可以改變脈沖寬度、電流幅度或電壓，或者組合，以實現(xiàn)變化的電荷量水平。
[0086] 如圖7所示，電脈沖76可以按各種模式來傳遞。在一種實施例中，膈肌起搏系統(tǒng)可 以包括至少三種刺激模式：Stim.Mode l、Stim.Mode 2和Stim.Mode 3。在第一模式中，稱為 St im. Mode 1，連續(xù)的脈沖76可以在單個呼氣末階段72期間傳遞。在一種實施例中， St im. Mode 1的每個脈沖76可以相對于前一脈沖76增加電荷量。如上所述，電荷量增加可以 因較大的脈沖寬度、較大的電流、較大的電壓、或者這些參數(shù)當中的變化的組合而產(chǎn)生。六 個電脈沖可以在每個呼氣末階段72期間被傳遞。但是，在其它實施例中，少于或多于六個的 電脈沖也可以在呼氣末階段72期間被傳遞，并且在一種實施例中，三個電脈沖可以在呼氣 末階段72期間被傳遞。對于Stim.Mode 1的脈沖76的膈肌響應可以允許特定電極組合的募 集曲線的形成。例如，Stim.Mode 1的脈沖76可以允許系統(tǒng)確定當用經(jīng)測試的電極組合刺激 時神經(jīng)的激活閾值和最大募集水平。
[0087] 圖7還例示了第二刺激模式，稱為Stim.Mode 2。在Stim.Mode 2中，類似于 Stim.Mode 1，電脈沖76可以在呼氣末階段72期間被傳遞。但是，在Stim.Mode 2中，連續(xù)的 電脈沖76可以具有比Stim.Mode 1的連續(xù)脈沖的電荷量值更緊靠于一起的電荷量值。具有 更緊密間隔的電荷量值的連續(xù)的脈沖76可以允許更準確地確定與所測試的電極組合對應 的募集曲線。例如，相對于與圖7的Stim.Mode 1所示的脈沖，在圖7的Stim.Mode 2中所示出 的脈沖可以允許更準確地確定激活閾值和最大募集水平。
[0088]第三刺激模式被示出為圖7的Stim.Mode 3。在該實例中，在單個呼氣末階段72內(nèi) 的脈沖76可以每個都具有相同的電荷量值，盡管在不同的呼氣末階段72內(nèi)的脈沖76的電荷 量值可以是不同的。例如，在后一呼氣末階段內(nèi)的脈沖76的電荷量值可以大于在前一呼氣 末階段內(nèi)的脈沖76的電荷量值。在單個呼氣末階段72期間施加具有相同電荷量的多個脈沖 76可以允許對該電極組合和電荷量的膈肌響應被多次測量。該系統(tǒng)可以取均值或使用算法 來消除異常響應，從而允許更準確地確定對具體的電極組合和電荷量的膈肌響應。
[0089]在任何Stim.Mode中，在呼氣末階段72期間傳遞的脈沖的數(shù)目可以至少部分基于 下列因素中的一個或多個:a)呼氣末階段的持續(xù)時間，b)膈肌起搏系統(tǒng)能夠刺激的最大速 率，以及c)膈肌響應(例如，由每個脈沖76引起的壓力、氣流、體積、胸部加速等的變化)的持 續(xù)時間。在呼氣末階段期間傳遞的脈沖76的最佳數(shù)目（最佳的刺激速率)可以通過考慮這些 因素中的一個或多個來確定。僅作為一個說明性的實例，刺激脈沖76可以按4Hz的速率來傳 遞，以允許在脈沖76之間有250ms，其可以稍長于由脈沖76及其所產(chǎn)生的膈肌響應導致的壓 力和氣流波達到峰值并逐漸消失，而不與下一個膈肌響應重疊所需的時間。但是，脈沖傳遞 的頻率能夠高于或低于4Hz，并且可以根據(jù)眾多的考慮和測試條件而變化。在映射期間使刺 激的速率最優(yōu)化可以使通過使用將會仍然允許準確的膈肌響應測量的可能性最高的頻率 來選擇用于神經(jīng)刺激的最佳電極所需的總體時間最小化。
[0090]圖8例示了圖7的示例性刺激模式，其中曲線描繪了在吸氣和呼氣階段期間的流 量。在一種實施例中，圖8所示的流量是關于接收來自呼吸機的呼吸輔助的患者的。如在圖8 中能夠看出的，當背景流量相對恒定(且接近于0)時，各種刺激模式的脈沖76可以在呼氣末 階段72期間被傳遞。
[0091 ]圖9A例示了在患者的四個呼吸期間的示例性流量、刺激電荷量、膈肌響應、脈沖寬 度和電流水平。在這四個呼吸期間，患者可以正接收來自呼吸機的呼吸輔助，并且電極組合 的測試可以在呼吸機輔助呼吸的呼氣末階段72(分別為72a、72b、72c和72d)期間發(fā)生。流量 例示于圖9A的頂部。電脈沖76的刺激電荷量示于流量信號的正下方。膈肌起搏系統(tǒng)的電脈 沖76可以影響在呼氣末階段期間的流量。對電脈沖76的膈肌響應被示出于圖9A的刺激電荷 量部分下方。膈肌響應可以作為響應于電脈沖76的流量、壓力或其它參數(shù)的變化而被測量。 在圖9A中還示出了每個電脈沖76的脈沖寬度，該脈沖寬度是每個脈沖76被施加的時長。最 后，在圖9A的底部，例示了每個脈沖寬度的電流水平。如通過比較本實例的刺激電荷量、脈 沖寬度和電流水平能夠看出，刺激電荷量可以在單個呼氣末階段期間通過修改脈沖寬度來 改變，而在同一呼氣末階段期間，電流可以保持不變。
