一種單硝酸異山梨酯注射液及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種單硝酸異山梨酯注射液，由單硝酸異山梨酯、氯化鈉、亞硫酸氫鈉、pH調(diào)節(jié)劑和注射用水組成。稱取處方量的單硝酸異山梨酯和亞硫酸氫鈉加入到適量的注射用水中，攪拌混合均勻，稱取處方量的氯化鈉加入到上述溶液中，攪拌溶解，用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH，用注射用水定容至總量；過(guò)濾，灌裝，121℃熱壓蒸汽滅菌15min，出箱，燈檢即得成品。本發(fā)明在制備過(guò)程中無(wú)泡沫的產(chǎn)生，避免了由于泡沫的出現(xiàn)引起可見(jiàn)異物和跳塞情況的發(fā)生，提高了產(chǎn)品的安全性和產(chǎn)品的收率。
【專利說(shuō)明】
-種單硝酸異山梨目旨注射液及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明設(shè)及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體設(shè)及一種單硝酸異山梨醋注射液及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 單硝酸異山梨醋（Isosorbide Mononihate)化學(xué)名稱為1，4:3,6-二脫水-〇-山梨 醇-5-單硝酸醋，是一種治療冠屯、病和屯、絞痛的藥物，由德國(guó)Boe虹inger Mannheim GmbH開 發(fā)并于1981年上市。
[0003] 單硝酸異山梨醋（ISMN)為二硝酸異山梨醋的主要生物活性代謝物，與其它有機(jī)硝 酸醋一樣，主要藥理作用是松弛血管平滑肌。ISMN釋放一氧化氮(NO)，N0與內(nèi)皮舒張因子相 同，激活鳥巧酸環(huán)化酶，使平滑肌細(xì)胞內(nèi)的環(huán)鳥巧酸(cGMP)增多，從而松弛血管平滑肌，使 外周動(dòng)脈和靜脈擴(kuò)張，對(duì)靜脈的擴(kuò)張作用更強(qiáng)。靜脈擴(kuò)張使血液滯留在外周，回屯、血量減 少，左室舒張末壓和肺毛細(xì)血管模嵌壓(前負(fù)荷)減低。動(dòng)脈擴(kuò)張使外周血管阻力、收縮期動(dòng) 脈壓和平均動(dòng)脈壓(后負(fù)荷)減低。冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張，使冠脈灌注量增加?？偟男?yīng)是使屯、肌耗 氧量減少，供氧量增多，屯、絞痛得W緩解。
[0004] 近來(lái)的研究表明，單硝酸異山梨醋的擴(kuò)冠作用在抗屯、絞痛，特別是抗屯、肌梗塞方 面具有重要的作用。運(yùn)是因?yàn)樵擃愃幬锏臄U(kuò)冠作用主要發(fā)生在粗大冠脈，正常情況下，粗大 冠脈對(duì)血流的阻力僅占總冠阻力的5%，其變化對(duì)冠脈流量無(wú)明顯影響。但當(dāng)冠狀動(dòng)脈硬化 致器質(zhì)性高度狹窄和疫李時(shí)，其阻力的比例明顯增加，是導(dǎo)致急性屯、肌梗塞的重要原因。故 此時(shí)粗大冠脈的擴(kuò)張是防止屯、肌梗塞的重要途徑。
[0005] 專利CN1663569A公開了一種屯、腦血管藥物的果糖注射液，由屯、腦血管藥物、果糖、 附加劑和水組成，其中屯、腦血管藥物可W選自單硝酸異山梨醋。
[0006] 專利CN1679537A公開了一種單硝酸異山梨醋氯化鋼注射液，其中每100ml注射液 中含有單硝酸異山梨醋15~30mg、氯化鋼850~930mg。制備工藝為將單硝酸異山梨醋和氯 化鋼溶解于注射用水中，加入活性炭加熱煮沸10分鐘后過(guò)濾，加注射用水至全量，滅菌灌裝 即得。
[0007] 專利CN101167717A公開了一種單硝酸異山梨醋注射液，由單硝酸異山梨醋、pH調(diào) 節(jié)劑、1，2-丙二醇和注射用水組成，pH為6.8~7.9，所述的pH調(diào)節(jié)劑Na也Kk-Na出P〇4。
[000引專利CN101637448A公開了一種單硝酸異山梨醋液體制劑的制備方法，將單硝酸異 山梨醋、穩(wěn)定劑和滲透壓調(diào)節(jié)劑溶于注射用水中，混勻后的溶液過(guò)濾即得，其中單硝酸異山 梨醋、滲透壓調(diào)節(jié)劑和穩(wěn)定劑的比例為(4~15)g:(9~26)g:(100:300)ml。
