硝苯地平緩釋制劑及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種硝苯地平緩釋制劑及其制備方法。所述的硝苯地平緩釋制劑由硝苯地平緩釋微丸與藥學(xué)上可接受的輔料制備而成；該硝苯地平緩釋微丸包括含藥緩釋丸芯和含藥速釋層，所述的含藥速釋層由硝苯地平水分散體經(jīng)流化床噴漿，包裹在所述含藥緩釋丸芯的外層。本發(fā)明所述的硝苯地平緩釋制劑，具有理想的釋藥特性，且制備工藝簡單、高效。
【專利說明】
硝苯地平緩釋制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明設(shè)及一種藥物緩釋制劑及其制備方法，特別是設(shè)及一種硝苯地平緩釋制劑 及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 硝苯地平為二氨化晚類巧離子通道括抗劑，具有很強(qiáng)的擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈和周圍動(dòng)脈 的作用，抑制血管疫李效果顯著，是變異型屯、絞痛的首選藥物，臨床上廣泛應(yīng)用于治療高血 壓及防治屯、絞痛。其作用機(jī)制主要是通過選擇性抑制屯、肌細(xì)胞膜的巧內(nèi)流，阻斷屯、肌細(xì)胞 興奮一收縮偶聯(lián)，減弱屯、肌收縮力，減少屯、肌能量及氧的消耗，通過防止巧超負(fù)荷直接保護(hù) 屯、肌細(xì)胞。
[0003] 但遺憾的是，硝苯地平在臨床應(yīng)用及制劑開發(fā)過程中仍存在不足之處，具體如下：
[0004] a.硝苯地平為短效巧括抗劑，藥效時(shí)間短，需頻繁給藥;普通制劑釋藥不穩(wěn)定，血 藥濃度波動(dòng)大，容易出現(xiàn)反射性屯、率加快、激活交感神經(jīng)系統(tǒng)、不利于對屯、肌缺血和屯、力衰 竭的控制等不良反應(yīng)。
[0005] b.硝苯地平難溶于水，在緩釋制劑制備過程中需加入釋放阻滯劑，因此可能導(dǎo)致 藥物在前期釋放緩慢，不能快速起效而發(fā)揮治療作用。
[0006] C.現(xiàn)有的硝苯地平雙相釋藥系統(tǒng)或控釋系統(tǒng)，雖然可得到較理想的釋藥效果，但 亦存在工藝復(fù)雜、制造成本高、生產(chǎn)效率低等缺點(diǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 基于此，本發(fā)明的目的在于，提供一種硝苯地平緩釋制劑，其具有理想的釋藥特 性，且制備工藝簡單、高效。
[000引本發(fā)明的另一個(gè)目的在于，提供所述硝苯地平緩釋制劑的制備方法。
[0009] 一種硝苯地平緩釋微丸，其包括含藥緩釋丸忍和含藥速釋層;所述的含藥速釋層 由硝苯地平水分散體經(jīng)流化床噴漿，包裹在所述含藥緩釋丸忍的外層。
[0010] 在其中一個(gè)實(shí)施例中，所述的硝苯地平水分散體按重量百分比包括:硝苯地平微 粉體3份、聚維酬9~15份、十二烷基硫酸鋼1~2份、徑丙甲纖維素3~5份、滑石粉0.5~1份 和水100份。
[0011] 在其中一個(gè)實(shí)施例中，所述的含藥緩釋丸忍按重量百分比包括:硝苯地平17份、微 晶纖維素50~60份、乳糖50~60份和緩釋骨架材料40~50份。
[0012] 在其中一個(gè)實(shí)施例中，所述的緩釋骨架材料由低滲透性丙締酸共聚物水分散體 (丙締酸共聚物RS30D)與高滲透性丙締酸共聚物水分散體(丙締酸共聚物化30D)組成。
