全麻素在制備治療青光眼的藥物中的應(yīng)用
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種全麻素在制備治療青光眼的藥物中的應(yīng)用。所述的全麻素由0.3份～99.7重量份的工業(yè)大麻火麻仁提取物和99.7份～0.3重量份的工業(yè)大麻火麻素混勻制成。實(shí)驗(yàn)證明全麻素的活性成分與現(xiàn)有技術(shù)相比，在達(dá)到同樣的降眼壓效果的同時(shí)，顯著降低了不良反應(yīng)發(fā)生率，具有明確的治療青光眼作用。
【專利說明】
全麻素在制備治療青光眼的藥物中的應(yīng)用
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于工業(yè)大麻利用技術(shù)領(lǐng)域，具體地說是涉及一種以工業(yè)大麻為主要原料 制備得到的藥物組合物在制備治療青光眼的藥物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 大麻的種植歷史悠久，古代大麻主要用于制作加工繩索、漁網(wǎng)、服裝和造紙?jiān)希?以及油脂、食品等。隨著社會的發(fā)展和進(jìn)步，人們發(fā)現(xiàn)大麻中含有一種毒性成分（四氫大麻 酚)可使人致幻成癮，歐美許多國家曾在相當(dāng)長時(shí)期內(nèi)禁種大麻。由于大麻的經(jīng)濟(jì)利用價(jià)值 高，到20世紀(jì)80年代，一些歐洲國家研究培育出了低毒大麻品種并獲得推廣種植。1990年歐 共體率先緊急修訂農(nóng)業(yè)政策，廢除了禁種大麻的禁令，開始恢復(fù)大麻的生產(chǎn)和研究。隨后美 國、加拿大、澳大利亞等國解除了大麻種植的禁令，全球大麻種植面積和纖維產(chǎn)量有了迅速 增長，歐美國家對工業(yè)大麻的開發(fā)利用再次掀起，國際市場對生態(tài)大麻的需求也在迅速增 長。根據(jù)大麻的經(jīng)濟(jì)屬性，為充分利用其為人類服務(wù)，1988年聯(lián)合國明確規(guī)定不具備提取毒 性成分（四氫大麻酚THC)價(jià)值或直接作為毒品吸食的，專供工業(yè)用途的原料大麻，工業(yè)大麻 (其生長期大麻花葉中的四氫大麻酚含量小于0.3%)，可以合法進(jìn)行規(guī)?；N植與工業(yè)化 開發(fā)利用。
[0003] 工業(yè)大麻是獨(dú)具特色、比較優(yōu)勢突出的生物資源。工業(yè)大麻與傳統(tǒng)有毒大麻具有 本質(zhì)差別，工業(yè)大麻是一類無毒化的工業(yè)原料產(chǎn)品，具有極高的經(jīng)濟(jì)利用價(jià)值。到2003年末 世界各國先后一共選育出25個(gè)工業(yè)大麻品種，而且歐盟的法、德、英等七國也都成為工業(yè)大 麻主要種植生產(chǎn)國，以工業(yè)大麻纖維和麻籽及其花、葉、根、莖為原料進(jìn)行系列產(chǎn)品研發(fā)與 產(chǎn)業(yè)化綜合開發(fā)，已在工業(yè)大麻初級加工主產(chǎn)品麻皮纖維、桿芯纖維、麻籽油脂和籽柏蛋 白、藥用標(biāo)準(zhǔn)化提取物實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步進(jìn)行深加工利用，派生出來的產(chǎn)品 已達(dá)到二萬五千種以上，包含了人類的衣、食、住、行、用各大類產(chǎn)品。工業(yè)大麻產(chǎn)業(yè)的研究、 開發(fā)和生產(chǎn)主要集中在歐洲、加拿大、美國等技術(shù)發(fā)達(dá)國家。