[0009]專利CN101708157A公開了一種單硝酸異山梨醋氯化鋼注射液，由單硝酸異山梨醋 10-40mg，氯化鋼450-1800mg、p的周節(jié)劑、注射用水組成的溶液灌裝滅菌制得，得到的注射液 溶液澄清度和不溶性微粒大大超標(biāo)，同時(shí)存在可見(jiàn)異物的問(wèn)題，滅菌前后雜質(zhì)明顯增加。 [0010]專利CN101816636A公開了一種單硝酸異山梨醋的凍干粉針劑的制備方法，采用山 梨醇作為支撐劑，用酸堿緩沖液調(diào)節(jié)溶液P冊(cè).5~7.5后分裝凍干。
[0011]專利CN103239416B公開了一種單硝酸異山梨醋的注射用組合物及其制備方法，所 述組合物由單硝酸異山梨醋、甘露醇、抑調(diào)節(jié)劑組成，單硝酸異山梨醋和甘露醇的質(zhì)量比為 1:0.5~1.5，抑調(diào)節(jié)劑為0.1mol/L氨氧化鋼水溶液。組合物通過(guò)下述方法制備得到:按處方 稱取甘露醇置容器中，加入90%處方量的注射用水，攬拌溶解，用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)溶液pH至 5.5~6.0后，加入處方量的單硝酸異山梨醋，攬拌溶解后，加入0.1 %的活性炭攬拌15分鐘 后脫碳，用0.22WI1的微孔濾膜過(guò)濾除菌，檢測(cè)中間體，灌裝，半加塞，于冷凍干燥機(jī)中凍干干 燥即得。
[0012] 但是在實(shí)際生產(chǎn)中發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，在藥液的灌裝過(guò)程中，藥液會(huì)產(chǎn)生大量的氣泡，氣 泡掛在灌針上不能夠及時(shí)消除，從而粘連到了瓶口，如果是采用西林瓶灌裝，會(huì)出現(xiàn)跳塞現(xiàn) 象，如果是采用安飯瓶灌裝，在高溫烙封的過(guò)程中會(huì)造成粘連的藥液炭化，引起可見(jiàn)異物不 合格的情況發(fā)生。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0013] 針對(duì)W上不足，本發(fā)明提供了一種單硝酸異山梨醋注射液，由單硝酸異山梨醋、氯 化鋼、亞硫酸氨鋼、抑調(diào)節(jié)劑和注射用水組成。
[0014] 所述的單硝酸異山梨醋注射液，單硝酸異山梨醋濃度為5.0~15.Omg/ml，優(yōu)選7.5 ~12.5mg/ml，進(jìn)一步優(yōu)選為 10.0 mg/ml。
[0015] 本發(fā)明提供的單硝酸異山梨醋注射液:氯化鋼為等滲調(diào)節(jié)劑，其加入為使所述注 射液呈等滲溶液。
[0016] 所述的單硝酸異山梨醋注射液，亞硫酸氨鋼濃度為0.8~1.2mg/ml，優(yōu)選l.Omg/ ml。
[0017] 所述的單硝酸異山梨醋注射液，抑調(diào)節(jié)劑選自鹽酸、醋酸、憐酸、構(gòu)祿酸或苯橫酸 中的一種或者是幾種，優(yōu)選構(gòu)祿酸。
[0018] 所述的單硝酸異山梨醋注射液的制備方法，包括W下步驟：
[0019] 稱取處方量的單硝酸異山梨醋和亞硫酸氨鋼加入到適量的注射用水中，攬拌混合 均勻，稱取處方量的氯化鋼加入到上述溶液中，攬拌溶解，用抑調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)抑，用注射用水 定容至總量;過(guò)濾，灌裝，12rC熱壓蒸汽滅菌15min，出箱，燈檢即得成品。
[0020] 所述單硝酸異山梨醋注射液的制備方法，抑調(diào)節(jié)范圍為4.2~4.8,優(yōu)先為4.5。
[0021] 本發(fā)明所述的上述單硝酸異山梨醋注射液具有W下優(yōu)點(diǎn)：
[0022] 在制備過(guò)程中無(wú)泡沫的產(chǎn)生，避免了由于泡沫的出現(xiàn)引起可見(jiàn)異物和跳塞情況的 發(fā)生，提高了產(chǎn)品的安全性和產(chǎn)品的收率，同時(shí)本發(fā)明制劑質(zhì)量穩(wěn)定，各項(xiàng)指標(biāo)均符合要 求。
【具體實(shí)施方式】
[0023] W下實(shí)施例進(jìn)一步描述本發(fā)明的制備過(guò)程和有益效果，實(shí)施例僅用于例證的目 的，不限制本發(fā)明的范圍，同時(shí)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明所做的顯而易見(jiàn)的改變和 修飾也包含在本發(fā)明范圍之內(nèi)。
[0024] 實(shí)施例1 [002引 1)處方
[0026]
[0027] ~2)制備方法:
[0028] 稱取處方量的單硝酸異山梨醋和亞硫酸氨鋼加入到適量的注射用水中，攬拌混合 均勻，稱取處方量的氯化鋼加入到上述溶液中，攬拌溶解，用抑調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)抑，pH調(diào)節(jié)完畢， 用注射用水定容至總量;過(guò)濾，灌裝，12rC熱壓蒸汽滅菌15min，出箱，燈檢即得成品。
