抗病毒化合物的固定劑量組合的制作方法
【專利摘要】本公開(kāi)涉及組合物，其包含混合物質(zhì)，所述混合物質(zhì)包含第一固體分散體制劑，其包含HCV NS3/NS4a蛋白酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、一種或多種藥學(xué)上可接受的聚合物或其混合物和任選的一種或多種藥學(xué)上可接受的表面活性劑或其混合物；第二固體分散體制劑，其包含HCV NS5a抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、一種或多種藥學(xué)上可接受的聚合物或其混合物；和任選的一種或多種藥學(xué)上可接受的表面活性劑或其混合物；和任選的一種或多種賦形劑。本公開(kāi)還涉及口服劑型，諸如片劑或膠囊，其包含公開(kāi)的混合的組合物，所述組合物包含公開(kāi)的固體分散體制劑，以及用于制備這些固體分散體制劑和藥物組合物的方法。
【專利說(shuō)明】抗病毒化合物的固定劑量組合 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及可用于治療由丙型肝炎病毒（"HCV"）導(dǎo)致的疾病和障礙的藥物制劑。 特別地，所述藥物制劑是包含兩種或更多種抗病毒化合物的固體分散體制劑的固定劑量組 合。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 丙型肝炎病毒(HCV)感染是在大量被感染個(gè)體中導(dǎo)致慢性肝病，諸如肝硬化和肝 細(xì)胞癌的主要健康問(wèn)題。HCV感染的現(xiàn)有治療包括采用單獨(dú)的或與核苷類似物利巴韋林組 合的重組干擾素_α的免疫療法。HCV感染的潛在治療已經(jīng)在不同的文獻(xiàn)中被討論過(guò)，所述文 獻(xiàn)包括Balsano,8(4)MINI REV.MED.CHEM.307-318,2008;R5nn等人，8CURRENT TOPICS IN MEDICINAL CHEMISTRY 5 3 3 - 5 6 2，2 0 0 8 ; S h e 1 d ο n 等人，1 6 ( 8 ) E X P E R T OPIN · INVESTIG · DRUGS1171-1181，2007;和De Francesco等人，58抗病毒RESEARCH 1-16， 2003。若干病毒編碼的酶是治療干預(yù)的公認(rèn)靶標(biāo)，所述酶包括金屬蛋白酶(非結(jié)構(gòu)(NS)2-3)、絲氨酸蛋白酶053，氨基酸殘基1-18〇)、解螺旋酶053，全長(zhǎng)）、舊3蛋白酶輔因子 (NS4A)、膜蛋白（NS4B)、鋅金屬蛋白（NS5A)和RNA-依賴性RNA聚合酶(NS5B)。
[0004] 治療的一種潛在途徑是聯(lián)合治療，其中兩種或更多種抗病毒劑共同施用，每種抗 病毒劑作用于一種或多種這些非結(jié)構(gòu)區(qū)域作為治療靶標(biāo)。兩種或更多種作用于不同的非結(jié) 構(gòu)區(qū)域的抗病毒劑的聯(lián)合可以提供組合藥物產(chǎn)品，其對(duì)病毒載量抑制具有相加作用。事實(shí) 上，HCV的治療前景的趨勢(shì)是對(duì)所有HCV基因型都有活性的全部口服、直接作用的抗病毒方 案，以及包含兩種或更多種HCV抗病毒劑(每種作用于不同的治療靶標(biāo)）、可形成全部口服的 方案的關(guān)鍵組分的組合藥物產(chǎn)品。
[0005] NS3蛋白酶位于NS3蛋白的N-端結(jié)構(gòu)域，并且被認(rèn)為是一個(gè)主要的藥物靶點(diǎn)，因?yàn)?其負(fù)責(zé)在NS3/4A位點(diǎn)處的分子內(nèi)裂解，并且負(fù)責(zé)在NS4A/4B、NS4B/5A和NS5A/5B結(jié)點(diǎn)處的下 游的分子間加工。NS3/NS4抑制劑化合物包括化合物諸如gra Z〇previr，（laR，5S，8S，10R， 22aR)-N-[(lR，2S)-1-[(環(huán)丙基磺酰氨基)羰基]-2-乙烯基環(huán)丙基]-14-甲氧基-5-(2-甲基 丙-2-基)-3，6-二氧代-1，la，3，4，5，6，9，10，18，19，20，21，22，22a-十四氫-8H-7，10-甲橋 環(huán)丙烷并[18,19] [1，10，3,6]二氧雜二氮雜環(huán)十九碳九烯并[11，12-b]喹喔啉-8-甲酰胺水 合物，其在下面作為化合物I來(lái)展示：
[0006]
[0007] 化合物1描述于1].3.專利號(hào)7,973,040中。化合物1是一種選擇性的!1(^吧3/吧4八 抑制劑。其是一種難溶于水、適度親脂性的化合物。這些性質(zhì)使得常規(guī)制劑途徑變得富有挑 戰(zhàn)。一般內(nèi)容參見(jiàn)2014年2月5日提交的U.S臨時(shí)專利申請(qǐng)?zhí)?1/936,019。
[0008] 治療干預(yù)的另一個(gè)經(jīng)鑒定的靶標(biāo)是HCV NS5A非結(jié)構(gòu)蛋白，其被描述于例如56即-Lai Tan&Michael G.Katze，284VIR0L0GY 1-12(2001);和Kyu-Jin Park等人，278(33) J.BIO.CHEM. 30711 (2003)中。作為一種非結(jié)構(gòu)蛋白，NS5A是一種病毒復(fù)制和組裝的關(guān)鍵組 分。在磷酸化處或接近的已知位點(diǎn)處的NS5A的突變可以影響細(xì)胞培養(yǎng)系統(tǒng)中的高水平復(fù)制 的能力，這暗示NS5A磷酸化在病毒復(fù)制效能中的重要作用。NS5A磷酸化的抑制劑可以導(dǎo)致 降低的病毒RNA復(fù)制。
[0009] NS5A抑制劑化合物，包括化合物諸如elbasVir(N，N/-([(6S)-6-苯基吲哚并[l，2-c][l，3]苯并噁嗪-3，10-二基]雙{lH-咪唑-5,2-二基-(2S)-吡咯烷-2，l-二基[(2S)-3-甲 基-1-氧代丁烷-1，2-二基]})二氨基甲酸二甲酯），其在下面作為化合物II來(lái)展示：
[0010]
[0011 ] 化合物II描述于U.S.專利號(hào)8,871,759。
[0012]化合物II是一種弱堿，具有兩個(gè)堿性位點(diǎn)，所述位點(diǎn)在低PH質(zhì)子化，產(chǎn)生敏銳的 pH-依賴性溶解度特性，特別是在pH 1-3之間；正常人的胃具有1-3范圍的pH，但通常接近于 2。該敏銳的pH-依賴性溶解度特性對(duì)于化合物II的溶解和吸收具有實(shí)際意義，并且對(duì)于其 它弱堿在患者的胃腸道中的溶解和吸收也是如此。具體而言，在具有升高的胃pH的患者中 從弱堿性化合物的制劑中溶解的藥物的量可以顯著降低并且更加可變，這依次導(dǎo)致潛在的 低吸收。參見(jiàn) E.Lahner 等人，29ALIMENTARY PHARMACOL.THER. 1219-1229(2009); T.L.Russell 等人，11(1 )PHARM.RES. 136-143(1994) ;G .Krishna等人，5 3(3) ANTIMICROB. AGENTS CHEMOTHER.958-966(2009)〇
[0013]升高的胃pH或降低的胃酸性被稱為胃酸缺乏，并且可以由多種因素導(dǎo)致。參見(jiàn) A·Mitra&F·Kesisog 1 ou，lOMol · Pharm. 2970-2979(2013)。若干藥物，諸如酮康唑、伊曲康 唑、阿扎那韋、頭孢泊肟、依諾沙星、雙嘧達(dá)莫、硝苯地平和地高辛的吸收已經(jīng)被證實(shí)由于這 一狀況而降低。參見(jiàn)E · Lahner等人，29AUMENTARY PHARMACOL · THER · 1219-1229(2009)。
[0014]由于胃pH在驅(qū)動(dòng)化合物II的溶解、吸收和最終效力的重要性，急需開(kāi)發(fā)可以最小 化或減輕增加的胃pH對(duì)化合物II的生物利用度的作用的制劑。這樣的制劑可以被證實(shí)在治 療同時(shí)感染HCV的HIV患者中是特別有用的。在美國(guó)，大約四分之一的HIV感染者也被HCV感 染，并且這些患者傾向于具有更高的胃pH。參見(jiàn)HIV and Viral Hepatitis Fact Sheet, Centers for Disease Control and Prevent ion (March 2014)，其可以在http : // www. cdc · gov/hepatitis/Populations/PDFs/HIVandHep-FactSheet .pdf 中在線獲得。
[0015] 已經(jīng)先前使用固體分散體制劑來(lái)促進(jìn)水難溶性活性藥物成分(APIs)(參見(jiàn)Ford， 61PHARM. ACTA HELV. 69-81 (1986))的口服吸收并最小化胃酸缺乏對(duì)弱堿的作用（參見(jiàn) M.A.Alam等人，9(11)EXPERT 0ΡΙΝ.藥物DELIVERY1419-1440(2012) ;A.Mitra等人， 8M0L. PHARM. 2216-2223(2011))。固體分散體制劑是其中API分散于賦形劑中的組合物。固 體溶液(其被定義為這樣的固體分散體:其中API在分散至賦形劑基質(zhì)時(shí)形成均質(zhì)的或接近 均質(zhì)的玻璃)對(duì)于水難溶性和/或?qū)ξ竝H敏感性的化合物的口服遞送而言是特別關(guān)注的。上 述固體分散體制劑可以提供API的增加的吸收和/或增加的對(duì)胃pH的變化的不敏感性(相對(duì) 于API的晶型而言）。仍然需要這樣的制劑:相對(duì)于含有API的無(wú)定形形式的其它制劑而言， 其提供增加的吸收和/或增加的對(duì)胃pH的變化的不敏感性。
[0016] 使用固體溶液制劑來(lái)有效地促進(jìn)口服藥物吸收持續(xù)增加，但是它們的設(shè)計(jì)在很大 程度上仍然處于試驗(yàn)與誤差的狀態(tài)。仍然需要可以提供口服施用后的有效吸收的藥物物質(zhì) 的固體分散體制劑，所述制劑可用于減輕藥丸負(fù)荷(例如，施用的片劑的數(shù)目）、方案復(fù)雜性 (例如，排除對(duì)與食物一起施用的需要），并促進(jìn)與其它藥物諸如抗酸藥物的共同施用。具有 這一類型的增強(qiáng)吸收的制劑將最終改善順應(yīng)性，并因此改善效力。
[0017] 在單一劑型中聯(lián)合兩種或更多種各自含有藥物物質(zhì)的固體分散體制劑可以將單 獨(dú)的固體分散體所提供的優(yōu)點(diǎn)聯(lián)合在一起，同時(shí)還提供施用兩種或更多種藥物物質(zhì)的相加 作用。然而，固體分散體制劑的有效組合的設(shè)計(jì)依賴于劑型特征對(duì)單獨(dú)的固體分散體制劑 的性質(zhì)的影響。
[0018] 本發(fā)明涉及基于兩種固體分散體制劑的組合的新制劑，其可以提供化合物I和化 合物IK相對(duì)于其各自的晶型或無(wú)定形形式)的改善的口服吸收，賦予對(duì)更高的胃pH的不敏 感性，增加溶解速率和/或維持更高的過(guò)飽和。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0019] 本公開(kāi)涉及混合的組合物，其包含(a)第一固體分散體制劑，其包含（i) (laR，5S， 8S，10R, 22aR)_N_[ (1R, 2S)_1_[(環(huán)丙基橫醜氛基)幾基]_2_乙烯基環(huán)丙基]-14-甲氧基_5_ (2-甲基丙-2-基)-3，6-二氧代-1，la，3，4，5，6，9，10，18，19，20，21，22，22a-十四氫-8H-7， 10-甲橋環(huán)丙烷并[18,19] [1，10，3,6]二氧雜二氮雜環(huán)十九碳九烯并[11，12-b]喹喔啉-8-甲酰胺水合物
[0020] ((laR,5S,8S,10R,22aR)-N-[(lR,2S)-1-[(cyclopropylsulfonamido) carbonyl]-2-ethenylcyclopropyl]-14-methoxy-5-(2-methylpropan-2-yl)-3,6-diox〇-1, la,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-tetradecahydr〇-8H-7,l〇-methanocyclopropa [18,19][1,10,3,6]dioxadiazacyclononadecino[ll,12-b]quinoxaline_8-carboxamidehydrate)(化合物I)或其藥學(xué)上可接受的鹽：
[0021]
