一種甘露醇注射液的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及藥物制劑技術領域，特別涉及一種甘露醇注射液，由以下重量百分比的原料制成：甘露醇12～19％，茉莉花提取物0.5～1.3％，三七提取物0.8～1.6％，注射用水加至100％。相比現有技術，本發(fā)明的甘露醇注射液療效好，治療腦出血高顱內壓功效較好，低溫不結晶，使用安全性高，無過敏現象，臨床使用方便，顯著降低輸液反應等不良反應。
【專利說明】
_種甘露酵注射液
技術領域
[0001 ]本發(fā)明涉及藥物制劑技術領域，特別涉及一種甘露醇注射液。
【背景技術】
[0002] 甘露醇是一種己六醇，是山梨糖醇的異構化體，是良好的利尿及脫水藥，用于治療 各種原因引起的腦水腫和顱內壓升高，也應用于其他降眼內壓藥無效時或眼內手術前準 備。20 °C時，甘露醇在水中溶解度為1:5.5 (18 % )，20 %甘露醇注射液是過飽和溶液，當室溫 低于15°C時極易產生甘露醇微粒，甚至析出結晶。當溫度繼續(xù)降低時結晶體加大，呈大的柱 狀、絮狀結晶，如果包裝是塑料軟袋，造成破損，增加用藥風險。輸液時甘露醇注射液中的微 粒有引起血栓或靜脈炎的危險，輸入結晶的甘露醇還可能阻塞腎小管引起血尿或無尿、甚 至急性腎功能衰竭。為避免上述情況應使用有過濾器的輸液器。但甘露醇小晶體可能堵塞 輸液管的過濾網，使液體流過不通暢，且結晶被過濾后的甘露傳液體濃度減小，藥效降低。 總之，甘露醇注射液易結晶的情況給其臨床應用造成很多不便。
[0003] 使用甘露醇注射液，在出現結晶時醫(yī)務員通常使用傳統(tǒng)的熱水浴、電熱臺板、通電 暖液袋、蒸汽等升溫溶解方法使結晶完全溶解后再使用，但這樣反復溶解給臨床應用造成 很多不便，特別是對于危重患者耽誤搶救時間。后來采取一些預防結晶的措施，比如利用利 用泡沫塑料盒、內制棉布口袋等對其進行保溫，防止低溫環(huán)境中甘露醇很快再次結晶，能方 便隨取隨用。但是，這些都是治標不治本的方法，所以從原料藥、注射液配方和生產工藝等 方面進行改進來減少、防止甘露醇結晶的析出才是根本的解決辦法。

【發(fā)明內容】

[0004] 本發(fā)明所要解決的技術問題是提供一種甘露醇注射液，相對現有技術的甘露醇注 射液，本發(fā)明的注射液具有更好的治療腦出血高顱內壓的功效。
[0005] 為實現上述目的，本發(fā)明所要解決的技術方案為：
[0006] 本發(fā)明提供一種甘露醇注射液，由以下重量百分比的原料制成： 甘露醇 12~19%， 茉莉花提取物 0.5~1.3%， 三七提取物 0.8~1.6%， 注射用水 加至100%:。
[0008] 優(yōu)選地，本發(fā)明所述的茉莉花提取物的制備方法如下：
[0009] 1)稱取茉莉花，加入茉莉花重量13~18倍的乙醇溶液，調節(jié)壓力為120~180MPa， 超高壓處理2~6min，得到超高壓處理液；
[0010] 2)將超高壓處理液在頻率為20~60MHz下超聲波提取15~30min，得到超聲波提取 液；
[0011] 3)將超聲波提取液在3500~3800r/min轉速下離心分離5~9min，得到上清液；
[0012] 4)將上清液進行超濾，-40~_30°C真空干燥，得到茉莉花提取物。
[0013] 優(yōu)選地，本發(fā)明所述的三七提取物的制備方法如下：
[0014] 1)稱取三七，粉碎，加入三七重量22~28倍的甲醇溶液，調節(jié)壓力為230~270MPa， 超高壓處理1~5min，得到超高壓處理液；
[0015] 2)將超高壓處理液在300~500W功率下微波提取30~50s，得到微波提取液；
[0016] 3)將微波提取液在4200~4600r/min轉速下離心分離3~7min，得到上清液；
[0017] 4)將上清液進行超濾，-30~_20°C真空干燥，得到三七提取物。
[0018] 優(yōu)選地，本發(fā)明所述的乙醇溶液的體積濃度為60~75 %。乙醇溶液的體積濃度大 于75%時，茉莉花有效成分的溶解度降低，蛋白質容易凝結，一些脂溶性成分容易被提出 來，導致茉莉花有效成分與提取溶劑之間的擴散阻力增大從而降低，而乙醇溶液的體積濃 度小于60 %時，茉莉花有效成分的溶解度低，達不到提取要求。
