注射用水溶性維生素與脂溶性維生素ii的藥物組合的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及注射用水溶性維生素與脂溶性維生素II的藥物組合。具體地，本發(fā)明涉及注射用水溶性維生素與注射用脂溶性維生素II的藥物組合包裝，其包括：藥盒、置于該藥盒內(nèi)并使用玻璃瓶密封包裝的注射用水溶性維生素冷凍干燥粉針劑組合物、和置于該藥盒內(nèi)并使用玻璃瓶密封包裝的注射用脂溶性維生素II冷凍干燥粉針劑組合物。本發(fā)明還涉及所述藥物組合包裝的制備方法。本發(fā)明提供的藥物組合包裝具有如說明書所述優(yōu)異效果。
【專利說明】
注射用水溶性維生素與脂溶性維生素 Μ的藥物組合
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于制藥工程技術(shù)領(lǐng)域，具體地說，設(shè)及一種注射用水溶性維生素與注射 用脂溶性維生素的粉針劑藥物組合W及其制法，特別是設(shè)及一種注射用水溶性維生素與注 射用脂溶性維生素 II的粉針劑藥物組合W及其制法。特別地，所述注射用水溶性維生素與 注射用脂溶性維生素 II是W-種藥物組合包裝的形式提供的。
【背景技術(shù)】
[0002] 維生素是人和動物為維持正常的生理功能而必需的一類微量有機(jī)物質(zhì)，在人體生 長、代謝、發(fā)育過程中發(fā)揮著重要的作用，人和動物缺乏維生素時不能正常生長，并發(fā)生特 異性病變，即所謂維生素缺乏癥。
[0003] 維生素又名維他命，通俗來講，即維持生命的物質(zhì)，是維持人體生命活動必須的一 類有機(jī)物質(zhì)，也是保持人體健康的重要活性物質(zhì)。維生素在體內(nèi)的含量很少，但不可或缺。 各種維生素的化學(xué)結(jié)構(gòu)W及性質(zhì)雖然不同，但它們卻有著W下共同點：①維生素均W維生 素原(維生素前體）的形式存在于食物中。②維生素不是構(gòu)成機(jī)體組織和細(xì)胞的組成成分， 它也不會產(chǎn)生能量，它的作用主要是參與機(jī)體代謝的調(diào)節(jié)。③大多數(shù)的維生素，機(jī)體不能合 成或合成量不足，不能滿足機(jī)體的需要，必須經(jīng)常通過食物中獲得。④人體對維生素的需要 量很小，日需要量常W毫克(mg)或微克(yg)計算，但一旦缺乏就會引發(fā)相應(yīng)的維生素缺乏 癥，對人體健康造成損害。維生素與碳水化合物、脂肪和蛋白質(zhì)3大物質(zhì)不同，在天然食物中 僅占極少比例，但又為人體所必需。有些維生素如B6和K等能由動物腸道內(nèi)的細(xì)菌合成，合 成量可滿足動物的需要。動物細(xì)胞可將色氨酸轉(zhuǎn)變成煙酸(一種站矣維生素），但生成量不敷 需要;維生素邱余靈長類(包括人類)及豚鼠 W外，其他動物都可W自身合成。植物和多數(shù)微 生物都能自己合成維生素，不必由體外供給。許多維生素是輔基或輔酶的組成部分。
[0004] 維生素是人和動物營養(yǎng)、生長所必需的某些少量有機(jī)化合物，對機(jī)體的新陳代謝、 生長、發(fā)育、健康有極重要作用。如果長期缺乏某種維生素，就會引起生理機(jī)能障礙而發(fā)生 某種疾病。
[0005] 維生素是人體代謝中必不可少的有機(jī)化合物。人體猶如一座極為復(fù)雜的化工廠， 不斷地進(jìn)行著各種生化反應(yīng)。其反應(yīng)與酶的催化作用有密切關(guān)系。酶要產(chǎn)生活性，必須有輔 酶參加。已知許多維生素是酶的輔酶或者是輔酶的組成分子。因此，維生素是維持和調(diào)節(jié)機(jī) 體正常代謝的重要物質(zhì)?？蒞認(rèn)為，最好的維生素是生物活性物質(zhì)"的形式，存在于人體 組織中。
[0006] 維生素的發(fā)現(xiàn)是20世紀(jì)的偉大發(fā)現(xiàn)之一。1897年，艾克曼(化ristlan Eljkman)在 爪哇發(fā)現(xiàn)只吃精磨的白米即可患腳氣病，未經(jīng)娠磨的糖米能治療運種病。并發(fā)現(xiàn)可治腳氣 病的物質(zhì)能用水或酒精提取，當(dāng)時稱運種物質(zhì)為"水溶性護(hù)。1906年證明食物中含有除蛋白 質(zhì)、脂類、碳水化合物、無機(jī)鹽和水W外的"輔助因素"，其量很小，但為動物生長所必需。 1911年卡西米爾·馮克化azimlerz化nk)鑒定出在糖米中能對抗腳氣病的物質(zhì)是胺類(一 類含氮的化合物），它是維持生命所必需的，所W建議命名為"Vltamlne"。即Vital(生命的） amine(胺），中文意思為"生命胺"。W后陸續(xù)發(fā)現(xiàn)許多維生素，它們的化學(xué)性質(zhì)不同，生理功 能不同，也發(fā)現(xiàn)許多維生素根本不含胺，不含氮，但豐克的命名延續(xù)使用下來了，只是將最 后字母"e"去掉。最初發(fā)現(xiàn)的維生素 B后來證實為維生素 B復(fù)合體，經(jīng)提純分離發(fā)現(xiàn)，是幾種 物質(zhì)，只是性質(zhì)和在食品中的分布類似，且多數(shù)為輔酶。有的供給量須彼此平衡，如維生素 B1、B2和PP，否則可影響生理作用。維生素 B復(fù)合體包括:泛酸、煙酸、生物素、葉酸、維生素 B1 (硫胺素）、維生素 B2(核黃素）、化唉醇(維生素 B6)和氯鉆胺(維生素 B12)。有人也將膽堿、肌 醇、對氨基苯酸(對氨基苯甲酸）、肉毒堿、硫辛酸包括在B復(fù)合體內(nèi)。
[0007] 維生素是一個大家族，目前已知就有二十多種，人們按其溶解性的不同，把維生素 分為水溶性維生素和脂溶性維生素兩大類。脂溶性維生素包括A、D、E、K四種，水溶性維生素 包括B族維生素(81、82、86、812等)及維生素(：。
[0008] 例如，現(xiàn)有臨床上使用的注射用脂溶性維生素 I粉針劑，其典型的配比為(例如1瓶 量或半瓶量）：310~41扣g維生素 A、4.5~6.化g維生素 D2、2.9~3.5mg維生素 E、90~12化g 維生素 K1;或者其典型的配比為(例如2瓶量或1瓶量）：69化g維生素 A、10yg維生素 D2、6.4mg 維生素 E、2(K)yg維生素 K1。
[0009] 還例如，現(xiàn)有臨床上使用的注射用脂溶性維生素 II粉針劑，其典型的配比為(例如 1瓶量或半瓶量）：445~59扣g維生素 A、2.25~3. OOyg維生素 D2、4.1~5. Omg維生素 E、67.5 ~90.0 yg維生素 K1;或者其典型的配比為(例如1瓶量或半瓶量）：49扣g維生素 A、2.扣g維生 素 D2、4.55mg維生素 E、75yg維生素 K1;或者其典型的配比為(例如2瓶量或1瓶量）：99化g維 生素 A、化g維生素 D2、9. Img維生素 E、15化g維生素 K1。
[0010] 胃腸外營養(yǎng)(Parenteral nutrition,PN)廣泛用于多種疾病的治療和手術(shù)期病人 的營養(yǎng)支持，維生素作為新陳代謝的重要輔助因子，是胃腸外營養(yǎng)的主要成分。臨床主要用 于由于手術(shù)、大面積燒傷、骨折及其他外傷、嚴(yán)重性感染癥W及昏迷狀態(tài)等原因不能進(jìn)食， 需經(jīng)胃腸外攝取營養(yǎng)的患者。
[0011] 維生素 A，維生素 D2,維生素 E，維生素 K1是機(jī)體維持正常代謝和機(jī)能所必需的脂溶 性維生素。維生素 A為促進(jìn)生長的必要成分，保持視網(wǎng)膜的視覺作用，有維持正常細(xì)胞膜穩(wěn) 定的作用，缺乏后將導(dǎo)致身體停止生長、夜盲、眼球干燥及角膜軟化。維生素 D2可形成骨組 織，增加巧及憐的吸收，缺乏后形成骨軟化癥。維生素 E有細(xì)胞內(nèi)的抗氧化作用，為氧自由基 清除劑，缺乏后使紅細(xì)胞膜破壞而溶血，骨骼肌與屯、肌變性。維生素 K1能形成凝血酶原，維 持血液凝固功能正常，缺乏后造成凝血酶原缺乏性出血。
[0012] 目前已上市的脂溶性維生素制劑為上述四種脂溶性維生素的注射液或凍干制劑。 由于水溶性差此制劑在臨床上使用時必須將其加入到脂肪乳輸液瓶中應(yīng)用，所W患者順應(yīng) 性較差;且其在臨床上常與水溶性維生素注射液共用，而水溶性維生素注射液為無菌水溶 液，與脂溶性維生素配伍時，也需加入脂肪乳后進(jìn)行靜脈滴注，因此臨床使用較不方便。
[0013] 現(xiàn)有技術(shù)中為解決脂溶性維生素的溶解性問題，通常會加入較大量的吐溫，例如 吐溫80和/或吐溫20,例如處方中吐溫的量是維生素 E的量的5倍W上甚至達(dá)10倍W上。 CN1903207A通過適當(dāng)?shù)丶尤刖凵嚼娲?0和甘露醇來解決上述脂溶性維生素制劑不溶于水 的問題，但試驗表明其用水復(fù)溶后溶液澄明度并不理想（可見異物和不溶性微粒檢測不合 格）dCN101366712B則通過同時加入吐溫80、吐溫20、乙醇、甘氨酸、鹽酸半脫氨酸、亞硫酸氨 鋼、EDTA-2化、甘露醇等增溶劑來解決運一問題，其加入的輔料種類明顯太多，運不但增加 了制劑成本，而且使質(zhì)量控制變得更加困難，各組分之間的相互作用也難w完全掌控;并 且，加入的輔料種類越多引起未知不良反應(yīng)的機(jī)會也就越多（如吐溫-20具有一定的溶血 性），患者長期使用運些增溶劑或助溶劑，可引起一系列的不良反應(yīng)如過敏、腎毒性、神經(jīng)毒 性、屯、血管毒性等;所W運也不是一個好的選擇。
[0014] 此外，由于臨床上通常將水溶性維生素和脂溶性維生素一起使用，因此臨床上可 W將水溶性維生素和脂溶性維生素兩種制劑包裝在同一藥盒中成為藥物組合包裝制劑形 式。
[0015] 因此，本領(lǐng)域仍然期待有新的方法制備具有優(yōu)異性能例如具有優(yōu)良溶解性能的注 射用脂溶性維生素 II粉針劑組合物W及它們的藥物組合包裝制劑形式，并且特別期待運些 粉針劑組合物中具有少量的吐溫添加量。特別是期待有新的注射用水溶性維生素與注射用 脂溶性維生素 II藥物組合包裝的形式。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0016] 本發(fā)明目的在于提供一種具有優(yōu)異性能例如具有優(yōu)良溶解性能的注射用脂溶性 維生素 II粉針劑組合物及其藥物組合包裝例如注射用水溶性維生素與注射用脂溶性維生 素 II藥物組合包裝，并且特別期待運些脂溶性維生素粉針劑組合物中具有少量的吐溫添加 量。本發(fā)明人出人意料地發(fā)現(xiàn)，當(dāng)使用組合的可注射用糖類為輔料時，顯著地降低脂溶性維 生素粉針組合物中的吐溫量，亦能獲得性能優(yōu)異的粉針組合物。本發(fā)明基于此發(fā)現(xiàn)而得W 完成。
