生物基聚酰胺聚己內(nèi)酯復合型載藥創(chuàng)傷敷料及其制備方法
【專利摘要】生物基聚酰胺聚己內(nèi)酯復合型載藥創(chuàng)傷敷料及其制備方法屬于高分子材料領域。步驟如下：1)將生物基聚酰胺與聚己內(nèi)酯分別溶解在三氟乙醇中,溶解后將兩種溶液混合靜置后加入甲硝唑消炎藥，將靜置后生物基聚酰胺/聚己內(nèi)酯?甲硝唑溶液進行靜電紡絲。設定紡絲參數(shù)：接收鋼板轉速約為300rpm，接收距離為20cm，推進速度為0.35ml/h，相對濕度低于40％，紡絲電壓為15kV；靜電紡絲后得到的樣品放置在40℃真空干燥箱中干燥3天后使用。4)該載藥創(chuàng)傷敷料具有滿足醫(yī)用材料對孔徑的要求(孔徑小于10微米)，載藥率均達到80％以上，持續(xù)釋放藥物近20天能有效抑制厭氧菌的生長以及復蘇；具有良好的加工性能、細胞毒性和環(huán)境穩(wěn)定性且對環(huán)境沒有污染，可降解。
【專利說明】
生物基聚醜胺聚己內(nèi)醋復合型載藥創(chuàng)傷敷料及其制備方法
技術領域
[0001] 本發(fā)明設及生物基聚酷胺聚己內(nèi)醋復合型載藥創(chuàng)傷敷料的制備方法，特別是一種 基于可再生資源的生物基聚酷胺和綠色無污染可降解的聚己內(nèi)醋的成膜方法，屬于高分子 材料領域。
【背景技術】
[0002] 當前，人類使用的煤炭、石油和天然氣等不可再生的化石能源即將面臨枯竭的問 題(石油可W使用40年、煤炭可W使用200年、天然氣可W使用60年）。不僅如此伴隨著化石 能源的消耗，全球氣候性變化及環(huán)境污染等問題也嚴重的困擾著人們的生活。所W，許多國 家把發(fā)展可再生能源作為緩解能源供需矛盾、應對氣候變化的重要措施。生物質作為目前 世界上應用最廣泛的可再生能源是唯一可循環(huán)、可再生的炭源，消費總量位居世界第四位， 其高效轉化和潔凈利用越來越受到重視。
[0003] P化是一種半結晶性聚合物，聚己內(nèi)醋中的醋鍵易被微生物或酶分解。自20世紀90 年代W來，P化W其低烙點（59-64Γ)、良好的溶解性、共混相容性、優(yōu)越的生物相容性和可 降解性，W不同的形式如微膠囊、納米粒子、支架材料、纖維和膜等，在藥物釋放和組織工程 領域具有廣泛的研究。P化與多種藥物均有良好的相容性，藥物可W均勻的分散在PCL基體 材料中，且PCL的降解速率較慢，利于藥物長時間的釋放，且保證了在較長時間內(nèi)的體內(nèi)良 好的力學性能。聚己內(nèi)醋在體內(nèi)的降解后不在體內(nèi)蓄積，排泄完全，對組織和器官無毒性作 用。
[0004] 目前我國使用的引導組織再生膜多為國外進口價格昂貴并且所有上市產(chǎn)品均未 加入抗炎癥藥物使材料在使用過程中容易發(fā)生感染。甲硝挫作為一種抗感染藥物在臨床上 使用超過40年W上，由于其副作用小安全性高并且代謝產(chǎn)物可W通過尿液和糞便排出體外 具有很好的臨床認可度。有學者將甲硝挫加入聚己內(nèi)醋納米纖維膜或PLA紡絲纖維中作為 治療牙周炎的敷膜進行研究，該材料的藥物釋放可W持續(xù)一周W上并且無明顯的突釋，甲 硝挫載入聚合物基體后其抑菌性能并未受到影響且生物活性無明顯變化。運種復合材料可 W作為抗感染的局部藥物釋放的醫(yī)用膜來使用。莫西沙星是最近研發(fā)出的新一代可W代替 甲硝挫進行消炎殺菌的新型藥物，其甚至可W作用于骨缺損部位的消炎在人體內(nèi)進行使 用。
