復(fù)方山莨菪堿新斯的明緩釋片及其制備方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種由山莨菪堿及新斯的明復(fù)方組成的緩釋片及其制備方法，該緩釋片，包括以下重量份數(shù)比的組分：山莨菪堿10～20份，新斯的明：0.01～1份，緩釋骨架材料5～50份，潤(rùn)滑劑：0.3～5份，粘合劑1～20份，稀釋劑：1～15份，崩解劑：1～50份，填充劑1～50份。本發(fā)明的緩釋片釋放平穩(wěn)，使用本發(fā)明緩釋片使給藥次數(shù)減少、作用時(shí)間增加，提高患者的順應(yīng)性，降低峰濃度過(guò)高引起的副作用，本產(chǎn)品制備工藝簡(jiǎn)單，成本較低，易于控制，適宜規(guī)?；I(yè)生產(chǎn)，有較大的應(yīng)用價(jià)值。
【專(zhuān)利說(shuō)明】
復(fù)方山莨菪堿新斯的明緩釋片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明屬于藥物技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種復(fù)方山莨菪堿新斯的明緩釋片及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]近年來(lái)國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)，膽堿能抗炎通路是調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的一種神經(jīng)生理機(jī)制，抗炎信號(hào)經(jīng)迷走神經(jīng)傳出纖維到達(dá)脾臟、肝臟和胃腸道等網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)，隨后迷走神經(jīng)釋放乙酰膽堿，與巨噬細(xì)胞和其他細(xì)胞因子分泌細(xì)胞表面的α7煙堿型乙酰膽堿受體(a7nAchR)相互作用，抑制致炎細(xì)胞因子的合成與釋放，控制炎癥反應(yīng)，防止組織損傷。我們近年來(lái)的臨床研究和動(dòng)物試驗(yàn)也證實(shí)，按一定比例同時(shí)使用膽堿酯酶抑制劑(甲硫酸新斯的明)和膽堿能M受體阻斷劑(消旋山莨菪)具有增強(qiáng)迷走神經(jīng)介導(dǎo)的“膽堿能抗炎通路”，激活a7nAchR的作用。但甲硫酸新斯的明和654-2在體內(nèi)的半衰期較短(甲硫酸新斯的明半衰期為
0.89?1.2小時(shí)，654-2僅為40分鐘)，無(wú)法滿(mǎn)足體內(nèi)持續(xù)抗炎治療的需要，目前國(guó)內(nèi)外尚無(wú)654-2和新斯的明兩者復(fù)方緩釋片劑的任何研究報(bào)道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種緩釋效果可達(dá)12小時(shí)的復(fù)方山莨菪堿新斯的明緩釋片及其制備方法。
[0004]本發(fā)明所提供的技術(shù)方案是:一種復(fù)方山莨菪堿新斯的明緩釋片，包括以下重量份數(shù)比的組分:
山莨菪堿10?20份，
新斯的明:0.0I?I份，
緩釋骨架材料5?50份，
潤(rùn)滑劑:0.3?5份，
粘合劑I?20份，
稀釋劑:I?15份，
崩解劑:I?50份，
填充劑:I?50份。
[0005]所述的緩釋骨架材料為HPMC-K4M、羥丙基纖維素、低取代羥丙基纖維素、HPMC-K15M、HPMC-K100M、海藻酸鈉420、乙基纖維素M7、聚醋酸乙烯酯/聚乙烯吡咯烷酮混合物、硬脂酸、氫化蓖麻、HPMC和蠟質(zhì)888的混合骨架、羥丙基-β-環(huán)糊精及聚乙二醇混合骨架中的一種或任意兩種混合使用。
[0006]所述的潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠中的一種或多種。
[0007]所述的粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、預(yù)膠化淀粉、羧甲基纖維素鈉、明膠、聚乙二醇、乙基纖維素、羥丙纖維素、甲基纖維素、蔗糖溶液、乙醇中的一種或多種。
[0008]所述的稀釋劑為預(yù)膠化淀粉、蔗糖、淀粉、糊精、乳糖中的一種或多種。
[0009]所述的填充劑和崩解劑均為微晶纖維素。
[0010]所述的山莨菪堿與新斯的的質(zhì)量比為(100?2000):1
上述的山莨菪堿新斯的明復(fù)方緩釋片，優(yōu)選的組分片配方為:
山莨菪堿16.67份，
新斯的明:0.03份，
HPMC K4M: 20份，
硬脂酸鎂:0.7份，
聚乙烯吡咯烷酮K30:15份，
預(yù)膠化淀粉:8份，
微晶纖維素:39.6份。
[0011 ]上述的山莨菪堿新斯的明復(fù)方緩釋片，另一種優(yōu)選的組分片配方為:
山莨菪堿16.67份，
新斯的明:0.03份，
HPMC K4M: 15份，
硬脂酸鎂:0.7份，
聚乙烯吡咯烷酮K30: 15份，
預(yù)膠化淀粉:8份，
微晶纖維素:44.6份。
[0012]本發(fā)明還提供所述的山莨菪堿新斯的明復(fù)方緩釋片的制備方法，該方法包括以下步驟:
(1)備料:將山莨菪堿、新斯的明、緩釋骨架材料、稀釋劑、填充劑和崩解劑分別過(guò)100目篩備用；
(2)混合:將上述過(guò)篩后的原料混合30分鐘，制成藥物細(xì)粉，備用；
(3)濕法制粒:將粘合劑溶于蒸餾水中，與上述藥物細(xì)粉混合，用20目尼龍篩網(wǎng)制粒，后進(jìn)行60攝氏度烘干一小時(shí)；
(4)總混:將制粒取出加入滑潤(rùn)劑混合30分鐘；
(5)壓片:將制得的總混物進(jìn)行壓片，即得復(fù)方山莨菪堿新斯的明緩釋片。
[0013]甲硫酸新斯的明和山莨菪堿(654-2)是臨床上常用的老藥，其中654-2為膽堿能神經(jīng)阻滯藥，可使平滑肌明顯松弛，并能解除血管痙攣.改善微循環(huán)，臨床主要用于中毒性體克、解除胃腸道平滑肌痙攣引起的絞痛;新斯的明為膽堿酯酶抑制劑，臨床用于重癥肌無(wú)力和手術(shù)后功能性腸脹氣及尿潴留等。本專(zhuān)利研究的復(fù)方山莨菪堿新斯的明緩釋片主要通過(guò)增強(qiáng)迷走神經(jīng)介導(dǎo)的“膽堿能抗炎通路”來(lái)調(diào)節(jié)機(jī)體的炎癥反應(yīng)，用于治療機(jī)體免疫性過(guò)度異常反應(yīng)引起的各種疾病。
[0014]本發(fā)明具有以下有益效果:
本發(fā)明的復(fù)方山莨菪堿新斯的明緩釋片釋放平穩(wěn):山莨菪堿釋放限度為I小時(shí)釋放20?40%，4小時(shí)釋放50?80%，8小時(shí)釋放70%以上，12小時(shí)釋放90%以上(見(jiàn)圖1);新斯的明釋放限度為I小時(shí)釋放20?40%，4小時(shí)釋放50?80%，8小時(shí)釋放80%以上，12小時(shí)釋放90%以上(見(jiàn)圖2);普通山莨菪堿片在4小時(shí)已基本釋放完全(見(jiàn)圖3)。使用本發(fā)明的緩釋片使得給藥次數(shù)減少、作用時(shí)間增加，提高患者的順應(yīng)性，降低峰濃度過(guò)高引起的副作用，本產(chǎn)品制備工藝簡(jiǎn)單，成本較低，易于控制，適宜規(guī)模化工業(yè)生產(chǎn)，有較大的應(yīng)用價(jià)值。
【附圖說(shuō)明】
[0015]圖1為復(fù)方山莨菪堿新斯的明緩釋片中山莨菪堿溶出度的結(jié)果；
圖2為復(fù)方山莨菪堿新斯的明緩釋片中新斯的明溶出度的結(jié)果；
圖3為市售消旋山莨菪堿片的溶出度結(jié)果。
[0016]
【具體實(shí)施方式】
[0017]下面結(jié)合實(shí)施例及附圖對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步的詳述，但本發(fā)明的實(shí)施方式不限于此。
[0018]
實(shí)施例1:復(fù)方山莨菪堿新斯的明緩釋片的制備
1.緩釋片的配方(按1000片計(jì)):按重量計(jì)，山莨菪堿16.67份，新斯的明:0.03份，HPMCK4M: 20份，硬脂酸鎂:0.7份，聚乙烯吡咯烷酮K30: 15份，預(yù)膠化淀粉:8份，微晶纖維素:39.6份。
[0019]2.緩釋片的制備方法:
(1)備料:將山莨菪堿、新斯的明、HPMCK4M、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素分別過(guò)100目篩備用；
(2)混合:將上述過(guò)篩后的山莨菪堿、新斯的明、HPMCK4M、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素混合30分鐘，制成藥物細(xì)粉，備用；
(3)濕法制粒:將聚乙烯吡咯烷酮K30溶于蒸餾水中，與上述藥物細(xì)粉混合，用20目尼龍篩網(wǎng)制粒，后進(jìn)行60攝氏度烘干一小時(shí)；
(4)總混:將制粒取出加入硬脂酸鎂混合30分鐘；
(5)壓片:將制得的總混物進(jìn)行壓片，即得復(fù)方山莨菪堿新斯的明緩釋片。
[0020]
實(shí)施例2:復(fù)方山莨菪堿新斯的明緩釋片的制備
I.緩釋片的處方(按1000片計(jì)):按重量計(jì)，山莨菪堿16.67份，新斯的明:0.03份，HPMCK4M: 15份，硬脂酸鎂:0.7份，聚乙烯吡咯烷酮K30: 15份，預(yù)膠化淀粉:8份，微晶纖維素:44.6份。
[0021]2.緩釋片的制備方法:
(1)備料:將山莨菪堿、新斯的明、HPMCK4M、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素分別過(guò)100目篩備用；