[0022] (ii)-種或多種藥學(xué)上可接受的聚合物或其混合物;和（iii)任選的一種或多種 藥學(xué)上可接受的表面活性劑或其混合物;其中如果存在一種或多種表面活性劑的話化合物 I和所述一種或多種表面活性劑分散于由一種或多種藥學(xué)上可接受的聚合物形成的聚合物 基質(zhì)中；（b)第二固體分散體制劑，其包含（1)^-([(65)-6-苯基吲哚并[1，2-(：][1，3]苯 并噁嗪-3，10-二基]雙{1H-咪唑-5，2-二基_(2S)_吡咯烷-2，1-二基[(2S)-3-甲基-1-氧代 丁烷-1，2-二基]})二氨基甲酸二甲酯(化合物II)或其藥學(xué)上可接受的鹽：
[0023]
[0024] (ii)-種或多種藥學(xué)上可接受的聚合物或其混合物;和（iii)任選的一種或多種 藥學(xué)上可接受的表面活性劑或其混合物;和其中如果存在一種或多種表面活性劑的話化合 物II和所述一種或多種表面活性劑分散于由一種或多種藥學(xué)上可接受的聚合物形成的聚 合物基質(zhì)中；和(C)任選的一種或多種稀釋劑、崩解劑、鹽、潤(rùn)滑劑和助流劑。在多個(gè)實(shí)施方 案中，本公開(kāi)的組合物可以提供改善的口服生物利用度和/或?qū)ξ竝H的不敏感性。
[0025] 本發(fā)明的其它實(shí)施方案、方面和特征進(jìn)一步描述于下面的描述、實(shí)施例和附加的 權(quán)利要求中或?qū)南旅娴拿枋觥?shí)施例和附加的權(quán)利要求中而變得顯而易見(jiàn)。
[0026]附圖的簡(jiǎn)要說(shuō)明
[0027] 圖1提供了用于制備如實(shí)施例1所述的化合物I的固體分散體中間體的配制過(guò)程的 圖示。
[0028] 圖2提供了用于制備實(shí)施例1的制劑1的配制過(guò)程的圖示。
[0029] 圖3提供了用于制備如實(shí)施例2所述的化合物I的固體分散體中間體的配制過(guò)程的 圖示。
[0030] 圖4提供了用于制備實(shí)施例2的制劑2的配制過(guò)程的圖示。
[0031] 圖5提供了用于制備實(shí)施例3的制劑3的配制過(guò)程的圖示。
[0032] 圖6提供了用于制備如實(shí)施例4所述的化合物II的固體分散體中間體的配制過(guò)程 的圖示。
[0033] 圖7提供了用于制備實(shí)施例4的制劑4的配制過(guò)程的圖示。
[0034] 圖8提供了用于制備如實(shí)施例5所述的化合物I的顆粒中間體的配制過(guò)程的圖示。
[0035] 圖9提供了用于制備如實(shí)施例5所述的化合物II的顆粒中間體的配制過(guò)程的圖示。
[0036] 圖10提供了用于制備實(shí)施例5的片劑制劑5的配制過(guò)程的圖示。
[0037] 圖11提供了用于制備實(shí)施例6的片劑制劑6的配制過(guò)程的圖示。
[0038] 發(fā)明詳述
[0039] 本公開(kāi)涉及混合的組合物，其包含兩種固體分散體制劑和任選的一種或多種賦形 劑。本公開(kāi)還涉及口服劑型，諸如片劑或膠囊，其包含這樣的混合的組合物，所述組合物包 含這樣的固體分散體制劑。
[0040] 化合物I是一種親脂性化合物（log D~3，pH = 7)，具有低的結(jié)晶傾向（Tm/Tg比為 1.12(基于已知的最穩(wěn)定的結(jié)晶相），其中T m是晶型的熔點(diǎn)，且仏是玻璃轉(zhuǎn)化穩(wěn)定)和非常低 的溶解度(在模擬禁食狀態(tài)的腸液中<7μg/ml)。甚至是在無(wú)定形狀態(tài)，純的無(wú)定形化合物I 在兩小時(shí)平衡后在模擬禁食狀態(tài)的腸液中的表觀溶解度是50yg/mL。為了使化合物I能夠吸 收，以小于或等于40%的載藥量連同吸收-增強(qiáng)聚合物和表面活性劑一起配制的化合物I的 固體分散體制劑描述于2014年2月5日提交的U. S.臨時(shí)專利申請(qǐng)?zhí)?1 /936，019中。
[0041]使用固體分散體制劑，特別是固體溶液來(lái)促進(jìn)水難溶性API的口服吸收是已知的。 參見(jiàn)，例如，F(xiàn)ord, 61PHARM. ACTA. HELV. 69-88( 1986)。如上面所討論的那樣，據(jù)信這些固體 溶液可以通過(guò)如下改善口服施用的API的吸收:通過(guò)改善API的可濕性，導(dǎo)致API就更低的能 量相(例如，結(jié)晶的API)而言的暫時(shí)過(guò)飽和，或以上兩者。通常，據(jù)信固體溶液通過(guò)增強(qiáng)溶解 速率和/或其程度使藥物能夠吸收。
[0042]化合物II是一種弱堿，具有兩個(gè)堿性位點(diǎn)，所述位點(diǎn)在低pH質(zhì)子化，產(chǎn)生pH依賴性 溶解度特性。該pH-依賴性溶解度可以顯著地降低具有升高的胃pH的患者中藥物從弱堿性 化合物的制劑中溶出的量，其依次可以導(dǎo)致潛在的更低的吸收。參見(jiàn)E . Lahner等人， 29ALIMENTARY PHARMACOL .THER. 1219-1229(2009) ;T.L. Russell等人，11(1) PHARM· RES · 136-143(1994);G · Krishna等人，53(3)ANIIMICROB · AGENTS CHEMOTHER · 958-966(2009)。為了減少由于升高的胃pH引起的化合物II的吸收的變異性，可以以小于或等于 20%的載藥量連同藥學(xué)上合適的聚合物和表面活性劑一起配制化合物II的固體分散體制 劑。
[0043] 聯(lián)合化合物I和化合物II的固體分散體制劑的口服劑型可以提供具有與單一療法 制劑類似的化合物I和化合物II中的每一種的穩(wěn)定性和生物利用度的固定劑量組合形式。
[0044] 除非有明確相反指示，否則本文中引用的所有范圍都是包含性質(zhì)的；即，所述范圍 包括所述范圍的上限和下限的值以及在中間的所有值。例如，本文描述的溫度范圍、百分 比、當(dāng)量范圍等包括所述范圍的上限和下限以及在其中間的連續(xù)區(qū)間的任何值。本文中提 供的數(shù)值，以及術(shù)語(yǔ)"約"的使用，可以包括± 1 %、±2%、±3%、±4%、±5%、±10%、土 15%和±20%的變化及其數(shù)字當(dāng)量。
[0045] 如本文所用，術(shù)語(yǔ)"一種或多種"項(xiàng)目包括選自列表的單個(gè)項(xiàng)目以及選自所述列表 的兩種或更多種項(xiàng)目的混合物。
[0046] 如本文所用，術(shù)語(yǔ)"無(wú)定形的"表示所述物質(zhì)缺乏在分子水平上的高的有序度，并 且可以顯示出固體或液體的物理性質(zhì)，這取決于所述物質(zhì)的溫度。無(wú)定形物質(zhì)不會(huì)給出特 征性的X-射線衍射圖。
[0047] 如本文所用，術(shù)語(yǔ)"結(jié)晶的"是指當(dāng)處于固相時(shí)，所述物質(zhì)在分子水平上具有規(guī)則 的有序的內(nèi)部結(jié)構(gòu)體，并且所述結(jié)晶物質(zhì)給出具有確定的峰的特征性的X-射線衍射圖。 [0048]如本文所用，術(shù)語(yǔ)〃基本上無(wú)定形的〃是指這樣的組合物：其中大于70%;或大于 75% ;或大于80 % ;或大于85% ;或大于90% ;或大于95 %，或大于99 %的所述化合物是無(wú)定 形的?！ɑ旧蠠o(wú)定形的〃還可以指這樣的物質(zhì)：具有不超過(guò)約20%的結(jié)晶度，或不超過(guò)約 10%的結(jié)晶度，或不超過(guò)約5 %的結(jié)晶度，或不超過(guò)約2 %的結(jié)晶度。
[0049] 術(shù)語(yǔ)"有效量"是指足以產(chǎn)生治療或預(yù)防作用的量。對(duì)于感染了 HCV的患者來(lái)說(shuō)，有 效量足以實(shí)現(xiàn)一種或多種下述作用：降低HCV復(fù)制的能力、降低HCV負(fù)荷和增加病毒清除率。 對(duì)于沒(méi)有感染HCV的患者來(lái)說(shuō)，有效量足以實(shí)現(xiàn)一種或多種下述作用：對(duì)HCV感染的易感性 降低，和感染病毒建立慢性疾病的持續(xù)感染的能力降低。
[0050] 如本文所用，術(shù)語(yǔ)"對(duì)象"（在本文中也可以被稱作"患者"）是指已經(jīng)成為治療、觀 察或?qū)嶒?yàn)的客體的動(dòng)物，優(yōu)選哺乳動(dòng)物，最優(yōu)選人。
[0051] 如在本文所述的固體分散體制劑、混合的組合物和口服劑型中提供的化合物I和 化合物II中的每一種都可以獨(dú)立地采取藥學(xué)上可接受的鹽的形式。術(shù)語(yǔ)"藥學(xué)上可接受的 鹽"是指具有活性并且不是在生物學(xué)上或其它方面不希望的母體化合物的鹽(例如，既不是 有毒的也不是在其它方面對(duì)其接受者有害的）；在該術(shù)語(yǔ)中還包括絡(luò)合物，其包含溶劑分子 和母體化合物的鹽。合適的鹽包括酸加成鹽，其可以例如是通過(guò)混合化合物的溶液與藥學(xué) 上可接受的酸的溶液而形成的，所述酸諸如鹽酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸、苯甲酸、磷酸、甲磺 酸、萘-1，5-二磺酸和甲苯磺酸。攜帶酸性基團(tuán)的化合物可以與合適的藥學(xué)上可接受的鹽混 合以提供例如堿金屬鹽(例如，鈉或鉀鹽）、堿土金屬鹽(例如，鈣或鎂鹽），和合適的有機(jī)配 體形成的鹽，諸如季銨鹽。而且，在酸(-C00H)或醇基團(tuán)存在的情況下，可以采用藥學(xué)上可接 受的酯來(lái)修飾化合物的溶解度或水解特征。
[0052] 如本文所用，術(shù)語(yǔ)"聚合物"是指化學(xué)化合物或化合物的混合物，所述化合物由通 過(guò)聚合過(guò)程建立的重復(fù)結(jié)構(gòu)單元構(gòu)成?？捎糜诒景l(fā)明的合適的聚合物被通篇描述。當(dāng)合適 用于本發(fā)明的組合物的特定的聚合物被混合時(shí)，這樣的聚合物的混合物也可以是合適的。 因此，除了單獨(dú)種類的聚合物之外，術(shù)語(yǔ)"聚合物"意圖包括聚合物的混合物。
[0053] 在本文所述的實(shí)施方案中，任何變量或組分如其中所述變量或組分出現(xiàn)的第一種 情況中所定義的那樣，除非另有指明。當(dāng)任何變量或組分出現(xiàn)超過(guò)一次時(shí)，在每次出現(xiàn)時(shí)它 的選擇是獨(dú)立于其在每次其它出現(xiàn)時(shí)的選擇的，除非另有明確指明。并且，實(shí)施方案、變量 或組分的組合僅在這樣的組合導(dǎo)致穩(wěn)定的制劑、混合物或口服劑型的情況下才允許。
[0054]第一固體分散體制劑
[0055] 第一固體分散體制劑，也稱作第一顆粒中間體，包含(a)化合物I或其藥學(xué)上可接 受的鹽；（b)-種或多種藥學(xué)上可接受的聚合物;和(c)任選的一種或多種藥學(xué)上可接受的 表面活性劑。
[0056] 化合物I或其藥學(xué)上可接受的鹽以約0.1 % w/w至約40 % w/w的濃度存在。在特定情 況下，化合物I或其藥學(xué)上可接受的鹽以約5%w/w至約35%w/w，或約10%w/w至約30%w/w 的濃度存在。所有其它變量如上面所提供的那樣。
[0057] 化合物I可以為藥學(xué)上可接受的鹽的形式。在多種情況下，化合物I的藥學(xué)上可接 受的鹽可以選自化合物I的鈉、鉀、鈣、鎂和季銨鹽。其它合適的鹽包括酸加成鹽，其可以例 如通過(guò)混合化合物的溶液與藥學(xué)上可接受的酸的溶液而形成，所述酸諸如鹽酸、硫酸、乙 酸、三氟乙酸或苯甲酸。在特定情況下，化合物I的藥學(xué)上可接受的鹽可以是化合物I的鈉鹽 或鉀鹽。在甚至更特定的情況下，化合物I的藥學(xué)上可接受的鹽是化合物I的鉀鹽。
[0058] 當(dāng)用于本文所述的固體分散體制劑中時(shí)，一種或多種藥學(xué)上可接受的聚合物可以 增強(qiáng)API的吸收。所述一種或多種藥學(xué)上可接受的聚合物選自纖維質(zhì)聚合物和乙烯基吡咯 烷酮/乙酸乙烯酯共聚物。