[0017] 為此，本發(fā)明第一方面提供了注射用脂溶性維生素 II冷凍干燥粉針劑的組合物， 其中包含W下重量配比的組分：
[001引 445~59化邑維生素 A、
[0019] 2.25~3.004旨維生素02、
[0020] 4.1~5.〇111旨維生素6、
[0021] 67.5~90.〇4邑維生素1(1。
[0022] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實施方案的組合物，其中還包括吐溫80。在一個實施方 案中，維生素 E與吐溫80的重量比為1:0.2~2,例如重量比為1:0.5~1.5,例如重量比為1: 0.5~1·0〇
[0023] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實施方案的組合物，其中還包括乳糖和麥芽糖。在一個 實施方案中，乳糖和麥芽糖的重量比為1:0.2~1，例如重量比為1:0.2~0.8,例如重量比為 1:0.2~0.5。在一個實施方案中，維生素 E與乳糖的重量比為1:10~50,例如重量比為1:15 ~30,例如重量比為1:15~20。已經(jīng)出人意料地發(fā)現(xiàn)，當(dāng)使用本發(fā)明組合的糖時，大大降低 組合物中吐溫80的量，可W獲得具有優(yōu)異性能的凍干粉針組合物。
[0024] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實施方案的組合物，其中包含W下重量配比的組分：
[0025] 445 ~59^g 維生素 A、
[00%] 2.25~3.004旨維生素02、
[0027] 4.1~5.〇111旨維生素6、
[002引 67.5~90.04邑維生素1(1、
[0029] 吐溫80,其中維生素 E與吐溫80的重量比為1:0.2~2,例如重量比為1:0.5~1.5， 例如重量比為1:0.5~1.0、
[0030] 乳糖，其中維生素 E與乳糖的重量比為1:10~50,例如重量比為1:15~30,例如重 量比為1:15~20、
[003。 麥芽糖，其中乳糖和麥芽糖的重量比為1:0.2~1，例如重量比為1:0.2~0.8，例如 重量比為1:0.2~0.5。
[0032] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實施方案的組合物，其在制備過程中還添加乙醇。在一 個實施方案中，所述乙醇是95%乙醇。在一個實施方案中，維生素 E與乙醇的重量比為1:3~ 6,例如重量比為1:4~5。在一個實施方案中，所述乙醇在粉針劑組合物制備的冷凍干燥過 程中被除去。
[0033] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實施方案的組合物，其在制備過程中還添加注射用水。 在一個實施方案中，注射用水與維生素 A的比為1ml :445~59化g。在一個實施方案中，所述 注射用水在粉針劑組合物制備的冷凍干燥過程中基本上被除去。
[0034] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實施方案的組合物，其在制備過程中還添加酸堿調(diào)節(jié) 劑。在一個實施方案中，所述酸堿調(diào)節(jié)劑選自1M鹽酸溶液或者1M氨氧化鋼溶液。
[0035] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實施方案的組合物，其中還包括酸堿調(diào)節(jié)劑。在一個實 施方案中，所述的酸堿調(diào)節(jié)劑選自氨氧化鋼、氨氧化鐘、憐酸二氨鋼、憐酸氨二鋼、憐酸二氨 鐘、憐酸氨二鐘、鹽酸、憐酸、硝酸、硫酸、或其組合。在一個實施方案中，所述的酸堿調(diào)節(jié)劑 是鹽酸溶液或者氨氧化鋼溶液，例如1M鹽酸溶液或者1M氨氧化鋼溶液。
[0036] 眾所周知，經(jīng)低溫冷凍-真空干燥而獲得的冷凍干燥粉針劑(通常簡稱為凍干粉針 劑或凍干粉針），其是首先將各物料用溶劑溶解(通常而言是用水溶解），配制成一溶液，然 后使該溶液進(jìn)行低溫冷凍，再進(jìn)行抽真空、升華、干燥而獲得的一種基本無水(通常而言水 含量低于8%，特別是通常低于7%，特別是通常低于5%)的粉末狀物或塊狀物。因此，該固 體凍干物的酸堿度通常通過配制過程調(diào)節(jié)溶液的pH值來控制;或者可W通過處方調(diào)整W使 獲得的固體凍干物在規(guī)定的溶解/稀釋程度下控制該溶解/稀釋液的pH值來控制(此稱為控 制固體凍干物的酸堿度）；后一方式通常更為普遍使用，例如藥典中所載的諸多凍干粉針劑 均W此方式控制制品的酸堿度，而運種方式控制產(chǎn)品的酸堿度通常可W不具體規(guī)定酸堿調(diào) 節(jié)劑的處方量，而僅規(guī)定終產(chǎn)品的酸堿度即可。同樣適用于本發(fā)明的是，根據(jù)本發(fā)明第一方 面任一實施方案所述的凍干粉針劑組合物，其中所述任選的酸堿調(diào)節(jié)劑的量是，使在冷凍 干燥之前的藥液的pH值在6.0~8.0范圍內(nèi)的量，例如該溶液的pH值在6.5~7.5范圍內(nèi)的 量，例如該溶液的抑值在6.8~7.2范圍內(nèi)的量。
[0037] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實施方案的組合物，其由西林瓶密封包裝。
[0038] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實施方案的組合物，其中水分含量低于10%，優(yōu)選低于 8%，優(yōu)選低于7%，更優(yōu)選低于5%。
[0039] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實施方案的組合物，其中包含W下重量配比的組分：
[0040] 460 ~550yg 維生素 A、
[0041 ] 2.25~2.754旨維生素02、
[0042] 4.2~4.8111旨維生素6、
[0043] 70 ~85yg 維生素 K1、
[0044] 吐溫80,其中維生素 E與吐溫80的重量比為1:0.5~1.0、
[0045] 乳糖，其中維生素 E與乳糖的重量比為1:15~20、
[0046] 麥芽糖，其中乳糖和麥芽糖的重量比為1:0.2~0.5。
[0047] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實施方案的組合物，其中包含W下重量配比的組分：
[004引 480~510yg維生素 A、
[0049] 2.3~2.化旨維生素02、
[0化0] 4.4~4.7111旨維生素6、
[0化1] 70~80yg維生素 K1、
[0化2] 吐溫80,其中維生素 E與吐溫80的重量比為1:0.5~1.0、
[0053] 乳糖，其中維生素 E與乳糖的重量比為1:15~20、
[0054] 麥芽糖，其中乳糖和麥芽糖的重量比為1:0.2~0.5。
[0055] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實施方案的組合物，其中包含W下重量配比的組分：
[0化6] 495yg維生素 A、
[0化7] 2.5yg維生素 D2、
[0化引 4.55mg維生素 E、
[0化9] 754旨維生素1(1、
[0060] 吐溫80,其中維生素 E與吐溫80的重量比為1:0.5~1.0、
[0061] 乳糖，其中維生素 E與乳糖的重量比為1:15~20、
[0062] 麥芽糖，其中乳糖和麥芽糖的重量比為1:0.2~0.5。
[0063] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實施方案的組合物，其中所述維生素 A選自維生素 A或維 生素 A棟桐酸醋。在使用維生素 A棟桐酸醋其投料量折算成維生素 A計。
[0064] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實施方案的組合物，其基本上是照如下方法制備得到 的：
[0065] (1)將處方量的維生素 A、維生素 E、維生素 K1和吐溫80混合均勻；
[0066] (2)用乙醇溶解維生素 D2,將已溶解的維生素 D2加入到步驟（1)所得溶液中，攬拌 均勻，在5~10°C溫度下靜置；
[0067] (3)用80%注射用水溶解乳糖和麥芽糖，將該糖液緩慢加入到步驟(2)所得溶液 中，攬拌至澄清，在2~8°C溫度下靜置4小時；
[0068] (4)向步驟(3)所得藥液中加入0.1%藥用炭，吸附30min，脫炭過濾，用酸堿調(diào)節(jié)劑 調(diào)節(jié)溶液的pH值6.8~7.2，加注射用水定容，經(jīng)0.22皿聚四氣乙締濾忍過濾除菌；
[0069] (5)將藥液分裝到玻璃瓶中，置冷凍干燥機(jī)中進(jìn)行冷凍干燥，密塞，即得。
[0070] 進(jìn)一步地，本發(fā)明第二方面提供了制備注射用脂溶性維生素 II冷凍干燥粉針劑的 組合物例如本發(fā)明第一方面任一實施方案所述的注射用脂溶性維生素 II冷凍干燥粉針劑 的組合物的方法，所述組合物包含W下重量配比的組分：
[0071] 445 ~59^g 維生素 A、
[0072] 2.25~3.004旨維生素02、
[0073] 4.1~5.〇111旨維生素6、
[0074] 67.5~90.〇4邑維生素1(1、
[0075] 吐溫80,其中維生素 E與吐溫80的重量比為1:0.2~2,例如重量比為1:0.5~1.5， 例如重量比為1:0.5~1.0、
[0076] 乳糖，其中維生素 E與乳糖的重量比為1:10~50,例如重量比為1:15~30,例如重 量比為1:15~20、
[0077] 麥芽糖，其中乳糖和麥芽糖的重量比為1:0.2~1，例如重量比為1:0.2~0.8，例如 重量比為1:0.2~0.5;
[0078] 該方法包括W下步驟：
[0079] (1)將處方量的維生素 A、維生素 E、維生素 K1和吐溫80混合均勻；
[0080] (2)用乙醇溶解維生素 D2,將已溶解的維生素 D2加入到步驟（1)所得溶液中，攬拌 均勻，在5~10°C溫度下靜置；
[0081] (3)用80%注射用水溶解乳糖和麥芽糖，將該糖液緩慢加入到步驟(2)所得溶液 中，攬拌至澄清，在2~8°C溫度下靜置4小時；
[0082] (4)向步驟(3)所得藥液中加入0.1%藥用炭，吸附30min，脫炭過濾，用酸堿調(diào)節(jié)劑 調(diào)節(jié)溶液的pH值6.8~7.2，加注射用水定容，經(jīng)0.22皿聚四氣乙締濾忍過濾除菌；
[0083] (5)將藥液分裝到玻璃瓶中，置冷凍干燥機(jī)中進(jìn)行冷凍干燥，密塞，即得。