[0092]膈肌響應可以幫助起搏系統(tǒng)修改電脈沖76以提取關于在用經(jīng)測試的電極組合來 刺激時神經(jīng)的激活閾值和最大募集水平的更準確的信息。例如，參照圖9A中的呼氣末階段 72a，膈肌響應是低的且響應于前四個脈沖76而相對穩(wěn)定的，并且然后響應于第五脈沖76而 增加。因此，神經(jīng)的激活閾值可以位于在階段72a的第四及第五脈沖76的電荷量水平之間的 某處。
[0093]為了給激活閾值確定更窄的范圍，在第二呼氣末階段72b期間傳遞的脈沖76可以 全都落入比包含階段72a的電荷量的范圍更窄的范圍內(nèi)。同樣地，在第三呼氣末階段72c期 間傳遞的脈沖76可以全都落入更窄的電荷量范圍內(nèi)。例如，在階段72b期間傳遞的每個脈沖 76都可以具有在階段72a期間傳遞的第三和第五脈沖的電荷量之間的電荷量。在階段72c期 間傳遞的每個脈沖76可以具有比階段72a的第五脈沖的電荷量更高的電荷量，其中在連續(xù) 的脈沖76之間的電荷量差類似于在階段72b的連續(xù)脈沖76之間的電荷量差。以此方式，該系 統(tǒng)可以確定激活閾值AT的更準確估計，該激活閾值AT可以是例如階段72b的第三脈沖的刺 激電荷量(對應于在階段72b期間的膈肌響應的增加）。
[0094]在階段72c期間，膈肌響應在本實例中響應于刺激電荷量的增加而成比例地增加。 因此，這些電荷量可以落入與圖5的募集曲線類似的募集曲線的比例募集部分內(nèi)。最后，在 第四呼氣末階段72d期間傳遞的電脈沖76可以被用來確定募集曲線的最大募集水平和超大 募集部分。如能夠在與階段72d對應的膈肌響應部分中看出的，膈肌響應在階段72d期間變 飽和并且保持為穩(wěn)定且高，即使每個脈沖76的刺激電荷量不斷增加。
[0095]圖9B例示了響應于電脈沖76而由一個或多個傳感器12、14確定的示例性的流量、 壓力、EMG和加速測量。流量、壓力、EMG活動和加速(例如，胸壁的）可以指示對電脈沖76的膈 肌響應。如在圖9B中能夠看出的，壓力會響應于刺激電荷量在激活閾值以上而下降，因為膈 肌通過收縮來作出響應，該收縮會導致肺部的擴張。EMG活動會增加，因為膈肌肌肉已經(jīng)受 到電刺激。當脈沖76在激活閾值以上并且膈肌受到刺激時，患者的胸壁或其它部分的加速 會增加，從而使肺部和胸部擴張。
[0096] 在一種實施例中，膈肌起搏系統(tǒng)是可以傳遞具有在所定義的范圍內(nèi)的脈沖寬度的 脈沖76的恒流系統(tǒng)。在一個實例中，脈沖寬度的定義范圍為10-300ys。在各種實施例中，電 流可以為〇 . 1mA與10mA、0.25mA與5mA，或者0.5mA與2mA之間，并且在一個實例中為1mA。因 此，如果在激活閾值PW(AT)處或附近的脈沖76的脈沖寬度在具體的范圍R(例如，圖9A的影 線所示的范圍R)內(nèi)，則它會是有用的。范圍R可以是完整的脈沖寬度范圍的一部分，例如，前 20%。在一種實施例中，范圍R為10至68ys。因此，膈肌起搏系統(tǒng)可以修改脈沖76的電流水 平，如在呼氣末階段72a和72b之間所示，以獲得在范圍R內(nèi)的激活閾值脈沖寬度PW(AT)。
[0097] 圖10A和10B例示了可以基于圖9A的電極組合測試形成的示例性募集曲線。參照圖 10A，在較短的脈沖寬度處(例如，在圖9A的呼氣末階段72b期間傳遞的前兩個脈沖），膈肌響 應可以是0或接近0。這部分對應于募集曲線的零募集部分。隨著脈沖寬度增大(例如，在圖 9A的呼氣末階段72c期間傳遞的所有脈沖），膈肌響應可以大體上成比例地增加。曲線的這 個部分對應于曲線的比例募集部分。最后，當脈沖寬度在特定水平(例如，在圖9A的呼氣末 階段72d期間傳遞的所有脈沖）以上時，膈肌響應可以在其最大容量處飽和并且不再增加， 對應于募集曲線的超大募集部分。最佳擬合線可以使用與脈沖76的脈沖寬度(X軸）以及它 們所產(chǎn)生的膈肌響應(y軸)對應的數(shù)據(jù)點來計算出。
[0098] 為了形成圖10B的募集曲線，對特定電極組合的測試可以多次執(zhí)行，并且與所測試 的脈沖寬度以及它們所引起的膈肌響應對應的數(shù)據(jù)點可以被求平均。例如，在四個呼氣期 間發(fā)生的圖9A的過程可以在其它呼吸集期間重復一次或多次。數(shù)據(jù)點然后可以被求平均， 并且最佳擬合線可以使用這些均值來計算出。
[0099]映射過程的示例性實施例
[0100] 圖11-14C將被參考，以描述測試多個電極組合以確定用于神經(jīng)刺激的最佳電極組 合的過程的示例性實施例。對于每個被測試的電極組合，電脈沖76可以如同以上所描述的 那樣被傳遞給神經(jīng)，并且膈肌起搏系統(tǒng)可以能夠形成與該具體電極組合及其對目標神經(jīng)的 影響對應的募集曲線。
