一種治療單純性肥胖癥的藥物組合物及其用圖
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種治療單純性肥胖癥的藥物組合物及其用途，具體涉及一種以氯卡色林和蔗糖脂肪酸酯為藥物活性成分的藥物組合物。氯卡色林在治療單純性肥胖癥方面效果顯著，但不良反應較大，基于此，本發(fā)明所述的藥物組合物創(chuàng)造性將氯卡色林和蔗糖脂肪酸酯聯合使用用于單純肥胖癥治療，其中二者的比例為1：0.1～100。兩者聯合使用后降低了單藥使用的臨床劑量，從而降低了藥物的毒副作用，增強了治療效果，具有重要的臨床治療意義。
【專利說明】
-種治療單純性肥胖癥的藥物組合物及其用途
技術領域
[0001] 本發(fā)明設及一種治療單純性肥胖癥的藥物組合物及其用途，具體設及一種W氯卡 色林和薦糖脂肪酸醋為藥物活性成分的藥物組合物。
【背景技術】
[0002] 肥胖癥(obesity)是一種慢性病。據世界衛(wèi)生組織估計它是人類目前面臨的最容 易被忽視，但發(fā)病率卻在急劇上升的一種疾病。除人類外，許多寵物也會患肥胖癥。哺乳動 物(包括人在內）儲藏脂肪過多，W至于健康受到影響。肥胖癥是一組常見的、古老的代謝癥 群。當人體進食熱量多于消耗熱量時，多余熱量W脂肪形式儲存于體內，其量超過正常生理 需要量，且達一定值時遂演變?yōu)榉逝职Y。正常男性成人脂肪組織重量約占體重的15%~ 18 %，女性約占20 %~25 %。隨年齡增長，體脂所占比例相應增加。因體脂增加使體重超過 標準體重20%或體重指數[BMI =體重化g)/(身高)2(m2)]大于24者稱為肥胖癥。如無明顯病 因可尋者稱單純性肥胖癥;具有明確病因者稱為繼發(fā)性肥胖癥。
[0003] 肥胖癥給人類帶來的危害是多方面的，不僅影響生活質量，對健康也是一項巨大 的威脅，會引發(fā)多種屯、血管等諸多并發(fā)癥。糖尿病即是肥胖癥的一種最常見的并發(fā)癥。北京 焦東海中醫(yī)減肥研究院的專家指出，肥胖開始時患者的空腹血糖一般正常，有時進食3-4小 時后患者會出現低血糖反應，運是機體遲發(fā)性膜島素分泌所造成的。隨著肥胖病史的延長， 患者逐漸出現糖耐量下降、餐后血糖升高、空腹血糖升高等表現，最終導致糖尿病的發(fā)生。 運類糖尿病患者的膜島素水平與正常人相當，并發(fā)糖尿病的主要原因是1)肥胖癥患者體內 的膜島素受體數量減少，W及膜島素敏感型下降是導致并發(fā)糖尿病的主要因素。2)肥胖者 體重增加、體表面積增大、膜島細胞負擔過重、膜島素分泌相對不足也可W引起血糖水平升 高?？梢?，糖尿病和肥胖癥之間存在著非常密切的關系。
[0004] 中樞抑制類藥物是人們開發(fā)研制品種最多的一類減肥藥，但由于人們對其作用機 制和副作用的認識還不夠透徹，導致了多種悲劇的發(fā)生。還有很多研發(fā)出的藥物未上市或 被禁用，如氯苯咪嗎I噪、舍曲林、依考匹泮、嗎嗎I噪、環(huán)咪挫嗎I噪等嗎I噪類物質。上世紀60年 代，洋地黃、甲狀腺激素和安非他明的混合使用曾風靡一時，但因不合理配比使用，導致死 亡的悲劇發(fā)生而被終止。