[0059] 纖維質(zhì)聚合物包括纖維素酯或纖維素醚，諸如烷基纖維素(例如，甲基纖維素或乙 基纖維素）、羥基烷基纖維素(例如，羥丙基纖維素）、羥基烷基烷基纖維素(例如，羥丙基甲 基纖維素），以及纖維素鄰苯二甲酸酯或琥珀酸酯（例如，纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯和羥 丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯，或羥丙基甲基纖維素乙酸酯 琥珀酸酯）；纖維素酯或纖維素醚，諸如烷基纖維素(例如，甲基纖維素或乙基纖維素）、羥基 烷基纖維素(例如，羥丙基纖維素）、羥基烷基烷基纖維素(例如，羥丙基甲基纖維素），以及 纖維素鄰苯二甲酸酯或琥珀酸酯(例如，纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯和羥丙基甲基纖維素 鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯，或羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯 (HPMCAS))。這些的可商購(gòu)獲得的例子包括羥丙基甲基纖維素(HPMC)E3、HPMC E5、HPMC E6、 HPMCE15、HPMCK3、HPMCA4、HPMCA15、HPMC乙酸酯琥珀酸酯(AS)LF、HPMCASMF、HPMCAS HF、HPMC AS LG、HPMC AS MG、HPMC AS HG、HPMC鄰苯二甲酸酯(P)50,和HPMC P 55。
[0060] 藥學(xué)上可接受的聚合物可以是乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物。在特定情況 下，藥學(xué)上可接受的聚合物是共聚維酮，一種以3:2的質(zhì)量比的1-乙烯基-2-吡咯烷酮和乙 酸乙烯酯的共聚物。其它有用的共聚物包含以例如90:10、80: 20、70:30和50:50的比的乙烯 基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯。乙烯基吡咯烷酮的量的范圍可以為約40%至最高達(dá)約99.9%， 且乙酸乙烯酯的量的范圍可以為約0.1%至最高達(dá)約60%。具有羥基、烷基、酰氧基或環(huán)狀 酰胺取代基的其它乙烯基聚合物和共聚物包括聚乙烯聚乙烯醇共聚物;和聚乙烯基己內(nèi)酰 胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(SOLUPLUS?,BASF Corp.)。乙烯基吡咯烷酮和乙 酸乙稀酯的可商購(gòu)獲得的共聚物包括？1^\500~[^3630(48111311(1，1110.，(：0￥0111:011，1(￥)和 TC0LLIDONl$VA 64(BASF Corp.，F(xiàn)lorham Park,NJ)，其含有以60:40的比的乙烯基啦略燒 酮和乙酸乙烯酯。乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的其它共聚物也可以用于本發(fā)明。優(yōu)選，共 聚物含有至少40%的乙烯基吡咯烷酮，盡管也可以使用更少量的乙烯基吡咯烷酮。
[0061 ] 所述一種或多種藥學(xué)上可接受的聚合物以約0.01 % w/w至約90 % w/w的濃度存在。 在特定情況下，所述一種或多種藥學(xué)上可接受的聚合物以約10%w/w至約70 %w/w，或約 65%w/w的濃度存在。所有其它變量如上面所提供的那樣。
[0062]通過(guò)存在一種或多種藥學(xué)上可接受的表面活性劑，可以改善聚合物的作用。表面 活性劑可以通過(guò)促進(jìn)潤(rùn)濕，由此增加溶解的藥物的最大濃度而增加溶解速率。表面活性劑 也可以使分散體容易加工。表面活性劑還可以如下穩(wěn)定無(wú)定形分散體:通過(guò)諸如絡(luò)合、形成 包合絡(luò)合物、形成膠束和吸附至固體藥物的表面與溶解的藥物發(fā)生相互作用從而抑制藥物 的結(jié)晶或沉淀。表面活性劑還可以通過(guò)改變API滲透性和/或直接外流而促進(jìn)API的吸收。參 見(jiàn)，例如，Yu等人，16PHARM RES. 1812-1817(1999)。合適于本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的表面活 性劑的非限制性例子包括聚氧乙烯蓖麻油衍生物，例如聚氧乙烯二醇三蓖麻醇酸酯或聚乙 二醇35蓖麻油(CRtMOPIlOR" lUASF Corp.)或聚氧乙烯二醇氧基硬脂酸酯諸如聚乙二 醇40氫化蓖麻汕（GRHMOPMORlH 40,也稱為聚乙二醇40氫化蓖麻油或聚乙二醇甘油羥 基硬脂酸酯）或聚乙二醇60氫化蓖麻油（OREMOPHOR^RH 60);或聚山梨酯或聚氧乙烯去 水山梨糖醇的單脂肪酸酯，諸如聚氧乙烯（20)去水山梨糖醇的單脂肪酸酯，例如聚氧乙烯 (20)去水山梨糖醇單油酸酯(可作為吐溢?80商購(gòu)獲得的）、聚氧乙烯(20)去水山梨糖醇單 硬脂酸酯（可作為吐溫 φ60商購(gòu)獲得的）、聚氧乙烯(20)去水山梨糖醇單棕櫚酸酯（可作為 吐溫? 40商購(gòu)獲得的）或聚氧乙烯(20)去水山梨糖醇單月桂酸酯(可作為吐溫φ20商購(gòu)獲 得的）。合適的表面活性劑的其它非限制性實(shí)例包括聚氧乙烯烷基醚，例如聚氧乙烯(3)月 桂基醚、聚氧乙烯(5)鯨蠟基醚、聚氧乙烯(2)硬脂?；?、聚氧乙烯(5)硬脂?；?聚氧乙 烯烷基芳基醚，例如聚氧乙烯（2)壬基苯基醚、聚氧乙烯（3)壬基苯基醚、聚氧乙烯(4)壬基 苯基醚、聚氧乙烯(3)辛基苯基醚;聚乙二醇脂肪酸酯，例如PEG-200單月桂酸酯、PEG-200二 月桂酸酯、PEG-300二月桂酸酯、PEG-400二月桂酸酯、PEG-300二硬脂酸酯、PEG-300二油酸 酯；亞烷基二醇脂肪酸單酯，例如丙二醇單月桂酸酯（lauroglycol，諸如lauroglycol FCC);蔗糖脂肪酸酯，例如蔗糖單硬脂酸酯、蔗糖二硬脂酸酯、蔗糖單月桂酸酯、蔗糖二月桂 酸酯;去水山梨糖醇脂肪酸單酯，諸如去水山梨糖醇單月桂酸酯(可作為司盤?20商購(gòu)獲得 的）、去水山梨糖醇單油酸酯，去水山梨糖醇單棕櫚酸酯（可作為司產(chǎn)_:40商購(gòu)獲得的）或 去水山梨糖醇硬脂酸酯;D-α-生育酚基聚乙二醇1000琥珀酸酯（維生素 E TPGS);或其組合 或混合物。合適的表面活性劑的其它非限制性實(shí)例包括陰離子型表面活性劑，例如多庫(kù)酯 鉀、多庫(kù)酯鈉、多庫(kù)酯鈣和月桂基硫酸鈉(SLS)。其它合適的表面活性劑包括，但不限于，環(huán) 氧乙烷和環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物，也稱為聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物或聚氧乙烯聚丙二 醇，諸如泊洛沙姆? 124、泊洛沙姆? 188、泊洛沙姆? 237、泊洛沙姆@388或泊洛沙姆? 407(BASF Corp.)。如上所述，表面活性劑的混合物可以用于本發(fā)明的固體組合物。在特定 情況下，表面活性劑選自月桂基硫酸鈉(SLS)，D-a_生育酚基聚乙二醇1000琥珀酸酯(維生 素 E TPGS)或非離子型乙氧基化的醇如聚山梨酯或泊洛沙姆。在特定情況下，表面活性劑選 自月桂基硫酸鈉(SLS)和維生素 E TPGS。所有其它變量如上面所提供的那樣。
[0063] 一種或多種藥學(xué)上可接受的表面活性劑可以以約2%w/w至約20%w/w的濃度存 在。在特定情況下，一種或多種藥學(xué)上可接受的表面活性劑以約3 %w/w至約10 %w/w或約 5%w/w的濃度存在。所有其它變量如上面所提供的那樣。
[0064] 第一固體分散體制劑可以為顆粒的形式或者可以包含顆粒，且所有其它變量如上 面所提供的那樣。
[0065] 本文所述的第一固體分散體制劑涉及如下生產(chǎn)的固體分散體制劑:溶劑去除（例 如，噴霧干燥）、引入抗溶劑(例如，沉淀）、施加熱與混合(例如，擠出）、機(jī)械活化或其它手段 (例如，生產(chǎn)"固體分散體中間體"）。即，所述固體分散體制劑可以通過(guò)選自如下的方法形 成:組合物的噴霧干燥和擠出，諸如熱熔擠出。在特定情況下，所述固體分散體制劑包含通 過(guò)噴霧干燥形成的組合物的顆粒。
[0066] 本文所述的第一固體分散體制劑可以通過(guò)合適于導(dǎo)致化合物I在聚合物中形成分 散體(也稱為無(wú)定形分散體）（使得所述藥物通常為無(wú)定形的或溶解于聚合物或組合物的組 分(諸如表面活性劑）中）的方法制備。所述分散體是穩(wěn)定的，并且所述藥物不形成晶體或其 它不溶性顆粒。這樣的方法包括溶液方法，諸如噴霧干燥、噴涂、冷凍干燥和真空蒸發(fā)共溶 劑或加熱聚合物和藥物的溶液。這樣的方法還包括混合固體藥物與熔融狀態(tài)的聚合物的方 法，諸如熱熔擠出，以及在熱和壓力下混合固體非熔融聚合物和藥物以形成分散體的方法。 如果分散體有效地是各種組分的均質(zhì)分子分散體，則它也可以被描述為固體溶液，即固體 分散體的一種具體的亞類。
[0067] 噴霧干燥是公知的（參見(jiàn)，例如，Masters,Spray Drying Handbook, 1991，第5版， Longman Scientific&Technical)并且廣泛地實(shí)踐于各種工業(yè)應(yīng)用中，包括奶的噴霧干燥 (參見(jiàn)，例如，U.S.專利號(hào)4，187,617)和藥物產(chǎn)品的噴霧干燥（參見(jiàn)，例如，1].5.專利號(hào)6， 763,607)。為了通過(guò)噴霧干燥生產(chǎn)固體分散體組合物，將聚合物、藥物和任選的表面活性劑 溶解于溶劑中，然后作為細(xì)噴霧通過(guò)噴嘴噴射到腔室中，在此溶劑快速蒸發(fā)以制備包含聚 合物、藥物和表面活性劑的顆粒。理想地，所述溶劑是其中組合物的所有組分可溶并且在噴 霧干燥器中容易蒸發(fā)的任何溶劑。所述溶劑還應(yīng)當(dāng)合適用于制備藥物組合物。在本發(fā)明的 某些實(shí)施方案中，需要使用混合溶劑系統(tǒng)，特別是含有水和另一種溶劑的組合的那些來(lái)促 進(jìn)含有化合物I、吸收增強(qiáng)聚合物或聚合物(一種或多種)和任選的表面活性劑的固體溶液 中間體的產(chǎn)生。
[0068] 用于噴霧干燥的有用的溶劑包括水、丙酮、乙醇、甲醇、二氯甲烷、異丙醇和四氫呋 喃(THF)。噴霧干燥可以在混合溶劑系統(tǒng)中進(jìn)行?；旌先軇┫到y(tǒng)是包含第一溶劑和第二溶劑 的溶劑系統(tǒng)。在多個(gè)方面中，第一溶劑可以選自丙酮、乙醇、甲醇、二氯甲烷、異丙醇和四氫 呋喃(THF);第二溶劑是水。在特定方面中，第一溶劑可以選自乙醇、甲醇和丙酮;第二溶劑 是水。在特定實(shí)例中，第一溶劑是丙酮且第二溶劑是水。第一溶劑與第二溶劑的比例可以是 約90:10?；旌先軇┫到y(tǒng)描述于國(guó)際專利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)W02007/109605和U. S.專利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào) US2007/0026083中。固體負(fù)荷(其通常是指固體組分在噴霧干燥溶劑系統(tǒng)中的濃度)通常不 超過(guò)50%并取決于溶液性質(zhì)，諸如溶解度、穩(wěn)定性和粘度。固體(包含化合物I、藥學(xué)上可接 受的聚合物和任何任選的表面活性劑）以約5%w/w至約50%w/w的濃度存在于噴霧干燥溶 液中，基于溶液的溶解度、穩(wěn)定性和粘度。在特定情況下，固體以約10 % w/w至約30 % w/w的 濃度存在于溶液中。
[0069] 在形成固體分散體制劑之后，所得噴霧干燥的中間體可以經(jīng)歷二次干燥步驟以除 去殘余溶劑。該二次干燥單元操作可以在靜態(tài)干燥器或攪動(dòng)干燥器中進(jìn)行。氣體、潮濕氣體 或真空可以施加至二次干燥器中的物質(zhì)，并且這樣的施加可以用于更快地除去殘留于噴霧 干燥的中間體中的殘余溶劑。參見(jiàn)，例如，歐洲專利申請(qǐng)?zhí)朎P1855652A2(和其中的參考文 獻(xiàn))和國(guó)際專利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)W02008/012617A1 (和其中的參考文獻(xiàn)）。
[0070] 在熱熔擠出中，聚合物、藥物和任選的表面活性劑可以預(yù)先混合在一起(例如，通 過(guò)濕法制粒過(guò)程）或作為獨(dú)立的進(jìn)料流輸送至擠出機(jī)中（參見(jiàn)Polymer Extrusion第4版 Chris Rauwendaal 2001，Hanser Gardner Publications，Inc·，Cincinnati，0H或Schenck 等人，（2010)，Achieving a Hot Melt Extrusion Design Space for the Production of Solid Solutions,Chemical Engineering in the Pharmaceutical Industry:R&D to Manufacturing(D· J.am Ende編），John Wiley&Sons，Inc ·，Hoboken，NJ，USA) D根據(jù)這一實(shí) 施方案，可以使用用于制備在任何方便的裝置(其中化合物I、聚合物和任選的表面活性劑 的混合物可以被加熱和任選地混合）中的熔化物的任何手段。通過(guò)冷卻熔化物可以實(shí)施固 化。一旦獲得了固體，可以進(jìn)一步機(jī)械加工固體以提供用于并入藥物中的方便形式，例如片 劑或膠囊。