(2)混合:將上述過(guò)篩后的山莨菪堿、新斯的明、HPMCK4M、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素混合30分鐘，制成藥物細(xì)粉，備用；
(3)濕法制粒:將聚乙烯吡咯烷酮K30溶于蒸餾水中，與上述藥物細(xì)粉混合，用20目尼龍篩網(wǎng)制粒，后進(jìn)行60攝氏度烘干一小時(shí)；
(4)總混:將制粒取出加入硬脂酸鎂混合30分鐘；
(5)壓片:將制得的總混物進(jìn)行壓片，即得復(fù)方山莨菪堿新斯的明緩釋片。[0022 ]實(shí)施例3:復(fù)方山莨菪堿新斯的明緩釋片中山莨菪堿溶出度的研究
參照山莨菪堿片溶出度檢測(cè)法(《中國(guó)藥典》2015年版)，采用槳法，以0.lmol/L鹽酸溶液900ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為50轉(zhuǎn)/分，溫度設(shè)置為37°C，分別測(cè)定溶出后1、2、4、8、10、12小時(shí)的溶出度。方法為每個(gè)時(shí)間點(diǎn)取溶液I Oml，濾過(guò)，并用與取出溶液同體積同溫度的
0.lmol/L鹽酸溶液補(bǔ)足溶出介質(zhì)，精密量取續(xù)濾液20ul，注入液相色譜儀，以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，0.0lmol/L磷酸二氫鉀溶液(含0.15%三乙胺，用磷酸調(diào)節(jié)Ph值至6.5)-甲醇(70:30)為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)為220nm，記錄色譜圖；另取消旋山莨菪堿對(duì)照品，精密稱(chēng)定，加溶出介質(zhì)溶解并定量稀釋制成每Iml含50ug的溶液，同法注入液相色譜儀，記錄色譜圖。按外標(biāo)法以消旋山莨菪堿順、反式異構(gòu)體峰面積的和計(jì)算每片的溶出度。如圖1所示，限度為I小時(shí)釋放20?40%，4小時(shí)釋放50?80%，8小時(shí)釋放70%以上，12小時(shí)釋放90%以上。
[0023]實(shí)施例4:復(fù)方山莨菪堿新斯的明緩釋片中新斯的明溶出度的研究
同實(shí)施例3，采用槳法，以0.lmol/L鹽酸溶液900ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為50轉(zhuǎn)/分，溫度設(shè)置為37 °C，分別測(cè)定溶出后1、2、4、8、1、12小時(shí)的溶出度。方法為每個(gè)時(shí)間點(diǎn)取溶液I Oml，濾過(guò)，并用與取出溶液同體積同溫度的0.1moI/L鹽酸溶液補(bǔ)足溶出介質(zhì)，精密量取續(xù)濾液20ul，注入液相色譜儀，以辛烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，0.05mol/L磷酸二氫鉀溶液(用磷酸調(diào)節(jié)Ph值至3.0)-乙腈(87:13)(含0.0015mol/L庚烷磺酸鈉)為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)為215nm，記錄色譜圖；另取新斯的明對(duì)照品，精密稱(chēng)定，加溶出介質(zhì)溶解并定量稀釋制成每Iml含50ug的溶液，同法注入液相色譜儀，記錄色譜圖。按外標(biāo)法以新斯的明峰面積計(jì)算每片的溶出度。如圖2所示，限度為I小時(shí)釋放20?40%，4小時(shí)釋放50?80%，8小時(shí)釋放80%以上，12小時(shí)釋放90%以上。
[0024]實(shí)施例5:市售消旋山崑菪堿片溶出度的研究
同實(shí)施例3，采用槳法，以0.lmol/L鹽酸溶液900ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為50轉(zhuǎn)/分，溫度設(shè)置為37 °C，分別測(cè)定溶出后1、2、4、8、1、12小時(shí)的溶出度。方法為每個(gè)時(shí)間點(diǎn)取溶液I Oml，濾過(guò)，并用與取出溶液同體積同溫度的0.1moI/L鹽酸溶液補(bǔ)足溶出介質(zhì)，精密量取續(xù)濾液20ul，注入液相色譜儀，以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，0.0lmol/L磷酸二氫鉀溶液(含
0.15%三乙胺，用磷酸調(diào)節(jié)Ph值至6.5)-甲醇(70:30)為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)為220nm，記錄色譜圖；另取消旋山莨菪堿對(duì)照品，精密稱(chēng)定，加溶出介質(zhì)溶解并定量稀釋制成每Iml含50ug的溶液，同法注入液相色譜儀，記錄色譜圖。按外標(biāo)法以消旋山莨菪堿順、反式異構(gòu)體峰面積的和計(jì)算每片的溶出度。如圖3所示，I小時(shí)釋放60?80%，4小時(shí)釋放80?95%，8小時(shí)釋放92%以上。