[0013] 在其中一個(gè)實(shí)施例中，所述的低滲透性丙締酸共聚物水分散體為丙締酸乙醋、甲 基丙締酸甲醋和甲基丙締酸氯化Ξ甲胺基乙醋按質(zhì)量比1:2:0.1組成的共聚物水分散體， 其質(zhì)量濃度為30%;所述的高滲透性丙締酸共聚物水分散體為丙締酸乙醋、甲基丙締酸甲 醋和甲基丙締酸氯化Ξ甲胺基乙醋按質(zhì)量比1:2:0.2組成的共聚物水分散體，其質(zhì)量濃度 為 30%。
[0014] 在其中一個(gè)實(shí)施例中，所述緩釋骨架材料中的低滲透性丙締酸共聚物水分散體與 高滲透性丙締酸共聚物水分散體的質(zhì)量比為9:1。
[0015] -種硝苯地平緩釋制劑，其由本發(fā)明所述的硝苯地平緩釋微丸與藥學(xué)上可接受的 輔料制備而成。
[0016] -種硝苯地平緩釋片劑，其由本發(fā)明所述的硝苯地平緩釋微丸與崩解劑、助流劑、 潤滑劑，經(jīng)壓片制備而成。
[0017] 在其中一個(gè)實(shí)施例中，所述的硝苯地平緩釋片劑，由本發(fā)明所述的硝苯地平緩釋 微丸100份與崩解劑4~8份、助流劑0.5~1份、潤滑劑0.5~1份，經(jīng)壓片制備而成。
[0018] 在其中一個(gè)實(shí)施例中，所述的崩解劑可選自交聯(lián)聚乙締化咯燒酬、簇甲基淀粉納、 低取代徑丙基纖維素或交聯(lián)簇甲基纖維素鋼;所述的助流劑可選自二氧化娃或氣相微粉娃 膠;所述的潤滑劑可選自硬脂酸、硬脂酸儀、硬脂酸巧、滑石粉或山齋酸甘油醋。
[0019] 本發(fā)明所述的硝苯地平緩釋微丸的制備方法，包括W下步驟：
[0020] 1)硝苯地平水分散體的制備:取硝苯地平原料藥進(jìn)行微粉化處理，粒徑控制在1~ 5μπι;將聚維酬、十二烷基硫酸鋼、徑丙甲纖維素加入水中，攬拌溶解，并在攬拌下加入微粉 化的硝苯地平和滑石粉，繼續(xù)攬拌使其形成均勻的水混懸液；
[0021] 2)含藥緩釋丸忍的制備:取硝苯地平、微晶纖維素和乳糖，混合均勻后作為底物， 取緩釋骨架材料作為粘合劑，采用流化床進(jìn)行噴漿制粒，噴漿完畢后進(jìn)行干燥；
[0022] 3)硝苯地平緩釋微丸的制備:取制得的含藥緩釋丸忍，繼續(xù)采用流化床噴漿，將制 得的硝苯地平水分散體均勻噴灑在含藥緩釋丸忍的表面，噴漿完畢后進(jìn)行干燥、整粒，得到 所述的硝苯地平緩釋微丸。
[0023] 在其中一個(gè)實(shí)施例中，在步驟3)中，所述的硝苯地平水分散體在攬拌狀態(tài)下均勻 噴灑在含藥緩釋丸忍的表面;所述流化床噴漿的噴霧壓力控制在0.1~0.2MPa。
[0024] 本發(fā)明所述的硝苯地平緩釋片劑的制備方法，包括W下步驟:取本發(fā)明制得的硝 苯地平緩釋微丸，加入崩解劑、助流劑和潤滑劑混合均勻，然后進(jìn)行壓片，得到所述的硝苯 地平緩釋片劑。
[0025] 本發(fā)明所述的硝苯地平緩釋微丸，具有理想的釋藥特性，且穩(wěn)定性好。在釋藥前 期，微丸表面的含藥速釋層可快速溶解并達(dá)到有效的血藥濃度;在釋藥中后期，藥物可通過 擴(kuò)散及骨架的溶蝕作用緩慢釋放，W維持平穩(wěn)的血藥濃度，從而更能滿足高血壓患者的臨 床需求。此外，本發(fā)明所述的硝苯地平緩釋微丸，采用一步制粒工藝制備而成，制備工藝簡 單、高效。
[0026] 本發(fā)明所述硝苯地平緩釋微丸的含藥速釋層，是由微粉化硝苯地平的水分散體， 經(jīng)流化床噴漿包裹含藥緩釋丸忍制備而成。由于硝苯地平為多晶型化合物，且難溶于水，傳 統(tǒng)工藝中采用有機(jī)溶劑溶解容易發(fā)生轉(zhuǎn)晶現(xiàn)象，影響藥物的穩(wěn)定性。本發(fā)明通過對硝苯地 平進(jìn)行微粉化處理，并在水溶液中加入聚維酬及十二烷基硫酸，能夠改善硝苯地平的水溶 性，有效地將硝苯地平均勻分散在緩釋丸忍的表面，能夠避免硝苯地平發(fā)生轉(zhuǎn)晶現(xiàn)象，提高 藥物穩(wěn)定性，W及保證速釋層的藥物能夠快速溶出。此外，通過在水溶液中加入徑丙甲纖維 素，能夠避免硝苯地平在流化床噴漿包衣的過程中發(fā)生沉淀;而通過加入滑石粉，能夠避免 流化床噴漿包衣的過程中發(fā)生微丸黏連的現(xiàn)象。