[0019] 優(yōu)選地，本發(fā)明所述的甲醇溶液的體積濃度為80~95%。甲醇溶液的體積濃度大 于95%時，三七有效成分的溶解度降低，蛋白質容易凝結，一些脂溶性成分容易被提出來， 導致三七有效成分與提取溶劑之間的擴散阻力增大從而降低，而甲醇溶液的體積濃度小于 80 %時，三七有效成分的溶解度低，達不到提取要求。
[0020] 優(yōu)選地，本發(fā)明所述的超聲波提取溫度為50~65°C。該溫度范圍內，茉莉花的有效 物質擴散系數較高，溶質的飽和蒸汽壓較大，溶質在這個溫度范圍內的溶解相對較大。
[0021] 優(yōu)選地，本發(fā)明所述的三七粉碎粒徑為100~200目。
[0022]優(yōu)選地，本發(fā)明所述的超濾使用孔徑為10~20nm的膜。
[0023] 相比現有技術，本發(fā)明的有益效果在于：
[0024] 1、本發(fā)明的甘露醇注射液結晶幾率低，具有較好穩(wěn)定性，室溫、低溫長時間放置也 沒有出現結晶，經試驗，外觀觀察，在〇°C下觀察6周，未出現結晶，性能穩(wěn)定。
[0025] 2、本發(fā)明的甘露醇注射液科學配伍，使用安全，減少微粒引起的不良反應，顯著降 低輸液反應等不良反應。
[0026] 3、按照本發(fā)明配方制備的甘露醇注射液，經試驗，無過敏現象，對血管刺激不大， 無溶血現象，適于工業(yè)生產和臨床應用。
[0027] 4、本發(fā)明添加的茉莉花提取物和三七提取物，能夠顯著提高甘露醇注射液快腦出 血高顱內壓的功效。
【具體實施方式】
[0028] 以下結合實施例對本發(fā)明作進一步說明，但本發(fā)明并不局限于這些實施例。
[0029] 實施例1
[0030] 按以下重量百分比的取原料：甘露醇12%，茉莉花提取物1.3%，三七提取物 0.8%，注射用水加至100%;將甘露醇、茉莉花提取物和三七提取物溶于適量注射用水中； 加入0.5%W/V針用活性炭，加熱煮沸，濾過;加入余量的注射用水，混合均勻后過濾，灌裝封 口，于IHTC熱壓18分鐘滅菌，即得。
[0031 ]上述的茉莉花提取物的制備方法如下：
[0032] 1)稱取茉莉花，加入茉莉花重量18倍體積濃度為60 %的乙醇溶液，調節(jié)壓力為 180MPa，超高壓處理2min，得到超高壓處理液；
[0033] 2)將超高壓處理液在頻率為60MHz和溫度為50 °C下超聲波提取30min，得到超聲波 提取液；
[0034] 3)將超聲波提取液在3500r/min轉速下離心分離9min，得到上清液；
[0035] 4)將上清液使用孔徑為IOnm的膜進行超濾，-35°C真空干燥，得到茉莉花提取物。
[0036]上述的三七提取物的制備方法如下：
[0037] 1)稱取三七，粉碎至100目，加入三七重量28倍體積濃度為80 %的甲醇溶液，調節(jié) 壓力為230MPa，超高壓處理5min，得到超高壓處理液；
[0038] 2)將超高壓處理液在300W功率和溫度為55 °C下微波提取30s，得到微波提取液；
[0039] 3)將微波提取液在4600r/min轉速下離心分離3min，得到上清液；
[0040] 4)將上清液使用孔徑為15nm的膜進行超濾，-30°c真空干燥，得到三七提取物。
[0041 ] 實施例2
[0042]按以下重量百分比的取原料：甘露醇15%，茉莉花提取物1.1%，三七提取物 1.1 %，注射用水加至100% ;將甘露醇、茉莉花提取物和三七提取物溶于適量注射用水中； 加入0.5%W/V針用活性炭，加熱煮沸，濾過;加入余量的注射用水，混合均勻后過濾，灌裝封 口，于IHTC熱壓18分鐘滅菌，即得。
[0043]上述的茉莉花提取物的制備方法如下：
[0044] 1)稱取茉莉花，加入茉莉花重量16倍體積濃度為65 %的乙醇溶液，調節(jié)壓力為 160MPa，超高壓處理3min，得到超高壓處理液；
[0045] 2)將超高壓處理液在頻率為50MHz和溫度為55 °C下超聲波提取25min，得到超聲波 提取液；
[0046] 3)將超聲波提取液在3600r/min轉速下離心分離8min，得到上清液；