[0084] 根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實施方案的方法，其中所述組合物中包含W下重量配比 的組分：
[00化]445~59^g維生素 A、
[0086] 2.25~3.004旨維生素02、
[0087] 4.1~5.〇111旨維生素6、
[008引 67.5~90.04邑維生素1(1、
[0089] 吐溫80,其中維生素 E與吐溫80的重量比為1:0.2~2,例如重量比為1:0.5~1.5， 例如重量比為1:0.5~1.0、
[0090] 乳糖，其中維生素 E與乳糖的重量比為1:10~50,例如重量比為1:15~30,例如重 量比為1:15~20、
[00W]麥芽糖，其中乳糖和麥芽糖的重量比為1:0.2~1，例如重量比為1:0.2~0.8，例如 重量比為1:0.2~0.5。
[0092] 根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實施方案的方法，所述乙醇是95%乙醇。在一個實施方 案中，維生素 E與乙醇的重量比為1:3~6,例如重量比為1:4~5。在一個實施方案中，所述乙 醇在粉針劑組合物制備的冷凍干燥過程中被除去。
[0093] 根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實施方案的方法，注射用水與維生素 A的比為lml:445~ 59扣g。在一個實施方案中，所述注射用水在粉針劑組合物制備的冷凍干燥過程中基本上被 除去。
[0094] 根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實施方案的方法，所述的酸堿調(diào)節(jié)劑選自氨氧化鋼、氨 氧化鐘、憐酸二氨鋼、憐酸氨二鋼、憐酸二氨鐘、憐酸氨二鐘、鹽酸、憐酸、硝酸、硫酸、或其組 合。在一個實施方案中，所述的酸堿調(diào)節(jié)劑是鹽酸溶液或者氨氧化鋼溶液，例如1M鹽酸溶液 或者1M氨氧化鋼溶液。
[00M]眾所周知，經(jīng)低溫冷凍-真空干燥而獲得的冷凍干燥粉針劑(通常簡稱為凍干粉針 劑或凍干粉針），其是首先將各物料用溶劑溶解(通常而言是用水溶解），配制成一溶液，然 后使該溶液進(jìn)行低溫冷凍，再進(jìn)行抽真空、升華、干燥而獲得的一種基本無水(通常而言水 含量低于8%，特別是通常低于7%，特別是通常低于5%)的粉末狀物或塊狀物。因此，該固 體凍干物的酸堿度通常通過配制過程調(diào)節(jié)溶液的pH值來控制;或者可W通過處方調(diào)整W使 獲得的固體凍干物在規(guī)定的溶解/稀釋程度下控制該溶解/稀釋液的pH值來控制(此稱為控 制固體凍干物的酸堿度）；后一方式通常更為普遍使用，例如藥典中所載的諸多凍干粉針劑 均W此方式控制制品的酸堿度，而運種方式控制產(chǎn)品的酸堿度通常可W不具體規(guī)定酸堿調(diào) 節(jié)劑的處方量，而僅規(guī)定終產(chǎn)品的酸堿度即可。同樣適用于本發(fā)明的是，根據(jù)本發(fā)明第一方 面任一實施方案所述的凍干粉針劑組合物，其中所述任選的酸堿調(diào)節(jié)劑的量是，使在冷凍 干燥之前的藥液的pH值在6.0~8.0范圍內(nèi)的量，例如該溶液的pH值在6.5~7.5范圍內(nèi)的 量，例如該溶液的抑值在6.8~7.2范圍內(nèi)的量。
[0096] 根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實施方案的方法，其所制得的組合物由西林瓶密封包 裝。
[0097] 根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實施方案的方法，其所制得的組合物中水分含量低于 10%，優(yōu)選低于8%，優(yōu)選低于7%，更優(yōu)選低于5%。
[0098] 根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實施方案的方法，其所制得的組合物中包含W下重量配 比的組分：
[0099] 460 ~550yg 維生素 A、
[0100] 2.25~2.754旨維生素02、
[0101] 4.2~4.8111旨維生素6、
[0102] 70 ~85yg 維生素 K1、
[0103 ] 吐溫80，其中維生素 E與吐溫80的重量比為1:0.5~1.0、
[0104]乳糖，其中維生素 E與乳糖的重量比為1:15~20、
[01化]麥芽糖，其中乳糖和麥芽糖的重量比為1:0.2~0.5。
[0106] 根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實施方案的方法，其所制得的組合物中包含W下重量配 比的組分：
[0107] 480 ~510yg 維生素 A、
[010引 2.3~2.化邑維生素02、
[0109] 4.4~4.7111旨維生素6、
[0110] 70 ~80yg 維生素 K1、
[0111] 吐溫80，其中維生素 E與吐溫80的重量比為1:0.5~1.0、
[0112] 乳糖，其中維生素 E與乳糖的重量比為1:15~20、
[0113] 麥芽糖，其中乳糖和麥芽糖的重量比為1:0.2~0.5。
[0114] 根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實施方案的方法，其所制得的組合物中包含W下重量配 比的組分：
[0115] 495yg 維生素 A、
[0116] 2.5yg 維生素 D2、
[0117] 4.55mg 維生素 E、
[011引 75yg維生素 K1、
[0119] 吐溫80，其中維生素 E與吐溫80的重量比為1:0.5~1.0、
[0120] 乳糖，其中維生素 E與乳糖的重量比為1:15~20、
[0121] 麥芽糖，其中乳糖和麥芽糖的重量比為1:0.2~0.5。
[0122] 根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實施方案的方法，其中所述維生素 A選自維生素 A或維生 素 A棟桐酸醋。在使用維生素 A棟桐酸醋其投料量折算成維生素 A計。
[0123] 進(jìn)一步地，本發(fā)明第Ξ方面提供了一種注射用水溶性維生素與注射用脂溶性維生 素 II的藥物組合包裝，其包括：
[0124] 藥盒、
[0125] 置于該藥盒內(nèi)并使用玻璃瓶密封包裝的注射用水溶性維生素冷凍干燥粉針劑組 合物、和
[0126] 置于該藥盒內(nèi)并使用玻璃瓶密封包裝的注射用脂溶性維生素 II冷凍干燥粉針劑 組合物；
[0127] 所述注射用水溶性維生素冷凍干燥粉針劑組合物中包含W下重量配比的組分：
[012引硝酸硫胺2.8~3.4mg、
[0129] 煙酷胺 36 ~44mg、
[0130] 鹽酸化唉辛4.4~5.4mg、
[01；31]泛酸鋼 14.8~18. Img、
[0132] 核黃素憐酸鋼4.4~5.4mg、
[0133] 維生素 C 鋼 102 ~124mg、
[0134] 生物素 54 ~66ug、
[0135] 葉酸 0.36 ~0.44mg、
[0136] 4.5~6.0雌維生素812、
[0137] 對徑基苯甲酸甲醋0.4~0.6mg、
[013引甘氨酸250~350mg、
[0139] 乙二胺四醋酸二鋼0.3~0.7mg;
[0140] 注射用脂溶性維生素 II冷凍干燥粉針劑組合物如本發(fā)明第一方面任一實施方案 所述，或者其中包含W下重量配比的組分：
[0141] 445 ~59^g 維生素 A、
[0142] 2.25~3.004旨維生素02、
[0143] 4.1~5.〇111旨維生素6、
[0144] 67.5~90.〇4邑維生素1(1、
[0145] 吐溫80,其中維生素 E與吐溫80的重量比為1:0.2~2,例如重量比為1:0.5~1.5， 例如重量比為1:0.5~1.0、
[0146] 乳糖，其中維生素 E與乳糖的重量比為1:10~50,例如重量比為1:15~30,例如重 量比為1:15~20、
[0147] 麥芽糖，其中乳糖和麥芽糖的重量比為1:0.2~1，例如重量比為1:0.2~0.8，例如 重量比為1:0.2~0.5。
[0148] 根據(jù)本發(fā)明第Ξ方面任一實施方案的藥物組合包裝，其在注射用脂溶性維生素 II 冷凍干燥粉針劑組合物制備過程中還添加乙醇。在一個實施方案中，所述乙醇是95%乙醇。 在一個實施方案中，維生素 E與乙醇的重量比為1:3~6,例如重量比為1:4~5。在一個實施 方案中，所述乙醇在粉針劑組合物制備的冷凍干燥過程中被除去。
[0149] 根據(jù)本發(fā)明第Ξ方面任一實施方案的藥物組合包裝，其在注射用脂溶性維生素 II 冷凍干燥粉針劑組合物制備過程中還添加注射用水。在一個實施方案中，注射用水與維生 素 A的比為1ml :445~59扣g。在一個實施方案中，所述注射用水在粉針劑組合物制備的冷凍 干燥過程中基本上被除去。
[0150] 根據(jù)本發(fā)明第Ξ方面任一實施方案的藥物組合包裝，其在注射用脂溶性維生素 II 冷凍干燥粉針劑組合物制備過程中還添加酸堿調(diào)節(jié)劑。在一個實施方案中，所述酸堿調(diào)節(jié) 劑選自1M鹽酸溶液或者1M氨氧化鋼溶液。
[0151] 根據(jù)本發(fā)明第Ξ方面任一實施方案的藥物組合包裝，其中還包括酸堿調(diào)節(jié)劑。在 一個實施方案中，所述的酸堿調(diào)節(jié)劑選自氨氧化鋼、氨氧化鐘、憐酸二氨鋼、憐酸氨二鋼、憐 酸二氨鐘、憐酸氨二鐘、鹽酸、憐酸、硝酸、硫酸、或其組合。在一個實施方案中，所述的酸堿 調(diào)節(jié)劑是鹽酸溶液或者氨氧化鋼溶液，例如1M鹽酸溶液或者1M氨氧化鋼溶液。
[0152] 眾所周知，經(jīng)低溫冷凍-真空干燥而獲得的冷凍干燥粉針劑(通常簡稱為凍干粉針 劑或凍干粉針），其是首先將各物料用溶劑溶解(通常而言是用水溶解），配制成一溶液，然 后使該溶液進(jìn)行低溫冷凍，再進(jìn)行抽真空、升華、干燥而獲得的一種基本無水(通常而言水 含量低于8%，特別是通常低于7%，特別是通常低于5%)的粉末狀物或塊狀物。因此，該固 體凍干物的酸堿度通常通過配制過程調(diào)節(jié)溶液的pH值來控制;或者可W通過處方調(diào)整W使 獲得的固體凍干物在規(guī)定的溶解/稀釋程度下控制該溶解/稀釋液的pH值來控制(此稱為控 制固體凍干物的酸堿度）；后一方式通常更為普遍使用，例如藥典中所載的諸多凍干粉針劑 均W此方式控制制品的酸堿度，而運種方式控制產(chǎn)品的酸堿度通常可W不具體規(guī)定酸堿調(diào) 節(jié)劑的處方量，而僅規(guī)定終產(chǎn)品的酸堿度即可。同樣適用于本發(fā)明的是，根據(jù)本發(fā)明第一方 面任一實施方案所述的凍干粉針劑組合物，其中所述任選的酸堿調(diào)節(jié)劑的量是，使在冷凍 干燥之前的藥液的pH值在6.0~8.0范圍內(nèi)的量，例如該溶液的pH值在6.5~7.5范圍內(nèi)的 量，例如該溶液的抑值在6.8~7.2范圍內(nèi)的量。
