一種阿普斯特緩釋植入劑及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種阿普斯特緩釋植入劑，包括：阿普斯特30wt％～40wt％；聚乳酸0～20wt％；聚乳酸-聚羥基乙酸共聚物30wt％～60wt％；聚乙二醇60000～10wt％；上述各組分總含量為100％。本發(fā)明以聚乳酸和聚乳酸-聚羥基乙酸共聚物為輔料，將阿普斯特制備成緩釋植入劑，通過(guò)在局部注入植入劑，通過(guò)擴(kuò)散和生物材料的降解釋放藥物，并且可根據(jù)藥物輔料的用量及比例來(lái)調(diào)節(jié)控制藥物釋放快慢，維持靶部位的有效血藥濃度，降低全身用藥產(chǎn)生的毒副作用，明顯減少給藥次數(shù)和給藥的劑量，提高了用藥的安全性，擴(kuò)寬了此類(lèi)藥物的應(yīng)用范圍。
【專利說(shuō)明】
一種阿普斯特緩釋植入劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明涉及藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種阿普斯特緩釋植入劑及其制備方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] 2014年3月21日，美國(guó)Π )Α批準(zhǔn)Celgene公司的阿普斯特(Apremilast)用于活動(dòng)性 銀肩病關(guān)節(jié)炎(PsA)成年患者的治療，這是FDA批準(zhǔn)上市的第一個(gè)可口服的PsA治療藥物。 2014年9月，美國(guó)FDA又批準(zhǔn)阿普斯特用于適合光療法和全身治療的中、重度斑塊狀銀肩病 患者的治療。
[0003] 目前，阿普斯特已上市劑型為速釋片劑，每天需服用兩次。接受阿普斯特片治療常 見(jiàn)不良反應(yīng)包括腹瀉、惡心、頭痛、上呼吸道感染(發(fā)生率>5%)。此外，臨床研究中發(fā)現(xiàn)阿普 斯特片治療后患者抑郁癥風(fēng)險(xiǎn)增加，體重減輕明顯，使得阿普斯特治療終止。因此，為降低 阿普斯特片引起的消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等不良反應(yīng)的發(fā)生，增加患者用藥的依從性，開(kāi)發(fā)局 部應(yīng)用的長(zhǎng)效藥物制劑是必然趨勢(shì)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 有鑒于此，本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題在于提供一種阿普斯特緩釋植入劑及其制備 方法，注射一次可長(zhǎng)期起效，釋放速度可控。
[0005] 本發(fā)明提供了一種阿普斯特緩釋植入劑，包括： 阿普斯特 30wt%~40wt%; 聚乳酸
[0006] 聚乳酸-聚茲基乙酸共聚物 30wt%~60wt°/〇; 聚乙二醇6000 0~10wt%:
[0007] 上述各組分總含量為100%。
[0008] 優(yōu)選的，所述聚乳酸含量為5wt%~10wt%。
[0009] 優(yōu)選的，所述聚乳酸-聚羥基乙酸共聚物含量為40wt%~60wt%。
[0010] 優(yōu)選的，所述聚乙二醇6000含量為5wt%~10wt%。
[0011] 本發(fā)明還提供了一種阿普斯特緩釋植入劑的制備方法，包括：
[0012] A)將阿普斯特、聚乳酸、聚乳酸-聚羥基乙酸共聚物、聚乙二醇6000在二氯甲烷中 溶解，得到溶液；
[0013] B)將步驟A)得到的溶液與聚乙烯醇溶液混合，依次經(jīng)過(guò)高速攪拌，低速攪拌，離心 收集微粒，干燥，得到阿普斯特緩釋植入劑；
[0014] 所述阿普斯特、聚乳酸、聚乳酸-聚羥基乙酸共聚物、聚乙二醇6000的質(zhì)量比為(30 ~40):(0~20):(30~60):(0~10)。
[0015]優(yōu)選的，所述步驟B)中，將步驟A)得到的溶液與聚乙烯醇溶液混合具體為：