[0047] 4)將上清液使用孔徑為15nm的膜進行超濾，-30°C真空干燥，得到茉莉花提取物。
[0048]上述的三七提取物的制備方法如下：
[0049] 1)稱取三七，粉碎至150目，加入三七重量26倍體積濃度為85 %的甲醇溶液，調節(jié) 壓力為240MPa，超高壓處理4min，得到超高壓處理液；
[0050] 2)將超高壓處理液在350W功率和溫度為45 °C下微波提取35s，得到微波提取液；
[0051 ] 3)將微波提取液在4500r/min轉速下離心分離4min，得到上清液；
[0052] 4)將上清液使用孔徑為20nm的膜進行超濾，-25°C真空干燥，得到三七提取物。
[0053] 實施例3
[0054]按以下重量百分比的取原料：甘露醇17%，茉莉花提取物0.8%，三七提取物 1.3%，注射用水加至100% ;將甘露醇、茉莉花提取物和三七提取物溶于適量注射用水中； 加入0.5%W/V針用活性炭，加熱煮沸，濾過;加入余量的注射用水，混合均勻后過濾，灌裝封 口，于IHTC熱壓18分鐘滅菌，即得。
[0055] 上述的茉莉花提取物的制備方法如下：
[0056] 1)稱取茉莉花，加入茉莉花重量15倍體積濃度為70 %的乙醇溶液，調節(jié)壓力為 HOMPa，超高壓處理4min，得到超高壓處理液；
[0057] 2)將超高壓處理液在頻率為30MHz和溫度為60 °C下超聲波提取20min，得到超聲波 提取液；
[0058] 3)將超聲波提取液在3700r/min轉速下離心分離6min，得到上清液；
[0059] 4)將上清液使用孔徑為15nm的膜進行超濾，-35°C真空干燥，得到茉莉花提取物。
[0060]上述的三七提取物的制備方法如下：
[00611 1)稱取三七，粉碎至200目，加入三七重量24倍體積濃度為90 %的甲醇溶液，調節(jié) 壓力為250MPa，超高壓處理2min，得到超高壓處理液；
[0062] 2)將高壓處理液在450W功率和溫度為40 °C下微波提取40s，得到微波提取液；
[0063] 3)將微波提取液在4300r/min轉速下離心分離5min，得到上清液；
[0064] 4)將上清液使用孔徑為15nm的膜進行超濾，-20°C真空干燥，得到三七提取物。
[0065] 實施例4
[0066]按以下重量百分比的取原料：甘露醇19%，茉莉花提取物0.5%，三七提取物 1.6%，注射用水加至100% ;將甘露醇、茉莉花提取物和三七提取物溶于適量注射用水中； 加入0.5%W/V針用活性炭，加熱煮沸，濾過;加入余量的注射用水，混合均勻后過濾，灌裝封 口，于IHTC熱壓18分鐘滅菌，即得。
[0067]上述的茉莉花提取物的制備方法如下：
[0068] 1)稱取茉莉花，加入茉莉花重量13倍體積濃度為75 %的乙醇溶液，調節(jié)壓力為 120MPa，超高壓處理6min，得到超高壓處理液；
[0069] 2)將超高壓處理液在頻率為20MHz和溫度為65°C下超聲波提取15min，得到超聲波 提取液；
[0070] 3)將超聲波提取液在3800r/min轉速下離心分離5min，得到上清液；
[0071] 4)將上清液使用孔徑為20nm的膜進行超濾，-40°C真空干燥，得到茉莉花提取物。
[0072]上述的三七提取物的制備方法如下：
[0073] 1)稱取三七，粉碎至150目，加入三七重量22倍體積濃度為95 %的甲醇溶液，調節(jié) 壓力為270MPa，超高壓處理Imin，得到超高壓處理液；
[0074] 2)將超高壓處理液在500W功率和溫度為35 °C下微波提取50s，得到微波提取液；
[0075] 3)將微波提取液在4200r/min轉速下離心分離7min，得到上清液；
[0076] 4)將上清液使用孔徑為IOnm的膜進行超濾，-25°C真空干燥，得到三七提取物。
[0077]試驗例1:本發(fā)明的甘露醇注射液治療腦出血高顱內壓的臨床療效觀察 [0078] 1、臨床資料