[0027] 本發(fā)明所述硝苯地平緩釋微丸的含藥緩釋丸忍，采用微晶纖維素和乳糖作為丸忍 的賦形劑，其具有良好的流動(dòng)性和成型性，有利于流化床制粒，并能賦予丸忍良好的強(qiáng)度和 孔隙性，有利于含藥速釋層的包裹吸附。而采用低滲透性丙締酸共聚物水分散體與高滲透 性丙締酸共聚物水分散體組合形成的緩釋骨架材料，能夠?qū)幘忈屚枞痰乃幬锶艹龆冗M(jìn) 行可預(yù)見性調(diào)節(jié)，W達(dá)到目標(biāo)的溶出曲線，還能避免壓片制作片劑時(shí)發(fā)生微丸粘結(jié)的現(xiàn)象 而無法達(dá)到速釋效果。
[0028] 本發(fā)明所述的硝苯地平緩釋片劑中，優(yōu)選交聯(lián)聚乙締化咯燒酬等作為崩解劑，能 夠保證片劑在溶液中能迅速崩解成緩釋微丸，微丸完成先速釋后緩釋的釋藥過程，具有良 好的釋藥效果;優(yōu)選二氧化娃或氣相微粉硅膠作為助流劑，其通過附著于微丸表面，能夠改 善微丸顆粒的表面性質(zhì)，減少微丸顆粒之間的摩擦，避免產(chǎn)生靜電;優(yōu)選硬脂酸儀等作為潤 滑劑，能夠增加微丸顆粒的流動(dòng)性，減少微丸顆粒與壓片沖模之間的摩擦力，保證片劑表面 光潔。
[0029] 本發(fā)明所述的硝苯地平緩釋微丸的制備方法，在步驟3)中，所述流化床噴漿的噴 霧壓力控制在0.1~0.2Mpa。若噴霧壓力過大，硝苯地平水分散體形成的液滴過小，在流化 床噴漿的高溫環(huán)境下容易迅速干燥，無法附著在丸忍上;若噴霧壓力過小，硝苯地平水分散 體附著在丸忍后無法有效干燥，容易導(dǎo)致微丸粘連。
【附圖說明】
[0030] 圖1為硝苯地平緩釋片劑在水溶液中的釋藥曲線；
[0031] 圖2為硝苯地平緩釋片劑在pH 1.2下的釋藥曲線；
[0032] 圖3為硝苯地平緩釋片劑在抑4.0下的釋藥曲線；
[0033] 圖4為硝苯地平緩釋片劑在抑6.8下的釋藥曲線。
【具體實(shí)施方式】
[0034] 實(shí)施例一:硝苯地平緩釋微丸的制備
[0035] 1、硝苯地平水分散體的制備：
[0036] 按照W下配方分別稱取各組分： 硝苯化平 15g, 聚維駒 ㈱容， 十二烷基硫酸鞠 lOg,
[0037] 襄巧甲鋒維素 1站 滑石粉 讀 水 500g。
[0038] 將硝苯地平原料藥進(jìn)行微粉化處理，粒徑控制在1~扣m;將聚維酬、十二烷基硫酸 鋼、徑丙甲纖維素加入水中，攬拌溶解，并在攬拌下加入微粉化的硝苯地平和滑石粉，繼續(xù) 攬拌使其形成均勻的水混懸液。
[0039] 2、含藥緩釋丸忍的制備：
[0040] 按照W下配方分別稱取各組分： 硝苯地平 85g， 微晶纖維素 客，
[0041 ] 乳糖 τη爸， 丙蹄酸共聚物民S30D 207g, 巧稀酸共聚物民L30D 23g。
[0042] 取硝苯地平、微晶纖維素和乳糖，混合均勻后作為底物，W丙締酸共聚物RS30D及 丙締酸共聚物化30D的混合液為粘合劑，采用流化床進(jìn)行噴漿制粒，噴漿完畢后進(jìn)行干燥， 得到含藥緩釋丸忍。
[0043] 3、硝苯地平緩釋微丸的制備：
[0044] 取制得的含藥緩釋丸忍，繼續(xù)采用流化床噴漿，將制得的硝苯地平水分散體均勻 噴灑在含藥緩釋丸忍的表面，噴漿完畢后干燥至顆粒水分少于3 %，然后過22目篩整粒，得 到硝苯地平緩釋微丸。
[0045] 實(shí)施例二:硝苯地平緩釋片劑的制備
[0046] 按照W下配方分別稱取各組分：