工業(yè)大麻產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，首先是 從選育無毒或低毒化的工業(yè)大麻新品種開始的，并以此為基礎(chǔ)實(shí)現(xiàn)了規(guī)模化的種植和高技 術(shù)產(chǎn)業(yè)化的綜合開發(fā)利用，形成了一個(gè)"新興綠色產(chǎn)業(yè)群"和新型工業(yè)經(jīng)濟(jì)的快速增長點(diǎn)。
[0004] 火麻仁為大麻干燥成熟果實(shí)，古代通常將火麻仁入藥，食療亦有記載。國家衛(wèi)生部 已將火麻仁納入"既是藥品又是食品"一一"藥食兩用"名單。火麻仁的藥性及藥理為:甘， 平。歸脾、胃、大腸經(jīng)。功能主治：潤燥，滑腸，通淋，活血。治腸燥便秘，消渴，熱淋，風(fēng)痹，痢 疾。月經(jīng)不調(diào)，疥瘡，癬癩。在醫(yī)書中有詳細(xì)療效記載，如《本經(jīng)》："補(bǔ)中益氣。"；《唐本草》： "主五勞。"；《肘后方》："治大渴，日食數(shù)斗，小便赤澀者:麻子一升，水三升，煮三、四沸，取汁 飲之。"；《日華子本草》："補(bǔ)虛勞，長肌肉，下乳，止消渴，催生。治橫逆產(chǎn)。"；《本草拾遺》："下 氣，利小便，去風(fēng)痹皮頑，炒令香搗碎，小便浸取汁服；婦人倒產(chǎn)吞二七枚。"；《食療本草》： "取汁煮粥，去五臟風(fēng)、潤肺。治關(guān)節(jié)不通、發(fā)落，通血脈。"。
[0005] 大麻的花葉均供藥用。麻葉的藥性及藥理為:辛;有毒。歸肺;膀胱;大腸經(jīng)。功能主 治：止痛，定喘，驅(qū)蛔。主治氣喘，跌撲疼痛，蛔蟲病。麻花的藥性及藥理為:苦；辛；性溫;有 毒。功能主治:祛風(fēng);活血;生發(fā)。主風(fēng)病肢體麻木;遍身瘙癢;婦女經(jīng)閉。
[0006] 青光眼是中國乃至世界最常見的致盲眼病之一。目前，中國人口的1-1.5%的人群 患有青光眼，其中60歲以上人群患病幾率占4%。2003年第四屆國際青光眼大會的統(tǒng)計(jì)資料 顯示，全球青光眼的致盲率已居致盲眼病的第二位。
[0007] 青光眼是一種發(fā)病迅速、危害性大、隨時(shí)導(dǎo)致失明的常見疑難眼病。特征就是眼內(nèi) 壓間斷或持續(xù)性升高的水平超過眼球所能耐受的程度而給眼球各部分組織和視功能帶來 損害，導(dǎo)致視神經(jīng)萎縮、視野縮小、視力減退，失明只是時(shí)間的遲早而已，在急性發(fā)作期24~ 48小時(shí)即可完全失明。對于這種疾病，人們一直都在積極地尋求有效的治療藥物。青光眼的 治療方法有手術(shù)和藥物治療。手術(shù)的高風(fēng)險(xiǎn)和眾多并發(fā)癥讓患者望而卻步，目前還是以藥 物治療為主。現(xiàn)治療青光眼藥物有眼部用藥、口服藥、口服和靜脈滴注的高滲劑，但目前最 直接、最有效的治療方法主要以眼部治療為主。
[0008] 目前臨床治療的重點(diǎn)是降低眼壓，因?yàn)橛嘘P(guān)青光眼治療的研究發(fā)現(xiàn)：眼壓是唯一 已知的、也是唯一可被有效控制的導(dǎo)致視神經(jīng)損害和視野喪失的危險(xiǎn)因素，青光眼治療的 最終目的就是通過治療使患者獲得一個(gè)較為安全的眼壓水平，在這個(gè)眼壓水平下視功能不 易發(fā)生進(jìn)一步的視神經(jīng)和視野損害。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明的目的在于提供一種以工業(yè)大麻為主要原料制備的藥物組合物一全麻素 在制藥中的應(yīng)用。