[0005] 在合成纖維中，聚酷胺纖維是世界上最早發(fā)展和實現(xiàn)工業(yè)化的，迄今已有80多年 的發(fā)展歷史，并且，聚酷胺纖維具有優(yōu)異的耐磨性、優(yōu)良的吸濕性、良好的彈性回復率及高 強等性能，在產(chǎn)業(yè)用紡織品的應用日趨擴大，如汽車用紡織品、BCF地毯膨體紗、輪胎簾子 線、軍用紡織品等方面，在全世界合成纖維總產(chǎn)量上僅次于聚醋纖維，排名第二。除PA1010 和PA11外，目前鮮有關于100%生物基聚酷胺高性能纖維的文獻報導。因此，開展生物基聚 酷胺纖維的研究W及聚酷胺復合材料的研究特別是醫(yī)用方面的研究具有重大的應用前景， 同時也對促進紡織化工行業(yè)具有重要意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的是提供一種生物基聚酷胺/聚己內(nèi)醋載藥型復合材料的制備方法。 采用由生物基提取得到生物質單體衣康酸、下二胺和癸二胺烙融縮聚得到生物基聚酷胺， 該生物基聚酷胺體現(xiàn)出一種透明的無定型結構，其玻璃化轉變溫度在40-58Γ，粘均分子量 在40854~62308。通過靜電紡絲的方法制備生物基聚酷胺/聚己內(nèi)醋復合纖維，并在纖維上 負載甲硝挫消炎藥。
[0007] 本發(fā)明所提供的生物基聚酷胺聚己內(nèi)醋復合型載藥創(chuàng)傷敷料的制備方法，包括W 下步驟：：
[000引1、生物基聚酷胺的制備
[0009] 采用來源于可再生的生物資源衣康酸、癸二胺和下二胺單體進行烙融縮聚反應， 制取生物基聚酷胺。合成的反應式如下：
[0010]
[0011] 式中:a為任意正整數(shù)，是衣康酷下二胺鏈節(jié)的總數(shù)；
[0012] b為任意正整數(shù)，是衣康酷癸二胺鏈節(jié)的總數(shù)；
[OOU] 1)單體溶解、成鹽
[0014] 將衣康酸加入到無水乙醇中，加熱至65°C使之完全溶解。將下二胺和癸二胺加入 到無水乙醇中，加熱至50°C使之完全溶解。將上述混合二胺單體的乙醇溶液倒入衣康酸單 體的乙醇溶液中，50°C下持續(xù)攬拌10-12min，經(jīng)冷卻結晶、抽濾后得到晶體，用無水乙醇洗 涂所得晶體3~5次，然后將其轉入培養(yǎng)皿中放入30°C的真空干燥箱內(nèi)進行干燥12小時，得 到酷胺鹽。其中，衣康酸:癸二胺:下二胺單體摩爾比為2:1:1。
[001引2)烙融縮聚
[0016] 將上述酷胺鹽與穩(wěn)定劑一起加入到裝有機械攬拌、溫度計的Ξ 口燒瓶中，抽真空 將氧氣完全除去;在氮氣保護下，加熱至180°C，保持此溫度1小時使物料完全烙融;繼續(xù)升 溫至200°C反應2~4小時，得到聚合物粘液;然后繼續(xù)升溫至210°C，關閉氮氣、抽真空至 O.Olatm，再反應2-8小時后停止加熱，保持真空直至反應器冷卻;將冷卻后的聚合物粘液粉 碎、過濾后，再用乙醇煮沸、過濾，重復3~5次，最后在真空烘箱中烘干，得到生物基聚酷胺。