[0071] 將理解，可以使用制備熔化物、將其固化并將固體成型成方便大小的顆粒的其它 方法而不會(huì)偏離本發(fā)明的精神。例如，本發(fā)明的組合物可以使用擠出機(jī)來(lái)制備。當(dāng)采用擠出 機(jī)來(lái)制備本發(fā)明的組合物時(shí)，在向混合物施用足夠的熱以導(dǎo)致化合物I溶解于聚合物中后， 可以將物質(zhì)(或者為預(yù)熔融狀態(tài)，即為干燥混合物，或者為熔融狀態(tài)，即熔融、塑化或半固體 狀態(tài)）引入擠出機(jī)中，任選地當(dāng)制備熔融裝料時(shí)，在加熱以促進(jìn)熔融物質(zhì)的均勻性時(shí)可以采 用混合。
[0072] 如果物質(zhì)是以熔融狀態(tài)引入擠出機(jī)中的，則選擇在擠出機(jī)中的停留時(shí)間以使得足 以確保組合物的均勻性，且溫度優(yōu)選在擠出機(jī)中維持在剛好足以確保物質(zhì)保持其塑性的水 平，以使得可以將其擠出為方便形狀的擠出物。如果物質(zhì)是以預(yù)熔融狀態(tài)引入擠出機(jī)中的， 則擠出機(jī)的部件，例如，桶和所述設(shè)備中存在的任何混合腔室，將會(huì)維持在足以促進(jìn)混合物 熔融的溫度。為了用于加工組合物而選擇的溫度還將考慮在擠出機(jī)設(shè)備中發(fā)生的混合(例 如，在桶的混合部分中）也將通過(guò)傳遞誘導(dǎo)混合物中的加熱的剪切應(yīng)力而促進(jìn)混合物的局 部熔融。此外，將理解，將選擇設(shè)備溫度和停留時(shí)間以最小化在加熱和/或剪切應(yīng)力的條件 下將混合物放置于擠出機(jī)中所花費(fèi)的時(shí)間的量，從而最小化如上面所討論的在組合物的形 成過(guò)程中分解的化合物I的量。通常，其中將熱施加于擠出的物質(zhì)的擠出過(guò)程被稱為"熱熔 擠出過(guò)程。"當(dāng)使用擠出設(shè)備制備本發(fā)明的組合物時(shí)，可以以任何方便的形狀提供擠出物， 例如面條狀、圓柱形、條狀等。如果需要，可以進(jìn)一步加工擠出物，例如通過(guò)研磨，以提供微 粒形式的組合物。
[0073] 如實(shí)施例所證實(shí)的那樣，當(dāng)與藥學(xué)上可接受的聚合物(諸如共聚維酮)一起和與表 面活性劑(包括月桂基硫酸鈉和維生素 E TPGS)-起配制成固體溶液時(shí)，化合物I的口服吸 收比基于未分散的無(wú)定形化合物I的制劑更好。
[0074] 藥物、聚合物和任選的表面活性劑的相對(duì)量可以大范圍變化。聚合物和任選的表 面活性劑的最佳量可以取決于例如共聚物的親水親油平衡值(HLB)、熔點(diǎn)和水溶解度，和表 面活性劑的水溶液的表面張力等。
[0075]第一固體分散體制劑的組合物包含有效量的化合物I，但包含小于50%w/w的化合 物K由于在具有大于50%w/w的化合物I的制劑上所見(jiàn)的差的吸收）。因此，化合物I的濃度 可以在約0.1 %至約40.0 %，約5.0 %至約35.0 %，或約10 %至約30 %變化(按重量計(jì)，基于 藥物物質(zhì)聚合物和任選的表面活性劑(不包括其它賦形劑)的總的組合的重量）。
[0076] 表面活性劑的濃度可以在約2.0%至約20 %變化，或約3 %至約10%，或約5% (按 重量計(jì)，基于藥物物質(zhì)聚合物和任選的表面活性劑（不包括其它賦形劑）的總的組合的重 量)。
[0077]將藥學(xué)上可接受的聚合物的濃度加和到化合物I和表面活性劑的濃度以加和至最 高100%。濃度可以在約0.01 %至約90%變化，或約10%至約70%，或約65% (按重量計(jì)，基 于藥物物質(zhì)、聚合物和任選的表面活性劑的總的組合的重量，不包括包括其它賦形劑）。 [0078]在多個(gè)實(shí)施方案中，第一固體分散體制劑可以包含約0.1 %至約40%的化合物I或 其藥學(xué)上可接受的鹽，約2.0%至約20%表面活性劑，制劑的其余為藥學(xué)上可接受的聚合 物。
[0079]第二固體分散體制劑
[0080]第二固體分散體制劑包含(a)化合物II或其藥學(xué)上可接受的鹽；（b)-種或多種藥 學(xué)上可接受的聚合物;和(c)任選的一種或多種藥學(xué)上可接受的表面活性劑。
[0081 ]化合物II或其藥學(xué)上可接受的鹽以約5 % w/w至約50 % w/w的濃度存在。在特定情 況下，化合物Π 或其藥學(xué)上可接受的鹽以約10 % w/w至約40 % w/w或約20 % w/w的濃度存在。 所有其它變量如上面所提供的那樣。
[0082] -種或多種藥學(xué)上可接受的聚合物(其如上面針對(duì)第一固體分散體制劑所述)可 以是非離子型的。
[0083] 一種或多種藥學(xué)上可接受的聚合物選自纖維質(zhì)聚合物和乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙 烯酯共聚物，其在上面針對(duì)第一固體分散體制劑提供。在該實(shí)施方案的特定方面中，一種或 多種藥學(xué)上可接受的聚合物選自羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀 酸酯(HPMCAS)和羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)。在特定情況下，一種或多種藥學(xué) 上可接受的聚合物是HPMC。所有其它變量如上面所提供的那樣。
[0084] -種或多種藥學(xué)上可接受的聚合物以約50 % w/w至約95 % w/w的濃度存在。在多種 情況下，一種或多種藥學(xué)上可接受的聚合物以約50 % w/w至約90 % w/w或約70 % w/w的濃度 存在。所有其它變量如上面所提供的那樣。
[0085]聚合物的作用可以通過(guò)存在一種或多種藥學(xué)上可接受的表面活性劑而改善，所述 表面活性劑如上面針對(duì)第一固體分散體制劑所述。在該第二固體分散體制劑的多個(gè)方面 中，表面活性劑可以選自月桂基硫酸鈉 (SLS)、D-a-生育酚基聚乙二醇1000琥珀酸酯(維生 素 E TPGS)或非離子型乙氧基化的醇如聚山梨酯或泊洛沙姆。在特定情況下，一種或多種藥 學(xué)上可接受的表面活性劑是維生素 E TPGS。所有其它變量如上面所提供的那樣。
[0086] 一種或多種藥學(xué)上可接受的表面活性劑可以約2%w/w至約20%w/w的濃度存在。 在特定情況下，一種或多種藥學(xué)上可接受的表面活性劑以約5 % w/w至約15 % w/w或約10 % w/w的濃度存在。所有其它變量如上面所提供的那樣。
[0087] 第二固體分散體制劑可以為顆粒的形式或者可以包含顆粒，且所有其它變量如上 面所提供的那樣。
[0088] 化合物II的第二固體分散體制劑可以通過(guò)選自如下的方法形成:組合物的噴霧干 燥和擠出，如上面針對(duì)第一固體分散體制劑所述的那樣。在特定情況下，第二固體分散體制 劑包含通過(guò)噴霧干燥形成的組合物的顆粒。
[0089] 在特定情況下，噴霧干燥在上述混合溶劑系統(tǒng)中進(jìn)行。用于噴霧干燥的有用的溶 劑包括水、丙酮、乙醇、甲醇、二氯甲烷、異丙醇和四氫呋喃（THF)。在多個(gè)方面中，混合溶劑 系統(tǒng)第一溶劑和第二溶劑，其中第一溶劑可以選自丙酮、乙醇、甲醇、二氯甲烷、異丙醇和四 氫呋喃(THF);第二溶劑是水。在特定方面中，第一溶劑可以選自乙醇、甲醇和丙酮;第二溶 劑是水。在特定實(shí)例中，第一溶劑是丙酮，且所述第二溶劑是水。第一溶劑與第二溶劑的比 例可以是約90:10、約80:20、約70:30或約60:40?；旌先軇┫到y(tǒng)描述于國(guó)際專利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào) TO2007/109605和U.S.專利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)US2007/0026083。固體負(fù)荷(其通常是指固體組分在 噴霧干燥溶劑系統(tǒng)中的濃度)通常不超過(guò)50 %并取決于溶液性質(zhì)，諸如溶解度、穩(wěn)定性和粘 度。固體(包含化合物II、藥學(xué)上可接受的聚合物和表面活性劑）以約5 % w/w至約25 % w/w的 濃度存在于噴霧干燥溶液中（基于溶液的溶解度、穩(wěn)定性和粘度）。在特定情況下，固體以約 10 % w/w至約20 % w/w的濃度存在于溶液中。
[0090] 如實(shí)施例所證實(shí)的那樣，當(dāng)與一種或多種藥學(xué)上可接受的聚合物(諸如HPMC)-起 和與任選的表面活性劑(諸如維生素 E TPGS) -起配制成固體溶液時(shí)，化合物II的口服吸收 比基于未分散的無(wú)定形化合物II的制劑更好。
[0091] 藥物、聚合物和任選的表面活性劑的相對(duì)量可以大范圍變化。聚合物和任選的表 面活性劑的最佳量可以取決于例如共聚物的親水親油平衡值(HLB)、熔點(diǎn)和水溶解度，和表 面活性劑的水溶液的表面張力等。
[0092]第二固體分散體制劑的組合物包含有效量的化合物II，但包含小于約50%w/w的 化合物IK由于在具有大于50%w/w的化合物II的制劑上所見(jiàn)的差的吸收）。因此，化合物II 的濃度可以在約0.1 %至約40.0%，約5.0%至約35.0%，或約10%至約30%變化（按重量 計(jì)，基于藥物物質(zhì)、聚合物和任選的表面活性劑(不包括其它賦形劑)的總的組合的重量）。 [0093]第二固體分散體制劑中表面活性劑的濃度可以在約2.0 %至約20 %變化，或約5 % 至約15%，或約10% (按重量計(jì)，基于藥物物質(zhì)、聚合物和任選的表面活性劑(不包括其它賦 形劑）的總的組合的重量）。
[0094]將第二固體分散體制劑中的藥學(xué)上可接受的聚合物的濃度加和到化合物II和表 面活性劑的濃度以加和至最高100%。濃度可以在約50%至約95%變化(按重量計(jì)，基于藥 物物質(zhì)、聚合物和任選的表面活性劑(不包括其它賦形劑)的總的組合的重量）。
[0095]在多個(gè)實(shí)施方案中，第二固體分散體制劑可以包含5%至50%的化合物II或其藥 學(xué)上可接受的鹽，2.0%至約20%表面活性劑，制劑的其余為藥學(xué)上可接受的聚合物。
[0096] 混合的組合物
[0097] 本發(fā)明的多個(gè)實(shí)施方案涉及混合的組合物，其包含化合物I的第一固體分散體制 劑、化合物II的第二固體分散體制劑和任選的一種或多種稀釋劑、崩解劑、鹽、潤(rùn)滑劑和助 流劑。在所有實(shí)施方案中，與所述固體分散體制劑有關(guān)的所有變量如上面所提供的那樣。
[0098] 在第一實(shí)施方案中，包含上述化合物I的第一固體分散體制劑以約3 %w/w至約 45%w/w的濃度存在于所述混合的組合物中。在特定情況下，第一固體分散體制劑以約13% w/w至約32 % w/w或約22 % w/w的濃度存在于混合的組合物中。
[0099] 在第二實(shí)施方案中，包含化合物II的第二固體分散體制劑以約6%w/w至約20%w/ w的濃度存在于所述混合的組合物中。在特定方面中，第二固體分散體制劑以約10%w/w至 約18 % w/w或約16 % w/w的濃度存在于混合的組合物中。
[0100] 在第三實(shí)施方案中，混合的組合物中的稀釋劑是一種或多種藥學(xué)上可接受的稀釋 劑，其選自甘露醇、微晶纖維素、碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸二鈣、磷酸鈉和高嶺土及其組 合。在特定方面中，稀釋劑是選自乳糖、微晶纖維素、甘露醇和磷酸二鈣的一種或多種。在特 定的實(shí)例中，稀釋劑是乳糖、甘露醇和微晶纖維素的組合。
[0101 ]在第四實(shí)施方案中，稀釋劑以約3%w/w至約58%w/w的濃度存在于混合的組合物 中。在特定情況下，稀釋劑以約18 % w/w至約50 % w/w或約38 % w/w的濃度存在。
[0102]在第五實(shí)施方案中，混合的組合物中的崩解劑選自交聯(lián)羧甲纖維素鈉、淀粉羥乙 酸鈉和交聚維酮。在特定情況下，崩解劑是交聯(lián)羧甲纖維素鈉。
[0103]在第六實(shí)施方案中，崩解劑以約5%w/w至約20%w/w的濃度存在于混合的組合物 中。在特定情況下，崩解劑以約6 % w/w至約15 % w/w或約10 % w/w的濃度存在。