[0005] 近年來，減肥藥物的聯合使用重新被人們認可，聯合使用不僅可W有效降低單個 藥物的使用劑量，提高其用藥安全性，而且可W進一步增強治療效果。2012年6月FDA批準 VIVUS公司的芬特明和托化醋的組合用藥可作為長期使用的減肥藥在美國上市。1998年10 月托化醋由FDA批準作為抗癒痛藥物使用，現作為減肥藥的作用機制還不明確，可能含有碳 酸酢酶影響味覺和抑制丫一氨基下酸(GABA)的傳輸，從而降低食欲。利用芬特明和托化醋 的組合使用，不但可W減少托化醋使用量，而且比單獨使用效果更好，副作用更小。2014年9 月FDA批準化keda和化exigen公司聯合研制開發(fā)的納曲酬/安非他酬組合劑，作為長期輔助 減肥藥物在美國上市。納曲酬是一個減輕體重量最小的阿片受體括抗劑，抑制激素對細胞 的作用，減少攝入量。
[0006] 氯卡色林（lo;rcase;rin)2012年6月FDA批準Arena和Eisai公司的氯卡色林作為中 長期減肥藥使用在美國上市。其作用機制:激動中樞神經系統(tǒng)作用5-徑色胺2c受體來控制 食欲，避免了 5-徑色胺化受體和2a受體引起的屯、臟瓣膜等副作用。由FDA委員會發(fā)布關于 該藥后期使用過程中發(fā)現有潛在的屯、臟瓣膜副作用，同時還存在一些不良反應，如上呼吸 道感染、頭痛、頭暈和惡屯、等，長期服用該藥可能有潛在的患腫瘤、精神疾病和屯、血管疾病 的危險，上述Ξ種潛在的危險還在臨床研究和驗證當中。氯卡色林對中樞神經作用機制更 加明確，針對性更強，安全性更高，為目前中樞作用類減肥藥的又一個精準治療藥物。
[0007] 氯卡色林在治療單純性肥胖癥方面具有一定的治療效果，但由于其為中樞作用類 減肥藥，其仍然具有較高的毒副作用，如何降低其毒副作用并增強其減肥效果成為醫(yī)藥領 域內需要關注的問題，有效解決該問題必將為更多肥胖癥患者帶來福音?；诖耍靥岢霰?發(fā)明。

【發(fā)明內容】

[0008] 本發(fā)明的藥物組合物由氯卡色林與薦糖脂肪酸醋W及藥用輔料組成，由于兩種藥 物的藥物作用機制互補，氯卡色林和薦糖脂肪酸醋的任意配比均能對肥胖癥W及代謝綜合 癥的治療和預防體現出協同作用。其中所述的薦糖脂肪酸醋為單醋、二醋、Ξ醋或四醋。更 優(yōu)選為其單醋。
[0009] 本發(fā)明人在此基礎上，通過眾多的制劑試驗和藥理試驗篩選得到了協同作用更為 顯著的組合物配比，據此，本發(fā)明所公開的藥物組合物中氯卡色林與薦糖脂肪酸醋的重量 比為優(yōu)選為1:0.1~100，更進一步優(yōu)選的重量比是1:0.5~10。該組合物的藥物制劑的劑 型，包括普通片、分散片、緩釋片、膠囊、顆粒劑等固體制劑，可W按照本領域公知的一般制 劑方法制備。本發(fā)明制得的藥物制劑中，每一制劑單位中含有氯卡色林的有效量為30mg~ 150mg，進一步優(yōu)選為30mg~60mg;含有薦糖脂肪酸醋的有效量為75mg~300mg，進一步優(yōu)選 為150mg~300mg。
[0010] 本發(fā)明還公開了 W氯卡色林和薦糖脂肪酸醋為藥物活性成份的藥物組合物在制 備治療/預防肥胖癥藥物的用途。本發(fā)明藥物組合物用于肥胖癥的預防或治療或者代謝綜 合癥的預防和治療時，優(yōu)選為口服給藥，可使用本發(fā)明公開的藥物劑型及其他合適劑型，優(yōu) 選為片劑。用于肥胖癥治療時，藥物組合物中氯卡色林的給藥量為o.lmg/kg · d~2.5mg/ kg · d，優(yōu)選為0.5mg/kg · d~Img/kg · d;薦糖脂肪酸醋的給藥量為0.25mg/kg · d~lOmg/ kg*d，i%ife^l.5mg/kg?d~5mg/kg?d。