[0016]將步驟A)得到的溶液滴加到聚乙烯醇溶液中。
[0017] 優(yōu)選的，所述高速攪拌的轉(zhuǎn)速為6000~10000轉(zhuǎn)/min。
[0018] 優(yōu)選的，所述低速攪拌的轉(zhuǎn)速為50~100轉(zhuǎn)/min。
[0019] 優(yōu)選的，所述步驟B)中，所述干燥具體為：
[0020] 冷凍干燥，然后真空干燥。
[0021] 本發(fā)明還提供了一種上述阿普斯特緩釋植入劑，或上述制備方法制備得到的阿普 斯特緩釋植入劑在制備治療銀肩病或銀肩病引起的關(guān)節(jié)炎的藥物中的應(yīng)用。
[0022]與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提供了一種阿普斯特緩釋植入劑，包括:阿普斯特30wt% ~40wt% ;聚乳酸0~20wt% ;聚乳酸-聚羥基乙酸共聚物30wt%~60wt% ;聚乙二醇6000 0 ~10wt%;上述各組分總含量為100%。本發(fā)明以聚乳酸、聚乳酸-聚羥基乙酸共聚物和聚乙 二醇6000為輔料，將阿普斯特制備成緩釋植入劑，通過(guò)在局部注入植入劑，通過(guò)擴(kuò)散和生物 材料的降解釋放藥物，并且可根據(jù)藥物輔料的用量及比例來(lái)調(diào)節(jié)控制藥物釋放快慢，維持 靶部位的有效血藥濃度，降低全身用藥產(chǎn)生的毒副作用，明顯減少給藥次數(shù)和給藥的劑量， 提高了用藥的安全性，擴(kuò)寬了此類(lèi)藥物的應(yīng)用范圍。
【附圖說(shuō)明】
[0023] 圖1為本發(fā)明實(shí)施例1制備的阿普斯特緩釋植入劑的釋放曲線；
[0024] 圖2為本發(fā)明實(shí)施例2制備的阿普斯特緩釋植入劑的釋放曲線；
[0025] 圖3為本發(fā)明實(shí)施例3制備的阿普斯特緩釋植入劑的釋放曲線；
[0026]圖4為本發(fā)明實(shí)施例4制備的阿普斯特緩釋植入劑的釋放曲線；
[0027] 圖5為本發(fā)明實(shí)施例5制備的阿普斯特緩釋植入劑的釋放曲線；
[0028] 圖6為本發(fā)明對(duì)比例1制備的阿普斯特緩釋植入劑的釋放曲線；
[0029] 圖7為本發(fā)明對(duì)比例2制備的阿普斯特緩釋植入劑的釋放曲線。
【具體實(shí)施方式】
[0030] 本發(fā)明提供了一種阿普斯特緩釋植入劑，包括： 阿普斯特 30wt%^40wt%:; 聚乳酸 0~20wt%:
[0031] 聚乳酸-聚裔基乙酸共聚物 30wt%~60wt%; 聚乙二醇 6000 0~10wt%;
[0032] 上述各組分總含量為100%。
[0033] 本發(fā)明以聚乳酸和聚乳酸-聚羥基乙酸共聚物為輔料，將阿普斯特制備成緩釋植 入劑，通過(guò)在局部注入植入劑，通過(guò)擴(kuò)散和生物材料的降解釋放藥物，并且可根據(jù)藥物輔料 的用量及比例來(lái)調(diào)節(jié)控制藥物釋放快慢，維持靶部位的有效血藥濃度，降低全身用藥產(chǎn)生 的毒副作用，明顯減少給藥次數(shù)和給藥的劑量，提高了用藥的安全性，擴(kuò)寬了此類(lèi)藥物的應(yīng) 用范圍。
[0034] 本發(fā)明中，所述阿普斯特的含量為30wt%~40wt%，優(yōu)選為33wt%~38wt%，在本 發(fā)明的某些具體實(shí)施例中，所述含量為30wt %、35wt %或40wt %。
[0035] 所述聚乳酸的含量為0~20wt%，優(yōu)選為5wt%~10wt%，在本發(fā)明的某些具體實(shí) 施例中，所述含量為5wt%、10wt%、20wt%。
[0036] 本發(fā)明中，所述聚乳酸的數(shù)均分子量?jī)?yōu)選為5000~10000道爾頓。
[0037] 所述聚乳酸-聚羥基乙酸共聚物為30wt%~60wt%，優(yōu)選為40wt%~60wt%，在本 發(fā)明的某些具體實(shí)施例中，所述含量為40wt%、45wt%、50wt%、58wt%、60wt%。
