藥物在體監(jiān)測光纖傳感探針的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開一種在臨床醫(yī)學診斷和實驗檢測中應用的藥物在體監(jiān)測光纖傳感探針，它與拉曼光譜檢測系統(tǒng)結(jié)合，可應用于臨床上治療藥物的監(jiān)測和實驗動物的藥代動力學實驗，與比普通的光纖傳感器相比，具有背景拉曼信號低、傳輸損耗小和靈敏度高等優(yōu)勢。該傳感探針由一根空芯光子晶體光纖構(gòu)成，其末端熔融拉錐形成錐形尖端，表面鍍以納米金屬顆粒作為拉曼增強基底，并且裹套特制不銹鋼細管針頭以起到保護作用。由于空芯光子晶體光纖將激發(fā)光約束在其空芯區(qū)域傳輸，以減少激發(fā)光經(jīng)過自身材料時產(chǎn)生的強大拉曼背景信號，從而降低了對檢測的干擾。通過此設計獲得的待測藥物拉曼信號比普通光纖收集的信號更加清晰顯著，易于提取。
【專利說明】
藥物在體監(jiān)測光纖傳感探針
技術(shù)領域
[0001]本發(fā)明涉及一種在臨床醫(yī)學診斷和實驗檢測中應用藥物在體監(jiān)測光纖傳感探針，在實時在體監(jiān)測待測藥物的拉曼光譜時，具有背景拉曼信號低、傳輸損耗小和靈敏度高等優(yōu)勢，屬于物質(zhì)檢測與分析技術(shù)領域。
技術(shù)背景
[0002]在治療藥物監(jiān)測的臨床應用中，需要測定血液中或其他體液中的藥物濃度，以探究患者體內(nèi)血藥濃度與療效及毒性反應的關系，從而做出藥物治療的指導與評價。臨床實踐證明，藥物的療效即藥理效應的強弱與血藥濃度密切相關，治療藥物監(jiān)測有助于藥物治療方案個體化的實現(xiàn)。目前，血液中藥物的分析方法主要有色譜分析法，免疫分析法，光譜分析法，同位素標記法，微生物測定法，電化學分析法，毛細管電泳法，色譜聯(lián)用技術(shù)等。大多數(shù)檢測和分析藥物的方法是基于高效液相色譜法(HPLC)、液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)(LC-MS)、氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)(GC-MS)、液相色譜-核磁共振聯(lián)用技術(shù)(LC-匪R)和毛細管電泳等。然而，血液內(nèi)成分復雜，被測組分含量低，因此藥物分析需要復雜的生物樣品處理技術(shù)、分離技術(shù)、檢測技術(shù)相結(jié)合。高效液相色譜法、質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)等方法檢測樣品時需要對樣品進行預處理，而且測試耗時費力；雖然免疫分析法，同位素標記，微生物測定方法相對靈敏精確，但其分析測定費用偏高且繁瑣耗時。此外，使用傳統(tǒng)方法進行藥物分析時，生物樣本的背景干擾太強，影響檢測，檢測限太高，難以達到藥物分析的要求。
[0003]—種被稱為表面增強拉曼散射(SERS)的技術(shù)通過不同物質(zhì)的拉曼光譜的不同，可以從分子水平“指紋”識別特征物質(zhì)，可以實時、快速檢測藥物在人體內(nèi)的代謝過程，樣品無需做任何預處理，減少了藥物檢測的復雜度。與傳統(tǒng)的檢測方法相比，表面增強拉曼光譜技術(shù)具有樣本處理簡單、靈敏度高、提供豐富指紋圖譜信息等優(yōu)點。