[0153] 根據(jù)本發(fā)明第Ξ方面任一實施方案的藥物組合包裝，其中注射用水溶性維生素冷 凍干燥粉針劑組合物和注射用脂溶性維生素 II冷凍干燥粉針劑組合物分別由西林瓶密封 包裝。
[0154] 根據(jù)本發(fā)明第Ξ方面任一實施方案的藥物組合包裝，其中注射用水溶性維生素冷 凍干燥粉針劑組合物和注射用脂溶性維生素 II冷凍干燥粉針劑組合物各自的水分含量低 于10%，優(yōu)選低于8%，優(yōu)選低于7%，更優(yōu)選低于5%。
[0155] 根據(jù)本發(fā)明第Ξ方面任一實施方案的藥物組合包裝，其中注射用脂溶性維生素 II 冷凍干燥粉針劑組合物中包含W下重量配比的組分：
[0156] 460 ~550yg 維生素 A、
[0157] 2.25~2.754邑維生素02、
[015引 4.2~4.8111邑維生素6、
[0159] 70 ~85yg 維生素 K1、
[0160] 吐溫80,其中維生素 E與吐溫80的重量比為1:0.5~1.0、
[0161] 乳糖，其中維生素 E與乳糖的重量比為1:15~20、
[0162] 麥芽糖，其中乳糖和麥芽糖的重量比為1:0.2~0.5。
[0163] 根據(jù)本發(fā)明第Ξ方面任一實施方案的藥物組合包裝，其中注射用脂溶性維生素 II 冷凍干燥粉針劑組合物中包含W下重量配比的組分：
[0164] 480 ~510yg 維生素 A、
[01化]2.3~2.化邑維生素02、
[0166] 4.4~4.7111旨維生素6、
[0167] 70 ~80yg 維生素 K1、
[0168] 吐溫80，其中維生素 E與吐溫80的重量比為1:0.5~1.0、
[0169] 乳糖，其中維生素 E與乳糖的重量比為1:15~20、
[0170] 麥芽糖，其中乳糖和麥芽糖的重量比為1:0.2~0.5。
[0171] 根據(jù)本發(fā)明第Ξ方面任一實施方案的藥物組合包裝，其中注射用脂溶性維生素 II 冷凍干燥粉針劑組合物中包含W下重量配比的組分：
[0172] 495yg 維生素 A、
[0173] 2.5yg 維生素 D2、
[0174] 4.55mg 維生素 E、
[0175] 754旨維生素1(1、
[0176] 吐溫80，其中維生素 E與吐溫80的重量比為1:0.5~1.0、
[0177] 乳糖，其中維生素 E與乳糖的重量比為1:15~20、
[0178] 麥芽糖，其中乳糖和麥芽糖的重量比為1:0.2~0.5。
[0179] 根據(jù)本發(fā)明第Ξ方面任一實施方案的藥物組合包裝，其中注射用脂溶性維生素 II 冷凍干燥粉針劑組合物中所述維生素 A選自維生素 A或維生素 A棟桐酸醋。在使用維生素 A棟 桐酸醋其投料量折算成維生素 A計。
[0180] 根據(jù)本發(fā)明第Ξ方面任一實施方案的藥物組合包裝，其中注射用水溶性維生素冷 凍干燥粉針劑組合物中包含W下重量配比的組分：
[0181] 硝酸硫胺2.9~3.4mg、
[0182] 煙酷胺 39 ~43mg、
[0183] 鹽酸化唉辛4.7~5.3mg、
[0184] 泛酸鋼 15.5 ~17.5mg、
[01化]核黃素憐酸鋼4.8~5.3mg、
[0186] 維生素 C鋼 110 ~123mg、
[0187] 生物素 58 ~65ug、
[018 引 葉酸 0.38 ~0.43mg、
[0189] 5.0 ~5.9ug 維生素 Bi2、
[0190] 對徑基苯甲酸甲醋0.45~O.eOmg、
[0191] 甘氨酸 275 ~325mg、
[0192] 乙二胺四醋酸二鋼0.4~0.6mg。
[0193] 根據(jù)本發(fā)明第Ξ方面任一實施方案的藥物組合包裝，其中注射用水溶性維生素冷 凍干燥粉針劑組合物中包含W下重量配比的組分：
[0194] 硝酸硫胺3.1mg、
[0195] 煙酷胺 40mg、
[0196] 鹽酸化唉辛4.9mg、
[0197] 泛酸鋼 16.5mg、
[019引核黃素憐酸鋼4.9mg、
[0199] 維生素 C鋼 113mg、
[0200] 生物素 60ug、
[0201] 葉酸 0.4mg、
[0202] 5.0ug 維生素 Bi2、
[0203] 對徑基苯甲酸甲醋0.5mg、
[0204] 甘氨酸 300mg、
[0205] 乙二胺四醋酸二鋼0.5mg。
[0206] 根據(jù)本發(fā)明第Ξ方面任一實施方案的藥物組合包裝，其中注射用脂溶性維生素 II 冷凍干燥粉針劑組合物基本上是照如下方法制備得到的：
[0207] (1)將處方量的維生素 A、維生素 E、維生素 K1和吐溫80混合均勻；
[0208] (2)用乙醇溶解維生素 D2,將已溶解的維生素 D2加入到步驟（1)所得溶液中，攬拌 均勻，在5~10°C溫度下靜置；
[0209] (3)用80%注射用水溶解乳糖和麥芽糖，將該糖液緩慢加入到步驟(2)所得溶液 中，攬拌至澄清，在2~8°C溫度下靜置4小時；
[0210] (4)向步驟(3)所得藥液中加入O.lw/v%藥用炭，吸附30min，脫炭過濾，用酸堿調(diào) 節(jié)劑調(diào)節(jié)溶液的pH值6.8~7.2，加注射用水定容，經(jīng)0.22皿聚四氣乙締濾忍過濾除菌；
[0211] (5)將藥液分裝到玻璃瓶中，置冷凍干燥機(jī)中進(jìn)行冷凍干燥，密塞，即得。
[0212] 根據(jù)本發(fā)明第Ξ方面任一實施方案的藥物組合包裝，其中注射用水溶性維生素冷 凍干燥粉針劑組合物基本上是照如下方法制備得到的：
[0213] (1)稱取12種物料，加入注射用水（其量是硝酸硫胺重量的800倍），攬拌均勻，用 Imol/L的氨氧化鋼溶液或鹽酸溶液調(diào)節(jié)抑值至5.7~6.0，原輔料完全溶解，補加注射用水 至硝酸硫胺重量的1000倍，加入藥液體積計0.1 w/v%的活性炭進(jìn)行吸附30min，過濾脫碳， 用酸堿調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)溶液的pH值5.7~6.0;
[0214] (2)經(jīng)0.22μπι聚四氣乙締濾忍過濾除菌，分裝到玻璃瓶中，每瓶含硝酸硫胺3mg;
[0215] (3)置冷凍干燥機(jī)中進(jìn)行冷凍干燥，密塞，即得。
[0216] 在本發(fā)明上述制備方法的步驟中，雖然其描述的具體步驟在某些細(xì)節(jié)上或者語言 描述上與下文【具體實施方式】部分的制備例中所描述的步驟有所區(qū)別，然而，本領(lǐng)域技術(shù)人 員根據(jù)本發(fā)明全文的詳細(xì)公開完全可W概括出W上所述方法步驟。
[0217] 本發(fā)明的任一方面的任一實施方案，可W與其它實施方案進(jìn)行組合，只要它們不 會出現(xiàn)矛盾。此外，在本發(fā)明任一方面的任一實施方案中，任一技術(shù)特征可W適用于其它實 施方案中的該技術(shù)特征，只要它們不會出現(xiàn)矛盾。
[0218] 下面對本發(fā)明作進(jìn)一步的描述。
[0219] 本發(fā)明所引述的所有文獻(xiàn)，它們的全部內(nèi)容通過引用并入本文，并且如果運些文 獻(xiàn)所表達(dá)的含義與本發(fā)明不一致時，W本發(fā)明的表述為準(zhǔn)。此外，本發(fā)明使用的各種術(shù)語和 短語具有本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的一般含義，即便如此，本發(fā)明仍然希望在此對運些術(shù)語和 短語作更詳盡的說明和解釋，提及的術(shù)語和短語如有與公知含義不一致的，W本發(fā)明所表 述的含義為準(zhǔn)。
[0220] 冷凍干燥粉針劑的制備過程是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的制藥工藝，例如如下凍干曲 線A和凍干曲線B所示的兩種示意性的凍干曲線： [0221]
[0223] 在下文制備冷凍干燥粉針劑中的具體實例中，如未另外特別說明，所用的凍干曲 線是凍干曲線A。另外，兩種凍干曲線均可W適用于注射用水溶性維生素與注射用脂溶性維 生素 II兩種粉針劑。
[0224] 冷凍干燥粉針劑中的水含量是一般在8% W下，優(yōu)選低于7%，更優(yōu)選低于5%。水 分控制可通過適當(dāng)調(diào)整冷凍干燥程序來控制。該冷凍干燥粉針劑中的水分含量可根據(jù)許多 已知方法來測定，例如干燥失重法。
[0225] 上述水含量的指標(biāo)，W及本發(fā)明上下文其它指標(biāo)例如固形物含量等指標(biāo)，運些指 標(biāo)所列明的數(shù)值范圍，如果沒有特別說明，是適用于兩種粉針劑的。
[0226] 在本發(fā)明中，為了在必要時調(diào)節(jié)藥液的pH值，可W向組合物中加入適當(dāng)?shù)腜的周節(jié) 劑或酸堿調(diào)節(jié)劑。盡管本發(fā)明人僅用不具緩沖能力的強酸或強堿溶液例如氨氧化鋼水溶液 和鹽酸水溶液進(jìn)行調(diào)節(jié)，然而，本領(lǐng)域技術(shù)人員理解，如果用運種不具緩沖能力的抑調(diào)節(jié)劑 處理能滿足體系的抑要求，則具有緩沖能力的抑調(diào)節(jié)劑將更加能夠?qū)崿F(xiàn)本發(fā)明目的，因此 運些緩沖劑不但能夠調(diào)節(jié)pH值，而且能穩(wěn)定pH值。因此本發(fā)明所列任一抑調(diào)節(jié)劑或其組合 均包括在本發(fā)明精神和范圍內(nèi)。
[0227] 在制備本發(fā)明凍干粉針劑時，所配制的藥液中，固形物含量是為1~20% (w/v)，優(yōu) 選2~15% (w/v)，例如2~8%，例如8~15%，例如4~10%。由于凍干粉針劑通常是在管狀 西林瓶中進(jìn)行冷凍干燥得到，本領(lǐng)域技術(shù)人員理解運種產(chǎn)品在獲得成品甚至在供醫(yī)生使用 之前，通常均呈現(xiàn)一個圓餅狀，盡管該圓餅的體積理論上講會比原有水溶液的體積少(稍有 縮?。欢ǔ＿\種縮小通常不會縮小到原水溶液體積50%，通常會在原水溶液體積的 80-120%之間，更通常在原水溶液體積的90-100%之間，而從終產(chǎn)品西林瓶內(nèi)可觀察到原 水溶液液面痕跡(主體餅狀物因凍干縮小后殘留在瓶壁上的液面痕跡，即便西林瓶中的凍 干品因各種原因例如碰撞等原因而呈粉末狀，通常仍然可W保留原有的液面痕跡），據(jù)此痕 跡亦可估計出該冷凍干燥組合物在冷凍干燥之前的水溶液體積。因此，雖然本發(fā)明提供的 是一種基本無水的冷凍干燥粉針劑，然而根據(jù)該粉針劑仍然可W大致估計出其在配制時， 至少在冷凍干燥開始之前的藥液體積，根據(jù)該估計出的體積W及西林瓶中的干燥終產(chǎn)物的 重量，亦可計算到在制備本發(fā)明凍干粉針劑時，所配制的藥液中的固形物的含量。因此，根 據(jù)本發(fā)明第一方面的凍干粉針劑，其在配制時的藥液的固形物含量為1~20%(w/v)，優(yōu)選2 ~15% (w/v)，例如2~8%，例如8~15%，例如4~10%。