[0038] 本發(fā)明中，所述聚乳酸-聚羥基乙酸共聚物的數(shù)均分子量?jī)?yōu)選為10000~100000。 [0039] 所述聚乙二醇6000的含量為0~10wt%，優(yōu)選為5wt%~10wt%，在本發(fā)明的某些 具體實(shí)施例中，所述含量為5wt%、7wt%、10wt%。
[0040] 本發(fā)明中，上述各組分總含量為100%。
[0041 ]本發(fā)明對(duì)上述各組分來(lái)源均無(wú)特殊限定，可以為一般市售。
[0042]本發(fā)明還提供了上述阿普斯特緩釋植入劑的制備方法，包括：
[0043] A)將阿普斯特、聚乳酸、聚乳酸-聚羥基乙酸共聚物、聚乙二醇6000在二氯甲烷中 溶解，得到溶液；
[0044] B)將步驟A)得到的溶液與聚乙烯醇溶液混合，依次經(jīng)過(guò)高速攪拌，低速攪拌，離心 收集微粒，干燥，得到阿普斯特緩釋植入劑；
[0045]所述阿普斯特、聚乳酸、聚乳酸-聚羥基乙酸共聚物、聚乙二醇6000的質(zhì)量比為(30 ~40):(0~20):(30~60):(0~10)。
[0046]首先將阿普斯特、聚乳酸、聚乳酸-聚羥基乙酸共聚物、聚乙二醇6000在二氯甲烷 中溶解，得到二氯甲烷溶液。
[0047 ]本發(fā)明對(duì)二氯甲烷的用量并無(wú)特殊限定，將各組分溶解即可。
[0048] 然后將上述溶液與聚乙烯醇溶液混合，所述聚乙烯醇溶液為聚乙烯醇水溶液，本 發(fā)明優(yōu)選的，將上述溶液攪拌均勻后，滴加到聚乙烯醇溶液中，所述聚乙烯醇溶液體積與上 述二氯甲烷溶液的體積比優(yōu)選為10~15:1。
[0049]所述聚乙烯醇是乳化劑，所述聚乙烯醇水溶液中，聚乙烯醇含量為2.5~5g/ lOOmLo
[0050] 然后高速攪拌進(jìn)行乳化，所述高速攪拌的轉(zhuǎn)速優(yōu)選為6000~10000轉(zhuǎn)/min。所述高 速攪拌的時(shí)間優(yōu)選為20~30min。
[0051] 乳化充分后，再低速攪拌揮發(fā)干體系中的有機(jī)溶劑，所述低速攪拌的轉(zhuǎn)速優(yōu)選為 50~100轉(zhuǎn)/min。所述低速攪拌的時(shí)間優(yōu)選為4~6h。
[0052] 然后離心收集微粒，并干燥，即可得到阿普斯特緩釋植入劑。
[0053]本發(fā)明優(yōu)選的，離心后，用蒸餾水對(duì)收集的微粒進(jìn)行洗滌。
[0054] 本發(fā)明對(duì)所述干燥的方法并無(wú)特殊限定，可以為本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的干燥方 法，本發(fā)明優(yōu)選的，先對(duì)微粒進(jìn)行冷凍干燥，然后再真空干燥。
[0055] 本發(fā)明優(yōu)選的，干燥后，對(duì)阿普斯特微粒進(jìn)行滅菌處理。
[0056] 上述阿普斯特、聚乳酸、聚乳酸-聚羥基乙酸共聚物、聚乙二醇6000的含量與上述 相同，在此不再贅述。
[0057] 本發(fā)明提供的制備工藝簡(jiǎn)單，采用溶解、制微粒的方法即可制備，而且載體材料具 有可生物降解性、通過(guò)注射植入患者患病部位，發(fā)揮長(zhǎng)期高效的抑制銀肩病作用。
[0058] 本發(fā)明還提供了上述阿普斯特緩釋植入劑，或上述制備方法制備得到的阿普斯特 緩釋植入劑在制備治療銀肩病或銀肩病引起的關(guān)節(jié)炎的藥物中的應(yīng)用。
[0059] 本發(fā)明提供了一種阿普斯特的新劑型，將釋藥系統(tǒng)埋植在體內(nèi)，藥物隨著生物材 料的降解而緩慢釋放藥物，從而達(dá)到長(zhǎng)期治療作用的目的，改善了阿普斯特口服片劑所帶 來(lái)的多種弊端。
[0060] 為了進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明提供的阿普斯特緩釋植入劑及 其制備方法進(jìn)行詳細(xì)描述。
[0061] 實(shí)施例1
[0062] 原料：