[0047] 硝苯地平緩釋微丸 沸9餐， 交聯(lián)聚乙締化嗟、焼醜 32.4呂，
[004引二氧化娃 斗.始， 躁熊釀娛 4.雖。
[0049] 取實(shí)施例一制得的硝苯地平緩釋微丸，加入交聯(lián)聚乙締化咯燒酬、二氧化娃和硬 脂酸儀混合均勻，然后進(jìn)行壓片，即得到硝苯地平緩釋片劑。
[0050] 實(shí)施例Ξ:硝苯地平緩釋片劑的釋藥特性測試
[0化1] 1、色譜條件：
[00對流動(dòng)相:0.1 %憐酸-甲醇-乙臘(40:30:30);流速：1.0血/min;色譜柱:十八烷基娃 燒鍵合硅膠色譜柱(Ci8柱）；進(jìn)樣量:檢測波長:235nm。
[0053] 2、釋放度測定法:避光操作
[0054] 分別取實(shí)施例二制得的硝苯地平緩釋片劑4份，每份6片，按照釋放度測定法（中國 藥典2010版二部附錄X D)第一法，采用溶出度測定法（中國藥典2010年版二部附錄X C)第 二法(獎(jiǎng)法）的裝置，分別W900mL的水、P化.2的鹽酸溶液、pH4.0的醋酸鹽緩沖溶液和抑6.8 的憐酸鹽緩沖溶液為釋放介質(zhì)（均含有0.3 %吐溫80)，轉(zhuǎn)速為75r/min，依法操作，分別在 0.2化、0.5h、化、2h、4h、6h、化、1化取溶液lOmL，過濾，棄去初濾液5mL，并即時(shí)補(bǔ)充相同溫 度、相同體積的釋放介質(zhì)，取續(xù)濾液作為供試品溶液。另取硝苯地平對照品lOmg，置于50mL 容量瓶中，加適量甲醇超聲溶解，然后加甲醇稀釋至刻度，搖勻，分別取3mL置于4個(gè)lOOmL量 瓶中，分別加入水、pHl. 2的鹽酸溶液、pH4.0的醋酸鹽緩沖溶液和P冊.8的憐酸鹽緩沖溶液， 定量至刻度，搖勻，作為對照品溶液。分別精密量取供試品溶液及對照品溶液各20化，注入 液相色譜儀，分別記錄其色譜圖，按外標(biāo)法W峰面積分別計(jì)算各樣品組在不同時(shí)間的累計(jì) 釋放量，測定結(jié)果如圖1至圖4所示。
[0055] 實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明制得的硝苯地平緩釋片劑與硝苯地平對照品具有一致的體 外釋藥特性。
[0056] W上所述實(shí)施例的各技術(shù)特征可W進(jìn)行任意的組合，為使描述簡潔，未對上述實(shí) 施例中的各個(gè)技術(shù)特征所有可能的組合都進(jìn)行描述，然而，只要運(yùn)些技術(shù)特征的組合不存 在矛盾，都應(yīng)當(dāng)認(rèn)為是本說明書記載的范圍。
[0057] W上所述實(shí)施例僅表達(dá)了本發(fā)明的幾種實(shí)施方式，其描述較為具體和詳細(xì)，但并 不能因此而理解為對發(fā)明專利范圍的限制。應(yīng)當(dāng)指出的是，對于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來 說，在不脫離本發(fā)明構(gòu)思的前提下，還可W做出若干變形和改進(jìn)，運(yùn)些都屬于本發(fā)明的保護(hù) 范圍。因此，本發(fā)明專利的保護(hù)范圍應(yīng)W所附權(quán)利要求為準(zhǔn)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種硝苯地平緩釋微丸，其特征在于，包括含藥緩釋丸芯以及含藥速釋層;所述的含 藥速釋層由硝苯地平水分散體經(jīng)流化床噴漿，包裹在所述含藥緩釋丸芯的外層。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的硝苯地平緩釋微丸，其特征在于，所述的硝苯地平水分散體按 重量百分比包括:硝苯地平微粉體3份、聚維酮9~15份、十二烷基硫酸鈉1~2份、羥丙甲纖 維素3~5份、滑石粉0.5~1份和水IOO份。