[0011] 本發(fā)明從多種藥物中篩選出和氯卡色林聯合應用后具有協同作用的薦糖脂肪酸 醋，通過本發(fā)明的藥效學研究，在實驗中意外地發(fā)現，氯卡色林與薦糖脂肪酸醋的聯合使用 在降低血清總膽固醇、血清甘油Ξ醋和低密度脂蛋白膽固醇方面不僅存在著明顯的協同性 作用，而且與氯卡色林和普伐他汀的聯合使用相比較，降脂效果更為明顯，在升高高密度脂 蛋白膽固醇方面，也有著比較明顯的優(yōu)勢。
[0012] 通過藥理方面的研究工作表明，與單獨應用有效量的氯卡色林或薦糖脂肪酸醋相 比，當用本發(fā)明的組合物時，尤其是采用優(yōu)選的配比時，具有令人吃驚的更好效果，同時毒 性沒有增加，在達到相同降脂效果的情況下，兩類藥物伍使用大大降低了每種藥物的使用 劑量，運就顯著降低了氯卡色林的不良反應和薦糖脂肪酸醋的用藥風險。
【具體實施方式】
[001引實施例1復方片劑的制備 氯卡色林 150g 薦糖脂肪酸醋 300g
[0014] 微晶纖維素 45g 淀粉 30g 巧%淀粉漿 遺量
[0015] 硬脂酸摸 2.雌
[0016] 制備工藝:稱取處方量的氯卡色林、薦糖脂肪酸醋、淀粉、微晶纖維素混合均勻。另 將適量的15%淀粉漿加入于混合粉末中，混合均勻，制軟材，通過18目尼龍篩制成濕粒，60 °(：左右干燥，干粒水分應控制在1.5% W下。20目篩整粒，再與硬脂酸儀混勻，壓片，即得。 [0017]實施例2復方片劑的制備 氯卡色林 150呂 薦糖脂肪酸醋 75省 ,1 可巧性淀粉 撕g
[001 引 6 乳糖 如i 巧%淀粉漿 瘡量 微粉旌膠 1.確
[0019] 制備工藝:除輔料不同外，制備方法同實施例1。。
[0020] 實施例3 注、氯卡色林 沸S 居丙基甲基纖維素-4M 2掃各
[002。 微盧纖維素 1Q島 8%PVP的無水芒醇溶液 遣量 題釀酸僕 1.始
[0022] 制備工藝:氯卡色林過100目篩，徑丙基纖維素-4M、微晶纖維素過80目篩，稱取處 方量的氯卡色林和徑丙基纖維素-4M、微晶纖維素混合均勻，加入8%PVP無水乙醇溶液適量 制粒，60°C干燥，16目篩整干顆粒，干顆粒中加入處方量的硬脂酸儀。 b;、薦糖脂肪酸醋 300g
[0023] 錢甲基纖維素鋼 敏g 乳髓 諭g ㈱PfP的躲豁己醇溶滾 5化
[0024] 硬醋酸摸 誠
[0025] 制備工藝:薦糖脂肪酸醋過100目篩，簇甲基纖維素鋼、乳糖過80目篩，稱取處方量 的薦糖脂肪酸醋和簇甲基纖維素鋼、乳糖混合均勻，加入6%PVP的95%乙醇溶液適量制粒， 60°C干燥，16目篩整干顆粒，干顆粒中加入處方量的硬脂酸儀。
[0026] C、將上述a, b兩種組分采用雙層壓片機沖壓即得雙層片。
[0027] 實施例5復方分散片的制備 氯卡色林 30g 薦糖脂肪酸醋 75g 交聯簇甲基纖維素鋼 12g
[00測微晶紳維素 1御g 聚古婦化咯焼醒 6g 5%FVP60%己醇溶液 遁量 微粉旌膠 5.當'