[0004]目前基于表面增強拉曼光譜技術(shù)的在體藥物監(jiān)測，其技術(shù)原理是通過發(fā)射光路，將激光器中發(fā)射出的激光耦合進入特制的光纖傳感探針中，激發(fā)光沿光纖傳感探針傳輸，在動物體內(nèi)被尖端附近的待測物質(zhì)分子散射，產(chǎn)生拉曼光譜并由納米金屬顆粒增強后由原光纖傳回，進入收集光路，通過CCD光學傳感器變成電信號，進入特定處理電路模塊進行處理后，輸入計算機中進行分析，從而顯示出待測物質(zhì)的拉曼光譜。然后依據(jù)藥物拉曼光譜特征峰和實時記錄的拉曼光譜分析出血液中藥物的濃度變化和藥物與血液的相互作用情況。
[0005]然而該系統(tǒng)也存在一定的不足和缺陷，目前其使用的光纖傳感探針為普通實心的多模光纖，激發(fā)光場在光纖內(nèi)部經(jīng)過纖芯部分傳輸，由于光纖纖芯的材料是以S12為主的摻雜介質(zhì)，其材料自身會對激發(fā)光產(chǎn)生的拉曼散射光信號，稱之為背景拉曼信號。又因為通常光纖傳感探針的長度很長，因而累積的的背景拉曼信號非常強，足以煙沒待測物質(zhì)的拉曼信號。在實際應用中，此背景拉曼信號難以去除，對測量產(chǎn)生很大的干擾，對信號的提取也造成不小的麻煩。因此，亟需研制一種新型的光纖傳感探針，在增強待測物拉曼信號的同時，也減小甚至消除材料本身的背景拉曼散射信號，從而使該技術(shù)能夠更好地應用于臨床藥物的監(jiān)測。
[0006]本發(fā)明成果就是在上述背景下經(jīng)過研究探索，不斷試驗、調(diào)試和優(yōu)化中研制產(chǎn)生的一種空芯光子晶體光纖傳感探針，可與拉曼光譜儀或共聚焦光路結(jié)合CCD用于藥物監(jiān)測、疾病診斷和實驗室物質(zhì)檢測等領域，與傳統(tǒng)常規(guī)實心光纖傳感探針相比，具有背景拉曼信號低、傳輸損耗小和靈敏度高等優(yōu)勢。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]為了解決現(xiàn)有技術(shù)問題，本發(fā)明的目的在于克服已有技術(shù)存在的不足，滿足日益增長的臨床治療藥物監(jiān)測需求，提供一種能夠?qū)崟r、在體檢測且背景拉曼信號低、傳輸損耗小和靈敏度高的與拉曼光譜采集裝置配套的藥物在體監(jiān)測光纖傳感探針。
[0008]為達到上述發(fā)明創(chuàng)造目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案:
一種藥物在體監(jiān)測光纖傳感探針，其主體由一根空芯光子晶體光纖構(gòu)成，其末端熔融拉錐形成錐形尖端，表面鍍以納米金屬顆粒作為拉曼增強基底，并且裹套特制不銹鋼細管針頭以起到保護作用。
[0009]采用空芯光子晶體光纖是為了將光場約束在空芯區(qū)域，不經(jīng)過自身材料，從而減少拉曼背景信號。空芯光子晶體由石英棒和石英毛細管排列構(gòu)成，其包層區(qū)域由周期排列的平行于光纖軸向的微空氣組成，中心空氣孔的周期被破壞成缺陷。這種新型的多孔光纖，具有獨特的可填充性，優(yōu)良的模式特性與低損耗傳輸，使得光和填充介質(zhì)作用強度增強，同時利用這種結(jié)構(gòu)對光進行約束，實現(xiàn)光的傳輸且損耗大為減少。
[0010]探針末端拉制成錐形尖端是為了使光場在尖端聚集，大大增加光場強度，在尖端處形成對待測物分子較強的激發(fā)光，以便能形成更強的拉曼散射，提高裝置檢測的靈敏度。
[0011]錐形尖端鍍納米金屬顆粒(如金、銀或Au/Si02核殼式納米顆粒等)是為了增強拉曼散射光，使獲得的拉曼信號大大增強。當光線內(nèi)的激發(fā)光傳輸至末尾尖端時，集中在尖端，在尖端材質(zhì)界面外側(cè)形成很強的倏逝波(也成消逝場)，從而將表面的納米金屬顆粒激發(fā)為等尚子態(tài)(金屬表面價電子成簇成團地在原子核的庫侖力牽引下做振子振動的狀態(tài))，形成等離子波，光場與等離子波發(fā)生共振從而得到增強。拉曼散射光也同樣得到了增強。