[0010] 實(shí)際上，本發(fā)明涉及全麻素在制備治療青光眼的藥物中的應(yīng)用;所述的全麻素由 0.3份~99.7重量份的工業(yè)大麻火麻仁提取物和99.7份~0.3重量份的工業(yè)大麻火麻素混 勻制成。
[0011] 本發(fā)明還涉及全麻素在制備降低眼壓的藥物中的應(yīng)用。
[0012] 所述的全麻素的原料組成優(yōu)選為工業(yè)大麻火麻仁提取物40份和工業(yè)大麻火麻素 60份。
[0013] 其中，所述的工業(yè)大麻火麻仁提取物通過以下方法制備而成：
[0014] (1)取成熟的工業(yè)大麻火麻仁，經(jīng)烘干、除雜，粉碎后備用；
[0015] (2)在20~85°C條件下，用乙醇對粉碎火麻仁料進(jìn)行提取，乙醇濃度為95%~ 100% (V/V)，料液比為 1:5~1:20;
[0016] (3)濾出浸提液，減壓濃縮后即為工業(yè)大麻火麻仁提取物。
[0017]在用乙醇對工業(yè)大麻火麻仁進(jìn)行提取時(shí)，可采用以下多種方式進(jìn)行：如室溫下浸 提，每批物料浸提2次，每次7~10天;在60~85 °C條件下，加熱提取2次，每次1~3小時(shí);超聲 波輔助提取，超聲波頻率30~60kHz，功率100~1000W，提取時(shí)間30~60min，浸提溫度25~ 50°C ;亦可采用微波輔助提取等其它現(xiàn)有技術(shù)。
[0018] 所述的工業(yè)大麻火麻素通過以下方法制備而成：
[0019] (1)取工業(yè)大麻的花、葉、麻糠或三者的混合物，經(jīng)烘干、除雜、粉碎至10~60目；
[0020] (2)超臨界二氧化碳萃取:將上述粉碎好的工業(yè)大麻原料投入超臨界二氧化碳萃 取裝置中，控制萃取溫度40~50°C，萃取時(shí)間30~90min，萃取壓力25~35Mpa，二氧化碳流 量40kg/h，分離釜出口收集萃取物；
[0021 ] (3)萃取物用0 · 2~10倍體積的95 %~100 % (V/V)的乙醇洗脫，洗脫次數(shù)為1~3 次；
[0022] (4)收集洗脫液，減壓濃縮，真空干燥，粉碎后即得工業(yè)大麻火麻素。
[0023]所述的工業(yè)大麻的花、葉、麻糠三者混合物的優(yōu)選配比為1:3:2。
[0024] 普通的麻葉、麻花均具有毒性(含有四氫大麻酚THC-毒品大麻的至幻物質(zhì)）。為排 除原料藥的毒性，本發(fā)明優(yōu)選采用云南生長的工業(yè)大麻品種一一"云麻1號"的花、葉、麻糠 和火麻仁作為原料。按我國相關(guān)法律文件規(guī)定，"云麻1號"只能在云南境內(nèi)種植，并且其花、 葉、麻糠只能在云南境內(nèi)加工。
[0025] 本發(fā)明的藥物組合物一全麻素可進(jìn)一步制成不同的藥物制劑，包括口服劑和針 劑，其中口服劑包括膠囊劑、口服液、片劑、滴丸、顆粒劑、d等，針劑包括注射液劑型及注射 用凍干粉針劑型等。在制備口服制劑時(shí)可選用的輔型劑可以是淀粉、糊精或環(huán)糊精、蔗糖、 硬脂酸鹽等常規(guī)充填劑。凍干粉針劑可以通過無菌噴霧干燥、低溫真空干燥、冷凍干燥等方 法制備。各制劑的后期制備工藝及設(shè)備均屬制藥領(lǐng)域的常規(guī)技術(shù)，本發(fā)明對此不作限定，故 在此不予詳述。
[0026] 本發(fā)明優(yōu)選的藥物劑型是滴眼劑，本發(fā)明的滴眼劑可以是溶液劑，混懸劑，干粉制 劑等常用的滴眼劑，最優(yōu)選的是滴眼液。