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的硝苯地平緩釋微丸，其特征在于，所述的含藥緩釋丸芯按重量 百分比包括：硝苯地平17份、微晶纖維素50~60份、乳糖50~60份和緩釋骨架材料40~50 份。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的硝苯地平緩釋微丸，其特征在于，所述的緩釋骨架材料由低滲 透性丙烯酸共聚物水分散體與高滲透性丙烯酸共聚物水分散體組成。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的硝苯地平緩釋微丸，其特征在于，所述的低滲透性丙烯酸共聚 物水分散體為丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯按質(zhì)量比1:2: 0.1組成的共聚物水分散體;所述的高滲透性丙烯酸共聚物水分散體為丙烯酸乙酯、甲基丙 烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯按質(zhì)量比1:2:0.2組成的共聚物水分散體。6. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的硝苯地平緩釋微丸，其特征在于，所述緩釋骨架材料中的低滲 透性丙烯酸共聚物水分散體與高滲透性丙烯酸共聚物水分散體的質(zhì)量比為9:1。7. -種硝苯地平緩釋制劑，其特征在于，由權(quán)利要求1所述的硝苯地平緩釋微丸與藥學(xué) 上可接受的輔料制備而成。8. -種硝苯地平緩釋片劑，其特征在于，由權(quán)利要求1所述的硝苯地平緩釋微丸與崩解 劑、助流劑、潤滑劑，經(jīng)壓片制備而成。9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的硝苯地平緩釋片劑，其特征在于，所述的崩解劑可選自交聯(lián)聚 乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉納、低取代羥丙基纖維素或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉;所述的助流劑 可選自二氧化硅或氣相微粉硅膠;所述的潤滑劑可選自硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石 粉或山崳酸甘油酯。10. -種硝苯地平緩釋微丸的制備方法，包括以下步驟： 1) 硝苯地平水分散體的制備:取硝苯地平原料藥進(jìn)行微粉化處理，粒徑控制在1~5μπι; 將聚維酮、十二烷基硫酸鈉、羥丙甲纖維素加入水中，攪拌溶解，并在攪拌下加入微粉化的 硝苯地平和滑石粉，繼續(xù)攪拌使其形成均勻的水混懸液； 2) 含藥緩釋丸芯的制備：取硝苯地平、微晶纖維素和乳糖，混合均勻后作為底物，取緩 釋骨架材料作為粘合劑，采用流化床進(jìn)行噴漿制粒，噴漿完畢后進(jìn)行干燥； 3) 硝苯地平緩釋微丸的制備:取制得的含藥緩釋丸芯，繼續(xù)采用流化床噴漿，將制得的 硝苯地平水分散體均勻噴灑在含藥緩釋丸芯的表面，噴漿完畢后進(jìn)行干燥、整粒，得到所述 的硝苯地平緩釋微丸。
【文檔編號】A61K47/32GK105920000SQ201610502751
【公開日】2016年9月7日
【申請日】2016年6月27日
【發(fā)明人】袁春平, 高永堅(jiān), 黃掌欣, 郭靜, 張文芳, 區(qū)淑蘊(yùn)
【申請人】國藥集團(tuán)廣東環(huán)球制藥有限公司