[0063] 阿普斯特 30wt%;
[0064] 聚乳酸-聚羥基乙酸共聚物 60wt%;
[0065] 聚乙二醇 6000 10wt%。
[0066] 制備方法：
[0067] 將各組分溶解于二氯甲烷中，機(jī)械攪拌混勻后，滴加到聚乙烯醇溶液中，8000轉(zhuǎn)/ min高速攪拌乳化25min，然后75轉(zhuǎn)/min低速攪拌5h，揮發(fā)干有機(jī)溶劑，離心收集微粒，用蒸 餾水洗滌，冷凍干燥后真空干燥，得到阿普斯特微粒，滅菌后制備得到阿普斯特緩釋植入 劑。
[0068] 對(duì)制備的阿普斯特緩釋植入劑進(jìn)行體外釋放測(cè)定，具體方法為：
[0069]將每個(gè)測(cè)定樣本(n = 4,即每個(gè)處方都進(jìn)行四個(gè)樣品的平行測(cè)定)放置于100mL的 玻璃管，加入含0.1 %十二烷基硫酸鈉、PH7.4的磷酸鹽緩沖液50mL，具塞后置37°C水浴中， 輕度振動(dòng)(50rpm)。每10天取一次樣品，并進(jìn)行含量檢測(cè)，并補(bǔ)加新的緩沖液進(jìn)行下一步釋 藥實(shí)驗(yàn)，當(dāng)最終釋放量達(dá)到90 %停止實(shí)驗(yàn)。
[0070]實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表1和圖1，其中，表1是本申請(qǐng)實(shí)施例1~實(shí)施例5制備的阿普斯特緩釋 植入劑和對(duì)比例1~對(duì)比例2制備的阿普斯特植入劑的50 %及80 %釋放時(shí)間，圖1是本申請(qǐng) 實(shí)施例1制備的阿普斯特緩釋植入劑的釋放曲線。
[0071 ]表1本申請(qǐng)實(shí)施例1~實(shí)施例5和對(duì)比例1~對(duì)比例2制備的阿普斯特緩釋植入劑 的50 %及80 %釋放時(shí)間
[0072]
[Ου/?]

[0074] 實(shí)施例2
[0075] 原料： 阿普斯特 30wt°/〇; 聚乳酸 5wt%:
[0076] 聚乳酸-聚羥基乙酸共聚物 58wt%; 聚乙二醇 6000 7wt%。
[0077] 制備方法同實(shí)施例1。
[0078] 按照實(shí)施例1的方法對(duì)制備的阿普斯特緩釋植入劑進(jìn)行體外釋放測(cè)定，結(jié)果見(jiàn)表1 和圖2,其中，表1是本申請(qǐng)實(shí)施例1~實(shí)施例5制備的阿普斯特緩釋植入劑和對(duì)比例1~對(duì)比 例2制備的阿普斯特植入劑的50 %及80 %釋放時(shí)間，圖2是本申請(qǐng)實(shí)施例2制備的阿普斯特 緩釋植入劑的釋放曲線。
[0079] 實(shí)施例3
[0080] 原料： 阿普斯特 30wt%; 聚乳酸 〗Owt%;
[0081] 聚乳酸-聚幾基乙酸共聚物 50wt%; 聚乙二醇 6000 10wt%。
[0082] 制備方法同實(shí)施例1。
[0083] 實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表1和圖3,其中，表1是本申請(qǐng)實(shí)施例1~實(shí)施例5制備的阿普斯特緩釋 植入劑和對(duì)比例1~對(duì)比例2制備的阿普斯特植入劑的50 %及80 %釋放時(shí)間，圖3是本申請(qǐng) 實(shí)施例3制備的阿普斯特緩釋植入劑的釋放曲線。
[0084] 實(shí)施例4
[0085] 原料： 阿普斯特 35wt%; 聚乳酸 20wt%;
[0086] 聚乳酸-聚幾基乙酸共聚物 40wt%; 聚乙二醇 0000 5wt%。
[0087] 制備方法同實(shí)施例1。
[0088] 實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表1和圖4,其中，表1是本申請(qǐng)實(shí)施例1~實(shí)施例5制備的阿普斯特緩釋 植入劑和對(duì)比例1~對(duì)比例2制備的阿普斯特植入劑的50 %及80 %釋放時(shí)間，圖4是本申請(qǐng) 實(shí)施例4制備的阿普斯特緩釋植入劑的釋放曲線。