[0101] 本公開內(nèi)容的實施例提供了能夠快速地且自動地優(yōu)化經(jīng)由任何多電極起搏導管 (例如，在 2013 年 11 月22 日提交的、題目為"Apparatus for Assisted Breathing by Transvascular Nerve Stimulation and Related Methods" 的美國臨時申請No .61/907， 993以及2014年 11 月21 日提交的、題目為"Apparatus and Methods for Assisted Breathing by Transvascular Nerve Stimulation"的美國申請No. 14/550,485中描述的 導管，通過引用將這兩份申請的公開內(nèi)容整體并入本文)的刺激的傳遞的系統(tǒng)。一種實施例 提供了用于按照自動化方式反復評估并選擇一小部分合適的刺激電極的方法。刺激傳遞可 以通過選擇適合于神經(jīng)刺激而不需要圓滿插入的導管的運動的適當?shù)囊恍〔糠蛛姌O來優(yōu) 化。如果導管的電極的一些或全部能夠產(chǎn)生與至少一個目標神經(jīng)的一部分相交的電荷量 場，則導管可以是圓滿插入的。
[0102] 結合圖11-14C所描述的對電極組合的反復評估可以在電極選擇期間通過快速聚 焦于最有可能提供令人滿意的膈肌響應的電極組合而節(jié)省時間。首先，沿細長主體4的長度 的電極組合的子集(稱為初級組合(見圖11))可以被測試以確定神經(jīng)相對于細長主體4的大 體位置。可能沒有必要測試所有可能的電極組合來確定神經(jīng)的大體位置。然后，基于接近神 經(jīng)的初級電極組合的局部子集，另一個電極組合（稱為次級電極組合）可以被測試（見圖 12)。對細長主體4的特定區(qū)域進行局部化并且然后確定另外的電極組合可以防止必須測試 沿著細長主體4的整個長度的電極組合的眾多排列。
[0103]該系統(tǒng)可以通過分析并比較對跨越一系列電極組合傳遞的刺激的膈肌響應來快 速會聚于合適的電極組合及其相應的刺激參數(shù)。該系統(tǒng)還可以考慮生理參數(shù)(例如，心率、 ECG、中心靜脈壓等)并且丟棄表現(xiàn)出所不希望的刺激效果(包括(但不限于)對可能在解剖 學結構上位于目標區(qū)附近（圖1)的迷走神經(jīng)、竇房結等的刺激)的電極組合或刺激配置。各 種刺激模式能夠出于對響應進行比較的目的而使用，例如，結合圖7-9在上文描述的模式。 眾多傳感器和信號偽影能夠被用來對刺激的生理響應進行量化，所述生理響應包括(但不 限于）：肌電圖、安置于身體內(nèi)/上的加速度計、中心靜脈壓、血氧飽和度、二氧化碳濃度、導 管在靜脈內(nèi)的位置/深度、機械移動、氣道流量和氣道壓力。
[0104] 在一種實施例中，刺激控制單元8可以執(zhí)行測試并排序電極組合的迭代過程，以會 聚于合適的電極組合。通過將刺激斜坡傳遞給不斷變小的電極組合集合，最佳電極組合可 以被識別出，同時減少映射過程期間所需的總體時間以及傳遞給身體的電荷量。
[0105] 在第一階段內(nèi)，算法可以同等地刺激預期會關于膈神經(jīng)適當定向的一系列可配置 的電極組合。圖11提供了預配置的電極組合的一個實例。生理響應能夠被描述為在由整個 刺激鏈引起的任何信號偽影中的所總計的總擾動?；谒鸬膶Ρ鹊乃Ｍ暮退幌?望的生理響應，算法可以識別出在插入的導管上很可能位于接近神經(jīng)的地方的位置。在該 所識別的導管區(qū)內(nèi)的電極組合(例如，圖12所示的那些電極組合)對于刺激傳遞很可能是最 佳的。
[0106] 在第二階段內(nèi)，在該識別區(qū)域內(nèi)的電極可以用刺激斜坡來刺激，并且基于所引起 的生理響應進行比較式評估。對刺激傳遞的生理響應能夠通過眾多信號來量化，這些信號 包括(但不限于)肌電圖、安置于身體內(nèi)/上的加速度計、中心靜脈壓、血氧飽和度、二氧化碳 濃度、導管在靜脈內(nèi)的位置/深度、機械移動、氣道流量及氣道壓力。在一種實施例中，氣道 壓力可以被用來量化對一連串的呼氣末刺激(例如，如圖8所示)的膈肌響應。由電極組合在 該階段期間引起的響應的比較得出用于刺激的潛在眾多最佳電極組合。該眾多最佳組合能 夠隨后被配置，使得它們?nèi)炕蛘咂渲幸恍〔糠直挥糜谠谄鸩陂g的刺激傳遞。
[0107] 圖13例示了用于為神經(jīng)刺激確定最佳電極組合的過程的總體概述。在步驟1310 中，沿細長主體4(例如，導管）的長度的第一多個電極組合可以針對它們刺激目標神經(jīng)的能 力來測試。如上所述，該過程可以有助于定位最靠近目標神經(jīng)的導管的部分。圖11對應于步 驟1310,并且在圖11中的箭頭指示示例性初級電極組合(作為電極對示出），這些初級電極 組合可以被測試以確定導管的哪個部分最靠近目標神經(jīng)(一個或多個）。在一種實施例中， 六個近端電極組合(例如，6g/6h、6i/6 j、6k/61、6m/6n、6o/6p和6q/6r)可以在步驟1310期間 被測試，以確定它們對左膈神經(jīng)的影響。同樣地，六個遠端電極組合(例如，6a/6b、6b/6c、 6c/6d、6d/6e和6e/6f)可以在步驟1310期間被測試，以確定它們對右膈神經(jīng)的影響。但是， 不同的近端或遠端初級電極組合可以另外地或作為選擇地進行測試，并且少于六個或多于 六個的組合可以在步驟1310期間被測試。在各種電極組合都已經(jīng)被測試之后，刺激控制單 元8可以基于對來自所測試的組合的刺激的膈肌響應來確定導管的哪個或哪些部分位于最 靠近目標神經(jīng)(一個或多個)的地方。