[0029] 實(shí)施例2
[0030] 1)處方
[0031]
[0032] 2)制備方法:同實(shí)施例1
[0033] 實(shí)施例3
[0034] 1)處方
[0035]
[0036] 2)制備方法:同實(shí)施例1
[0037] 實(shí)施例4 [003引 1)處方
[0039]
[0040] 2)制備方法:同實(shí)施例1
[0041] 實(shí)施例5
[0042] 1)處方
[0043] _
[0044] 2)制備方法:同實(shí)施例1
[0045] 對(duì)比實(shí)施例1
[0046] 1)處方
[0047]
[0049] 2)制備方法：
[0050] 稱取處方量的單硝酸異山梨醋加入到適量的注射用水中，攬拌溶解，稱取處方量 的氯化鋼加入到上述溶液中，攬拌溶解，用抑調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH，抑調(diào)節(jié)完畢，用注射用水定容 至總量;過(guò)濾，灌裝，12rC熱壓蒸汽滅菌15min，出箱，燈檢即得成品。
[0化1] 對(duì)比實(shí)施例2 [0化2] 1)處方
[0化3]
[0054] 2)制備方法：
[0055] 稱取處方量的單硝酸異山梨醋和亞硫酸氨鋼加入到適量的注射用水中，攬拌混合 均勻，稱取處方量的氯化鋼加入到上述溶液中，攬拌溶解，用抑調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)抑，pH調(diào)節(jié)完畢， 用注射用水定容至總量;過(guò)濾，灌裝，12rC熱壓蒸汽滅菌15min，出箱，燈檢即得成品。
[0化6] 對(duì)比實(shí)施例3
[0化7] 1)處方
[0化引

[0化9] 2)制備方法：
[0060] 稱取處方量的單硝酸異山梨醋加入到70%的注射用水中，攬拌混合均勻，稱取處 方量的1，2-丙二醇，適量的化H2P04-化2HP04緩沖液加入到上述溶液中，攬拌溶解，補(bǔ)加注 射用水至適量，加入0.1%的針用活性碳，攬拌吸附10~20分鐘，脫碳過(guò)濾，用注射用水定容 至總量，控制值pH在7.4;過(guò)濾，灌裝，121°C熱壓蒸汽滅菌15min，出箱，燈檢即得成品。
[0061] 對(duì)比實(shí)施例4
[006^ 1)處方
[0063]
[0064] 2)制備方法：
[0065] a.稱取處方量的單硝酸異山梨醋將溶解于適量注射用水中，水溫50°C，再加入處 方量的氯化鋼攬拌至充分溶解，加入處方量的丙二醇，攬拌均勻，用構(gòu)祿酸與氨氧化鋼調(diào)節(jié) 溶液I的抑值至7.0;
[0066] b.將上述溶液溫度降低至40°C，用0.22皿孔徑濾器進(jìn)行過(guò)濾，然后用截留分子量 為10000道爾頓的超濾超濾，超濾完畢，用注射用水將濾液補(bǔ)足至全量，再用0.22WI1孔徑濾 器進(jìn)行過(guò)濾，得到濾液，再將濾液用0.22WI1濾器過(guò)濾，得到濾液。
[0067] C.檢測(cè)中間產(chǎn)品，中間產(chǎn)品合格后，灌裝，12rC熱壓蒸汽滅菌15min，出箱，燈檢即 得成品。
[006引對(duì)比實(shí)施例5
[0069] 1)處方
[0070]
[0071] 2)制備方法：
[0072] 稱取處方量的山梨醇加入到適量的注射用中，攬拌使之完全溶解，加入活性炭，常 溫吸附30min，過(guò)濾除炭，室溫下加入處方量的單硝酸異山梨醋，再加入PH6.5的憐酸鹽緩沖 液適量，控制最終抑為6.5，加注射用水至全量得中間體溶液，0.2化m無(wú)菌微孔濾膜過(guò)濾除 菌，灌裝，12rC熱壓蒸汽滅菌15min，出箱，燈檢即得成品。
[0073] 對(duì)比實(shí)施例6
[0074] 1)處方
[0075]
[0077] 2)制備方法：
[0078] 稱取處方量甘露醇置容器中，加入90 %處方量的注射用水，攬拌溶解，用抑調(diào)節(jié)劑 調(diào)節(jié)溶液抑至5.5~6.0后，加入處方量的單硝酸異山梨醋，攬拌溶解后，加入0.1 %的活性 炭攬拌15分鐘后脫碳，用0.22WI1的微孔濾膜過(guò)濾除菌，檢測(cè)中間體，用0.22um無(wú)菌微孔濾膜 過(guò)濾除菌，灌裝，12rC熱壓蒸汽滅菌15min，出箱，燈檢即得成品。
[00巧]對(duì)比實(shí)施例7 [0080] 1)處方
[0081 ]_
[0082] 2)制備方法:同實(shí)施例1
[0083] 對(duì)比實(shí)施例8
[0084] 1)處方
[0085]