[0089] 實(shí)施例5
[0090] 原料： 阿普斯特 40wi%: 聚乳酸 l：0wt%;
[0091] 聚乳酸-聚幾基乙酸共聚物 45wt%: 聚乙二醇 6000 5wt%。
[0092] 制備方法同實(shí)施例1。
[0093] 實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表1和圖5,其中，表1是本申請(qǐng)實(shí)施例1~實(shí)施例5制備的阿普斯特緩釋 植入劑和對(duì)比例1~對(duì)比例2制備的阿普斯特植入劑的50 %及80 %釋放時(shí)間，圖5是本申請(qǐng) 實(shí)施例5制備的阿普斯特緩釋植入劑的釋放曲線。
[0094] 通過(guò)上述實(shí)施例可知，當(dāng)主藥維持在30%的含量，其余組分在該設(shè)定的范圍內(nèi)變 化都可以較好的滿足植入劑釋放藥物的要求。且實(shí)施例1~3的釋放速度無(wú)顯著性差異。
[0095] 通過(guò)實(shí)施例3、實(shí)施例4和實(shí)施例5通過(guò)體外釋放條件的測(cè)定可知，隨著阿普斯特含 量的提高，本品的釋放速度略有提高，但是所有釋放度的測(cè)定結(jié)果變化并無(wú)顯著性差異，說(shuō) 明本品處方選用量范圍對(duì)處方的釋放具有較好的可控范圍。
[0096] 對(duì)比例1
[0097] 原料：
[0098] 阿普斯特 40wt%; 丙交酯-乙交酯共聚物（8:2) 35wt%:
[0099] 聚已內(nèi)酯-聚乙二醇（PCL-PEG) 20wt% 聚乙二醇 6000 5wt%。
[0100] 制備方法：
[0101] 將分子量為50000的丙交酯-乙交酯共聚物(其中含丙交酯80%，乙交酯20%)和兩 嵌段分子量分別為50000和2000的聚已丙酯-聚乙二醇兩嵌段共聚物溶于二氯甲烷，并加入 5滴司班80,攪拌均勾。加入阿普斯特、聚乙二醇后在8000轉(zhuǎn)/min下，高速攪拌乳化5min，得 到混懸液。把上述混懸液加入到5 %明膠水溶液中，8000轉(zhuǎn)/min攪拌5min，得到水包油包固 體粉末乳液。室溫下攪拌5h，揮發(fā)溶劑，用蒸餾水洗滌，冷凍干燥后真空干燥，得到阿普斯特 微粒，滅菌后制備得到阿普斯特緩釋植入劑。
[0102] 實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表1和圖6,其中，表1是本申請(qǐng)實(shí)施例1~實(shí)施例5制備的阿普斯特緩釋 植入劑和對(duì)比例1~對(duì)比例2制備的阿普斯特植入劑的50 %及80 %釋放時(shí)間，圖6是本申請(qǐng) 對(duì)比例1制備的阿普斯特緩釋植入劑的釋放曲線。
[0103] 對(duì)比例2
[0104] 原料： 阿普斯特 30wt%; 丙交酯-乙交酯共聚物(8:2) 40wt%：
[0105] 聚已內(nèi)酯-聚乙二醇（PCL-PEG) 20wt% 聚乙二醇 6000 10wt%〇
[0106] 制備方法同對(duì)比例1。
[0107] 實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表1和圖7,其中，表1是本申請(qǐng)實(shí)施例1~實(shí)施例5制備的阿普斯特緩釋 植入劑和對(duì)比例1~對(duì)比例2制備的阿普斯特植入劑的50 %及80 %釋放時(shí)間，圖6是本申請(qǐng) 對(duì)比例2制備的阿普斯特緩釋植入劑的釋放曲線。
[0108] 通過(guò)實(shí)施例與對(duì)比例的釋放比較可知，本發(fā)明中的實(shí)施例制備的緩釋植入劑較對(duì) 比例有更好的緩釋效果。
[0109] 實(shí)施例6
[0110] 藥效實(shí)驗(yàn) [0川]1實(shí)驗(yàn)材料
[0112] 1.1實(shí)驗(yàn)藥物