[0108] 在步驟1320中，在步驟1310中識別出的第二多個電極組合可以被進一步測試，并 被排序以確定它們對于神經(jīng)刺激的適應性。第二多個電極組合可以包括在局部化區(qū)域內(nèi)的 電極組合的子集以及另外的次級電極組合。圖12對應于步驟1320,并且例示了可以被進一 步測試的各種電極組合(作為電極對示出）。在一個實例中，步驟1320的測試會導致一個或 多個近端電極組合被識別為最適合對左膈神經(jīng)進行刺激，并且一個或多個遠端電極組合被 識別為最適合對右膈神經(jīng)進行刺激。
[0109]在步驟1330中，在步驟1320中識別出的合適的電極組合可以被進一步測試，并且 募集曲線(例如，圖5、10和11所示的募集曲線)可以針對每個組合來形成。
[0110] 圖14A-14C更詳細地例示了圖13的步驟。圖14A對應于步驟1310，圖14B對應于步驟 1320,并且圖14C對應于步驟1330。
[0111] 在圖14A和11所示的映射過程的第一階段內(nèi)，刺激可以被傳遞給分布于細長主體4 上的預配置的電極組合。在該階段內(nèi)，一個目標可以是識別很可能在解剖學結構上位于較 靠近目標神經(jīng)的位置的導管的局部化區(qū)域。在一種實施例中，預配置的電極組合的初始集 合不包括沿著導管的長度的所有可能的電極組合。很可能接近于目標神經(jīng)的電極組合可以 通過比較它們對于整個刺激斜坡的總計的總響應來識別，而不必考慮所涉及的激活閾值或 募集曲線。導致所不希望的生理效應的表現(xiàn)的電極組合可以在該階段期間被消除。
[0112] 圖14A詳細地例示了用于識別位于非常接近目標神經(jīng)之處的細長主體4的子部分 的算法。一般地，在步驟1410-1440中，電脈沖76可以被傳遞給電極組合，并且對每個組合的 膈肌響應可以被處理。在步驟1410中，該系統(tǒng)可以從第一多個電極組合中選出電極組合(在 本文中也稱為初級組合）。第一多個電極組合可以是被編程到刺激控制單元8中的預配置列 表。在一種實施例中，第一多個電極組合可以是圖11中所示的電極對。在步驟1410-1440中， 電極組合中的每個都可以按每次一個的方式來刺激。
[0113] 在步驟1420中，神經(jīng)可以通過將電流傳遞到第一多個組合的第一電極組合來進行 電刺激。電流可以作為包括一個或多個脈沖76(例如，圖7-9所示的那些脈沖）的電刺激來傳 遞，每個脈沖都具有脈沖寬度和電流幅度。同樣，在步驟1420中，算法還可以監(jiān)測患者對神 經(jīng)的電刺激的響應。在一種實施例中，一個或多個傳感器12和/或一個或多個呼吸傳感器14 可以被用來監(jiān)測患者對于刺激的響應。傳感器12、14可以提供關于例如患者的膈肌響應(例 如，通過感測指示膈肌響應的流量、壓力、體積、機械移動或者任何其它參數(shù)），該電刺激是 否會對其它解剖學特征造成所不希望的影響（例如，通過感測肌電圖描記活動或心率），或 者本文所公開的可由傳感器12、14測得的任何其它患者響應的信息。
[0114]在步驟1430中，算法可以確定是否在第一多個電極組合中的所有電極組合都已經(jīng) 被刺激。如果并非所有電極組合都已經(jīng)被刺激，則算法可以移動到第一多個電極組合中的 下一個電極組合(步驟1440)，并且進行刺激并處理對于該下一個電極組合的患者響應(步 驟1420)。在一種實施例中，為了節(jié)省時間，如果系統(tǒng)已經(jīng)找到了具有較低激活閾值的電極 組合，則步驟1420可以針對具體的電極組合而停止。
[0115]當?shù)谝欢鄠€電極中的所有電極組合都已經(jīng)被測試過時，系統(tǒng)可以確定第一多個電 極組合中的兩個或更多個是否示出閾值激活(步驟1450)。如果所傳遞的電刺激(例如，三個 電脈沖76的集合)包括在膈肌沒有響應的電荷量與膈肌作出響應的電荷量之間的范圍，則 組合可以示出閾值激活。膈肌響應(或沒有)可以如同上文所描述的那樣通過一個或多個傳 感器12、14來測量。
[0116] 如果組合中的兩個或更多個不示出閾值激活，則系統(tǒng)可以確定任意電極組合是否 示出超大募集(步驟1460)。如果所傳遞的電荷量不斷增加的電脈沖不會導致膈肌響應的增 大，則電極組合可以示出超大募集。如果電極組合示出超大募集，則系統(tǒng)可以使電流幅度減 小一個單位(步驟1470)。如果組合中的兩個或更多個沒有示出閾值激活(步驟1450)，并且 沒有一個組合會引起超大募集(步驟1460)，則電流可以增加一個單位(步驟1480)。如果兩 個或更多個組合示出了閾值激活（步驟1450)，則對于每個電極組合的膈肌響應可以被添 加，并且這些組合可以根據(jù)它們相應的膈肌響應來排序(步驟1490)，所述膈肌響應由一個 或多個傳感器12、14確定。