[0029] 制備工藝:按處方量稱取氯卡色林、薦糖脂肪酸醋，W微晶纖維素為填充劑，交聯 簇甲基纖維素鋼、聚乙締化咯燒酬為崩解劑，5%PVP 60%乙醇溶液為黏合劑，微粉硅膠為 助流劑，用流化床一步制粒，然后壓片，即得。
[0030] 實施例6復方片劑的制備 氯卡色林 30g 庶糖脂肪酸醋 15〇g 微晶纖維素 5鴻
[0031] 淀粉 65g 巧%淀粉漿 適量 硬脂酸儀 2.5g
[0032] 制備工藝:按片劑的常規(guī)工藝制備即得。
[0033] 實施例7復方片劑的制備 氯卡色林 4% 薦糖脂肪酸醋 巧雌 可壓性淀粉 9雌
[0034] 乳糖 5:0咨 巧%淀粉漿 靖量 微粉旌膠 1，:5呂
[0035] 制備工藝:按片劑的常規(guī)工藝制備即得。
[0036] 實施例8復方顆粒劑的制備 氯卡色林 6雌 薦糖脂肪酸醋 ]8化 r 1 淀粉 1撕g
[0037] 糊精 50g 薦糖粉 柳g 80%乙醇 適量
[0038] 制備工藝:稱取處方量的氯卡色林、薦糖脂肪酸醋、淀粉、糊精、薦糖粉混合均勻。 另將適量的80%乙醇加入于混合粉末中，混合均勻，制軟材，通過18目尼龍篩制成濕粒，60 °C左右干燥，20目篩整粒，分裝，即得。
[0039] 實施例9復方分散片的制備 氯卡色林 .1彿g 藤糖脂妨酸醋 1罐 交聯縷甲基纖維素鋼 1化
[0040] 微晶纖維素 1撕g 聚乙婦化咯焼醜 7g 5 %PVP 60 %乙醇溶液 適量 微粉硅膠 4g
[0041] 制備工藝:按處方量稱取氯卡色林、薦糖脂肪酸醋，W微晶纖維素為填充劑，交聯 簇甲基纖維素鋼、聚乙締化咯燒酬為崩解劑，5%PVP 60%乙醇溶液為黏合劑，微粉硅膠為 助流劑，用流化床一步制粒，然后壓片，即得。
[0042] 實施例10復方對肥胖并高血脂癥小鼠的影響
[0043] 1.動物模型的制備
[0044] 4周齡KM小鼠，雌雄各半，魯南制藥實驗動物中屯、提供，喂W高脂飼料(高脂飼料的 配方為酪蛋白1kg，心半脫氨酸15g，麥芽糊精0.75kg，薦糖0.35kg，纖維素0.25kg，大豆油 0.1化g，豬油1.25kg)。飼養(yǎng)10周后，淘汰體重小于60g的小鼠，然后分組給藥。
[0045] 2.分組與給藥
[0046] 將造模成功大鼠按照體重隨機分為如下各組：
[0047] 模型組:相同體積的生理鹽水 [004引氯卡色林組：12mg/化g.d)
[0049] 薦糖脂肪酸醋組:7.5mg/化g. d)薦糖脂肪酸醋
[0050] 復方低劑量組:0.7mg/化g.d)氯卡色林+1.75mg/化g.d)薦糖脂肪酸醋 [0051 ] 復方中劑量組:3.5mg/化g. d)氯卡色林+10.5mg/化g. d)薦糖脂肪酸醋
[0052] 復方高劑量組：17.5mg/化g.d)氯卡色林+61mg/化g.d)薦糖脂肪酸醋
[0053] 每組8只，給藥期間仍喂W高脂飼料，每天灌胃Ξ次，分別在6:00、14:00、22:00灌 胃，連續(xù)8周。
[0054] 3.檢測指標 [0化5] 3.1體重測定
[0056] 從給藥后第2周開始每隔2周稱體重，結果顯示，從第4周開始，復方中組和復方高 組與模型組相比有顯著性差異或極顯著性差異;從第6周起，復方低組與模型組相比有顯著 性差異或極顯著性差異，運些均表明復方各組有很好的減肥藥效。另外，從第4周開始，復方 各組與薦糖脂肪酸醋組相比，逐漸表現出顯著性差異或極顯著性差異，在第8周時，復方各 組與組相比具有顯著性差異或極顯著性差異，運些表明與薦糖脂肪酸醋聯合應用于減肥具 有很好的協同作用。實驗結果詳見表1。