[0086] 2)制備方法：同實(shí)施例1
[0087] 驗(yàn)證實(shí)施例
[008引（1)產(chǎn)品收率對(duì)比
[0089] 對(duì)實(shí)施例1~5和對(duì)比實(shí)施1~8例所制得的制劑終產(chǎn)品收率進(jìn)行匯總，其結(jié)果見(jiàn)表 1〇
[0090] 表1實(shí)施例1~5和對(duì)比實(shí)施例1~8終產(chǎn)品收率對(duì)比
[0091]
[0093] 由試驗(yàn)考察結(jié)果可知：實(shí)施例1~5制得的制劑收率要明顯優(yōu)于對(duì)比實(shí)施例1和對(duì) 比實(shí)施例3~7,而在處方中將其pH值調(diào)節(jié)在本發(fā)明之外和亞硫酸鋼過(guò)量對(duì)其收率沒(méi)有影 響。
[0094] (2)長(zhǎng)期試驗(yàn)
[009引將實(shí)施例1~5和對(duì)比實(shí)施例2、8所制得的制劑放入25°C、畑60%恒溫恒濕箱中，分 別于0、6、12月取樣，考察其外觀性狀，可見(jiàn)異物，pH、有關(guān)物質(zhì)和含量的變化情況，結(jié)果見(jiàn)表 2。
[0096]表2長(zhǎng)期試驗(yàn)考察結(jié)果
[0097]
[0099]由試驗(yàn)考察結(jié)果可知:本發(fā)明實(shí)施例1~5所制得制劑各項(xiàng)指標(biāo)均符合規(guī)定，而對(duì) 比實(shí)施例2、8所制得制劑隨著放置時(shí)間的延長(zhǎng)其有關(guān)物質(zhì)變大，其含量降低，綜合考慮，本 發(fā)明收率高，安全性好，質(zhì)量穩(wěn)定，值得在生產(chǎn)中推廣。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種單硝酸異山梨酯注射液，其特征在于，由單硝酸異山梨酯、氯化鈉、亞硫酸氫鈉、 PH調(diào)節(jié)劑和注射用水組成。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的單硝酸異山梨酯注射液，其特征在于，單硝酸異山梨酯濃度為 5·O~15·Omg/ml〇3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的單硝酸異山梨酯注射液，其特征在于，單硝酸異山梨酯濃度為 7·5~12·5mg/ml〇4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的單硝酸異山梨酯注射液，其特征在于，單硝酸異山梨酯濃度為 10·Omg/ml〇5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的單硝酸異山梨酯注射液，其特征在于，亞硫酸氫鈉濃度為0.8 ~1·2mg/ml〇6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的單硝酸異山梨酯注射液，其特征在于，亞硫酸氫鈉濃度為 1·Omg/ml〇7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的單硝酸異山梨酯注射液，其特征在于，pH調(diào)節(jié)劑選自鹽酸、醋 酸、磷酸、枸櫞酸、苯磺酸中的一種或幾種。8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的單硝酸異山梨酯注射液，其特征在于，pH調(diào)節(jié)劑為枸櫞酸。9. 一種如權(quán)利要求1所述單硝酸異山梨酯注射液的制備方法，其特征在于，包括以下步 驟： 稱取處方量的單硝酸異山梨酯和亞硫酸氫鈉加入到適量的注射用水中，攪拌混合均 勻，稱取處方量的氯化鈉加入到上述溶液中，攪拌溶解，用PH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH，用注射用水定 容至總量;過(guò)濾，灌裝，121°C熱壓蒸汽滅菌15min，出箱，燈檢即得成品。10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的單硝酸異山梨酯注射液的制備方法，其特征在于，pH調(diào)節(jié)范 圍為4.2~4.8,優(yōu)選4.5。
【文檔編號(hào)】A61K47/02GK105919930SQ201610408864
【公開日】2016年9月7日
【申請(qǐng)日】2016年6月10日
【發(fā)明人】張則平, 張貴民, 董其松
【申請(qǐng)人】山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司