[0079] 2013年5月~2014年6月就診于南寧市人民醫(yī)院的腦出血患者，且符合以下入選、 排除標準共160例，按照隨機法將符合標準的受試者分為4組(每組40例），本發(fā)明實施例1、 3、5組和20%甘露醇注射液組(對比例組，廣西南寧百會藥業(yè)集團有限公司）。入選標準：18 ~60歲，各種原因導致的顱內出血，包括蛛網膜下腔出血以及原發(fā)性腦室出血;實驗前24h 未使用脫水藥物，實驗前72h未使用利尿劑治療;知情同意自愿接受治療實驗的；依從性好。 排除標準:顱內手術以外的活動性出血者;肝腎功能不全者;有充血性心力衰竭者;過敏體 質者;孕婦及哺乳期婦女。
[0080] 2、方法
[00811 4組用藥劑量、療程相同，均為250ml，靜脈輸液，30min滴完。根據病情輕重，每6~ 8h應用1次，療程為5~7d，4組藥物在外觀以及顏色、澄清度方面一致，在臨床觀察期間兩組 患者可以根據病情，酌情使用治療原發(fā)病的其他藥物，如止血藥、抗生素等，未使用利尿劑 等其他脫水藥物。
[0082] 3、觀察指標
[0083] 觀察用藥前后患者的臨床表現，如頭痛，嘔吐，頸部強直，眼底視乳頭水腫，意識障 礙及觀察呼吸，血壓，脈搏，瞳孔等，用藥前后觀察血常規(guī)，肝功能，空腹血糖，心電圖。用藥 前及治療3、5、7d分別觀察尿常規(guī)，腎功能，電解質。
[0084] 4、療效判斷標準
[0085]意識狀態(tài)緩解：臨床癥狀完全消失，恢復正常；顯效：臨床癥狀明顯改善（提尚2 級）；有效:臨床癥狀有改善(提尚1級）；無效:臨床癥狀無改善。
[0086]頸項強直緩解：臨床癥狀完全消失，恢復正常；顯效：臨床癥狀明顯改善;有效：臨 床癥狀有所改善;無效:臨床癥狀無改善。
[0087] 頭痛、嘔吐、視乳頭水腫緩解:顱內壓下降率彡75%;顯效：彡50%;有效：彡25%; 無效：<25%。
[0088] 5、安全性觀察
[0089] 按照不良反應事件與藥物關系分肯定有關，可能有關，可能無關，肯定無關，無法 判斷5級評定，前2項為不良事件。
[0090] 6、試驗結果
[0091] 6.1 4組患者綜合療效比較
[0092]表1 4組患者綜合療效比較
[0094]~通過試驗結果可知：在改善癥狀以及顱內壓下降率方面療效，本發(fā)明的甘露醇注 射液優(yōu)于臨床廣泛使用的甘露醇注射液，即本發(fā)明
[0095] 6.2安全性評價
[0096] 4組患者在治療過程中及結束后均未出現不良反應，使用安全，值得臨床廣泛應 用。
【主權項】
1. 一種甘露醇注射液，其特征在于，由以下重量百分比的原料制成： 甘露醇 12~19%， 茉莉花提取物 0.5~1.3%， 三七提取物 0.8~1.6%， 注射用水 加至100%; 所述的茉莉花提取物的制備方法如下： 1) 稱取茉莉花，加入茉莉花重量13~18倍的乙醇溶液，調節(jié)壓力為120~180MPa，超高 壓處理2~6min，得到超高壓處理液； 2) 將超高壓處理液在頻率為20~60MHz下超聲波提取15~30min，得到超聲波提取液； 3) 將超聲波提取液在3500~3800r/min轉速下離心分離5~9min，得到上清液； 4) 將上清液進行超濾，-40~-30°C真空干燥，得到茉莉花提取物； 所述的三七提取物的制備方法如下： 1) 稱取三七，粉碎，加入三七重量22~28倍的甲醇溶液，調節(jié)壓力為230~270MPa，超高 壓處理1~5min，得到超高壓處理液； 2) 將超高壓處理液在300~500W功率下微波提取30~50s，得到微波提取液； 3) 將微波提取液在4200~4600r/min轉速下離心分離3~7min，得到上清液； 4) 將上清液進行超濾，-30~-20°C真空干燥，得到三七提取物。2. 根據權利要求1所述的甘露醇注射液，其特征在于:所述的乙醇溶液的體積濃度為60 ~75%〇3. 根據權利要求1所述的甘露醇注射液，其特征在于:所述的甲醇溶液的體積濃度為80 ~95%〇4. 根據權利要求1所述的甘露醇注射液，其特征在于:所述的超聲波提取溫度為50~65 Γ。5. 根據權利要求1所述的甘露醇注射液，其特征在于:所述的三七粉碎粒徑為100~200 目。6. 根據權利要求1~6任意一項所述的甘露醇注射液，其特征在于:所述的超濾使用孔 徑為10~20nm的膜。
【文檔編號】A61P9/10GK105943495SQ201610481738
【公開日】2016年9月21日
【申請日】2016年6月24日
【發(fā)明人】蘇遠芳
【申請人】蘇遠芳