[0117] 在步驟1500中，系統(tǒng)確定是否兩個更高級的初級電極組合出現(xiàn)。如果一個電極組 合的總的所引起的膈肌響應大于另一個電極組合的總的所引起的膈肌響應，則它可以是相 對于另一個電極組合更高級的。因而，在步驟1500中，系統(tǒng)可以確定兩個電極組合是否會引 起比其它電極組合更大的膈肌響應。如同在別處所述的，膈肌響應可以通過一個或多個傳 感器12、14來測量或者從來自它們的信息得出。在一種實施例中，膈肌響應的特性（例如， (例如，流量、壓力、EMG信號或者膈肌響應的其它指標的變化的）響應持續(xù)時間、響應弛豫時 間以及響應半衰減時間）可以被用來對電極組合排序并確定哪些組合引起更大的膈肌響 應。如果兩個更高級組合不出現(xiàn)，則如果組合沒有資格稱為高級組合其就可以被去除(步驟 1510)。例如，如果少于兩個組合示出激活閾值，或者多個組合引起了彼此很接近的膈肌響 應，則兩個更高級組合可以不出現(xiàn)。例如，如果電極組合造成對迷走神經(jīng)或竇房結的刺激， 或者造成如例如由一個或多個傳感器12、14確定的任何其它所不希望的影響，則它們可能 是沒有資格的。剩余的組合則可以相對于它們的對應激活閾值進行排序(步驟1510)。在一 種實施例中，具有較低激活閾值的電極組合排位高于具有較高激活閾值的電極組合。較低 的激活閾值可以允許在膈肌起搏期間傳遞給身體的電荷量最小化。在不適合的電極組合被 去除之后，系統(tǒng)可以確定兩個更高級組合是否已經(jīng)出現(xiàn)(步驟1520)。如果兩個更高級組合 不出現(xiàn)，則用戶可以被通知(步驟1530)細長主體4的可能的重定位。
[0118] 作為選擇，如果兩個更高級組合出現(xiàn)了，則電流幅度可以被調(diào)整，使得近似的激活 閾值可以通過具有在脈沖寬度范圍的最低20%的范圍內(nèi)的脈沖寬度的脈沖76來獲得。在其 它實施例中，脈沖76可以具有在脈沖寬度范圍的另一區(qū)段內(nèi)的脈沖寬度。該調(diào)整可以允許 對脈沖寬度有約束的系統(tǒng)實現(xiàn)對于特定電極組合和神經(jīng)的完整募集曲線的測試和形成。
[0119] 最后，圖14A的算法可以導致下列項被確定:a)更高級的初級電極組合，以及b)對 應的次級組合(步驟1550)。初級電極組合可以是通過14A的算法找到的，用以引起合適的膈 肌響應并且有資格成為更高級組合的第一多個電極組合的子集?？梢员绕渌姌O組合的膈 肌響應高的合適的膈肌響應可以是關于神經(jīng)的接近度的指標。對應的次級組合可以由系統(tǒng) 基于在更高級的初級電極組合子集內(nèi)的電極來確定。
[0120] 例如，參照圖12，電極對6k/61和6m/6n是示例性的更高級的初級電極組合，并且剩 余的電極對（由箭頭指示)是基于更高級的初級組合而形成的對應的次級組合。不是更高級 的初級組合的其它初級電極對(例如，6i/6j)可以被包括于該次級組合集合內(nèi)，因為它們與 更高級的初級組合的接近度。例如，如果更高級的初級組合6k/61排位最高，則相鄰的電極 6i/6j可以被包括于該次級組合集合內(nèi)，以進行進一步的測試，即使6i/6j之前已作為初級 組合被測試。當再次被測試時，不同的刺激參數(shù)可以基于在初級組合的測試期間獲得的膈 肌響應來使用。更高級的初級和對應的次級組合(步驟1550)可以被共同稱為第二多個電極 組合。從第一多個電極組合的局部化子集中得出第二多個電極組合可以防止必須測試沿著 導管的長度的更多種類的組合，例如，圖12中所示的那些組合。
[0121] 因此，在一種實施例中，步驟1550(圖14A)和步驟1310(圖13)的輸出可以是第二多 個電極組合。第二多個電極組合可以包括兩個初級電極組合(例如，在圖14A的算法期間被 測試的兩個組合）以及它們對應的次級組合(例如，可以基于初級組合的電極而形成的各種 其它電極組合）。在其它實施例中，步驟1550和1310的輸出少于或多于兩個更高級的初級電 極組合，例如，一個、三個、五個或更多個初級電極組合，以及任意數(shù)量的對應的次級組合。
[0122] 結合圖14A-14C所描述的算法可以由膈肌起搏系統(tǒng)執(zhí)行，以選擇用于刺激單個神 經(jīng)的電極。在一種實施例中，該過程可以被重復，以選擇用于刺激第二神經(jīng)的最佳電極。例 如，如果膈肌起搏系統(tǒng)包括結合圖1和3所描述的電極組件2,則圖14A-14C的過程可以首次 被實施，以確定用于左膈神經(jīng)的刺激的最佳近端電極，以及第二次被實施，以確定用于右膈 神經(jīng)的刺激的最佳遠端電極。