[0057] 表1復方各組對小鼠體重的影響(單位:g)
[0化引
[0060] *與模型組比較，P<0.05;**與模型組比較，P<0.01;
[0061 ] #與氯卡色林組比較，P<0.05; 與氯卡色林組比較，P<0.01;
[0062] &與薦糖脂肪酸醋組比較，P<0.05;&&與薦糖脂肪酸醋組比較，P<0.01;
[0063] 3.2血脂測定
[0064] 給藥結束后，檢測血清總膽固醇(TC)，低密度脂蛋白膽固醇化化-C)，高密度脂蛋 白膽固醇化DkC)，甘油立醋巧6)。結果顯示，總膽固醇、甘油立醋、高密度脂蛋白膽固醇和 低密度脂蛋白膽固醇的水平與模型組相比有極顯著性差異，與氯卡色林組或薦糖脂肪酸醋 組相比也具有顯著性差異或極顯著性差異，運說明與薦糖脂肪酸醋聯合應用于降低血脂具 有很好的協同作用。實驗結果詳見表2。
[0065] 表2復方各組對小鼠血液中脂質的影響(mmol/L)
[0066]

[0067] *與模型組比較，P<0.05;**與模型組比較，P<0.01;
[006引 #與氯卡色林組比較，P<0.05; 與氯卡色林組比較，P<0.01;
[0069] &與薦糖脂肪酸醋組比較，P<0.05 ;&&與薦糖脂肪酸醋組比較，P<0.01。
【主權項】
1. 一種治療單純性肥胖癥的藥物組合物，由氯卡色林與蔗糖脂肪酸酯以及藥用輔料組 成。2. 根據權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述的蔗糖脂肪酸酯為單酯、二酯、 三酯或四酯。3. 根據權利要求2所述的藥物組合物，其特征在于，所述的蔗糖脂肪酸酯為單酯。4. 根據權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物中氯卡色林與蔗糖 脂肪酸酯的重量比為1 :〇. 1~100。5. 根據權利要求4所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物中氯卡色林與蔗糖 脂肪酸酯的重量比為1:0.5~10。6. 根據權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物為口服制劑。7. 根據權利要求6所述的藥物組合物，其特征在于，所述的口服制劑為普通片、分散片、 緩釋片、膠囊或顆粒劑。8. 根據權利要求6所述的藥物組合物，其特征在于，所述口服制劑的每一制劑單位中含 有氯卡色林的有效量為30mg~150mg，含有蔗糖脂肪酸酯的有效量為75mg~300mg。9. 根據權利要求6所述的藥物組合物，其特征在于，所述口服制劑的每一制劑單位中含 有氯卡色林的有效量為30mg~60mg，含有蔗糖脂肪酸酯的有效量為150mg~300mg。10. 權利要求1所述的藥物組合物在制備治療/預防肥胖癥藥物的用途。
【文檔編號】A61K31/55GK105920017SQ201610405189
【公開日】2016年9月7日
【申請日】2016年6月8日
【發(fā)明人】徐懷義
【申請人】廣州嘉德樂生化科技有限公司