一種清熱散結(jié)緩釋膠囊及其制備方法
【專利摘要】一種清熱散結(jié)緩釋膠囊及其制備方法，屬于藥物制劑領(lǐng)域。由千里光提取物和輔料制成，所述千里光提取物和輔料的質(zhì)量百分比為千里光提取物∶輔料=61∶39。其制備方法是把千里光提取物、相應(yīng)配比的骨架材料和填充劑混勻后，噴入適量溶解了PVP和PEG的乙醇溶液，濕法制軟材，40目制粒；65℃～70℃減壓脫氣干燥到水分＜2%，30目整粒;助流劑若為微粉硅膠或硬脂酸鎂，整粒后再加入，混勻即可；填充成0.5g/粒的膠囊即得。本發(fā)明改善了有效成分的溶出速率，提高了藥效成分的體外釋放度。減少了用藥量和用藥次數(shù)，大大方便了患者。
【專利說明】
一種清熱散結(jié)緩釋膠囊及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種清熱散結(jié)緩釋膠囊及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 清熱散結(jié)膠囊是在國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局注冊(cè)的中成藥品種，用于急性結(jié)膜 炎，急性咽喉炎，急性扁桃腺炎，急性腸炎，急性菌痢，上呼吸道炎，急性支氣管炎，淋巴結(jié) 炎，瘡癤疼痛，中耳炎，皮炎濕疹。
[0003] 原清熱散結(jié)膠囊制備方法為取千里光3000g，加水煎煮二次，每次2小時(shí)，濾過，合 并濾液，濃縮至相對(duì)密度1.18-1.19(25°C)的稠膏，加入相當(dāng)于稠膏1倍量的乙醇，靜置12小 時(shí)使沉淀，濾過，濾液回收乙醇，濃縮至相對(duì)密度為1.30 (80 °C )的稠膏，真空干燥，粉碎成細(xì) 粉，加輔料適量，混勻，制粒，干燥，制成0.33g/粒，即得757粒。專利申請(qǐng)文獻(xiàn)《清熱散結(jié)膠囊 的制備工藝》（公開號(hào)CN101249126A)公開的制備方法與國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)YBZ15862005-2011Z 的制備方法基本相同，只是指明兩次提取用水量分別為藥材質(zhì)量的10倍和8倍。并且明確了 輔料只有淀粉，用量為19g。
[0004] 緩釋制劑可按需要在預(yù)定期間內(nèi)人體提供適宜的血藥濃度，減少服用次數(shù)并可獲 得良好的治療效果。其重要特點(diǎn)是可使人體維持此種血液濃度達(dá)較長(zhǎng)的時(shí)間，而不象普通 制劑那樣較快地下降，從而就可以避免普通制劑頻繁給藥所出現(xiàn)的"蜂谷"現(xiàn)象（即藥物的 血液濃度波動(dòng)大），使藥物的安全性、有效性和適應(yīng)性有所提高。因減少了用藥次數(shù)，大大方 便了患者，特別是長(zhǎng)期用藥的病人。然而中藥緩釋制劑由于中藥提取物的成分復(fù)雜性，在緩 釋制劑在制備上還存在著困難。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的是針對(duì)上面所述缺陷，提供一種釋藥穩(wěn)定持久的清熱散結(jié)緩釋膠 囊。
[0006] 本發(fā)明的另一目的是提供一種清熱散結(jié)緩釋膠囊的制備方法。
[0007] 本發(fā)明的目的是通過以下技術(shù)方案予以實(shí)現(xiàn)的。
[0008] -種清熱散結(jié)緩釋膠囊，由千里光提取物和輔料制成，所述千里光提取物和輔料 的質(zhì)量百分比為千里光提取物:輔料=61:39。
[0009] 本發(fā)明的一個(gè)特點(diǎn)是對(duì)原制劑清熱散結(jié)膠囊配方的改進(jìn)，在緩釋劑膠囊中千里光 提取物的用量與原制劑保持相同，也就是說改型前后每粒制劑的主藥(千里光提取物)的含 量保持不變，改變的僅僅是藥用輔料的品種和用量。