[0123] 但是，在一種實施例中，如果映射過程被執(zhí)行以選擇用于刺激左膈神經(jīng)和右膈神 經(jīng)的最佳電極，則近端和遠端電極的測試可以并行進行。在本實施例中，圖14A-14C的過程 在近端和遠端電極集合兩者上執(zhí)行，但是電刺激可以在相同的呼氣末階段(一個或多個)期 間被傳遞給左膈神經(jīng)和右膈神經(jīng)兩者。刺激脈沖76可以在用于刺激左膈神經(jīng)的電極組合與 用于刺激右膈神經(jīng)的電極組合之間交替，從而允許在一個或多個呼吸期間測試并準確監(jiān)測 兩個組合。在又一種實施例中，左膈神經(jīng)和右膈神經(jīng)可以被同時測試，其中圖14A-14C的過 程在近端和遠端電極集合兩者上執(zhí)行。單方面布置的傳感器12、14(例如，加速度計)可以被 用來單獨監(jiān)測對于刺激每個神經(jīng)的同時脈沖76的個體偏側膈肌響應，并且在某些實施例 中，確定左膈神經(jīng)和右膈神經(jīng)刺激的單獨貢獻。
[0124] 參照圖14B，該圖例示了圖13的步驟1320，在圖14A的步驟1550中確定的第二多個 電極組合可以被進一步測試并排序。圖14B的中間步驟類似于圖14A的步驟，并因此這里不 再重復。但是，圖14B的算法的輸出（步驟1560)可以是第二多個電極組合的一個子集。在一 種實施例中，圖14B的輸出可以是用于刺激神經(jīng)的兩個電極組合，盡管該輸出可以是單個電 極組合或多于兩個的電極組合。如果該輸出是兩個電極組合，則這兩個組合可以被用來刺 激相同的神經(jīng)，如圖4A和4B所示。
[0125] 參照圖14C，該圖示出了圖13的步驟1330，在圖14B的步驟1560中識別出的組合可 以被進一步測試。在步驟1570中，可以傳遞具有在完整脈沖寬度范圍的前20% (該20%部分 可以是圖9A中所示的范圍R)內(nèi)的脈沖寬度的電脈沖76(刺激），并且膈肌響應可以通過一個 或多個傳感器12、14來確定。在一種實施例中，膈肌起搏系統(tǒng)在步驟1570期間可以處于 Stim.Mode 2中，盡管在該步驟期間也可以使用其它模式和次級模式。如果閾值激活在目標 脈沖寬度范圍R內(nèi)沒有被獲得(步驟1580)，則電流可以根據(jù)任意零募集是否被觀察到來降 低或增大（步驟1590、1600和1610)。如果在目標脈沖寬度范圍R內(nèi)閾值激活被獲得（步驟 1580)，則刺激可以對于完整的脈沖寬度范圍來繼續(xù)(步驟1620)。系統(tǒng)可以確定是否所有的 組合都已經(jīng)被測試(步驟1630)并迭代直到每個組合都已經(jīng)被測試過(步驟1640)。最后，系 統(tǒng)可以提取與所測試的電極組合中的一個或多個對應的數(shù)據(jù)點的最佳擬合線，并且識別所 測試的組合的斜率和激活閾值(步驟1650)。最佳擬合線可以是與所測試的電極組合和神經(jīng) 對應的募集曲線，例如，圖5、10A和1 OB所示的那些募集曲線。
[0126] 在一種實施例中，優(yōu)先于具有沿著比例募集部分具有較小斜率的募集曲線的電極 組合，具有沿著比例募集部分具有較大斜率的募集曲線的電極組合被選擇用于神經(jīng)刺激。 沿著比例募集部分的較大斜率可以允許針對最大募集的測試被更快速地完成。另外，優(yōu)先 于具有變化更多的斜率的組合，具有沿著比例募集部分更恒定的斜率的電極組合可以被選 擇用于神經(jīng)刺激，因為筆直的比例募集部分可以簡化對神經(jīng)刺激的控制。
[0127] 在一種實施例中，在圖13的步驟1310和1320中測試的電極組合（亦可見圖14A和 14B)被用具有一致的刺激斜坡的電脈沖76來刺激。排序可以依據(jù)對該一致的刺激斜坡的總 計的總響應。因此，Stim.Mode 1 (如圖8所示）可以被用于映射的這些前兩階段。在 Stim.Mode 1中，刺激的每次訓練都可以被約束于單個呼氣末階段。一旦最佳電極組合已經(jīng) 被確定，系統(tǒng)就可以使用那些電極組合來刺激神經(jīng)，分析對每個組合的膈肌響應，并且提取 與每個組合對應的募集曲線。
[0128] 參照圖15,另一種實施例提供了一種用于監(jiān)測使用膈肌起搏系統(tǒng)傳遞的起搏的性 能的方法。在以上所述的映射過程期間的測試(用以選擇最佳電極組合)可以以比用于用那 些選擇的電極組合進行的隨后的膈肌起搏的頻率低的頻率來執(zhí)行。因此，膈肌起搏系統(tǒng)具 有在映射過程期間獲得的信息，該信息能夠被用來預測身體對于實際膈肌起搏的響應。圖 15的方法可以經(jīng)由本文所描述的映射及募集曲線生成方法的使用來自主地糾正性能的劣 化。該方法可以包括身體對于所傳遞的一連串刺激的響應的恒定量化(步驟1700、1710和 1720)。如果所引起的響應不是對于基于之前所獲得的募集曲線而配置的刺激脈沖而預期 到的響應(步驟1730)，則系統(tǒng)可以自動停止刺激并重新執(zhí)行圖13的映射過程(步驟1740)。 在一種實施例中，肌肉疲勞、肌肉增強或者導管移動可以導致在起搏期間的膈肌響應與所 預期的響應一致。一種實施例可以包括用于以可配置的間隔（例如，以預設的時間間隔）或 者在它檢測到生理響應中相對于預期生理響應的任何異常時觸發(fā)映射和募集曲線生成過 程的刺激控制單元8。