[0012]錐形尖端外套一不銹鋼細管制成的針頭的目的有兩方面:一是為了保護尖端不會因觸碰到異物而受破壞;二是為了更容易穿刺進入動物或人的體內(nèi)。探針的尖端脆弱易斷，因而需要保護，不銹鋼針頭的末端正好超出光纖尖端若干毫米，既能起到保護作用，又不影響針尖的探測效果。動物或人的皮膚較為緊實，而光纖探針尖端又太脆弱，難以穿透皮膚進入體內(nèi)，因而需要在不銹鋼針頭的輔助下穿透皮膚進入體內(nèi)實施探測。
[0013]本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比較，具有如下顯而易見的突出實質(zhì)性特點和顯著優(yōu)點:
1.傳統(tǒng)的拉曼光譜技術(shù)需要預先對生物樣品進行處理和分離，例如在體內(nèi)藥物檢測時，需要將實驗動物或人體的血液抽出，混入拉曼增強基底，置于拉曼光譜儀中，方能檢測，該方法耗時費力，且具有一定的時間滯后性，不能實時反映體內(nèi)藥物的代謝情況。本發(fā)明直接采用一根光纖傳感探針將拉曼光譜儀與人體血液相連，直接測量分析，無需抽血和添加增強劑，可直接快速實時在體測量，具有省時省力，結(jié)果準確等優(yōu)勢。
[0014]2.用于拉曼光譜在體實時監(jiān)測的普通實心光纖傳感器，激發(fā)光場在光纖內(nèi)部經(jīng)過纖芯部分傳輸，由于光纖纖芯的材料是以S12為主的摻雜介質(zhì)，其材料自身會對激發(fā)光產(chǎn)生背景拉曼信號。又因為通常光纖傳感探針的長度很長，因而累積的的背景拉曼信號非常強，足以煙沒待測物質(zhì)的拉曼信號。在實際應用中，此背景拉曼信號難以去除，對測量產(chǎn)生很大的干擾，對信號的提取也造成不小的麻煩。本發(fā)明光纖傳感探針主體由空芯光子晶體光纖構(gòu)成，將激發(fā)光約束在其空芯區(qū)域傳輸，以減少激發(fā)光經(jīng)過自身材料時產(chǎn)生的強大拉曼背景信號，從而降低了對檢測的干擾。通過此設計獲得的待測藥物拉曼信號比普通光纖收集的信號更加清晰顯著，易于提取。
【附圖說明】
[0015]圖1是基于拉曼光譜技術(shù)的檢測裝置整體結(jié)構(gòu)示意圖
圖2是本發(fā)明藥物在體監(jiān)測空芯光子晶體光纖傳感探針結(jié)構(gòu)示意圖圖3是本發(fā)明空芯光子晶體光纖傳感探針末端結(jié)構(gòu)細節(jié)圖。
【具體實施方式】
[0016]本發(fā)明的優(yōu)選實施例詳述如下:
實施例:
在本實施例中，參見圖1、圖2和圖3，本藥物在體監(jiān)測光纖傳感探針，與拉曼光譜儀系統(tǒng)結(jié)合，可應用于臨床上治療藥物的監(jiān)測。該傳感探針主體由一根空芯光子晶體光纖(I)構(gòu)成，其末端熔融拉錐形成錐形尖端(2)，表面鍍以納米金屬顆粒(3)作為拉曼增強基底，并且裹套特制不銹鋼細管針頭(4)以起到保護作用。
[0017]應用于臨床上治療藥物的監(jiān)測時，首先將該光纖傳感探針末端(2)在不銹鋼細管針頭(4)的保護下穿刺進入實驗動物或人體(8)的靜脈血管，由于血壓的存在，血液成分會自動進入不銹鋼細管針頭(4)，從而與錐形末端(2)接觸，血液中藥物、糖類、蛋白質(zhì)等各成分被納米金屬顆粒(3)吸附在表面。開啟拉曼光譜檢測系統(tǒng)(6)，將激發(fā)光耦合(5)進入空芯光子晶體光纖(I)中向末端(2)傳輸，由于激發(fā)光場被限制在空芯區(qū)域，因此幾乎不會被材料本身散射，不產(chǎn)生背景拉曼信號。當空芯光子晶體光纖(I)中的激發(fā)光傳輸至錐形末端