[0010]本發(fā)明處方是由61.0%的千里光提取物、15.0%~25.0%的凝膠型骨架材料與15.0% ~5.0%的填充劑(二者為處方總量的30%)、3.0%~7.0%的致孔劑與6.0~2.0%的助流劑(二 者為處方總量的9.0%)組成。 在本發(fā)明進(jìn)一步地實(shí)施方案中，經(jīng)過反復(fù)比較試驗(yàn)，最后確定其優(yōu)選處方質(zhì)量比為 61.0%的千里光提取物、20.0%的骨架材料、10.0%的填充劑、5.0%的致孔劑和4.0%的助流劑 組成。 在本發(fā)明的實(shí)施方案中，所述凝膠型骨架材料為羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羧甲基纖 維素鈉(SCMC)、乙基纖維素(EC)、醋酸纖維素(CA)、海藻酸鈉之一或它們的混合物。所述填 充劑為糊精、抗性淀粉、微晶纖維素、碳酸鈣中的一種或它們的混合物。所述致孔劑為聚維 酮(PVP)、甘露醇或山梨醇中的一種。所述助流劑為聚乙二醇(PEG)、微粉硅膠或硬脂酸鎂中 的一種。
[0011] 在本發(fā)明更進(jìn)一步地實(shí)施方案中，所述骨架材料優(yōu)選為羥丙基甲基纖維素或其與 羧甲基纖維素鈉的混合物;所述羥丙基甲基纖維素的型號(hào)優(yōu)選為K4M，所述羧甲基纖維素鈉 為2010年版《中國(guó)藥典》標(biāo)準(zhǔn);所述骨架材料若為羥丙基甲基纖維素和羧甲基基纖維素的混 合物，其質(zhì)量比為10:2~5;所述填充劑優(yōu)選為抗性淀粉;所述致孔劑優(yōu)選PVP-K30，所述助 流劑優(yōu)選為PEG 6000。
[0012] 在本發(fā)明中，所述的千里光提取物的制備方法，按現(xiàn)行清熱散結(jié)膠囊國(guó)家藥品標(biāo) 準(zhǔn)YBZ15862005-2011Z規(guī)定的方法進(jìn)行；也可從現(xiàn)有技術(shù)獲得，例如專利申請(qǐng)文獻(xiàn)《清熱散 結(jié)膠囊的制備工藝》（公開號(hào)CN101249126A)公開的千里光提取物的制備方法，但不限制使 用其他更適宜的現(xiàn)代中藥提取物制備方法。
[0013] 本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種清熱散結(jié)緩釋膠囊的制備方法:把千里光提取 物、相應(yīng)配比的骨架材料和填充劑混勻后，噴入適量溶解了PVP和PEG的乙醇溶液，濕法制軟 材，40目制粒;65°C~70°C減壓脫氣干燥到水分<2%，30目整粒;助流劑若為微粉硅膠或硬 脂酸鎂，整粒后再加入，混勻即可;填充成〇.5g/粒的膠囊即得。
[0014] 在上述實(shí)施方案中，所述制軟材的濕潤(rùn)劑可為70%~90%(乙醇:水，V/V)的乙醇，優(yōu) 選為80%乙醇溶液。
[0015] 本發(fā)明的有益效果是:本發(fā)明在不改變清熱散結(jié)膠囊其主要活性成分的情況下， 通過對(duì)輔料的有效組合，制成緩釋膠囊，經(jīng)體外釋放度對(duì)比測(cè)定結(jié)果表明，緩釋膠囊同原膠 囊相比，改善了有效成分的溶出速率，提高了藥效成分的體外釋放度。有關(guān)研究表明緩釋膠 囊體外累積釋放百分率與體內(nèi)吸收分?jǐn)?shù)有極顯著的相關(guān)性，表明緩釋膠囊在體內(nèi)的緩釋效 果可以用體外累積釋放百分率來進(jìn)行評(píng)價(jià)。清熱散結(jié)緩釋膠囊有明顯的緩釋作用，因此能 在體內(nèi)較長(zhǎng)時(shí)間的保持較高的血藥濃度，在臨床用藥中可有效減少血藥濃度的波動(dòng)和不良 反應(yīng)的發(fā)生，保證了用藥的安全性和有效性。同時(shí)緩釋制劑可按需要在預(yù)定期間內(nèi)人體提 供適宜的血藥濃度，可減少服用次數(shù)，維持血液濃度達(dá)較長(zhǎng)的時(shí)間，而不像普通制劑那樣較 快地下降，因減少了用藥量和用藥次數(shù)，大大方便了患者。本發(fā)明選擇合適的相關(guān)輔料和工 藝，把原制劑改制成緩釋劑，工藝簡(jiǎn)單，便于大生產(chǎn)的應(yīng)用。
【具體實(shí)施方式】
[0016] 下面將舉例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明。需要指出的是，以下說明僅僅是對(duì)本發(fā)明要 求保護(hù)的技術(shù)方案的舉例，而并非是對(duì)這些技術(shù)方案的任何限制。本發(fā)明的保護(hù)范圍以權(quán) 利要求書記載的內(nèi)容為準(zhǔn)。