[0129] 雖然本文已經(jīng)參考特定應用的說明性實施例對本公開內(nèi)容的原理進行了描述，但 是應當理解，本公開內(nèi)容并不限定于此。使用本文所提供的教導的本領技術人員將意識到 額外修改、應用、實施例及等價物的替代全部落入本文所描述的實施例的范圍之內(nèi)。因此， 本發(fā)明不應當被理解為受限于前述描述。
【主權項】
1. 一種電刺激的方法，包括： 經(jīng)由第一多個電極組合中的每個按每次一個的方式將一系列第一電刺激傳遞給神經(jīng)； 監(jiān)測對于神經(jīng)的第一電刺激中的每個的第一患者響應； 基于指示所述第一多個電極組合的第一子集接近神經(jīng)的第一患者響應來選擇第一子 集； 基于在第一電極組合的第一子集內(nèi)的電極，確定第二多個電極組合； 經(jīng)由所述第二多個電極組合中的每個按每次一個的方式將一系列第二電刺激傳遞給 神經(jīng)； 監(jiān)測對于神經(jīng)的第二電刺激中的每個的第二患者響應；以及 基于第二患者響應，選擇所述第二多個電極組合的第二子集，其中第二子集包括具有 比所述第二多個電極組合中的其它電極組合更大的第二患者響應的電極組合。2. 根據(jù)權利要求1所述的方法，其中第一電刺激包括在一個或多個患者呼吸的呼氣末 階段期間傳遞的多個電脈沖。3. 根據(jù)權利要求2所述的方法，其中所述多個電脈沖中的每個都具有與所述多個電脈 沖中的其它電脈沖不同的電荷量。4. 根據(jù)權利要求2所述的方法，其中所述多個電脈沖中的每個都具有與所述多個電脈 沖中的其它電脈沖相同的電荷量。5. 根據(jù)權利要求1所述的方法，其中第二電刺激在第一電刺激之后被傳遞。6. 根據(jù)權利要求1所述的方法，其中監(jiān)測第一患者響應和監(jiān)測第二患者響應的步驟中 的每個都包括從傳感器獲取指示氣流、體積或壓力中的至少一個的信息。7. 根據(jù)權利要求1所述的方法，其中監(jiān)測第一患者響應和監(jiān)測第二患者響應的步驟中 的至少一個包括從傳感器獲取指示肌電圖描記活動、中心靜脈壓、心率、胸壁加速、血氧飽 和度、二氧化碳濃度、導管位置、機械移動或阻力中的至少一個的信息。8. 根據(jù)權利要求1所述的方法，其中所述第一多個電極組合的第一子集沿著導管的一 部分布置。9. 根據(jù)權利要求1所述的方法，其中所述第一多個電極組合和所述第二多個電極組合 中的電極組合包括雙極電極對。10. 根據(jù)權利要求1所述的方法，其中選擇所述第一多個電極組合的第一子集包括相對 于第一患者響應對所述第一多個電極組合中的電極組合進行排序，并且選擇所述第二多個 電極組合的第二子集包括相對于第二患者響應對所述第二多個電極組合中的電極組合進 行排序，并且其中第一患者響應和第二患者響應指示對于各自的第一電刺激和第二電刺激 的膈肌響應。11. 根據(jù)權利要求1所述的方法，其中選擇所述第一多個電極組合的第一子集或者選擇 所述第二多個電極組合的第二子集的步驟中的至少一個包括相對于激活閾值對電極組合 進行排序并且丟棄具有比其它電極組合的激活閾值高的激活閾值的電極組合。12. 根據(jù)權利要求1所述的方法，其中第一患者響應或第二患者響應中的至少一個包括 對除了膈肌之外的生理特征的不良影響，并且所述第一多個電極組合或所述第二多個電極 組合中的各自的第一子集或第二子集的選擇不包括導致所述不良影響的電極組合。13. 根據(jù)權利要求1所述的方法，還包括確定與所述第二多個電極組合的第二子集中的 至少一個電極組合對應的募集曲線。14. 根據(jù)權利要求1所述的方法，還包括調(diào)整至所述第一多個電極組合或所述第二多個 電極組合中的電極組合中的一個的電流的脈沖寬度和幅度，使得第一電刺激或第二電刺激 導致在預設的脈沖寬度范圍內(nèi)的分級的神經(jīng)募集。15. 根據(jù)權利要求1所述的方法，其中在所述第一多個電極組合內(nèi)的電極位于細長主體 上。16. 根據(jù)權利要求15所述的方法，其中在所述第一多個電極組合內(nèi)的電極是位于細長 主體的近端部分上的近端電極，所述神經(jīng)是左膈神經(jīng)，細長主體還包括位于細長主體的遠 端部分上的遠端電極，并且所述方法還包括： 經(jīng)由第三多個電極組合中的每個按每次一個的方式將一系列第三電刺激傳遞給右膈 神經(jīng)，其中所述第三多個電極組合包括遠端電極； 監(jiān)測對于神經(jīng)的第三電刺激中的每個的第三患者響應； 基于指示所述第三多個電極組合的第三子集接近右膈神經(jīng)的第三患者響應來選擇第 三子集； 基于第三電極組合的第三子集內(nèi)的電極，確定第四多個電極組合； 經(jīng)由第四多個電極組合中的每個按每次一個的方式將一系列第四電刺激傳遞給右膈 神經(jīng)； 監(jiān)測對于神經(jīng)的第四電刺激中的每個的第四患者響應；以及 基于第四患者響應，選擇所述第四多個電極組合的第四子集，其中第四子集包括具有 比所述第四多個電極組合中的其它電極組合更大的第四患者響應的電極組合。17. 根據(jù)權利要求16所述的方法，還包括： 將細長主體的近端部分定位于接近左膈神經(jīng)的第一血管內(nèi)；以及 將細長主體的遠端部分定位于接近右膈神經(jīng)的第二血管內(nèi)。