[0228] 在本發(fā)明中，符號％，根據(jù)其所使用的語境，可W具有本領(lǐng)域技術(shù)人員容易理解的 含義。例如在提及固形物含量時，該符號表示重量/體積的百分?jǐn)?shù)(w/v，例如g/lOOml);又例 如在提及冷凍干燥粉針劑中的"水含量"時，例如水含量在8% W下，此時該符號％表示重 量/重量的百分?jǐn)?shù)(w/w，g/100g)。一般而言，在固體分散在液體中時，％表示重量/體積百分 數(shù);在固體分散在固體中或者液體分散在固體中（例如粉針的含水量)時，％表示重量/重量 百分?jǐn)?shù)。在其它情況下，如無另外說明，符號％表示重量/重量百分?jǐn)?shù)。
[0229] 在配制本發(fā)明的藥液時，本領(lǐng)域技術(shù)人員公知，可使用例如約0.45um的微孔濾膜 進(jìn)行粗濾過濾，在將藥液灌裝到西林瓶中之前，可W使用例如約0.22WI1的微孔濾膜進(jìn)行精 濾過濾W除菌，必要時可W過濾多次。
[0230] 根據(jù)本發(fā)明的凍干粉針劑，其為冷凍干燥粉針劑。在一個實施方案中，該脂溶性維 生素 II冷凍干燥粉針劑為單劑量制劑(例如西林瓶裝的粉針劑），每一單位劑量中活性化合 物的量，W維生素 A計，可W例如但不限于約20化g、約25化g、約3(K)yg、約34扣g、約4(K)yg、約 450yg、約50化邑。
[0231] 在一個實施方案中，該水溶性維生素冷凍干燥粉針劑為單劑量制劑(例如西林瓶 裝的粉針劑），每一單位劑量中活性化合物的量，W硝酸硫胺計，可W例如但不限于約 2.Omg、約 2.5mg、約 3.Omg、約 3.5mg、約 4.Omg、約 4.5mg、約 5.Omg。
[0232] 根據(jù)本發(fā)明的凍干粉針劑，其用注射用水復(fù)溶，通常而言復(fù)溶時間在30秒內(nèi)，優(yōu)選 在20秒內(nèi)，更優(yōu)選在15秒內(nèi)。
[0233] 根據(jù)本發(fā)明的脂溶性維生素 II冷凍干燥粉針劑凍干粉針劑，其用水制成每1ml中 含20化g維生素 A的溶液并根據(jù)中國藥典2010年版二部附錄VIH項下的方法測定，該溶液的 pH值為6.0~8.0。在一個實施方案中，pH值為6.5~7.5。
[0234] 根據(jù)本發(fā)明的水溶性維生素冷凍干燥粉針劑凍干粉針劑，其用水制成每1ml中含 0.3mg硝酸硫胺的溶液并根據(jù)中國藥典2010年版二部附錄VIH項下的方法測定，該溶液的pH 值為5.6~6.1。
[0235] 本發(fā)明提供的凍干粉針劑可W在在2(TCW下干燥處保存至少18個月，可W滿足一 般的冷凍干燥粉針劑的膽藏要求。
[0236] 本發(fā)明組合物注射用脂溶性維生素，為腸外營養(yǎng)不可缺少組成部分之一，用W滿 足成人每日對脂溶性維生素 A、維生素 D2、維生素 E、維生素 K1的生理需要。
[0237] 本品可提供每日生理需要的脂溶性維生素，包括維生素 A、維生素 D2、維生素 E、維 生素 K1。維生素 A可促進(jìn)眼球內(nèi)視紫紅質(zhì)的合成或再生，維持正常視力，防治夜盲癥，維持上 皮生長與分化，提高免疫力和對疾病的抵抗力。維生素 D增加巧和憐在小腸內(nèi)的吸收，為調(diào) 節(jié)巧和憐的正常代謝所必需，促進(jìn)牙齒和骨骼的正常生長。維生素 E具有抗氧化功能，保護(hù) 紅細(xì)胞的完整性，參與脫氧核糖核酸的生物合成，提高機(jī)體免疫力，與生殖能力和精子生成 有關(guān)。維生素 K參與凝血酶原的合成，參加組織細(xì)胞內(nèi)的氧化還原過程，增加肌肉組織的彈 性。
[0238] 注射用脂溶性維生素（II)適用于成人和十一歲W上兒童，每日使用1支。使用前在 無菌條件下，用注射器取2ml注射用水注入瓶中，緩慢振搖至凍干粉溶解，然后加入到0.9% 氯化鋼或5%葡萄糖注射液內(nèi)，輕輕搖勻后即可輸注，并在8小時內(nèi)用完。亦可與注射用水溶 性維生素聯(lián)合使用或遵醫(yī)囑。
[0239] 注射用水溶性維生素，成人和體重lOkgW上兒童，每日一瓶；新生兒及體重不滿 10kg的兒童，每日需要量為每公斤體重1ml(用下列溶液10ml溶解后），靜脈滴注。在無菌條 件下，在配伍性得到保證時本品可用下列溶液10ml加 W溶解：（1)脂溶性維生素注射液(II) (供成人和十一歲W上的兒童使用）；（2)復(fù)方脂溶性維生素注射液（1)(供十一歲W下的兒 童使用）；（3)脂肪乳注射液；（4)無電解質(zhì)的葡萄糖注射液;5、注射用水；用上述（1)、（2)和 (3)配制的混合液需加入脂肪乳注射液后再經(jīng)靜脈輸注，而用方法(4)或（5)配制的混合液 可加入脂肪乳注射液中也可加入葡糖糖注射液中再經(jīng)靜脈輸注。本品溶解后，應(yīng)在無菌條 件下立即加入輸液中，并在24小時內(nèi)用完。
[0240] 根據(jù)W上注射用脂溶性維生素和注射用水溶性維生素的用法用量可W看出，二者 復(fù)合應(yīng)用更加全面的補充了人體對維生素的需要，也是目前臨床上應(yīng)用較多的一種組合用 藥，發(fā)明人根據(jù)運種情況，發(fā)明人提出了一種將注射用脂溶性維生素和注射用水溶性維生 素的藥物組合物進(jìn)行組合應(yīng)用包裝，對人體所需要的維生素進(jìn)行了全方面的補充，運樣不 僅方便了患者臨床上的應(yīng)用，避免了使用單一維生素造成的缺陷，大大提高了治療效果。
[0241] 本發(fā)明益處：（1)本發(fā)明的組合應(yīng)用包裝大大方便了患者臨床上的應(yīng)用，提高了患 者應(yīng)用的安全性。（2)本發(fā)明的組合應(yīng)用包裝對用藥單位的采購和配藥也提供了很大的方 便，節(jié)約了成本。（3)本發(fā)明的組合應(yīng)用包裝現(xiàn)用現(xiàn)配，對每個單獨藥物的穩(wěn)定性大有好處， 可W提高藥品的臨床應(yīng)用質(zhì)量和生物利用度。（4)本發(fā)明的組合用于治療多種維生素缺乏 的患者，具有更好的效果。
【具體實施方式】
[0242] 通過下面的實施例可W對本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步的描述，然而，本發(fā)明的范圍并不限 于下述實施例。本領(lǐng)域的專業(yè)人員能夠理解，在不背離本發(fā)明的精神和范圍的前提下，可W 對本發(fā)明進(jìn)行各種變化和修飾。本發(fā)明對試驗中所使用到的材料W及試驗方法進(jìn)行一般性 和/或具體的描述。雖然為實現(xiàn)本發(fā)明目的所使用的許多材料和操作方法是本領(lǐng)域公知的， 但是本發(fā)明仍然在此作盡可能詳細(xì)描述。W下實施例進(jìn)一步說明本發(fā)明，而不是限制本發(fā) 明。任何依據(jù)本發(fā)明構(gòu)思所作出的僅僅為形式上的而非實質(zhì)性的等效變換都應(yīng)視為本發(fā)明 的技術(shù)方案范疇。
[0243] 在下面的例子中，如未另外說明，制備粉針劑時是使用同一批次的原料藥和輔料。
[0244] 在下面的例子中，使用的抑調(diào)節(jié)劑(在本發(fā)明中亦即酸堿調(diào)節(jié)劑），如無另外說明， 是1M氨氧化鋼溶液或者1M鹽酸溶液，其用量是使制備粉針劑時，使冷凍干燥前所配制的溶 液的pH值調(diào)節(jié)至某一規(guī)定值或范圍。下文制備步驟為了舉例的目的，并基于各舉例的可比 較性而作了某些具體描述，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)已有知識完全可W從中概括得到本發(fā)明制 備凍干粉針劑的方法。在下面配液制備各種組合物中，如未另外說明，每批的總配液量為 2000ml，但是列明配方時，均W每瓶中的物料含量闡明。W下實例中使用到乙醇時，如未特 別說明，均是指95%乙醇。
[0245] 實施例1:制備注射用脂溶性維生素（II)組合物
[0246] 每瓶重量配比：
[0247] 495yg 維生素 A、
[024引 2.5yg維生素 D2、
[0249] 4.55mg 維生素 E、
[02加]754旨維生素1(1、
[0巧1] 吐溫80,其中維生素 E與吐溫80的重量比為1:0.75、
[0252] 乳糖，其中維生素 E與乳糖的重量比為1:18、
[0253] 麥芽糖，其中乳糖和麥芽糖的重量比為1:0.35、
[0巧4]乙醇，維生素 E與乙醇的重量比為1:4.5、
[0巧日]注射用水，適量，加至1ml。
[0巧6] 制法：
[0257] (1)將處方量的維生素 A、維生素 E、維生素 K1和吐溫80混合均勻；
[0258] (2)用乙醇溶解維生素 D2,將已溶解的維生素 D2加入到步驟（1)所得溶液中，攬拌 均勻，在5~10°C溫度下靜置；
[0259] (3)用80%注射用水溶解乳糖和麥芽糖，將該糖液緩慢加入到步驟(2)所得溶液 中，攬拌至澄清，在2~8°C溫度下靜置4小時；
[0260] (4)向步驟(3)所得藥液中加入0.1%藥用炭，吸附30min，脫炭過濾，用酸堿調(diào)節(jié)劑 調(diào)節(jié)溶液的pH值6.8~7.2，加注射用水定容，經(jīng)0.22皿聚四氣乙締濾忍過濾除菌；
[0261] (5)將藥液分裝到玻璃瓶中，置冷凍干燥機(jī)中進(jìn)行冷凍干燥，密塞，即得。
[0262] 實施例2:制備注射用脂溶性維生素（II)組合物
[0263] 每瓶重量配比：
[0264] 480yg 維生素 A、
[02化]2.7yg維生素 D2、
[0%6] 4.4mg 維生素 E、
[0267] 80yg 維生素 K1、
[026引吐溫80，其中維生素 E與吐溫80的重量比為1:0.5、
[0269] 乳糖，其中維生素 E與乳糖的重量比為1:20、
[0270] 麥芽糖，其中乳糖和麥芽糖的重量比為1:0.2、
[0271] 乙醇，維生素 E與乙醇的重量比為1:4、
[0272] 注射用水，適量，加至1ml。
[0273] 制法；
[0274] (1)將處方量的維生素 A、維生素 E、維生素 K1和吐溫80混合均勻；
[0275] (2)用乙醇溶解維生素 D2,將已溶解的維生素 D2加入到步驟（1)所得溶液中，攬拌 均勻，在5~10°C溫度下靜置；
[0276] (3)用80%注射用水溶解乳糖和麥芽糖，將該糖液緩慢加入到步驟(2)所得溶液 中，攬拌至澄清，在2~8°C溫度下靜置4小時；