[0017] 實(shí)施例U
[0018] 1)千里光提取物制備:采用專利申請(qǐng)文獻(xiàn)CN101249126A公開的制備方法制備千里 光提取物。具體方法如下:取千里光3000g，加水煎煮二次，第一次加10倍量水，第二次加8倍 量水，每次煎煮2小時(shí)，濾過，合并濾液，濃縮至25°C時(shí)測(cè)得相對(duì)密度為1.18 - 1.19的稠膏， 加入相當(dāng)于稠膏1倍量的乙醇，靜置使沉淀12小時(shí)，濾過，濾液回收乙醇，濃縮至80°C時(shí)測(cè)得 相對(duì)密度為1.30的稠膏，70-80°C干燥，研成細(xì)粉，備用。 2)配方：千里光提取物 230.8g; 羥丙基甲基纖維素 K4M 75.7g; 抗性淀粉 37.9g; PVP-K30 18.9g; PEG 6000 15.2g〇
[0019] 3)緩釋膠囊制備工藝:取配方量千里光提取物、輕丙基甲基纖維素 K4M、抗性淀 粉混合均勻。用適量80%的乙醇溶解PVP-K30、PEG 6000噴入乙醇溶液濕法制軟材，40目制 粒;65°C~70°C減壓脫氣干燥到水分<2%，30目整粒，灌裝，0.5g/粒，應(yīng)得清熱散結(jié)緩釋膠 囊757粒，實(shí)得727粒。
[0020] 實(shí)施例2。 1) 千里光提取物制備：同實(shí)施例1。 2) 配方：千里光提取物 1154.0 g; 羥丙基甲基纖維素 K4M 291.Og; 羧甲基纖維素鈉 87.5g; 抗性淀粉 189.5g; PVP-K30 57.Og; PEG 6000 113.5g〇 3) 緩釋膠囊制備工藝:取配方量千里光提取物、羥丙基甲基纖維素 K4M、羧甲基纖維 素、抗性淀粉混合均勻。用適量80%的乙醇溶解PVP-K30、PEG 6000噴入乙醇溶液濕法制軟 材，40目制粒;65 °C~70 °C減壓脫氣干燥，水分< 2%，30目整粒，灌裝，0.5g/粒，應(yīng)得緩釋膠 囊3768粒，實(shí)得3655粒。
[0021] 實(shí)施例3。
[0022] 1)千里光提取物制備：同實(shí)施例1。 2)配方：千里光提取物 2308.Og; 羥丙基甲基纖維素 K4M 632. Og; 羧甲基纖維素鈉 315. Og 抗性淀粉 189. Og; PVP-K30 265.Og; PEG 6000 76.Og0
[0023] 3)緩釋膠囊制備工藝:取配方量千里光提取物、羥丙基甲基纖維素 K4M、羧甲基 纖維素、抗性淀粉混合均勻。用適量80%的乙醇溶解PVP-K30、PEG6000噴入乙醇溶液濕法制 軟材，40目制粒;65 °C~70 °C減壓脫氣干燥到水分< 2%，30目整粒，灌裝，0.5g/粒，應(yīng)得緩釋 膠囊7570粒，實(shí)得7419粒。
[0024] 實(shí)施例4膠囊成品率及綠原酸含量。
[0025] 根據(jù)國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)YBZ15862005-2011Z規(guī)定測(cè)定，結(jié)果如下：
實(shí)施例5清熱散結(jié)膠囊與其緩釋膠囊體外釋放度比較試驗(yàn)。
[0026]體外釋放度測(cè)定按中國(guó)藥典2010年版二部，附錄XIX D.緩釋、控釋制劑指導(dǎo)原則 進(jìn)行。釋放介質(zhì)為模仿人體胃腸道環(huán)境(2h前為0. lmol/L鹽酸，2h后為pH6.8的PBS緩沖液， 27.5°C)，分別考察原膠囊和各實(shí)施例制備的緩釋膠囊的釋放度。
[0027]釋放度考察方法:首先通過HPLC測(cè)定原膠囊和各個(gè)實(shí)施例制備的緩釋膠囊的綠原 酸含量，再將它們放入釋放介質(zhì)中，定時(shí)測(cè)定介質(zhì)中綠原酸含量，考察釋放度，結(jié)果如下表 所示。
[0028]清熱散結(jié)膠囊與三批清熱散結(jié)緩釋膠囊綠原酸累積釋放度比較
本
【發(fā)明內(nèi)容】