18. 根據(jù)權利要求1所述的方法，其中第一電刺激的速率以及第二電刺激的速率至少部 分基于:a)對應的呼氣末階段的持續(xù)時間，以及b)對應的第一患者響應和第二患者響應的 持續(xù)時間。19. 一種電刺激的方法，包括： 使用第一電極組合將第一電刺激傳遞給神經(jīng)，其中第一電刺激包括在一個或多個第一 患者呼吸中的每個的呼氣末階段期間傳遞的第一多個電脈沖； 使用第二電極組合將第二電刺激傳遞給神經(jīng)，其中第二電刺激包括在不同于第一患者 呼吸的一個或多個第二患者呼吸中的每個的呼氣末階段期間傳遞的第二多個電脈沖； 監(jiān)測對于第一電刺激和第二電刺激中的每個的膈肌響應；以及 基于膈肌響應，確定與第一電極組合和第二電極組合中的每個對應的神經(jīng)激活閾值。20. 根據(jù)權利要求19所述的方法，其中第一電極組合和第二電極組合位于接收來自呼 吸機的呼吸輔助的患者的血管內(nèi)。21. 根據(jù)權利要求19所述的方法，其中所述神經(jīng)是膈神經(jīng)。22. 根據(jù)權利要求19所述的方法，其中第一電極組合和第二電極組合包括雙極電極對。23. 根據(jù)權利要求19所述的方法，其中監(jiān)測膈肌的響應包括用傳感器來感測流量、體積 或壓力中的至少一個。24. 根據(jù)權利要求19所述的方法，其中神經(jīng)激活閾值是在不會導致神經(jīng)募集的第一電 荷量值與總會導致神經(jīng)募集的第二電荷量值之間的閾值電荷量值。25. 根據(jù)權利要求24所述的方法，其中多個電脈沖中的大約一半會導致神經(jīng)募集，所述 多個電脈沖中的大約一半中的每個都傳遞標稱閾值電荷量值。26. -種膈肌起搏系統(tǒng)，包括： 電極組件，包括多個電極； 至少一個傳感器，被配置為監(jiān)測對于電刺激的患者響應；以及 刺激控制單元，被配置為： 經(jīng)由第一多個電極組合中的每個按每次一個的方式將一系列第一電刺激傳遞給神經(jīng)； 從所述至少一個傳感器接收指示對于所述一系列第一電刺激的第一患者響應的輸入； 基于指示所述第一多個電極組合的第一子集接近神經(jīng)的第一患者響應來選擇第一子 集； 基于在第一電極組合的第一子集內(nèi)的電極，確定第二多個電極組合； 經(jīng)由所述第二多個電極組合中的每個按每次一個的方式將一系列第二電刺激傳遞給 神經(jīng)； 從所述至少一個傳感器接收指示對于所述一系列第二電刺激的第二患者響應的輸入； 以及 基于第二患者響應，選擇所述第二多個電極組合的第二子集，其中第二子集包括具有 比所述第二多個電極組合中的其它電極組合更大的第二患者響應的電極組合。27. 根據(jù)權利要求26所述的系統(tǒng)，其中所述電極組件是配置用于插入患者的靜脈系統(tǒng) 中的導管。28. 根據(jù)權利要求26所述的系統(tǒng)，其中所述患者響應為氣流、體積或壓力中的至少一 個。29. 根據(jù)權利要求26所述的系統(tǒng)，其中所述患者響應是肌電圖描記活動、中心靜脈壓、 心率、胸壁加速、血氧飽和度、二氧化碳濃度、導管位置、機械移動或阻力中的至少一個。30. 根據(jù)權利要求26所述的系統(tǒng)，其中第一電刺激和第二電刺激中的每個都包括多個 電脈沖，并且所述刺激控制單元還被配置為在接收來自呼吸機的呼吸輔助的患者的呼氣末 階段期間傳遞所述多個電脈沖。31. 根據(jù)權利要求26所述的系統(tǒng)，其中所述患者響應指示對電刺激的膈肌響應。32. 根據(jù)權利要求26所述的系統(tǒng)，其中所述刺激控制單元被配置為選擇第二子集，使得 第二子集包括具有比所述第二多個電極組合中的其它電極組合更低的激活閾值的電極組 合。33. 根據(jù)權利要求26所述的系統(tǒng)，其中所述刺激控制單元被配置為基于與電極組合對 應的激活閾值高于與所述第一多個電極組合或所述第二多個電極組合中的另一個電極組 合對應的激活閾值的確定而停止到所述第一多個電極組合或所述第二多個電極組合中的 電極組合的電刺激的傳遞。34. 根據(jù)權利要求26所述的系統(tǒng)，其中所述刺激控制單元被配置為調(diào)整第一電刺激或 第二電刺激中的一個的電流的脈沖寬度和幅度。35. 根據(jù)權利要求26所述的系統(tǒng)，其中所述刺激控制單元被配置為如果對于第一電刺 激或第二電刺激中的一個的患者響應指示神經(jīng)的超大募集，則調(diào)整第一電刺激或第二電刺 激中的一個的電流的幅度。36.根據(jù)權利要求26所述的系統(tǒng)，其中所述至少一個傳感器包括兩個或更多個傳感器。
【文檔編號】A61N1/05GK105916549SQ201580004954
【公開日】2016年8月31日
【申請日】2015年1月20日
【發(fā)明人】J·A·藿佛, G·沙達蘭加尼, M-A·諾蘭特, V·夏卡, B·D·楚恩
【申請人】西蒙·弗雷澤大學