[0104] 在第七實(shí)施方案中，所述鹽選自NaCl、KCl、CaCl2、KH2P〇4、NaH2P〇4、K 2S〇4、NaHC〇3、 K2C〇3及其組合。在多個(gè)方面中，混合的組合物中的鹽選自NaCl、KC1、CaCl2及其組合。在特定 的實(shí)例中，所述鹽是NaCl。
[0105] 在第八實(shí)施方案中，所述鹽以約4%w/w至約30%w/w的濃度存在于混合的組合物 中。在特定情況下，所述鹽以約7 % w/w至約18 % w/w或約10 % w/w的濃度存在。
[0106] 在第九實(shí)施方案中，混合的組合物中的潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂和硬脂酰富馬酸鈉。 在特定的實(shí)例中，潤(rùn)滑劑是硬脂酸鎂。
[0107] 在第十實(shí)施方案中，潤(rùn)滑劑以約0.5%w/w至約3%w/w的濃度存在于混合的組合物 中。在特定情況下，潤(rùn)滑劑以約1 % w/w至約2 % w/w或約1.5 % w/w的濃度存在。
[0108] 在第十一實(shí)施方案中，混合的組合物中的助流劑選自淀粉、滑石、硬脂酸鎂和二氧 化硅及其組合。在特定的實(shí)例中，助流劑是二氧化硅。
[0109] 在第十二實(shí)施方案中，助流劑以約0%w/w至約2.5%w/w的濃度存在于混合的物質(zhì) 中。在特定情況下，助流劑以約〇. 2 % w/w至約0.9 % w/w或約0.32 % w/w的濃度存在。
[0110] 第十三實(shí)施方案中涉及用于制備混合的組合物的方法，其包含如下步驟:a)如下 制備第一混合的物質(zhì)：i)通過(guò)噴霧干燥、擠出、碾磨或用于制備固體分散體制劑的其它已知 的或在后發(fā)現(xiàn)的方法制備上述包含化合物I的第一固體分散體制劑，ii)混合第一固體分散 體制劑與一種或多種稀釋劑、崩解劑、鹽、潤(rùn)滑劑和助流劑，和iii)任選地進(jìn)行?；陨a(chǎn) 第一混合的物質(zhì);b)如下制備第二混合的物質(zhì)：i)通過(guò)噴霧干燥、擠出、碾磨或用于制備固 體分散體制劑的其它已知的或在后發(fā)現(xiàn)的方法制備上述包含化合物II的第二固體分散體 制劑，ii)混合第二固體分散體制劑與一種或多種稀釋劑、崩解劑、鹽、潤(rùn)滑劑和助流劑，和 iii)任選地進(jìn)行?；陨a(chǎn)第二混合的物質(zhì)；c)將第一混合的物質(zhì)、第二混合的物質(zhì)和任 選的一種或多種稀釋劑、崩解劑、鹽、潤(rùn)滑劑和助流劑混合在一起;和d)任選地?；襟Ec) 的混合物以生產(chǎn)混合的組合物。在實(shí)施方案的多個(gè)方面中，混合第一或第二固體分散體制 劑與賦形劑可以包含單獨(dú)的混合、混合之后進(jìn)行?；蛄；筮M(jìn)行與賦形劑的混合。類 似地，步驟c)的混合物可以在與步驟d)中的賦形劑混合之前進(jìn)行粒化，或步驟c)的混合物 可以與賦形劑混合并且在混合后共同?；?。如本文所用，?；▌?chuàng)造顆粒的所有已知的 和在后開(kāi)發(fā)的方法。
[0111] 在這些實(shí)施方案的多個(gè)方面中，稀釋劑、崩解劑、鹽、潤(rùn)滑劑和/或助流劑如上所 述。稀釋劑、崩解劑、鹽、潤(rùn)滑劑和/或助流劑可以以上述濃度存在。
[0112] 口服劑型
[0113] 在第十四實(shí)施方案中，將混合的組合物配制成片劑或膠囊。
[0114] 本發(fā)明的第十五實(shí)施方案涉及用于制備固體藥物組合物的方法，其包含如下步 驟:a)制備如上面在第十三實(shí)施方案中所述的混合的組合物;b)將上述混合的組合物壓縮 成片劑或填充進(jìn)膠囊中。在第十五實(shí)施方案的多個(gè)方面中，片劑是任選的膜包衣的；在其它 方面中，片劑或膠囊是任選避光的，例如通過(guò)使用泡罩包裝。
[0115] 本發(fā)明的第十六實(shí)施方案涉及用于制備固體藥物組合物的方法，其包含如下步 驟:a)制備如上面在第十三實(shí)施方案中所述的混合的組合物;b)將上述混合的組合物壓縮 成片劑或填充進(jìn)膠囊中。在第十六實(shí)施方案的多個(gè)方面中，片劑是任選的膜包衣的；在其它 方面中，片劑或膠囊是任選避光的，例如通過(guò)使用泡罩包裝。
[0116] 在這些實(shí)施方案的多個(gè)方面中，稀釋劑、崩解劑、鹽、潤(rùn)滑劑和/或助流劑如上面關(guān) 于混合的組合物所述。稀釋劑、崩解劑、鹽、潤(rùn)滑劑和/或助流劑可以以如上面關(guān)于混合的組 合物所述的濃度存在。
[0117] 意圖用于口服使用的藥物組合物可以根據(jù)本文所述的方法和本領(lǐng)域已知的用于 制造藥物組合物的其它方法從上述固體分散體制劑和混合物質(zhì)制備。這樣的組合物可以進(jìn) 一步含有一種或多種選自甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑的試劑，以提供藥學(xué)上美觀和適 口的制劑。
[0118] 片劑可以含有與適合用于制造片劑的無(wú)毒的藥學(xué)上可接受的賦形劑混合的活性 成分。這些賦形劑可以是例如惰性稀釋劑、制粒和崩解劑、粘合劑、助流劑、潤(rùn)滑劑和抗氧化 劑，例如沒(méi)食子酸丙酯、丁羥茴醚和丁羥甲苯。片劑可以是未包衣的，或者它們可以被包衣 以延遲在胃腸道中的崩解和吸收，并由此提供在更長(zhǎng)的時(shí)間段內(nèi)的持續(xù)作用。
[0119] 用于口服使用的組合物也可以呈現(xiàn)為膠囊(例如，硬明膠），其中活性成分與惰性 固體稀釋劑，例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合，或呈現(xiàn)為軟明膠膠囊，其中活性成分與液 體或半固體，例如花生油、液體石蠟、分餾的甘油酯、表面活性劑或橄欖油混合。水性混懸液 含有與適合于制造水性混懸液的賦形劑混合的活性物質(zhì)。合適于通過(guò)加入水制備水性混懸 液的可分散的粉末和顆粒提供與分散或潤(rùn)濕劑、助懸劑和一種或多種防腐劑混合的活性成 分。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物分別以約3%w/w至約58%w/w、約 0.5%w/w至約3%w/w、約0%w/w至約3.0%w/w和約1 %w/w至約5%w/w的濃度，或分別以約 13%w/w至約32%w/w、約1.0%w/w至約2.0%、約0.2%w/w至約0.9%w/w和約2.0%w/w至約 4.0%w/w的濃度包括稀釋劑系統(tǒng)、潤(rùn)滑劑、助流劑和膜包衣。在某些實(shí)施方案中，所述固體 分散體制劑與稀釋劑、一種或多種崩解劑、潤(rùn)滑劑和助流劑混合。一個(gè)示例性的混合的組合 物或口服劑型包括甘露醇、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、氯化鈉、膠體二氧化硅和硬脂酸鎂。
[0120] 崩解劑可以以約5 % w/w至約20 % w/w或約6 % w/w至約15 % w/w的濃度存在。也可以 存在鹽，其可以是氯化鈉、氯化鉀或其組合。鹽和崩解劑的組合以最終藥物組合物的約12% w/w至約35 % w/w的濃度存在。包含這些水平的崩解劑和鹽(與聚合物(一種或多種)組合）的 藥物組合物提供快速崩解的劑型?；诠腆w分散體制劑的快速崩解片劑描述于U.S.專利號(hào) 7,189,415。
[0121] 混合的組合物可以輥壓的或濕法制粒的以增稠和/或降低組分在后續(xù)處理過(guò)程 (例如，壓縮成片劑）中發(fā)生分離的風(fēng)險(xiǎn)。也可以使用?；襟E來(lái)最小化原料性質(zhì)的可變性 (例如，賦形劑顆粒尺寸)對(duì)后續(xù)加工(例如，壓片)和最終產(chǎn)品性能的影響。在輥壓和壓片之 前通常進(jìn)行潤(rùn)滑以減小物質(zhì)粘附至壓縮表面(例如，片劑工具）的傾向。在特定實(shí)施方案中， 潤(rùn)滑劑是硬脂酸鎂。這些方法可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)實(shí)施。參見(jiàn)，例如，Ansel， Introduction to Dosage Form,Seventh Edition,1999。
[0122] 為了制備本發(fā)明的藥物組合物，將所述固體分散體制劑或混合的組合物壓縮成口 服劑型，包括片劑或膠囊。片劑可以被制備成各種可能的形狀(橢圓體、膠囊、兩面凸起的圓 形，等）。也可以將粉末包封至膠囊劑型中（例如，使用硬明膠膠囊）。適合用于制備本發(fā)明的 固體口服劑型的技術(shù)描述于Remington's Pharmaceutical Sciences,第18版， A.R.Gennaro 編，1990,第89 章和 Remington-The Science and Practice of Pharmacy,第 21版，2005，第45章。在某些實(shí)施方案中，第一固體分散體制劑以藥物組合物的約3 %w/w至 約45%w/w的量存在或以最終藥物組合物的約12%w/w至約32%w/w的量存在，且所述第二 固體分散體制劑以藥物組合物的約8 % w/w至約25 % w/w的量存在或以最終藥物組合物的約 11 %w/w至約21 %w/w的量存在。
[0123] 如實(shí)施例所證實(shí)的那樣，相對(duì)于傳統(tǒng)制劑而言，當(dāng)與升高pH的藥物一起施用時(shí)，化 合物II的固體分散體制劑顯示出穩(wěn)健的藥物代謝動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。當(dāng)含有化合物I的固體分散 體制劑和化合物II的固體分散體制劑的組合制劑被制備為如本文所述的口服劑型時(shí)，發(fā)現(xiàn) 其會(huì)維持化合物I和化合物II中的每一種的藥物代謝動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，并提供穩(wěn)健的吸收(不受 由于使用H2-受體拮抗劑和質(zhì)子栗抑制劑而導(dǎo)致的胃pH調(diào)節(jié)的影響）。
[0124] 其它組合劑型
[0125] 其它實(shí)施方案中包括組合方案，其包含上述固定劑量組合和一種或多種其它藥物 物質(zhì)（一種或多種）。對(duì)于組合方案，可以將其它藥物物質(zhì)（一種或多種)添加到固體溶液或 片劑制劑中，其或者為晶型，或者為純無(wú)定形形式，或?yàn)楣腆w溶液。在特定的組合方案中，將 一種或多種其它藥物物質(zhì)(一種或多種)配制成一種或多種固體分散體制劑，并將所述化合 物I的固體分散體制劑、化合物II的固體分散體制劑和其它藥物物質(zhì)（一種或多種）的固體 分散體制劑(一種或多種)組合到混合的組合物中并作為劑型提供，所述劑型可以是片劑或 膠囊。也可以將其它組分組合到混合的組合物中，諸如上述稀釋劑、崩解劑、鹽、潤(rùn)滑劑和助 流劑。
[0126] 可以作為其它藥物物質(zhì)（一種或多種)包括的示例性的藥物物質(zhì)包括，但不限于， HCV蛋白酶抑制劑、HCV聚合酶抑制劑、HCV NS4A抑制劑、HCV NS5A抑制劑和HCV NS5b抑制 劑。
[0127] HCV蛋白酶抑制劑包括，但不限于，在以下文件中公開(kāi)的那些:U. S.專利號(hào)8，080， 654；7,973,040；8,828,930；8,927,569；7,879,797；7,470,664；8,216,999；8,377,873；8, 278,322；8,138,164；8,377,874；8,309,540；8,591,878；7,494,988；7,485,625；7,795, 250；7,449,447；7,442,695；7,425,576；7,342,041；7,253,160；7,244,721；7,205,330；7, 192,957；7,186,747；7,173,057；7,169,760；7,012,066；6,914,122；6,911,428；6,894, 072;6,846,802;6,838,475;6,800，434;6,767,991;5,017,380;4,933,443;4,812,561和4， 634,697;1].5.專利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)1^2014/0057836、1]52013/0178413、1]52010/0099695、 US2014/0296136、US2002/0068702、US2002/0160962、US2005/0119168、US2005/0176648、 US2005/0209164、US2005/0249702 和 US2007/0042968;和國(guó)際專利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào) W02014/ 025736、TO2009/010804、TO2010/011566、TO2011/014487、TO2006/119061、TO2007/015855、 TO2007/015787、TO2007/016441、TO2007/131966、TO2007/148135、W02008/057209、W02008/ 051475、TO2008/057208、TO2008/051514、TO2009/108507、TO2008/051477、W02012/040040、 W〇2013/074386、W003/006490、W003/087092、W004/09216GPW008/124148。