僅僅舉例說明了要求保護(hù)的一些具體實(shí)施方案，其中一個(gè)或更多個(gè)技術(shù)方 案中所記載的技術(shù)特征可以與任意的一個(gè)或多個(gè)技術(shù)方案相組合，這些經(jīng)組合而得到的技 術(shù)方案也在本申請(qǐng)保護(hù)范圍內(nèi)，就像這些經(jīng)組合而得到的技術(shù)方案已經(jīng)在本發(fā)明公開內(nèi)容 中具體記載一樣。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種清熱散結(jié)緩釋膠囊，由千里光提取物和輔料制成，其特征在于:所述千里光提取 物和輔料的質(zhì)量百分比為千里光提取物:輔料=61:39。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種清熱散結(jié)緩釋膠囊，其特征在于:所述處方中千里光提取 物和輔料的質(zhì)量百分比是由61.0%的千里光提取物、15.0%~25.0%的凝膠型骨架材料與 15.0%~5.0%的填充劑、3.0%~7.0%的致孔劑與6.0~2.0%的助流劑制成;所述凝膠型骨架 材料與填充劑二者為處方總量的30%，所述致孔劑與助流劑二者為處方總量的9.0%。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種清熱散結(jié)緩釋膠囊，其特征在于:所述處方中千里光提取 物和輔料的質(zhì)量百分比為61.0%的千里光提取物、20.0%的骨架材料、10.0%的填充劑、5.0% 的致孔劑和4.0%的助流劑組成。4. 根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的一種清熱散結(jié)緩釋膠囊，其特征在于:所述凝膠型骨架材 料為羥丙基甲基纖維素 （H P M C )、羧甲基纖維素鈉 （S C M C )、乙基纖維素 （E C )、醋酸纖維素 (CA)、海藻酸鈉之一或它們的混合物。5. 根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的一種清熱散結(jié)緩釋膠囊，其特征在于:所述填充劑為糊精、 抗性淀粉、微晶纖維素、碳酸鈣中的一種或它們的混合物。6. 根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的一種清熱散結(jié)緩釋膠囊，其特征在于:所述致孔劑為聚維 酮(PVP)、甘露醇或山梨醇中的一種。7. 根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的一種清熱散結(jié)緩釋膠囊，其特征在于:所述助流劑為聚乙 二醇(PEG )、微粉硅膠或硬脂酸鎂中的一種。8. 根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的一種清熱散結(jié)緩釋膠囊，其特征在于:所述骨架材料為羥 丙基甲基纖維素或其與羧甲基纖維素鈉的混合物;所述羥丙基甲基纖維素的型號(hào)為K4M，所 述羧甲基纖維素鈉為2010年版《中國(guó)藥典》標(biāo)準(zhǔn);所述骨架材料若為羥丙基甲基纖維素和羧 甲基基纖維素的混合物，其質(zhì)量比為10:2~5;所述填充劑為抗性淀粉;所述致孔劑為PVP-K30,所述助流劑為PEG 6000。9. 一種清熱散結(jié)緩釋膠囊的制備方法，其特征在于，由如下步驟制得:把千里光提取 物、相應(yīng)配比的骨架材料和填充劑混勻后，噴入適量溶解了PVP和PEG的乙醇溶液，濕法制軟 材，40目制粒;65°C~70°C減壓脫氣干燥到水分<2%，30目整粒;助流劑若為微粉硅膠或硬 脂酸鎂，整粒后再加入，混勻即可;填充成〇.5g/粒的膠囊即得。10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的一種清熱散結(jié)緩釋膠囊的制備方法，其特征在于:所述制軟 材的濕潤(rùn)劑為70%~90%的乙醇。
【文檔編號(hào)】A61P17/00GK105943581SQ201610401512
【公開日】2016年9月21日
【申請(qǐng)日】2016年6月10日
【發(fā)明人】肖軍平, 吳永忠, 楊偉慶, 陳梁, 康興東, 其他發(fā)明人請(qǐng)求不公開姓名
【申請(qǐng)人】普正藥業(yè)股份有限公司