[0017] 生物基聚酷胺聚己內(nèi)醋復合型載藥創(chuàng)傷敷料的制備方法，其特征在于步驟如下：
[0018] 1)制備衣康酸:癸二胺:下二胺單體摩爾比為2:1:1的的生物基聚酷胺;將制得的 生物基聚酷胺在40°C真空條件下干燥24-4化；
[0019] 2)將生物基聚酷胺與聚己內(nèi)醋按1:1的質量比分別溶解在Ξ氣乙醇中，溶解后將 兩種溶液混合配制成濃度為lOwt%的聚合物溶液后靜置化，后加入甲硝挫消炎藥混合均 勻，靜置后得到生物基聚酷胺/聚己內(nèi)醋-甲硝挫溶液；
[0020] 3)將靜置后生物基聚酷胺/聚己內(nèi)醋-甲硝挫溶液進行靜電紡絲；設定紡絲參數(shù)： 接收鋼板轉速約為30化pm，接收距離為20cm，推進速度為0.35ml/h，環(huán)境相對濕度低于 40%，紡絲電壓為15kV。
[0021] 應用所述方法得到的生物基聚酷胺聚己內(nèi)醋復合型載藥創(chuàng)傷敷料。
[0022] 2、生物基聚酷胺聚己內(nèi)醋復合型載藥創(chuàng)傷敷料的制備
[0023] 1)干燥:將制得的生物基聚酷胺在40-50°C真空條件下干燥24-4化；
[0024] 2)溶解:稱取生物基聚酷胺和聚己內(nèi)醋(P化)顆粒溶于Ξ氣乙醇中，其中PCL與生 物基聚酷胺按不同質量分數(shù)比例配制生物基聚酷胺聚己內(nèi)醋溶液。將配好的溶液在磁力攬 拌機上攬拌2地后混合均勻。靜置化后加入不同質量的MNA后再攬拌2地靜置化后進行使用， 靜置后溶液中無析出物。
[0025] 3)靜電紡絲:將靜置后的含藥抓IS/P化溶液吸入10ml-次性注射針管排除針管內(nèi) 殘留空氣，將去除尖頭的針頭嵌牢在針管上固定于注射進樣器上。設定紡絲參數(shù)接收鋼板 轉速約為30化pm，接收距離為20cm，推進速度為0.35ml/h，環(huán)境相對濕度低于40 %，紡絲電 壓為15kV。靜電紡絲后得到的樣品放置在4(TC真空干燥箱中干燥3天后使用。
[00%]本文中通過Ξ種生物來源單體衣康酸、癸二胺、下二胺，在單體摩爾比為2:1:1的 情況下合成的Ξ元生物基聚酷胺。該材料具有特殊的化學結構，屬于一種帶有化咯燒酬環(huán) 結構的脂肪族聚酷胺。該生物基聚酷胺區(qū)別于傳統(tǒng)尼龍6等聚酷胺材料具有較好的可溶解 性可W在乙醇中溶解，使材料可W通過溶液法在室溫下成型不會腐蝕金屬設備并有效降低 能耗。
[0027] 雖然PCL有許多的優(yōu)點，但是PCL是一種疏水性材料對于親水性的藥物結合性差， 本文合成的Ξ元生物基聚酷胺有良好的親水性但由于良好的吸濕性導致材料的尺寸穩(wěn)定 性差。將Ξ元生物基聚酷胺與PCL混合得到的復合材料可W將兩種材料的缺點進行互補，發(fā) 揮協(xié)同效應得到一種親水性好且尺寸穩(wěn)定性佳的復合材料。
[0028] 采用本發(fā)明的生物基聚酷胺/聚己內(nèi)醋載藥型復合材料具備W下特點：（1)所用原 材料不依賴于化石資源，可W通過可再生的生物資源來制備；（2)聚合得到的聚酷胺材料是 一種透明的無定形材料且可W溶解在乙醇中；（3)靜電紡絲方法高效且綠色環(huán)保沒有污染； (4)制得的生物基聚酷胺/聚己內(nèi)醋載藥型復合材料有良好的加工性能、細胞毒性和環(huán)境穩(wěn) 定性且對環(huán)境沒有污染，可降解；（5)該載藥創(chuàng)傷敷料具有滿足醫(yī)用材料對孔徑的要求(孔 徑小于10微米），載藥率均達到80% W上，持續(xù)釋放藥物近20天能有效抑制厭氧菌的生長W 及復蘇。W下結合【具體實施方式】對本發(fā)明作進一步說明。