[0128] HCV蛋白酶抑制劑也包括，但不限于，波普瑞韋、narlaprevir、vaniprevir、 grazoprevir、VX-950(Telaprevir，Vertex)、VX_500(Vertex)、VX_813(Vertex)、VBY_376 (Virobay)、BI-201335(Boehringer Ingelheim)、TMC_435(Medivir/Tibotec)、ABT_450 (Abbott)、TMC-435350(Medivir)、ITMN-191/R7227(InterMune/Roche)、EA-058(Abbott/ Enanta)、EA_063(Abbott/Enanta)、GS_9132(Gilead/Achi11 ion)、ACH_1095(Gilead/ Achillon)、IDX-136(Idenix)、IDX-316(Idenix)、ITMN-8356(InterMune)、ITMN-8347 (InterMune)、ITMN_8096(InterMune)、ITMN_7587(InterMune)、BMS-650032(Bristol-Myers Squibb)、VX_985(Vertex)和PHX1766(Phenomix)。
[0129] HCV蛋白酶抑制劑的其它例子包括，但不限于，在以下文件中公開(kāi)的那些：Landro 等人，36(31 )BI0CHEMISTRY 9340-9348(1997) ;Ingallinella等人，37(25)BI0CHEMISTRY 8906-8914(1998) ;Llinas-Brunet等人，8(13)BI00RG.MED.CHEM.LETT. 1713-1718(1998); Martin等人，37(33)BI0CHEMISTRY11459-11468( 1998) ;0加 &81等人，71(10)了.￥11?01^7461-7469(1997) ;Martin等人，10(5)PR0TEIN ENG .607-614(1997) ;Elzouki等人，27(1) 了.冊(cè)?厶1'.42-48(1997);9(217)810冊(cè)虬0 1'00厶丫 4(1998年11月10日）；1].5.專利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào) US2005/0249702和US 2007/0274951;和國(guó)際專利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)W098/14181、W098/17679、 W098/22496、W099/07734和W005/087731。
[0130] HCV聚合酶抑制劑包括，但不限于，在以下文件中公開(kāi)的那些:U.S.專利號(hào)8,183， 216;U.S.專利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)US2011/0306573、US2014/0206640和US2014/0161770;和國(guó)際專 利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)'^009/040269、102013/177219、102014/058801、102014/062596和102012/ 142085。
[0131] HCV聚合酶抑制劑包括，但不限于，VP-19744(Wyeth/ViroPharma)、PSI-7851 (Pharmasset)、GS-7977(sofosbuvir，Gilead)、R7128(Roche/Pharmasset)、PF_868554/ filibuvir(Pfizer)、VCH-759(ViroChem Pharma)、HCV_796(Wyeth/ViroPharma)、IDX-184 (Idenix)、IDX-375(Idenix)、NM-283(Idenix/Novartis)、R-1626(Roche)、MK-0608(Isis/ Merck)、INX-8014(Inhibitex)、INX-8018(Inhibitex)、INX-189(Inhibitex)、GS9190 (Gilead)、A-848837(Abbott)、ABT-333(Abbott)、ABT-072(Abbott)、A-837093(Abbott)、 BI-207127(Boehringer-Ingelheim)nBILB-1941(Boehringer-Ingelheim)nMK-3281 (Merck)、VCH222(ViroChem)、VCH916(ViroChem)、VCH716(ViroChem)、GSK-71185(Glaxo SmithKline)、ANA598(Anadys)、GSK-625433(Glaxo SmithKline)、XTL-2125(XTL Biopharmaceuticals)和在以下文件中公開(kāi)的那些：Ni等人，7(4)CURRENT OPINION IN DRUG DISCOVERY AND DEVELOPMENT 446(2004) ;Tan等人，1NATURE REVIEWS 867(2002);和 Beaulieu等人，5CURRENT OPINION IN INVESTIGATIONAL DRUGS 838(2004)。
[0132] HCV NS4A抑制劑包括，但不限于，在以下文件中公開(kāi)的那些：U.S.專利號(hào)7,476， 686和7，273，885;U. S.專利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)US2009/0022688;和國(guó)際專利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)W02006/ 019831 和W02006/019832。其它HCV NS4A抑制劑包括，但不限于，AZD2836(Astra Zeneca)和 ACH_806(Achillon Pharmaceuticals，New Haven，CT)〇
[0133] HCV NS5A抑制劑包括，但不限于，在以下文件中公開(kāi)的那些：U.S.專利號(hào)8,871， 759和8,609,635;1].5.專利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)1^2014/0371138;和國(guó)際專利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)102014/ 110705和W02014/110706。
[0134] HCV NS5B抑制劑包括，但不限于，在以下文件中公開(kāi)的那些:U. S.專利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào) US2012/0328569;和國(guó)際專利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào) W02010/111483、W02011/106992、W02011/106985 和W02011/106929。
[0135] 本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及用于制備固體藥物組合物的方法，其包含如下步 驟:a)如下制備第一混合的物質(zhì)：i)通過(guò)噴霧干燥、擠出、碾磨或用于制備固體分散體制劑 的其它已知的或在后發(fā)現(xiàn)的方法制備上述包含化合物I的第一固體分散體制劑，ii)混合第 一固體分散體制劑與一種或多種稀釋劑、崩解劑、鹽、潤(rùn)滑劑和助流劑，和iii)粒化，諸如通 過(guò)輥壓以生產(chǎn)第一混合的物質(zhì);b)如下制備第二混合的物質(zhì)：i)通過(guò)噴霧干燥、擠出、碾磨 或用于制備固體分散體制劑的其它已知的或在后發(fā)現(xiàn)的方法制備上述包含化合物II的第 二固體分散體制劑，ii)混合第二固體分散體制劑與一種或多種稀釋劑、崩解劑、鹽、潤(rùn)滑劑 和助流劑，和iii)粒化以生產(chǎn)第二混合的物質(zhì);d)如下制備一種或多種混合的物質(zhì)(一種或 多種）：i)通過(guò)噴霧干燥、擠出、碾磨或用于制備固體分散體制劑的其它已知的或在后發(fā)現(xiàn) 的方法制備一種或多種包含一種或多種其它API的其它固體分散體制劑(一種或多種），ii) 混合一種或多種其它固體分散體制劑與一種或多種稀釋劑、崩解劑、鹽、潤(rùn)滑劑和助流劑， 和iii)?；T如通過(guò)輥壓以生產(chǎn)一種或多種其它混合的物質(zhì);d)將第一混合的物質(zhì)、第二 混合的物質(zhì)和所述一種或多種其它混合的物質(zhì)混合在一起;e)將步驟d)的混合物與潤(rùn)滑劑 和任選的一種或多種稀釋劑、崩解劑、鹽和助流劑混合在一起;和f)任選地粒化步驟e)的混 合物以生產(chǎn)混合的組合物;g)將顆粒壓縮成片劑或填充進(jìn)膠囊中。此外，片劑是任選的膜包 衣的;在其它方面中，片劑或膠囊是任選避光的，例如通過(guò)使用泡罩包裝。
[0136] 以下實(shí)施例僅用于舉例說(shuō)明本發(fā)明及其實(shí)踐。所述實(shí)施例不應(yīng)被理解為作為對(duì)本 發(fā)明的范圍或精神的限制。
[0137] 此外，以下縮寫在本說(shuō)明書(shū)和實(shí)施例中通篇使用。這些術(shù)語(yǔ)中的每一種具有下面 列出的含義。
[0138] 縮寫
[0139] AUCo-? 從時(shí)間〇至無(wú)窮大的濃度時(shí)間曲線下面積
[0140] bar 壓力的米制單位，lbar = 100,000帕
[0141] CI 置信區(qū)間
[0142] Cmax 最大濃度(特別是對(duì)于藥物而言）
[0143] g 克
[0144] GM 幾何平均值
[0145] GMR 幾何均值比
[0146] HPMC 羥丙基甲基纖維素
[0147] hr 小時(shí)
[0148] kg 千克
[0149] kp,kpf 千鎊，力的非標(biāo)準(zhǔn)引力單位，也稱為千克力；lkp = 9.80665牛頓
[0150] L 升
[0151] mg 毫克
[0152] min 分鐘
[0153] mL 毫升
[0154] mm 毫米
[0155] nM 納摩爾
[0156] PSI，psi 每平方英寸的鎊數(shù)[標(biāo)準(zhǔn)度量]，1帕= 0.000145037738007psi
[0157] RPM 每分鐘轉(zhuǎn)數(shù)
[0158] SLS 月桂基硫酸鈉
[0159] TPGS 維生素 E聚乙二醇琥珀酸酯
[0160] w/w, % 按重量計(jì)的百分比（即，l〇〇g溶液中的溶質(zhì)的克數(shù))w/w
[0161] μΜ 微摩爾 實(shí)施例
[0162] 實(shí)施例1:化合物I的共聚維酮月桂基硫酸鈉制劑
[0163] 制劑1是一種基于化合物I分散至共聚維酮和SLS中的噴霧干燥的中間體的片劑組 合物(表1)。圖1說(shuō)明了制備噴霧干燥的中間體的方法，且圖2說(shuō)明了用于生產(chǎn)制劑1的方法。 為了生產(chǎn)制劑1，將化合物I、共聚維酮和SLS溶解至90/10(w/w)丙酮/水溶液中。配制這樣的 噴霧-干燥溶液，使得其在溶液中含有20%w/w固體。然后將噴霧干燥溶液通過(guò)噴霧干燥噴 嘴(例如，壓力噴嘴)栗送以生產(chǎn)霧化微滴的羽流。這些微滴在可含有惰性加熱氣體(例如， 氮?dú)猓┑那皇抑懈稍?。收集由此產(chǎn)生的顆粒(例如，使用旋流器）。通常，二次干燥操作用于充 分干燥噴霧干燥的中間體。潮濕的氮?dú)饣蚩諝饪梢杂糜诖龠M(jìn)干燥。托盤式干燥器或攪動(dòng)干 燥器可以用于進(jìn)行該二次干燥操作。將干燥的噴霧-干燥的中間體添加到表1中列出的"下 游片劑"組分(除了硬脂酸鎂以外），其中將膠體二氧化硅和一部分的甘露醇用以2000RPM運(yùn) 行的配有圓形葉輪和32R篩的QUADRO C0MILL共同過(guò)篩，且剩余組分可以通過(guò)30號(hào)篩目過(guò)篩 并使用600-L BOHLE BLENDER以6RPM混合21分鐘。將三分之一的硬脂酸鎂(通過(guò)60號(hào)篩目過(guò) 篩)添加到混合器，并將所述混合物以10RPM潤(rùn)滑6分鐘。然后使用具有40mm有凸邊的輥（以 29-39bar的輥壓力運(yùn)行，具有2·0mm的輥縫）的ALEXANDERWERKWP120R0LLERC0MPACT0R將 混合物?；蓭钗铩ｋS后使用配有2.0mm和1.0mm尺寸_e〇NIDURκ篩的旋轉(zhuǎn)式細(xì)顆粒機(jī)碾 磨帶狀物。然后用剩余的硬脂酸鎂(通過(guò)60號(hào)篩目過(guò)篩)在60L B0HLE混合器中以10RPM潤(rùn)滑 顆粒6分鐘。然后將潤(rùn)滑的顆粒在旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)上壓縮成lOOOmg image片劑(使用16-24個(gè) 具有尺寸7.94mm X 19.05mm小膠囊工具的片劑操作臺(tái)）。片劑的硬度被測(cè)量為在15和25千 鎊(kp = lkgf)之間。