(2)時，光場能量聚集在尖端上，形成很強的光場，因此在材料界面的外側(cè)也激發(fā)出了很強的倏逝波，該倏逝波同時激發(fā)附著在表面的納米金屬顆粒(3)，使其形成等離子態(tài)，與等離子波發(fā)生共振，使得場振動進一步增強。位于尖端(2)的超強光波被吸附上的各種待測物質(zhì)散射，其中拉曼散射產(chǎn)生與原激發(fā)波長不同波長的光，同時被光纖收集回來，沿著空芯光子晶體光纖(I)傳輸，被拉曼光譜檢測系統(tǒng)(6)收集，信號處理后傳輸至計算機(7)進行處理和分析。不同的物質(zhì)具有不同的化學鍵振動模式，其對激發(fā)光的拉曼散射光譜也不同，在光譜圖上形成不同的特征峰，并且不同濃度的物質(zhì)其拉曼光譜強度也各不同，因此也可以通過拉曼光譜的強度確定其濃度。由于激發(fā)光傳輸?shù)膱鏊诳招竟庾泳w光纖(I)的空芯區(qū)域，因而其產(chǎn)生的背景拉曼信號非常微弱，從而待測物質(zhì)的拉曼信號就會十分顯著，輕易提取和分析。
[0018]本實施例能在低背景拉曼信號下實時在體監(jiān)測待測物的種類和濃度，達到了設計的目的。
[0019]上面結(jié)合附圖對本發(fā)明實施例進行了說明，但本發(fā)明不限于上述實施例，還可以根據(jù)本發(fā)明的發(fā)明創(chuàng)造的目的做出多種變化，凡依據(jù)本發(fā)明技術(shù)方案的精神實質(zhì)和原理下做的改變、修飾、替代、組合、簡化，均應為等效的置換方式，只要符合本發(fā)明的發(fā)明目的，只要不背離本發(fā)明的技術(shù)原理和發(fā)明構(gòu)思，都屬于本發(fā)明的保護范圍。
【主權(quán)項】
1.一種藥物在體監(jiān)測光纖傳感探針，由一根空芯光子晶體光纖(I)構(gòu)成，特征在于:所述空芯光子晶體光纖(I)的其末端熔融拉錐形成錐形尖端(2)，表面鍍以納米金屬顆粒(3)作為拉曼增強基底，并且裹套不銹鋼細管針頭(4)以起到保護作用。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述藥物在體監(jiān)測光纖傳感探針，其特征在于:采用所述空芯光子晶體光纖(I )，將激發(fā)光約束在其空芯區(qū)域傳輸，以減少激發(fā)光經(jīng)過自身材料時產(chǎn)生的強大拉曼背景信號，從而降低了對檢測的干擾;獲得的待測藥物拉曼信號比常規(guī)光纖收集的信號更加清晰顯著，易于提取。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述藥物在體監(jiān)測光纖傳感探針，其特征在于:所述空芯光子晶體光纖(I)末端通過熔融拉錐，形成錐形尖端(2)，使光場聚集在尖端部位，并且鍍以納米金屬顆粒(3)作為拉曼增強基底，使拉曼信號大大增強。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述藥物在體監(jiān)測光纖傳感探針，其特征在于:所空芯光子晶體光纖(I)增強型錐形末端外部裹套一不銹鋼細管制成的針頭(4)，一方面用以保護其尖端不受破壞，另一方面方便刺入動物體內(nèi)。
【文檔編號】A61B5/1455GK105943055SQ201610255921
【公開日】2016年9月21日
【申請日】2016年4月23日
【發(fā)明人】劉書朋, 陳振宜, 張恒, 陳娜, 龐拂飛, 王廷云
【申請人】上海大學