【附圖說明】
[0029] 圖1本發(fā)明制備得到生物基聚酷胺Ξ元共聚物反應機理示意圖（實施例1)
[0030] 式中：a為任意正整數(shù)，是衣康酷下二胺鏈節(jié)的總數(shù);b為任意正整數(shù)，是衣康酷癸 二胺鏈節(jié)的總數(shù)；
[0031] 圖2靜電紡絲生物基聚酷胺/聚己內(nèi)醋載藥型纖維膜不同載藥量時的沈Μ圖。
[0032] 圖3靜電紡絲不同載藥量生物基聚酷胺/聚己內(nèi)醋材料的親水性。
【具體實施方式】
[0033] 實施例1:生物基聚酷胺Ξ元共聚物的制備
[0034] 將78.06g(即0.6mol)的衣康酸加入到200ml無水乙醇中，加熱至70°C使之完全溶 解。將52.90g(即0.3mol)的癸二胺和26.45g(即0.3mol)下二胺加入到200ml無水乙醇中，加 熱至70°C使之完全溶解。Ξ種單體衣康酸:下二胺:癸二胺的摩爾比為2:1:1。將上述混合二 胺單體的乙醇溶液倒入上述衣康酸單體的乙醇溶液中，持續(xù)攬拌至有晶體析出，完全冷卻 后、抽濾后得到晶體，用無水乙醇洗涂所得晶體3次，然后將其轉入培養(yǎng)皿中放入40°C的真 空干燥箱內(nèi)進行干燥12小時，得到酷胺鹽。將上述酷胺鹽加入到裝有機械攬拌、溫度計的Ξ 口燒瓶中，抽真空將氧氣完全除去;在氮氣保護下，加熱至18(TC至物料完全烙融;繼續(xù)升溫 至200°C反應2小時，然后繼續(xù)升溫至210°C反應化，關閉氮氣、抽真空至O.Olatm，再反應1小 時后停止加熱，保持真空直至反應器冷卻;將冷卻后的聚合物用乙醇溶解過濾，最后在真空 烘箱中烘干溶劑得到帶有化咯燒酬環(huán)結構的脂肪族聚酷胺Ξ元共聚物。
[0035] 實施例2:生物基聚酷胺/聚己內(nèi)醋載藥型創(chuàng)傷敷料的制備
[0036] 1)干燥:將實施例1中制得的生物基聚酷胺在40°C真空條件下干燥4她；
[0037] 2)溶解:稱取生物基聚酷胺Ig和聚己內(nèi)醋(P化)顆粒Ig分別溶于的Ξ氣乙醇中，配 制生物基聚酷胺/聚己內(nèi)醋質量分數(shù)為lOwt. %的聚合物溶液。將配好的溶液在磁力攬拌機 上攬拌2地后混合均勻。靜置化后加入O.lg的MNA后再攬拌2地靜置化后進行使用，靜置后溶 液中無析出物。
[003引3)靜電紡絲：將靜置后的含藥生物基聚酷胺/聚己內(nèi)醋溶液吸入10ml-次性注射 針管排除針管內(nèi)殘留空氣，將去除尖頭的針頭嵌牢在針管上固定于注射進樣器上。設定紡 絲參數(shù)接收鋼板轉速約為3(K)rpm，接收距離為20cm，推進速度為0.35mlA，環(huán)境相對濕度低 于40%，紡絲電壓為15kV。靜電紡絲后得到的樣品放置在4(TC真空干燥箱中干燥3天后使 用。
[0039] 實施例3:生物基聚酷胺/聚己內(nèi)醋載藥型創(chuàng)傷敷料的制備
[0040] 1)干燥:將實施例1中制得的生物基聚酷胺在40°C真空條件下干燥4她；