[0164] 表1:制劑1的組合物
[0165]
[0166]
[0167] 實(shí)施例2:化合物I的共聚維酮-TPGS制劑
[0168] 如表2所述制備化合物I、維生素 E TPGS和共聚維酮的制劑(制劑2)，使用丙酮作為 噴霧干燥溶劑。圖3說(shuō)明了用于制備噴霧干燥的中間體的方法，并且圖4說(shuō)明了用于生產(chǎn)制 劑2的方法。與制劑1中使用的30 % w/w噴霧-干燥的中間體相比，化合物I在制劑2的干燥的 噴霧-干燥的中間體中的濃度為30 % w/w。以20 % w/w將噴霧干燥溶液的三種固體組分混合 進(jìn)溶液中。具有壓力噴嘴的NIRO PSD-1噴霧干燥器用于生產(chǎn)噴霧干燥的顆粒。以足以維持 30°C出口溫度的入口溫度和1850g/min的氣體流速將加熱的氮?dú)夤┙o至噴霧干燥器。噴霧 干燥溶液流速為140-170g/min，其需要大約200-400PSI的噴嘴壓力。
[0169] 以25RPM使用旋轉(zhuǎn)式混合器將干燥的噴霧-干燥的中間體(通過(guò)30號(hào)篩目過(guò)篩）與 表3中列出的"下游片劑"組分(通過(guò)30號(hào)篩目過(guò)篩，除了交聯(lián)羧甲纖維素鈉之外)混合(除了 硬脂酸鎂以外）1〇分鐘。將三分之一的硬脂酸鎂(通過(guò)過(guò)篩60號(hào)篩目）添加到混合器，并將所 述混合物以25RPM潤(rùn)滑5分鐘。然后使用具有25mm有凸邊的輥（以19bar的輥壓力運(yùn)行，具有 2.0mm的輥縫）的ALEXANDERWERK WP 120R0LLER COMPACTOR將混合物粒化成帶狀物。隨后使 用配有2.0mm和1.0mm尺寸篩的旋轉(zhuǎn)式細(xì)顆粒機(jī)碾磨帶狀物。然后用剩余的硬脂 酸鎂(通過(guò)60號(hào)篩目過(guò)篩)在旋轉(zhuǎn)式混合器中以25RPM混合顆粒5分鐘。然后將潤(rùn)滑的顆粒在 旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)(？1〇0)1^)上壓縮成100〇11^111^ 86片劑(使用2個(gè)具有尺寸9.74臟119.05臟 小膠囊工具的片劑操作臺(tái)）。片劑的硬度被測(cè)量為在14和24千鎊(kp = lkgf)之間。
[0170] 表2:制劑2的組合物
[0171]
[0172] 表3:在口服施用至雄性比格犬后化合物I的藥物代謝動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)（禁食狀態(tài)； l〇〇mg化合物I;在施用之前30±5分鐘時(shí)，將以6yg/kg，0.05mL/kg的目標(biāo)劑量水平肌內(nèi)施用 五肽胃泌素）
[0173]
[0174] 該實(shí)施例說(shuō)明了在動(dòng)物模型中化合物I從口服施用的基于包含化合物I、共聚維酮 和維生素 E TPGS的固體溶液中間體的制劑中的成功吸收。
[0175] 實(shí)施例3:化合物II的常規(guī)輥壓縮制劑
[0176] 化合物II的常規(guī)輥壓縮制劑在表4中給出。描述于U. S.專利號(hào)8，871，759，特別是 實(shí)施例223中的化合物II的無(wú)定形形式是經(jīng)輥壓縮的并且填充至膠囊中以生產(chǎn)制劑3。圖5 概述了用于制備制劑3的方法。
[0177] 表4:制劑3的組合物
[0178]
[0179]
[0180] 評(píng)價(jià)了獲自制劑3(具有和不具有改變pH的藥物（20mg法莫替丁））的口服吸收，作 為人臨床研究的一部分。對(duì)于用法莫替丁治療，在前一晚上和在單次口服劑量的制劑3以前 2小時(shí)施用單次口服劑量的20mg法莫替?。╨x20mg片劑）。結(jié)果顯示于表5中。
[0181] 表5:具有和不具有20mg法莫替丁的制劑3(100mg劑量;健康對(duì)象）的人藥物代謝動(dòng) 力學(xué)的比較
[0182]
[0183] 該實(shí)施例說(shuō)明了，在與升高pH的藥物共同施用以后，使用化合物II的常規(guī)制劑(而 不是基于固體溶液的制劑)獲得了差的吸收。
[0184] 實(shí)施例4:化合物II的HPMC-TPGS制劑
[0185] 制劑4是一種含有如表6所示的化合物II的固體分散體制劑的片劑組合物。圖6說(shuō) 明了用于制備噴霧干燥的中間體的方法，且圖7說(shuō)明了用于生產(chǎn)制劑4的方法。固體分散體 是通過(guò)從丙酮/水溶劑系統(tǒng)噴霧干燥從包含化合物II、TPGS和HPMC的固體溶液制備的，如圖 4所示。
[0186] 表6:片劑制劑4的組合物
[0187]
[0188] 具有壓力噴嘴的NIRO PSD-2噴霧干燥器用于生產(chǎn)噴霧干燥的顆粒。噴霧干燥的顆 粒在可含有惰性加熱氣體(例如，氮?dú)猓┑那皇抑懈稍?。收集由此產(chǎn)生的顆粒(例如，使用旋 流器）。通常，二次干燥操作用于充分干燥噴霧干燥的中間體。潮濕的氮?dú)饣蚩諝饪梢杂糜?促進(jìn)干燥。托盤式干燥器或攪動(dòng)干燥器可以用于進(jìn)行該二次干燥操作。
[0189] 以足以維持50°C出口溫度的入口溫度和1856g/min的氣體流速將加熱的氮?dú)夤┙o 至噴霧干燥器。噴霧干燥溶液流速為7.14kg/hr，其需要大約221psi的噴嘴壓力（使用 STEINEN A75噴嘴）。
[0190]將噴霧干燥的中間體與微晶纖維素、乳糖、50mg交聯(lián)羧甲纖維素鈉、氯化鈉、膠體 二氧化硅和硬脂酸鎂一起混合和輥壓。在輥壓之前，僅添加一半的硬脂酸鎂。在輥壓之后添 加第二半的硬脂酸鎂和剩余的交聯(lián)羧甲纖維素鈉，并進(jìn)一步混合所得粉末混合物。旋轉(zhuǎn)式 壓片機(jī)用于生產(chǎn)50mg效力的片劑。
[0191] 針對(duì)健康對(duì)象臨床研究了升高pH的藥物(法莫替?。?duì)1 OOmg化合物I (制劑1)和 50mg化合物11(制劑4)的共同施用方案的影響。對(duì)于用法莫替丁治療，在口服施用制劑1和 制劑4之前10小時(shí)和2小時(shí)施用單次口服劑量的20mg法莫替?。╨x 20mg片劑）。表7中所示的 結(jié)果指示在施用法莫替丁（一種升高pH的藥物）以后，化合物II的暴露與無(wú)法莫替丁時(shí)相 當(dāng)。
[0192] 表7:當(dāng)與制劑1共同施用時(shí)，具有和不具有法莫替丁的制劑4的人藥物代謝動(dòng)力學(xué) 的比較。（1 〇〇mg化合物I /50mg化合物II)
[0193]
[0194] 實(shí)施例5:化合物I和化合物II的固定劑量組合-制劑5
[0195] 固定劑量組合片劑制劑5是通過(guò)組合化合物I的顆粒中間體(其精確地描述于實(shí)施 例1(以及2014年2月5日提交的U.S.臨時(shí)專利申請(qǐng)?zhí)?1/936,019的實(shí)施例2)中）與化合物II 的顆粒中間體(其描述于實(shí)施例4中）獲得的。圖8說(shuō)明了用于制備化合物I的顆粒中間體的 方法，且圖9說(shuō)明了用于生產(chǎn)化合物II的顆粒中間體的方法。所得混合物用硬脂酸鎂潤(rùn)滑并 壓縮成片劑。圖10說(shuō)明了用于生產(chǎn)制劑5的方法。旋轉(zhuǎn)壓縮機(jī)用于生產(chǎn)具有100mg效能的化 合物I的片劑和具有50mg效能的化合物II的片劑。片劑在膜包衣鍋中進(jìn)行膜包衣和上蠟。固 定劑量組合片劑的組成顯示于表8中。
[0196] 表8:固定劑量組合片劑制劑5的組成（100mg化合物I/50mg化合物II)
[0197]
[0198]
[0199] 將固定劑量組合制劑5(100mg效能的化合物I和50mg效能的化合物II)的藥物代謝 動(dòng)力學(xué)與制劑1 (化合物I，l〇〇mg效能)和制劑4(化合物II，50mg效能）的共同施用進(jìn)行比較。 這些比較總結(jié)在表9和10中。
[0200] 表9 :相對(duì)于共同施用，化合物I (1 OOmg)在制劑5中的人藥物代謝動(dòng)力學(xué)的比較 (lOOmg劑量，健康對(duì)象）
[0201]
[0202]表10 :相對(duì)于共同施用，化合物II (50mg)在制劑5中的人藥物代謝動(dòng)力學(xué)的比較 (50mg劑量，健康對(duì)象）
[0203]
[0204] 這一結(jié)果顯示固定劑量組合制劑5的藥物代謝動(dòng)力學(xué)響應(yīng)與制劑1和制劑4的共同 施用統(tǒng)計(jì)學(xué)相似(在90%CI內(nèi)）。
[0205] 還研究了具有和不具有升高pH的藥物(法莫替丁或泮托拉唑）的制劑5的藥物代謝 動(dòng)力學(xué)。對(duì)于用法莫替丁治療，在單次口服劑量的固定劑量組合之前10小時(shí)和2小時(shí)施用單 次口服劑量的20mg法莫替?。╨x 20mg片劑）；表11和12綜述了這些結(jié)果。對(duì)于用泮托拉唑治 療，在第1天至第5天QD施用多個(gè)口服劑量的40mg泮托拉唑（lx 40mg片劑），并且在第5天施 用泮托拉唑之后2小時(shí)施用制劑5的固定劑量組合的單次口服劑量。與泮托拉唑相關(guān)的結(jié)果 顯示于表13和14中。這些結(jié)果顯示固定劑量組合制劑5的藥物代謝動(dòng)力學(xué)響應(yīng)在具有或不 具有升高pH的藥物時(shí)統(tǒng)計(jì)學(xué)相似(在90 % CI內(nèi)）。
[0206]表11:具有和不具有法莫替?。?0mg)的制劑5中的化合物I (100mg)的人藥物代謝 動(dòng)力學(xué)的比較
[0207]
[0208]表12:具有和不具有法莫替丁（20mg)的制劑5中的化合物II (50mg)的人藥物代謝 動(dòng)力學(xué)的比較
[0211 ]表13:具有和不具有泮托拉唑（40mg)的制劑5中的化合物I (100mg)的人藥物代謝 動(dòng)力學(xué)的比較
[0209]
[0210]
[0212]
[0213] 表14:具有和不具有泮托拉唑（40mg)的制劑5中的化合物II (50mg)的人藥物代謝 動(dòng)力學(xué)的比較
[0214]
[0215] 實(shí)施例6:固定劑量組合片劑制劑6
[0216]通過(guò)將化合物1(根據(jù)實(shí)施例1制備的）、化合物11(根據(jù)實(shí)施例4制備的）的固體分 散體制劑、甘露醇、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、氯化鈉、二氧化硅和硬脂酸鎂混合在一起并輥壓所 述混合物，制備固定劑量組合制劑6。然后將輥壓的?；虚g體用硬脂酸鎂潤(rùn)滑、壓片并膜 包衣。片劑組合物提供在表15中。圖11說(shuō)明了用于制備制劑6的方法。
[0217]表15:制劑6的固定劑量組合的組成
[0218]
[0219]