[0277] (4)向步驟(3)所得藥液中加入0.1%藥用炭，吸附30min，脫炭過濾，用酸堿調(diào)節(jié)劑 調(diào)節(jié)溶液的pH值6.8~7.2，加注射用水定容，經(jīng)0.22皿聚四氣乙締濾忍過濾除菌；
[0278] (5)將藥液分裝到玻璃瓶中，置冷凍干燥機(jī)中進(jìn)行冷凍干燥(凍干曲線B)，密塞，即 得。
[0279] 實施例3:制備注射用脂溶性維生素（II)組合物
[0280] 每瓶重量配比：
[0281] 510yg 維生素 A、
[0282] 2.3yg 維生素 D2、
[0283] 4.7mg 維生素 E、
[0284] 70yg 維生素 K1、
[02化]吐溫80，其中維生素 E與吐溫80的重量比為1:1、
[0286] 乳糖，其中維生素 E與乳糖的重量比為1:30、
[0287] 麥芽糖，其中乳糖和麥芽糖的重量比為1:0.5、
[028引乙醇，維生素 E與乙醇的重量比為1:5、
[0289] 注射用水，適量，加至1ml。
[0巧0] 制法：
[0291] (1)將處方量的維生素 A、維生素 E、維生素 K1和吐溫80混合均勻；
[0292] (2)用乙醇溶解維生素 D2,將已溶解的維生素 D2加入到步驟（1)所得溶液中，攬拌 均勻，在5~10°C溫度下靜置；
[0293] (3)用80%注射用水溶解乳糖和麥芽糖，將該糖液緩慢加入到步驟(2)所得溶液 中，攬拌至澄清，在2~8°C溫度下靜置4小時；
[0294] (4)向步驟(3)所得藥液中加入0.1%藥用炭，吸附30min，脫炭過濾，用酸堿調(diào)節(jié)劑 調(diào)節(jié)溶液的pH值6.8~7.2，加注射用水定容，經(jīng)0.22皿聚四氣乙締濾忍過濾除菌；
[02M] (5)將藥液分裝到玻璃瓶中，置冷凍干燥機(jī)中進(jìn)行冷凍干燥，密塞，即得。
[0296] 實施例4:制備注射用脂溶性維生素（II)組合物
[0297] 每瓶重量配比：
[0298] 550yg 維生素 A、
[0299] 2.25yg 維生素 D2、
[0300] 4.8mg 維生素 E、
[0301] 70yg 維生素 K1、
[0302] 吐溫80,其中維生素 E與吐溫80的重量比為1:0.75、
[0303] 乳糖，其中維生素 E與乳糖的重量比為1:25、
[0304] 麥芽糖，其中乳糖和麥芽糖的重量比為1:0.8、
[0305] 乙醇，維生素 E與乙醇的重量比為1:6、
[0306] 注射用水，適量，加至1ml。
[0307] 制法；
[0308] (1)將處方量的維生素 A、維生素 E、維生素 K1和吐溫80混合均勻；
[0309] (2)用乙醇溶解維生素 D2,將已溶解的維生素 D2加入到步驟（1)所得溶液中，攬拌 均勻，在5~10°C溫度下靜置；
[0310] (3)用80%注射用水溶解乳糖和麥芽糖，將該糖液緩慢加入到步驟(2)所得溶液 中，攬拌至澄清，在2~8°C溫度下靜置4小時；
[0311] (4)向步驟(3)所得藥液中加入0.1%藥用炭，吸附30min，脫炭過濾，用酸堿調(diào)節(jié)劑 調(diào)節(jié)溶液的pH值6.8~7.2，加注射用水定容，經(jīng)0.22皿聚四氣乙締濾忍過濾除菌；
[0312] (5)將藥液分裝到玻璃瓶中，置冷凍干燥機(jī)中進(jìn)行冷凍干燥，密塞，即得。
[0313] 實施例5:制備注射用脂溶性維生素（II)組合物
[0314] 每瓶重量配比：
[0315] 460yg 維生素 A、
[0316] 2.75yg 維生素 D2、
[0317] 4.2mg 維生素 E、
[0318] 85yg 維生素 K1、
[0319 ] 吐溫80，其中維生素 E與吐溫80的重量比為1:0.6、
[0320] 乳糖，其中維生素 E與乳糖的重量比為1:20、
[0321] 麥芽糖，其中乳糖和麥芽糖的重量比為1:0.6、
[0322] 乙醇，維生素 E與乙醇的重量比為1:3、
[0323] 注射用水，適量，加至1ml。
[0324] 制法：
[0325] (1)將處方量的維生素 A、維生素 E、維生素 ΚΙ和吐溫80混合均勻；
[0326] (2)用乙醇溶解維生素 D2,將已溶解的維生素 D2加入到步驟（1)所得溶液中，攬拌 均勻，在5~10°C溫度下靜置；
[0327] (3)用80%注射用水溶解乳糖和麥芽糖，將該糖液緩慢加入到步驟(2)所得溶液 中，攬拌至澄清，在2~8°C溫度下靜置4小時；
[03%] (4)向步驟(3)所得藥液中加入0.1%藥用炭，吸附30min，脫炭過濾，用酸堿調(diào)節(jié)劑 調(diào)節(jié)溶液的pH值6.8~7.2，加注射用水定容，經(jīng)0.22皿聚四氣乙締濾忍過濾除菌；
[0329] (5)將藥液分裝到玻璃瓶中，置冷凍干燥機(jī)中進(jìn)行冷凍干燥，密塞，即得。
[0330] 實施例6:制備注射用脂溶性維生素（II)組合物
[0331 ] 每瓶重量配比：
[0332] 445yg 維生素 A、
[0333] 3.00yg 維生素 D2、
[0334] 4.1mg 維生素 E、
[0335] 90.0yg 維生素 K1、
[0336] 吐溫80，其中維生素 E與吐溫80的重量比為1:9、
[0337] 乳糖，其中維生素 E與乳糖的重量比為1:15、
[0338] 麥芽糖，其中乳糖和麥芽糖的重量比為1:0.4、
[0339] 乙醇，維生素 E與乙醇的重量比為1:4、
[0340] 注射用水，適量，加至1ml。
[0341 ]制法：
[0342] (1)將處方量的維生素 A、維生素 E、維生素 K1和吐溫80混合均勻；
[0343] (2)用乙醇溶解維生素 D2,將已溶解的維生素 D2加入到步驟（1)所得溶液中，攬拌 均勻，在5~10°C溫度下靜置；
[0344] (3)用80%注射用水溶解乳糖和麥芽糖，將該糖液緩慢加入到步驟(2)所得溶液 中，攬拌至澄清，在2~8°C溫度下靜置4小時；
[0345] (4)向步驟(3)所得藥液中加入0.1%藥用炭，吸附30min，脫炭過濾，用酸堿調(diào)節(jié)劑 調(diào)節(jié)溶液的pH值6.8~7.2，加注射用水定容，經(jīng)0.22皿聚四氣乙締濾忍過濾除菌；
[0346] (5)將藥液分裝到玻璃瓶中，置冷凍干燥機(jī)中進(jìn)行冷凍干燥，密塞，即得。
[0347] 實施例7:制備注射用脂溶性維生素（II)組合物 [0%引每瓶重量配比：
[0349] 595yg 維生素 A、
[0：3 加]2.25yg 維生素 D2、
[0巧1] 5.0mg維生素 E、
[0352] 67.5yg 維生素 K1、
[0353 ] 吐溫80，其中維生素 E與吐溫80的重量比為1:0.8、
[0354]乳糖，其中維生素巧乳糖的重量比化：18、
[03W]麥芽糖，其中乳糖和麥芽糖的重量比為1:0.5、
[0巧6]乙醇，維生素 E與乙醇的重量比為1:5、
[0357] 注射用水，適量，加至1ml。
[035引 制法；
[0359] (1)將處方量的維生素 A、維生素 E、維生素 K1和吐溫80混合均勻；
[0360] (2)用乙醇溶解維生素 D2,將已溶解的維生素 D2加入到步驟（1)所得溶液中，攬拌 均勻，在5~10°C溫度下靜置；
[0361] (3)用80%注射用水溶解乳糖和麥芽糖，將該糖液緩慢加入到步驟(2)所得溶液 中，攬拌至澄清，在2~8°C溫度下靜置4小時；
[0362] (4)向步驟(3)所得藥液中加入0.1%藥用炭，吸附30min，脫炭過濾，用酸堿調(diào)節(jié)劑 調(diào)節(jié)溶液的pH值6.8~7.2，加注射用水定容，經(jīng)0.22皿聚四氣乙締濾忍過濾除菌；
[0363] (5)將藥液分裝到玻璃瓶中，置冷凍干燥機(jī)中進(jìn)行冷凍干燥，密塞，即得。
[0364] 實施例8:制備注射用脂溶性維生素組合物
[0365] 分別參照實施例1-7的配方和制法，不同的是將其中的乳糖和麥芽糖二者換成等 量的甘露醇，得到7個粉針組合物。
[0366] 實施例9:制備注射用脂溶性維生素組合物
[0367] 分別參照實施例1-7的配方和制法，不同的是在步驟(3)中攬拌至澄清后不在2~8 °C低溫下處理而直接進(jìn)行后續(xù)處理，得到7個粉針組合物。
[0368] 實施例101:照CN101606939B(200910089635.2)實施例3所述配方和制法制備粉針 劑。
[0369] 實施例102:照CN102526075B(201010575712.8)實施例2所述配方和制法制備粉針 劑。
[0370] 實施例 103:照〔化024999398(201110387660.6)說明書[0053]至[0057]段^及 [006引至[0069 ]段所述配方和制法制備粉針劑。
[0371] 實施例104:照CN102525959B(201210010878.4)實施例1所述配方和制法制備粉針 劑。
[0372] 實施例105:照CN102657662B(201210113282.7)實施例1所述配方和制法制備粉針 劑。
[0373] 實施例106:照CN102657663B(201210113285.0)實施例1所述配方和制法制備粉針 劑。
[0374] 實施例107:照CN103520186B(201310488987.1)實施例1和實施例2所述配方和制 法制備粉針劑。
[0375] 試驗例1:物理性質(zhì)考察(針對注射用脂溶性維生素粉針劑）
[0376] 注射用脂溶性維生素粉針劑中各種維生素均在水中不易溶解，因此粉針劑中不溶 性微粒的監(jiān)控是非常重要的質(zhì)量監(jiān)控指標(biāo)。2015年版《中國藥典》四部第114頁收載的"0903 不溶性微粒檢查法"中，提供的"第一法(光阻法r，可W方便地用于測定粉針劑中的不溶性 微粒，運一指標(biāo)也是評價產(chǎn)品溶解性的主要指標(biāo)。在該光阻法中，標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定"含1 Oum及l(fā)Oum W上的微粒數(shù)不超過6000粒;含25um及25umW上的微粒數(shù)不超過600粒"。鑒于lOumW上的 粒子通常會比較多，因此在本發(fā)明中可W更多地關(guān)注lOumW的粒子并W此評價產(chǎn)品的物理 性能特別是其溶解性。
[0377] 檢測方法:取每批注射用脂溶性維生素粉針劑樣品4瓶，每瓶加微粒檢查用水10ml 溶解，合并溶液，靜置2分鐘或適當(dāng)時間脫氣泡后在不溶性微粒檢測儀(光阻法)上檢測。
[037引經(jīng)檢測，實施例1~實施例9W及實施例101~107的全部粉針劑，照上述方法檢測， 結(jié)果顯示它們1 Oum及1 Oum W上的微粒數(shù)W及2 5um及2 5um W上的微粒數(shù)均符合上述標(biāo)準(zhǔn)規(guī) 定。