[0025]上述實(shí)施例3和5相比較，體現(xiàn)了復(fù)方山崑菪堿新斯的明緩釋片釋放的持久性和穩(wěn)定性。本發(fā)明的實(shí)施方式并不受上述實(shí)施例的限制，其他的任何未背離本發(fā)明的精神實(shí)質(zhì)與原理下所作的改變、修飾、替代、組合、簡(jiǎn)化，均應(yīng)為等效的置換方式，都包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1.一種復(fù)方山莨菪堿新斯的明緩釋片，其特征在于:按質(zhì)量份計(jì)，所述緩釋片包括以下組分: 山莨菪堿10?20份， 新斯的明:0.0I?I份， 緩釋骨架材料5?50份， 潤(rùn)滑劑:0.3?5份， 粘合劑I?20份， 稀釋劑:1?15份， 崩解劑:I?50份， 填充劑:I?50份。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方山莨菪堿新斯的明緩釋片，其特征在于:所述的緩釋骨架材料為HPMC-K4M、羥丙基纖維素、低取代羥丙基纖維素、HPMC-K15M、HPMC-K100M、海藻酸鈉420、乙基纖維素M7、聚醋酸乙烯酯/聚乙烯吡咯烷酮混合物、硬脂酸、氫化蓖麻、HPMC和蠟質(zhì)888的混合骨架、羥丙基-β-環(huán)糊精及聚乙二醇混合骨架中的一種或任意兩種混合使用。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方山莨菪堿新斯的明緩釋片，其特征在于:所述的潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠中的一種或多種。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方山莨菪堿新斯的明緩釋片，其特征在于:所述的粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、預(yù)膠化淀粉、羧甲基纖維素鈉、明膠、聚乙二醇、乙基纖維素、羥丙纖維素、甲基纖維素、蔗糖溶液、乙醇中的一種或多種。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方山莨菪堿新斯的明緩釋片，其特征在于:所述的稀釋劑為預(yù)膠化淀粉、蔗糖、淀粉、糊精、乳糖中的一種或多種。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方山莨菪堿新斯的明緩釋片，其特征在于:所述的填充劑和崩解劑均為微晶纖維素。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方山莨菪堿新斯的明緩釋片，其特征在于:山莨菪堿與新斯的明的質(zhì)量比為100?2000:1。8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方山莨菪堿新斯的明緩釋片，其特征在于:所述的復(fù)方山莨菪堿新斯的明緩釋片的組分配方為: 山莨菪堿16.67份， 新斯的明:0.03份， HPMC K4M: 20份 硬脂酸鎂:0.7份， 聚乙烯吡咯烷酮K30: 15份， 預(yù)膠化淀粉:8份， 微晶纖維素:39.6份。9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方山莨菪堿新斯的明緩釋片，其特征在于:所述的復(fù)方山莨菪堿新斯的明緩釋片的組分配方為: 山莨菪堿16.67份， 新斯的明:0.03份， HPMC K4M:15份 硬脂酸鎂:0.7份， 聚乙烯吡咯烷酮K30: 15份， 預(yù)膠化淀粉:8份， 微晶纖維素:44.6份。10.權(quán)利要求1?8任何一項(xiàng)所述的復(fù)方山莨菪堿新斯的明緩釋片的制備方法，其特征在于:包括以下步驟: 備料:將山莨菪堿、新斯的明、緩釋骨架材料、稀釋劑、填充劑和崩解劑分別過(guò)100目篩備用; 混合:將上述過(guò)篩后的原料混合30分鐘，制成藥物細(xì)粉，備用； 濕法制粒:將粘合劑溶于蒸餾水中，與上述藥物細(xì)粉混合，用20目尼龍篩網(wǎng)制粒，后進(jìn)行60攝氏度烘干一小時(shí)； 總混:將制粒取出加入滑潤(rùn)劑混合30分鐘； 壓片:將制得的總混物進(jìn)行壓片，即得復(fù)方山莨菪堿新斯的明緩釋片。
【文檔編號(hào)】A61K9/22GK105943537SQ201610484439
【公開(kāi)日】2016年9月21日
【申請(qǐng)日】2016年6月28日
【發(fā)明人】顧萬(wàn)清, 周小莉
【申請(qǐng)人】顧萬(wàn)清