[0220] 將理解，上面討論的各種特征及功能和其它特征以及功能，或其替代物，可以合乎 需要地組合進(jìn)許多其它不同的系統(tǒng)或申請(qǐng)中。并且，各種目前未預(yù)見(jiàn)到的或未預(yù)期到的替 代物、修飾、變化或改進(jìn)可以隨后由本領(lǐng)技術(shù)人員作出，也意圖將這些包括進(jìn)下面的權(quán)利要 求中。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 混合的組合物，其包含： (a) 第一固體分散體制劑，其包含： (i)αaR，5S，8S，10R，22aR)-N-[αR，2S)-1-[(環(huán)丙基橫酷氨基）幾基]-2-乙締基環(huán)丙 基]-14-甲氧基-5-(2-甲基丙-2-基)-3,6-二氧代-l，la，3,4,5,6,9，10，18，19,20,21，22， 22a-十四氨-8H-7,10-甲橋環(huán)丙烷并[18,19] [ 1,10,3,6]二氧雜二氮雜環(huán)十九碳九締并 [11，12-b]哇喔嘟-8-甲酯胺水合物(化合物I)或其藥學(xué)上可接受的鹽：(i i)一種或多種藥學(xué)上可接受的聚合物或其混合物;和 (iii)任選的一種或多種藥學(xué)上可接受的表面活性劑或其混合物； 其中如果存在一種或多種表面活性劑的話化合物I和所述一種或多種表面活性劑分散 于由一種或多種藥學(xué)上可接受的聚合物形成的聚合物基質(zhì)中； (b) 第二固體分散體制劑，其包含： (王州，滬-([(65)-6-苯基嗎|噪并[1，2-(：][1，3]苯并嗯嗦-3，10-二基]雙{1護(hù)咪挫-5,2- 二基-(2S)-化咯燒-2,1-二基[(2S)-3-甲基-1-氧代下燒-1,2-二基]})二氨基甲酸二甲醋 (化合物II)或其藥學(xué)上可接受的鹽：(i i)一種或多種藥學(xué)上可接受的聚合物或其混合物;和 (iii)任選的一種或多種藥學(xué)上可接受的表面活性劑或其混合物；和其中如果存在一 種或多種表面活性劑的話化合物II和所述一種或多種表面活性劑分散于由一種或多種藥 學(xué)上可接受的聚合物形成的聚合物基質(zhì)中；和 (C)任選的一種或多種稀釋劑、崩解劑、鹽、潤(rùn)滑劑和助流劑。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的混合的組合物，其中化合物I和化合物II是基本上無(wú)定形的。3. 根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的混合的組合物，其中 a)在所述第一固體分散體制劑中， i) 相對(duì)于第一固體分散體制劑的總的組合的重量而言，化合物IW約0.1 %w/w至約 40 % w/w的濃度存在， ii) 相對(duì)于第一固體分散體制劑的總的組合的重量而言，所述一種或多種藥學(xué)上可接 受的聚合物或其混合物W約0.01 %w/w至約90%w/w的濃度存在，和 iii) 相對(duì)于第一固體分散體制劑的總的組合的重量而言，所述一種或多種藥學(xué)上可接 受的表面活性劑W約2 % w/w至約20 % w/w的濃度存在;和b)在所述第二固體分散體制劑中， i) 相對(duì)于第二固體分散體制劑的總的組合的重量而言，化合物IIW約5%w/w至約50% w/w的濃度存在， ii) 相對(duì)于第二固體分散體制劑的總的組合的重量而言，所述一種或多種藥學(xué)上可接 受的聚合物或其混合物W約50 % w/w至約95 % w/w的濃度存在，和 iii) 相對(duì)于第二固體分散體制劑的總的組合的重量而言，所述一種或多種藥學(xué)上可接 受的表面活性劑W約2 % w/w至約20 % w/w的濃度存在。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的混合的組合物，其中 a) 在所述第一固體分散體制劑中， i) 相對(duì)于第一固體分散體制劑的總的組合的重量而言，化合物約5%w/w至約35% w/w的濃度存在， ii) 相對(duì)于第一固體分散體制劑的總的組合的重量而言，所述一種或多種藥學(xué)上可接 受的聚合物或其混合物W約10 % w/w至約70 % w/w的濃度存在，和 iii) 相對(duì)于第一固體分散體制劑的總的組合的重量而言，所述一種或多種藥學(xué)上可接 受的表面活性劑W約3 % w/w至約10 % w/w的濃度存在;和 b) 在所述第二固體分散體制劑中， i) 相對(duì)于第二固體分散體制劑的總的組合的重量而言，化合物II W約10%w/w至約 40 % w/w的濃度存在， ii) 相對(duì)于第二固體分散體制劑的總的組合的重量而言，所述一種或多種藥學(xué)上可接 受的聚合物或其混合物W約50 % w/w至約90 % w/w的濃度存在，和 iii) 相對(duì)于第二固體分散體制劑的總的組合的重量而言，所述一種或多種藥學(xué)上可接 受的表面活性劑W約5 % w/w至約15 % w/w的濃度存在。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的混合的組合物，其中 a) 在所述第一固體分散體制劑中， i) 相對(duì)于第一固體分散體制劑的總的組合的重量而言，化合物約10%w/w至約30% w/w的濃度存在， ii) 相對(duì)于第一固體分散體制劑的總的組合的重量而言，所述一種或多種藥學(xué)上可接 受的聚合物或其混合物W約65%w/w的濃度存在，和 iii) 相對(duì)于第一固體分散體制劑的總的組合的重量而言，所述一種或多種藥學(xué)上可接 受的表面活性劑W約5%w/w的濃度存在;和 b) 在所述第二固體分散體制劑中， i)相對(duì)于第二固體分散體制劑的總的組合的重量而言，化合物IIW約20%w/w的濃度 存在， ii) 相對(duì)于第二固體分散體制劑的總的組合的重量而言，所述一種或多種藥學(xué)上可接 受的聚合物或其混合物W約70 % w/w的濃度存在，和 iii) 相對(duì)于第二固體分散體制劑的總的組合的重量而言，所述一種或多種藥學(xué)上可接 受的表面活性劑W約10 % w/w的濃度存在。6. 根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的混合的組合物，其中 a) 在所述第一固體分散體制劑中，所述一種或多種藥學(xué)上可接受的聚合物或其混合物 選自纖維質(zhì)聚合物和乙締基化咯燒酬/乙酸乙締醋共聚物，及其混合物;和 b) 在所述第二固體分散體制劑中，所述一種或多種藥學(xué)上可接受的聚合物或其混合物 選自纖維質(zhì)聚合物。7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的混合的組合物，其中 a) 在所述第一固體分散體制劑中，所述一種或多種藥學(xué)上可接受的聚合物或其混合物 是共聚維酬;和 b) 在所述第二固體分散體制劑中，所述一種或多種藥學(xué)上可接受的聚合物或其混合物 是HPMC。8. 根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的混合的組合物，其中 a) 在所述第一固體分散體制劑中，所述一種或多種藥學(xué)上可接受的表面活性劑或其混 合物存在并且選自月桂基硫酸鋼和維生素 E TPGS及其混合物;和 b) 在所述第二固體分散體制劑中，所述一種或多種藥學(xué)上可接受的表面活性劑存在并 且是維生素 E TPGS。9. 根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的混合的組合物，其還包含一種或多種選自稀釋劑、 制粒劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、助流劑、甜味劑、矯味劑、著色劑、防腐劑、粘合劑和抗氧化劑的賦 形劑。10. 口服劑型，其包含根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的混合的組合物。11. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的口服劑型，其中所述口服劑型是片劑或膠囊。12. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的口服劑型，其中所述口服劑型是片劑，并且其中片劑是膜包 衣的。13. 用于制備混合的組合物的方法，包含： 1)如下制備第一混合的物質(zhì) a)通過(guò)噴霧干燥、擠出或娠磨W形成顆粒，制備第一固體分散體制劑，所述第一固體分 散體制劑包含： (i)αaR，5S，8S，10R，22aR)-N-[αR，2S)-1-[(環(huán)丙基橫酷氨基）幾基]-2-乙締基環(huán)丙 基]-14-甲氧基-5-(2-甲基丙-2-基)-3,6-二氧代-l，la，3,4,5,6,9，10，18，19,20,21，22， 22a-十四氨-8H-7,10-甲橋環(huán)丙烷并[18,19] [1，10,3，6]二氧雜二氮雜環(huán)十九碳九締并 [11，12-b]哇喔嘟-8-甲酯胺水合物(化合物I)或其藥學(xué)上可接受的鹽：(i i)一種或多種藥學(xué)上可接受的聚合物或其混合物，和 (iii)任選的一種或多種藥學(xué)上可接受的表面活性劑或其混合物， 其中化合物I和所述一種或多種表面活性劑分散于由一種或多種藥學(xué)上可接受的聚合 物形成的聚合物基質(zhì)中； b)任選地混合第一固體分散體制劑與一種或多種稀釋劑、崩解劑、鹽、潤(rùn)滑劑和助流 劑，并任選地?；疻形成第一混合的物質(zhì)； 2) 如下制備第二混合的物質(zhì) a) 通過(guò)噴霧干燥、擠出或娠磨W形成顆粒，制備第二固體分散體制劑，所述第二固體分 散體制劑包含： (1州，滬-([(65)-6-苯基嗎|噪并[1，2-。][1，3]苯并嗯嗦-3，10-二基]雙{1護(hù)咪挫-5,2- 二基-(2S)-化咯燒-2,1-二基[(2S)-3-甲基-1-氧代下燒-1,2-二基]})二氨基甲酸二甲醋 (化合物II)或其藥學(xué)上可接受的鹽：(i i)一種或多種藥學(xué)上可接受的聚合物或其混合物;和 (iii)任選的一種或多種藥學(xué)上可接受的表面活性劑或其混合物;和 其中化合物II和所述一種或多種表面活性劑分散于由一種或多種藥學(xué)上可接受的聚 合物形成的聚合物基質(zhì)中；和 b) 任選地混合第二固體分散體制劑與一種或多種稀釋劑、崩解劑、鹽、潤(rùn)滑劑和助流 劑，并任選地?；疻形成第二混合的物質(zhì)； 3) 混合第一混合的物質(zhì)、第二混合的物質(zhì)和任選的一種或多種稀釋劑、崩解劑、鹽、潤(rùn) 滑劑和助流劑W提供混合的組合物。14.用于制備口服劑型的方法，其包含： 1) 如下制備第一混合的物質(zhì) a) 通過(guò)噴霧干燥、擠出或娠磨W形成顆粒，制備第一固體分散體制劑，所述第一固體分 散體制劑包含： (i)αaR，5S，8S，10R，22aR)-N-[αR，2S)-1-[(環(huán)丙基橫酷氨基）幾基]-2-乙締基環(huán)丙 基]-14-甲氧基-5-(2-甲基丙-2-基)-3,6-二氧代-l，la，3,4,5,6,9，10，18，19,20,21，22， 22a-十四氨-8H-7,10-甲橋環(huán)丙烷并[18,19] [1，10,3，6]二氧雜二氮雜環(huán)十九碳九締并 [11，12-b]哇喔嘟-8-甲酯胺水合物(化合物I)或其藥學(xué)上可接受的鹽：(i i)一種或多種藥學(xué)上可接受的聚合物或其混合物，和 (iii)任選的一種或多種藥學(xué)上可接受的表面活性劑或其混合物， 其中化合物I和所述一種或多種表面活性劑分散于由一種或多種藥學(xué)上可接受的聚合 物形成的聚合物基質(zhì)中； b) 任選地混合第一固體分散體制劑與一種或多種稀釋劑、崩解劑、鹽、潤(rùn)滑劑和助流 劑，并任選地?；疻形成第一混合的物質(zhì)； 2) 如下制備第二混合的物質(zhì) a)通過(guò)噴霧干燥、擠出或娠磨W形成顆粒，制備第二固體分散體制劑，所述第二固體分 散體制劑包含 (1州，滬-([(65)-6-苯基嗎|噪并[1，2-。][1，3]苯并嗯嗦-3，10-二基]雙{1護(hù)咪挫-5,2- 二基-(2S)-化咯燒-2,1-二基[(2S)-3-甲基-1-氧代下燒-1,2-二基]})二氨基甲酸二甲醋 (化合物II)或其藥學(xué)上可接受的鹽：(i i)一種或多種藥學(xué)上可接受的聚合物或其混合物;和 (iii)任選的一種或多種藥學(xué)上可接受的表面活性劑或其混合物;和 其中化合物II和所述一種或多種表面活性劑分散于由一種或多種藥學(xué)上可接受的聚 合物形成的聚合物基質(zhì)中；和 b)任選地混合第二固體分散體制劑與一種或多種稀釋劑、崩解劑、鹽、潤(rùn)滑劑和助流 劑，并任選地?；疻形成第二混合的物質(zhì)； 3) 混合第一混合的物質(zhì)、第二混合的物質(zhì)和任選的一種或多種稀釋劑、崩解劑、鹽、潤(rùn) 滑劑和助流劑并任選地?；疻提供混合的組合物； 4) 將顆粒壓縮成片劑或填充進(jìn)膠囊中。15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其進(jìn)一步包含對(duì)片劑進(jìn)行膜包衣。
【文檔編號(hào)】A61P31/12GK105939715SQ201580006765
【公開(kāi)日】2016年9月14日
【申請(qǐng)日】2015年2月3日
【發(fā)明人】P·桑達(dá)拉賈, A·謝思, J·凱珀, P·J·馬爾薩克, E·米勒, J·D·莫澤, A·索恰, A·M·瓦格納
【申請(qǐng)人】默沙東公司