[0041] 2)溶解:稱取生物基聚酷胺Ig和聚己內(nèi)醋(P化)顆粒Ig分別溶于的Ξ氣乙醇中，配 制生物基聚酷胺/聚己內(nèi)醋質量分數(shù)為lOwt. %的聚合物溶液。將配好的溶液在磁力攬拌機 上攬拌24h后混合均勻。靜置化后加入0.2g的ΜΝΑ后再攬拌24h靜置化后進行使用，靜置后溶 液中無析出物。
[0042] 3)靜電紡絲:將靜置后的含藥生物基聚酷胺/聚己內(nèi)醋溶液吸入10ml-次性注射 針管排除針管內(nèi)殘留空氣，將去除尖頭的針頭嵌牢在針管上固定于注射進樣器上。設定紡 絲參數(shù)接收鋼板轉速約為3(K)rpm，接收距離為20cm，推進速度為0.35mlA，環(huán)境相對濕度低 于40%，紡絲電壓為15kV。靜電紡絲后得到的樣品放置在4(TC真空干燥箱中干燥3天后使 用。
[0043] 實施例4:生物基聚酷胺/聚己內(nèi)醋載藥型創(chuàng)傷敷料的制備
[0044] 1)干燥:將實施例1中制得的生物基聚酷胺在40°C真空條件下干燥4她；
[0045] 2)溶解:稱取生物基聚酷胺Ig和聚己內(nèi)醋(P化)顆粒Ig分別溶于的Ξ氣乙醇中，配 制生物基聚酷胺/聚己內(nèi)醋質量分數(shù)為lOwt. %的聚合物溶液。將配好的溶液在磁力攬拌機 上攬拌24h后混合均勻。靜置化后加入0.4g的MNA后再攬拌24h靜置化后進行使用，靜置后溶 液中無析出物。
[0046] 3)靜電紡絲:將靜置后的含藥生物基聚酷胺/聚己內(nèi)醋溶液吸入10ml-次性注射 針管排除針管內(nèi)殘留空氣，將去除尖頭的針頭嵌牢在針管上固定于注射進樣器上。設定紡 絲參數(shù)接收鋼板轉速約為3(K)rpm，接收距離為20cm，推進速度為0.35mlA，環(huán)境相對濕度低 于40%，紡絲電壓為15kV。靜電紡絲后得到的樣品放置在4(TC真空干燥箱中干燥3天后使 用。
[0047] 實施例5:生物基聚酷胺/聚己內(nèi)醋載藥型創(chuàng)傷敷料的制備
[004引1)干燥:將實施例1中制得的生物基聚酷胺在40°C真空條件下干燥4她；
[0049] 2)溶解:稱取生物基聚酷胺Ig和聚己內(nèi)醋(P化)顆粒Ig分別溶于的Ξ氣乙醇中，配 制生物基聚酷胺/聚己內(nèi)醋質量分數(shù)為lOwt. %的聚合物溶液。將配好的溶液在磁力攬拌機 上攬拌24h后混合均勻。靜置化后加入0.6g的MNA后再攬拌24h靜置化后進行使用，靜置后溶 液中無析出物。
[0050] 3)靜電紡絲:將靜置后的含藥生物基聚酷胺/聚己內(nèi)醋溶液吸入10ml-次性注射 針管排除針管內(nèi)殘留空氣，將去除尖頭的針頭嵌牢在針管上固定于注射進樣器上。設定紡 絲參數(shù)接收鋼板轉速約為3(K)rpm，接收距離為20cm，推進速度為0.35mlA，環(huán)境相對濕度低 于40%，紡絲電壓為15kV。靜電紡絲后得到的樣品放置在4(TC真空干燥箱中干燥3天后使 用。
[0051 ]實施例6:生物基聚酷胺/聚己內(nèi)醋載藥型創(chuàng)傷敷料的制備
[0052] 1)干燥:將實施例1中制得的生物基聚酷胺在40°C真空條件下干燥4她；