[0379] 穩(wěn)定性考察:使實施例1~實施例9W及實施例101~107的全部粉針劑在避光、陰 涼干燥處保存18個月，對于每一批粉針劑，測定其在0月時"lOum及l(fā)OumW上的微粒數(shù)"，W 及在18月時的"lOum及l(fā)OumW上的微粒數(shù)"，W下式計算微粒數(shù)增加百分?jǐn)?shù)：
[0380] 微粒數(shù)增加百分?jǐn)?shù)= [(18月微粒數(shù)-0月微粒數(shù)）-0月微粒數(shù)]X 100%
[038。 結(jié)果:實施例1~實施例7全部粉針劑微粒數(shù)增加百分?jǐn)?shù)均在35~61 %范圍內(nèi)，例 如實施例1微粒數(shù)增加百分?jǐn)?shù)為44%;實施例8~實施例9W及實施例101~107的全部粉針 劑微粒數(shù)增加百分?jǐn)?shù)均在144~247%范圍內(nèi)，例如實施例8和實施例9的全部粉針劑微粒數(shù) 增加百分?jǐn)?shù)均在178~203%范圍內(nèi)，例如實施例9參照實施例1方法所得粉針劑微粒數(shù)增加 百分?jǐn)?shù)為196%。W上結(jié)果表明本發(fā)明粉針劑具有優(yōu)異的物理穩(wěn)定性。
[0382] 試驗例2:質(zhì)量考察(針對注射用脂溶性維生素粉針劑）
[0383] 1、性狀:本品為白色或類白色的凍干塊狀物或粉末。
[0384] 2、鑒別:在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品溶液維生素 E峰、維生素 K1峰、維 生素 A峰和維生素 D2峰的保留時間應(yīng)與相應(yīng)對照品溶液的主峰的保留時間一致。
[0385] 3.酸堿度檢查:取本品5瓶，每瓶加水2ml溶解，置15ml燒杯中，混勻，在校準(zhǔn)后的抑 計上測定。供試品的pH值應(yīng)在6.5~7.5范圍內(nèi)。
[0386] 4、溶液的澄清度與顏色:精密量取濁度標(biāo)準(zhǔn)膽備液1.5ml，置100ml容量瓶中，加水 稀釋至100ml，搖勻，置1cm吸收池中，在紫外分光光度計上550nm波長處，狹縫1 .Onm，W純化 水作為空白，測定吸光度。吸光度在0.12~0.15范圍內(nèi)，即得所需濁度標(biāo)準(zhǔn)原液。
[0387] 取濁度標(biāo)準(zhǔn)原液2.5ml，置100ml容量瓶中，加水稀釋至刻度，即得0.5號濁度標(biāo)準(zhǔn) 液。
[038引取本品5瓶，每瓶加水2ml溶解，搖勻，在澄明度檢測儀上lOOOlx照度下與0.5號濁 度標(biāo)準(zhǔn)液進(jìn)行比較，供試品溶液濁度不得過0.5號濁度標(biāo)準(zhǔn)液，（第一法無法準(zhǔn)確判定二者 的澄清度差異時，改用第二法進(jìn)行測定并W其測定結(jié)果進(jìn)行判定）。取澄清度檢查項下的供 試品溶液5ml置5ml標(biāo)準(zhǔn)比色瓶中，在白色背景下與黃色5號標(biāo)準(zhǔn)比色液比較不得更深。
[0389] 供試品溶液澄清;溶液的顏色與黃色5號標(biāo)準(zhǔn)比色液比較，未見更深，則判為"符合 規(guī)定'。
[0390] 5、干燥失重:取在60°C減壓干燥至恒重的空稱瓶，精密稱定瓶重(W1)，向瓶中加入 供試品(稱取供試品約1 g)，稱重(W2)。W五氧化二憐為干燥劑，在電熱真空干燥箱中60°C減 壓干燥4小時，稱重(W3)。供試品減失重量不得過1.5%，則判為"符合規(guī)定"。
[0391] 6 熱原：
[0392] 供試品溶液的配制:取本品2瓶，每瓶分別加氯化鋼注射液5ml溶解至同一燒杯中， 混勻，作為供試品溶液。
[0393] 測定法:取適用的家兔3只，測定其正常體溫15分鐘W內(nèi)，自耳靜脈緩緩注入溫?zé)?至約38°C的供試品溶液(劑量按家兔體重每化g緩緩注射0.5ml)，然后每隔30分鐘測量其體 溫1次，共測6次，W6次體溫中最高的一次減去正常體溫，即為該兔體溫的升高溫度。如3只 家兔中有1只體溫升高0.6°C或高于0.6°C，或3只家兔體溫升高總和達(dá)1.3°C或高于1.3°C， 應(yīng)另取5只家兔復(fù)試，檢查方法同上。家兔升溫為負(fù)值時，均W 0°C計。
[0394] 結(jié)果判斷：
[03M]在初試的3只家兔中，體溫升高均低于0.6°C，并且3只家兔體溫升高總和低于1.3 °C;或在復(fù)試的5只家兔中，體溫升高0.6°C或高于0.6°C的家兔不超過1只，并且初試、復(fù)試 合并8只家兔的體溫升高總和為3.5°C或低于3.5°C，均判定供試品的熱原檢查符合規(guī)定。
[0396] 在初試的3只家兔中，體溫升高0.6°C或高于0.6°C的家兔超過1只；或在復(fù)試的5只 家兔中，體溫升高0.6°C或高于0.6°C的家兔超過1只；或在初試、復(fù)試合并8只家兔的體溫升 高總和超過3.5Γ，均判定供試品的熱原檢查不符合規(guī)定。
[0397] 7、維生素 E、維生素 K1和維生素 A的含量測定
[0398] 色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，W甲醇-乙醇 (40:60)為流動相，檢測波長27化m，理論板數(shù)按維生素 A峰計算應(yīng)不低于2000，維生素 K1峰 與維生素 E峰及維生素 A峰的分離度均應(yīng)大于1.5。
[0399] 維生素 A對照品膽備液的制備:取維生素 A棟桐酸醋約50mg，精密稱定，置50ml量瓶 中，加無水乙醇適量，超聲使溶解并稀釋至刻度，搖勻，即得維生素 A對照品膽備液(1)(每克 維生素 A棟桐酸醋相當(dāng)于0.5457g維生素 A)、同法制得維生素 A對照品膽備液(2)。
[0400] 維生素 K1對照品膽備液的制備:取維生素 K1約37.5mg，精密稱定，置50ml量瓶中， 加無水乙醇溶解并稀釋至刻度，搖勻，即得維生素 K1對照品膽備液（1)、同法制得維生素 K1 對照品膽備液(2)。
[0401 ]對照品溶液的制備:取維生素 E對照品約45mg，精密稱定，置50ml量瓶中，精密加入 維生素 A對照品膽備液(l)5ml、維生素 K1對照品膽備液(l)lml，加無水乙醇溶解并稀釋至刻 度，搖勻，即得對照品溶液(1 )，同法制得對照品溶液(2)。（臨用新制）
[0402] 供試品溶液制備:取裝量差異項下的內(nèi)容物(約相當(dāng)于維生素 E9.1mg)，精密稱定， 置10ml量瓶中，加水溶解并稀釋至刻度，搖勻，即得供試品溶液（1 )、同法制得供試品溶液 (2)。
[0403] 測定法:取對照品溶液和供試品溶液各10μ1，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖， 按外標(biāo)法W峰面積計算，即得。對于每一產(chǎn)品的每一成分指標(biāo)，其在理論標(biāo)示量(通過制備 過程中的投料量可W算得)的90~110%范圍內(nèi)是合格的。
[0404] 8、維生素 D2的含量測定
[0405] 色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗：用十八烷基硅烷鍵合硅烷為填充劑，W甲醇：乙臘： 乙醇：水(20:60:15:5)為流動相，檢測波長為265nm，理論板數(shù)按維生素 D2峰計算應(yīng)不低于 2000,流速：1 .Oml/min。
[0406] 對照品溶液的制備:取維生素 D2對照品約lOmg，精密稱定，置100ml量瓶中，加無水 乙醇溶解并稀釋至刻度，搖勻;精密量取該溶液5ml置50ml量瓶中，加無水乙醇稀釋至刻度， 搖勻，再精密量取5ml置100ml容量瓶中，加無水乙醇稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液 (1) 、同法制得對作品溶液(2)。
[0407] 供試品制備溶液:取裝量差異項下的內(nèi)容物(約相當(dāng)于維生素 D2加 g)，精密稱定， 置10ml量瓶中，加水溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液（1)、同法制得供試品溶液 (2) 。
[040引測定法:取對照品溶液和供試品溶液各20μ1，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖， 按外標(biāo)法W峰面積計算，即得。對于每一產(chǎn)品的維生素 D2含量，其在理論標(biāo)示量(通過制備 過程中的投料量可W算得)的90~110%范圍內(nèi)是合格的。
[0409] 經(jīng)檢測，實施例1~實施例9W及實施例101~107的全部粉針劑，照上述質(zhì)量考察 的方法檢測，結(jié)果顯示全部粉針劑均符合各項質(zhì)量指標(biāo)的規(guī)定。
[0410] 穩(wěn)定性考察:使實施例1~實施例9W及實施例101~107的全部粉針劑在避光、陰 涼干燥處保存18個月。對于每一批粉針劑，測定其在18月時的上述質(zhì)量考察的各指標(biāo)。結(jié)果 顯示全部粉針劑在18月時均符合各項質(zhì)量指標(biāo)的規(guī)定。W上結(jié)果表明本發(fā)明粉針劑完全能 夠滿足該產(chǎn)品的各項質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，并且具有優(yōu)良的穩(wěn)定性。
[0411] 實施例11:制備注射用水溶性維生素組合物
[0412] 每瓶重量配比：硝酸硫胺3. Img、煙酷胺40mg、鹽酸化唉辛4.9mg、泛酸鋼16.5mg、核 黃素憐酸鋼4.9mg、維生素 C鋼113mg、生物素60ug、葉酸0.4mg、5.0ug維生素 Bi2、對徑基苯甲 酸甲醋0.5mg、甘氨酸300mg、乙二胺四醋酸二鋼0.5mg。
[0413] 制法：
[0414] (1)稱取12種物料，加入注射用水（其量是硝酸硫胺重量的800倍），攬拌均勻，用 Imol/L的氨氧化鋼溶液或鹽酸溶液調(diào)節(jié)抑值至5.7~6.0，原輔料完全溶解，補加注射用水 至硝酸硫胺重量的1000倍，加入藥液體積計0.1 w/v%的活性炭進(jìn)行吸附30min，過濾脫碳， 用酸堿調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)溶液的pH值5.7~6.0;
[0415] (2)經(jīng)0.22μπι聚四氣乙締濾忍過濾除菌，分裝到玻璃瓶中，每瓶含硝酸硫胺3mg;
[0416] (3)置冷凍干燥機(jī)中進(jìn)行冷凍干燥，密塞，即得。
[0417] 實施例12:制備注射用水溶性維生素組合物