[0113] (1)受試藥物:阿普斯特植入劑。
[0114] (2)陽(yáng)性對(duì)照藥物:阿普斯特片劑。
[0115] (3)輔料對(duì)照物：聚乳酸（PLA)、聚乳酸-聚羥基乙酸共聚物（PLGA)和聚乙二醇 6000,制備成微粒植入劑。
[0116] 1 · 2實(shí)驗(yàn)動(dòng)物：SCID裸小鼠，18~20g，雄性，4周齡。
[0117] 1.3病變小鼠來(lái)源:異體移植模型。
[0118] 2、實(shí)驗(yàn)方法
[0119] 2.1通過(guò)人工方法，采集銀肩病患者活動(dòng)期皮膚移植于SCID小鼠背部表皮，篩選出 符合實(shí)驗(yàn)要求的小鼠并進(jìn)行隨機(jī)的分組給藥。給藥方法是將以上實(shí)施例制備的阿普斯特植 入劑或輔料對(duì)照植入劑注入小鼠移植處肌肉內(nèi)。陽(yáng)性對(duì)照阿普斯特片劑灌胃給藥。
[0120] 2.2分組與給藥
[0121] (1)動(dòng)物分組與劑量設(shè)置
[0122] 將小鼠隨機(jī)分成輔料對(duì)照組、陽(yáng)性對(duì)照組、受試藥物組。受試藥物組依次采用相對(duì) 應(yīng)的五個(gè)實(shí)施例和兩個(gè)對(duì)比例制備的植入劑，動(dòng)物數(shù)為每組6只。輔料對(duì)照組動(dòng)物數(shù)為12 只。陽(yáng)性對(duì)照組灌喂給予阿普斯特5mg/kg，BID，動(dòng)物數(shù)為6只。
[0123] (2)給藥
[0124] 造模10天時(shí)分組治療。
[0125] 受試藥物組中按照實(shí)施例1~5中每個(gè)實(shí)施例和對(duì)比例1~2中每個(gè)對(duì)比例都采用 隨機(jī)分組的6只實(shí)驗(yàn)小鼠，注射植入給藥。
[0126] 陽(yáng)性對(duì)照組(n = 6)，采用灌胃給予阿普斯特片劑。
[0127] 輔料對(duì)照組(η = 12 )，注入空白植入劑。
[0128] 2.3觀察指標(biāo)
[0129] 試驗(yàn)期間觀察動(dòng)物的一般狀況，進(jìn)食量，定期稱體重，并定期觀察小鼠皮膚變化情 況。
[0130] 2.4評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)及時(shí)間：
[0131] 給藥4周后測(cè)定各治療組的治療率，測(cè)定方法如下：
[0132] 治療率=(輔料對(duì)照組平均患病表皮面積-治療組組平均患病表皮面積)/輔料對(duì) 照組平均患病表皮面積X 100%，。
[0133] 3試驗(yàn)結(jié)果
[0134]根據(jù)以上實(shí)施例1~5和對(duì)比例1~2在一定的阿普斯特用量范圍內(nèi)都對(duì)治療組的 小鼠表皮銀肩病都有明顯的治療或抑制作用，雖然不同劑量均能有效抑制小鼠表皮發(fā)病， 但是隨著阿普斯特植入劑不同的治療釋放速度，小鼠表皮完好率有一定的差異性。實(shí)施例1 ~5和對(duì)比例1~2的治療組小鼠的表皮患病面積相較于開(kāi)始出現(xiàn)病變面積減少了40.34%、 45.89%、50.99%、59.87%、60.94%和34.05%、38.41%;與模型組比較，實(shí)施例1~5和對(duì) 比例1~2組表皮患病抑制率有一定的差異性。各組小鼠表皮治療率比較見(jiàn)下表2。
[0135]表2各組小鼠體重、表皮治療率等的比較
[0136]
[0137]
[0138] 4、結(jié)果分析
[0139] 本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示阿普斯特植入劑對(duì)采用移植人皮膚的重癥聯(lián)合免疫缺陷（SCID) 小鼠模型中顯示出良好的治療效果，且對(duì)阿普斯特口服片劑具有更優(yōu)的治療效果，同時(shí)試 驗(yàn)各小組均未見(jiàn)明顯毒性反應(yīng)。