[0053] 2)溶解:稱取生物基聚酷胺Ig和聚己內(nèi)醋(P化)顆粒Ig分別溶于的Ξ氣乙醇中，配 制生物基聚酷胺/聚己內(nèi)醋質量分數(shù)為lOwt. %的聚合物溶液。將配好的溶液在磁力攬拌機 上攬拌24h后混合均勻。靜置化后加入0.8g的MNA后再攬拌24h靜置化后進行使用，靜置后溶 液中無析出物。
[0054] 3)靜電紡絲:將靜置后的含藥生物基聚酷胺/聚己內(nèi)醋溶液吸入10ml-次性注射 針管排除針管內(nèi)殘留空氣，將去除尖頭的針頭嵌牢在針管上固定于注射進樣器上。設定紡 絲參數(shù)接收鋼板轉速約為3(K)rpm，接收距離為20cm，推進速度為0.35mlA，環(huán)境相對濕度低 于40%，紡絲電壓為15kV。靜電紡絲后得到的樣品放置在4(TC真空干燥箱中干燥3天后使 用。
[0055] 實施例7:生物基聚酷胺/聚己內(nèi)醋載藥型創(chuàng)傷敷料的制備
[0056] 1)干燥:將實施例1中制得的生物基聚酷胺在40°C真空條件下干燥4她；
[0057] 2)溶解:稱取生物基聚酷胺Ig和聚己內(nèi)醋(P化)顆粒Ig分別溶于的Ξ氣乙醇中，配 制生物基聚酷胺/聚己內(nèi)醋質量分數(shù)為lOwt. %的聚合物溶液。將配好的溶液在磁力攬拌機 上攬拌24h后混合均勻。靜置化后加入l.Og的MNA后再攬拌24h靜置化后進行使用，靜置后溶 液中無析出物。
[005引3)靜電紡絲：將靜置后的含藥生物基聚酷胺/聚己內(nèi)醋溶液吸入10ml-次性注射 針管排除針管內(nèi)殘留空氣，將去除尖頭的針頭嵌牢在針管上固定于注射進樣器上。設定紡 絲參數(shù)接收鋼板轉速約為3(K)rpm，接收距離為20cm，推進速度為0.35mlA，環(huán)境相對濕度低 于40%，紡絲電壓為15kV。靜電紡絲后得到的樣品放置在4(TC真空干燥箱中干燥3天后使 用。
[0059] 表1生物基聚酷胺/聚己內(nèi)醋-藥物靜電紡絲液配比
[0062]表2靜電紡絲生物基聚酷胺/聚己內(nèi)醋-藥物纖維膜體外降解的質量損失
[0060]
[0061]
[0063]
【主權項】
1. 生物基聚酰胺聚己內(nèi)酯復合型載藥創(chuàng)傷敷料的制備方法，其特征在于步驟如下： 1) 制備衣康酸:癸二胺:丁二胺單體摩爾比為2:1:1的的生物基聚酰胺;將制得的生物 基聚酰胺在40°C真空條件下干燥24-48h; 2) 將生物基聚酰胺與聚己內(nèi)酯按1:1的質量比分別溶解在三氟乙醇中，溶解后將兩種 溶液混合配制成濃度為l〇wt%的聚合物溶液后靜置3h，后加入甲硝唑消炎藥混合均勻，靜 置后得到生物基聚酰胺/聚己內(nèi)酯-甲硝唑溶液； 3) 將靜置后生物基聚酰胺/聚己內(nèi)酯-甲硝唑溶液進行靜電紡絲；設定紡絲參數(shù):接收 鋼板轉速約為300rpm，接收距離為20cm，推進速度為0.35ml/h，環(huán)境相對濕度低于40%，紡 絲電壓為15kV。2. 應用如權利要求1所述方法得到的生物基聚酰胺聚己內(nèi)酯復合型載藥創(chuàng)傷敷料。
【文檔編號】A61L15/22GK105920648SQ201610366226
【公開日】2016年9月7日
【申請日】2016年5月28日
【發(fā)明人】張立群, 何妙妙, 賈清秀, 劉捷, 吳麗珍
【申請人】北京化工大學