[0418] 每瓶重量配比：硝酸硫胺3.4mg、煙酷胺3 9mg、鹽酸R比唉辛5.3mg、泛酸鋼15.5mg、核 黃素憐酸鋼5.3mg、維生素 C鋼llOmg、生物素65ug、葉酸0.38mg、5.9ug維生素 Bi2、對徑基苯甲 酸甲醋〇.45mg、甘氨酸325mg、乙二胺四醋酸二鋼0.4mg。
[0419] 制法:照實施例11進(jìn)行，但是采用凍干曲線B進(jìn)行冷凍干燥。
[0420] 實施例13:制備注射用水溶性維生素組合物
[0421] 每瓶重量配比：硝酸硫胺2.9mg、煙酷胺43mg、鹽酸化唉辛4.7mg、泛酸鋼17.5mg、核 黃素憐酸鋼4.8mg、維生素 C鋼123mg、生物素58ug、葉酸0.43mg、5.0ug維生素 Bi2、對徑基苯甲 酸甲醋O.eOmg、甘氨酸275mg、乙二胺四醋酸二鋼0.6mg。
[0422] 制法:照實施例11進(jìn)行。
[0423] 實施例14:制備注射用水溶性維生素組合物
[0424] 每瓶重量配比：硝酸硫胺2.8mg、煙酷胺44mg、鹽酸化唉辛4.4mg、泛酸鋼18. Img、核 黃素憐酸鋼4.4mg、維生素 C鋼124mg、生物素54ug、葉酸0.44mg、4.5ug維生素 Bi2、對徑基苯甲 酸甲醋〇.6mg、甘氨酸350mg、乙二胺四醋酸二鋼0.3mg;
[042引制法:照實施例11進(jìn)行。
[0心6]實施例15:制備注射用水溶性維生素組合物
[0427]每瓶重量配比：硝酸硫胺3.4mg、煙酷胺36mg、鹽酸化唉辛5.4mg、泛酸鋼14.8mg、核 黃素憐酸鋼45.4mg、維生素 C鋼102mg、生物素66ug、葉酸0.36mg、6. Oug維生素 Bi2、對徑基苯 甲酸甲醋〇.4mg、甘氨酸350mg、乙二胺四醋酸二鋼0.3mg;
[04巧]制法:照實施例11進(jìn)行。
[0429] 試驗例3:質(zhì)量考察(針對注射用水溶性維生素粉針劑）
[0430] 根據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理局國家藥品標(biāo)準(zhǔn)WS1-XG-057-2011號關(guān)于注射用水溶 性維生素的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，對實施例11至實施例15的五種注射用水溶性維生素粉針劑進(jìn)行質(zhì)量 考察，結(jié)果顯示運些粉針劑各項指標(biāo)均能滿足上述標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。
[0431] 實施例16:藥物組合包裝
[0432] 將實施例1~7的屯種注射用脂溶性維生素粉針劑組合物與實施例11~15的五種 注射用水溶性維生素粉針劑組合物分別任意地組合包裝到藥品盒中，每盒中包括1瓶注射 用脂溶性維生素粉針劑組合物、1瓶注射用水溶性維生素粉針劑組合物，制成本發(fā)明的藥物 組合包裝。
[04削產(chǎn)業(yè)適用性
[0434] W上所述，僅為本發(fā)明的優(yōu)選實施例，不能解釋為W此限定本發(fā)明的范圍，凡在本 發(fā)明的權(quán)利要求書要求保護(hù)的范圍內(nèi)所做出的等同的變形和改變的實施方式均在本發(fā)明 所要求保護(hù)的范圍內(nèi)。
【主權(quán)項】
1. 注射用水溶性維生素與注射用脂溶性維生素 II的藥物組合包裝，其包括： 藥盒、 置于該藥盒內(nèi)并使用玻璃瓶密封包裝的注射用水溶性維生素冷凍干燥粉針劑組合物、 和 置于該藥盒內(nèi)并使用玻璃瓶密封包裝的注射用脂溶性維生素 II冷凍干燥粉針劑組合 物； 所述注射用水溶性維生素冷凍干燥粉針劑組合物中包含以下重量配比的組分： 硝酸硫胺2.8~3.4mg、 煙酰胺36~44mg、 鹽酸吡咳辛4.4~5.4mg、 泛酸鈉14.8~18. lmg、 核黃素磷酸鈉4.4~5.4mg、 維生素 C鈉102~124mg、 生物素54~66ug、 葉酸〇 · 36 ~0 · 44mg、 4 · 5~6 · Oug維生素 B12、 對羥基苯甲酸甲酯0.4~0.6mg、 甘氛酸250~350mg、 乙二胺四醋酸二鈉0.3~0.7mg; 所述注射用脂溶性維生素 II冷凍干燥粉針劑組合物中包含以下重量配比的組分： 445~595yg維生素 A、 2.25~3 .OOyg 維生素 D2、 4.1~5 .Omg維生素 E、 67.5 ~90 .Oyg 維生素 Kl、 吐溫80,其中維生素 E與吐溫80的重量比為1:0.2~2,例如重量比為1:0.5~1.5,例如 重量比為1:0.5~1.0、 乳糖，其中維生素 E與乳糖的重量比為1:10~50,例如重量比為1:15~30,例如重量比 為1:15~20、 麥芽糖，其中乳糖和麥芽糖的重量比為1:0.2~1，例如重量比為1:0.2~0.8,例如重量 比為1:0.2~0.5。2. 權(quán)利要求1的藥物組合包裝，其在注射用脂溶性維生素 II冷凍干燥粉針劑組合物制 備過程中還添加乙醇;在一個實施方案中，所述乙醇是95%乙醇；在一個實施方案中，維生 素 E與乙醇的重量比為1:3~6,例如重量比為1:4~5;在一個實施方案中，所述乙醇在粉針 劑組合物制備的冷凍干燥過程中被除去。3. 權(quán)利要求1的藥物組合包裝，其在注射用脂溶性維生素 II冷凍干燥粉針劑組合物制 備過程中還添加注射用水;在一個實施方案中，注射用水與維生素 A的比為Iml: 445~595μ g;在一個實施方案中，所述注射用水在粉針劑組合物制備的冷凍干燥過程中基本上被除 去。4. 權(quán)利要求1的藥物組合包裝，其在注射用脂溶性維生素 II冷凍干燥粉針劑組合物制 備過程中還添加酸堿調(diào)節(jié)劑;在一個實施方案中，所述酸堿調(diào)節(jié)劑選自IM鹽酸溶液或者IM 氫氧化鈉溶液。5. 權(quán)利要求1的藥物組合包裝，其中注射用水溶性維生素冷凍干燥粉針劑組合物和注 射用脂溶性維生素 II冷凍干燥粉針劑組合物分別由西林瓶密封包裝。6. 權(quán)利要求1的藥物組合包裝，其中注射用水溶性維生素冷凍干燥粉針劑組合物和注 射用脂溶性維生素 II冷凍干燥粉針劑組合物各自的水分含量低于10%，優(yōu)選低于8%，優(yōu)選 低于7%，更優(yōu)選低于5%。7. 權(quán)利要求1的藥物組合包裝，其中注射用脂溶性維生素 II冷凍干燥粉針劑組合物中 包含以下重量配比的組分： 460~550yg維生素 A、 2.25~2.75以8維生素02、 4·2~4·8mg維生素 E、 70~85yg維生素 KU 吐溫80,其中維生素 E與吐溫80的重量比為1:0.5~1.0、 乳糖，其中維生素 E與乳糖的重量比為1:15~20、 麥芽糖，其中乳糖和麥芽糖的重量比為1: 〇. 2~0.5; 或者，其中注射用脂溶性維生素 II冷凍干燥粉針劑組合物中包含以下重量配比的組 分： 480~510yg維生素 A、 2.3~2.7以8維生素02、 4·4~4·7mg維生素 E、 70~80yg維生素 KU 吐溫80,其中維生素 E與吐溫80的重量比為1:0.5~1.0、 乳糖，其中維生素 E與乳糖的重量比為1:15~20、 麥芽糖，其中乳糖和麥芽糖的重量比為1: 〇. 2~0.5; 或者，其中注射用脂溶性維生素 II冷凍干燥粉針劑組合物中包含以下重量配比的組 分： 495yg維生素 A、 2.5以8維生素02、 4.55mg維生素 E、 75yg維生素 KU 吐溫80,其中維生素 E與吐溫80的重量比為1:0.5~1.0、 乳糖，其中維生素 E與乳糖的重量比為1:15~20、 麥芽糖，其中乳糖和麥芽糖的重量比為1:0.2~0.5。8. 權(quán)利要求1的藥物組合包裝，其中注射用脂溶性維生素 II冷凍干燥粉針劑組合物中 所述維生素 A選自維生素 A或維生素 A棕櫚酸酯。9. 權(quán)利要求1的藥物組合包裝，其中注射用水溶性維生素冷凍干燥粉針劑組合物中包 含以下重量配比的組分： 硝酸硫胺2.9~3.4mg、 煙酰胺39~43mg、 鹽酸吡哆辛4.7~5.3mg、 泛酸鈉15.5~17.5mg、 核黃素磷酸鈉4.8~5.3mg、 維生素 C鈉110~123mg、 生物素58~65ug、 葉酸 0.38~0.43mg、 5 · 0~5 · 9ug維生素 B12、 對羥基苯甲酸甲酯0.45~0.60mg、 甘氨酸275~325mg、 乙二胺四醋酸二鈉0.4~0.6mg; 或者，其中注射用水溶性維生素冷凍干燥粉針劑組合物中包含以下重量配比的組分： 硝酸硫胺3. lmg、 煙酰胺40mg、 鹽酸吡哆辛4.9mg、 泛酸鈉16.5mg、 核黃素磷酸鈉4.9mg、 維生素 C鈉113mg、 生物素60ug、 葉酸0.4mg、 5 .Oug維生素 B12、 對羥基苯甲酸甲酯〇.5mg、 甘氨酸300mg、 乙二胺四醋酸二鈉0.5mg。10.權(quán)利要求1的藥物組合包裝，其中注射用脂溶性維生素 II冷凍干燥粉針劑組合物基 本上是照如下方法制備得到的： (1) 將處方量的維生素 A、維生素 E、維生素 Kl和吐溫80混合均勻； (2) 用乙醇溶解維生素 D2,將已溶解的維生素 D2加入到步驟（1)所得溶液中，攪拌均勻， 在5~HTC溫度下靜置； (3) 用80%注射用水溶解乳糖和麥芽糖，將該糖液緩慢加入到步驟(2)所得溶液中，攪 拌至澄清，在2~8°C溫度下靜置4小時； (4) 向步驟(3)所得藥液中加入0. lw/v %藥用炭，吸附30min，脫炭過濾，用酸堿調(diào)節(jié)劑 調(diào)節(jié)溶液的pH值6.8~7.2，加注射用水定容，經(jīng)0.22μπι聚四氟乙烯濾芯過濾除菌； (5) 將藥液分裝到玻璃瓶中，置冷凍干燥機(jī)中進(jìn)行冷凍干燥，密塞，即得;和/或 其中注射用水溶性維生素冷凍干燥粉針劑組合物基本上是照如下方法制備得到的： (1)稱取12種物料，加入注射用水(其量是硝酸硫胺重量的800倍），攪拌均勻，用lmol/L 的氫氧化鈉溶液或鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值至5.7~6.0，原輔料完全溶解，補加注射用水至硝酸 硫胺重量的1000倍，加入藥液體積計〇. lw/v%的活性炭進(jìn)行吸附30min，過濾脫碳，用酸堿 調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)溶液的pH值5.7~6.0; (2) 經(jīng)0.22μπι聚四氟乙烯濾芯過濾除菌，分裝到玻璃瓶中，每瓶含硝酸硫胺3mg; (3) 置冷凍干燥機(jī)中進(jìn)行冷凍干燥，密塞，即得。
【文檔編號】A61P3/02GK105919951SQ201610443884
【公開日】2016年9月7日
【申請日】2016年6月19日
【發(fā)明人】方專, 陳娟, 吳國慶, 張蓮蓮, 伍隆霞, 趙東明
【申請人】成都天臺山制藥有限公司