[0140] 由上述實(shí)施例可知，本發(fā)明制備的阿普斯特緩釋植入劑具有優(yōu)異的緩釋效果。分 別與對(duì)比例相比，阿普斯特緩釋植入劑的實(shí)施例較對(duì)比例具有更好的治療效果。
[0141] 本發(fā)明制備的阿普斯特緩釋植入劑與阿普斯特口服片劑相比，具有類(lèi)似的效果， 但是本發(fā)明的緩釋植入劑具有給藥次數(shù)少、且最終治療效果更優(yōu)，采用通用的技術(shù)方法完 成的阿普斯特植入劑不能達(dá)到同等治療效果。
[0142]以上實(shí)施例的說(shuō)明只是用于幫助理解本發(fā)明的方法及其核心思想。應(yīng)當(dāng)指出，對(duì) 于本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可以對(duì)本發(fā)明進(jìn)行 若干改進(jìn)和修飾，這些改進(jìn)和修飾也落入本發(fā)明權(quán)利要求的保護(hù)范圍內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種阿普斯特緩釋植入劑，包括： 阿普斯特 30wt%~40wt%; 聚乳酸 0~20wt%; 聚乳酸-聚寒基乙酸共聚物 30wt%~60wt·%; 聚乙二酵6000 0~10wt%; 上述各組分總含量為100 %。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿普斯特緩釋植入劑，其特征在于，所述聚乳酸含量為5wt% ~lOwt%。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿普斯特緩釋植入劑，其特征在于，所述聚乳酸-聚徑基乙酸 共聚物含量為40wt %~60wt %。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿普斯特緩釋植入劑，其特征在于，所述聚乙二醇6000含量為 5wt%~lOwt%。5. -種阿普斯特緩釋植入劑的制備方法，包括： A) 將阿普斯特、聚乳酸、聚乳酸-聚徑基乙酸共聚物、聚乙二醇6000在二氯甲燒中溶解， 得到溶液； B) 將步驟A)得到的溶液與聚乙締醇溶液混合，依次經(jīng)過(guò)高速攬拌，低速攬拌，離屯、收集 微粒，干燥，得到阿普斯特緩釋植入劑； 所述阿普斯特、聚乳酸、聚乳酸-聚徑基乙酸共聚物、聚乙二醇6000的質(zhì)量比為（30~ 40):(0~20):(30~60):(0~10)。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述步驟B)中，將步驟A)得到的溶液 與聚乙締醇溶液混合具體為： 將步驟A)得到的溶液滴加到聚乙締醇溶液中。7. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述高速攬拌的轉(zhuǎn)速為6000~10000 牽專/min。8. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述低速攬拌的轉(zhuǎn)速為50~100轉(zhuǎn)/ min。9. 據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述步驟B)中，所述干燥具體為： 冷凍干燥，然后真空干燥。10. 權(quán)利要求1~4任一項(xiàng)所述的阿普斯特緩釋植入劑，或權(quán)利要求5~9任一項(xiàng)所述的 制備方法制備得到的阿普斯特緩釋植入劑在制備治療銀屑病或銀屑病引起的關(guān)節(jié)炎的藥 物中的應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】A61K47/34GK105935350SQ201510957710
【公開(kāi)日】2016年9月14日
【申請(qǐng)日】2015年12月18日
【發(fā)明人】胡平, 王英, 余灝, 黃詩(shī)貴, 賀耘
【申請(qǐng)人】重慶兩江藥物研發(fā)中心有限公司