[0027]經(jīng)大量實(shí)驗(yàn)證實(shí)，本發(fā)明的藥物組合物一一全麻素的活性成分與現(xiàn)有技術(shù)相比， 在達(dá)到同樣的降眼壓效果的同時(shí)，顯著降低了不良反應(yīng)發(fā)生率，具有明確的治療青光眼作 用。
【具體實(shí)施方式】
[0028] 下面通過實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)說明，但實(shí)施例并不是對本發(fā)明技術(shù)方 案的限定。
[0029] 實(shí)施例1
[0030] 采用云南生長的工業(yè)大麻品種--"云麻1號"的花、葉、麻糠和火麻仁作為原料。 取成熟的工業(yè)大麻火麻仁，經(jīng)烘干、除雜，粉碎后備用；用乙醇對粉碎火麻仁料進(jìn)行提取(在 60~85 °C條件下，加熱提取2次，每次1~3小時(shí)），乙醇濃度為95 %~100 % (V/V)，料液比為 1:5~1:20;濾出浸提液，減壓濃縮后即為工業(yè)大麻火麻仁提取物。
[0031] 取工業(yè)大麻的花、葉、麻糠 1:3:2質(zhì)量比的混合物，經(jīng)烘干、除雜、粉碎至10~60目； 超臨界二氧化碳萃取:將上述粉碎好的工業(yè)大麻原料投入超臨界二氧化碳萃取裝置中，控 制萃取溫度40~50°C，萃取時(shí)間30~90min，萃取壓力25~35Mpa，二氧化碳流量40kg/h，分 離釜出口收集萃取物;萃取物用〇. 2~10倍體積的95 %~100% (V/V)的乙醇洗脫，洗脫次數(shù) 為1~3次;收集洗脫液，減壓濃縮，真空干燥，粉碎后獲得工業(yè)大麻火麻素。
[0032]取工業(yè)大麻火麻仁提取物40份，工業(yè)大麻火麻素 60份，混勻，得所需的全麻素 B。 [0033] 實(shí)施例2
[0034] 重復(fù)實(shí)施例1，有以下不同點(diǎn)：在用乙醇對工業(yè)大麻火麻仁進(jìn)行提取時(shí)，室溫下浸 提，每批物料浸提2次，每次7~10天。取工業(yè)大麻的花、葉、麻糠1: 1:1質(zhì)量比的混合物作為 工業(yè)大麻火麻素的提取原料。
[0035]取工業(yè)大麻火麻仁提取物0.3份，工業(yè)大麻火麻素 99.7份，混勻，得所需的全麻素 A。
[0036] 實(shí)施例3
[0037] 重復(fù)實(shí)施例1，有以下不同點(diǎn)：在用乙醇對工業(yè)大麻火麻仁進(jìn)行提取時(shí)，采用超聲 波輔助提取，超聲波頻率30~60kHz，功率100~1000W，提取時(shí)間30~60min，浸提溫度25~ 50°C。取工業(yè)大麻的花、葉、麻糠3:2:1質(zhì)量比的混合物作為工業(yè)大麻火麻素的提取原料。 [0038]取工業(yè)大麻火麻仁提取物99.7份，工業(yè)大麻火麻素0.3份，混勻，得所需的全麻素 Co
[0039] 實(shí)施例4
[0040] 取實(shí)施例1所得藥物100克(過80目篩），加入60克微晶纖維素，過80目篩三遍，混合 均勻，噴入95%乙醇溶液，制軟材，過40目篩制粒，60°C干燥半小時(shí)，分裝于3#膠囊中，錯(cuò)塑 復(fù)合包裝，制得全麻素膠囊劑。
[0041 ] 實(shí)施例5
[0042] 取實(shí)施例2所得藥物，加入物料量5~20 %的干淀粉及1~5 %的硬脂酸鎂等，經(jīng)混 合，制粒，干燥，壓片，制得全麻素片劑。
[0043] 實(shí)施例6
[0044] 取實(shí)施例3所得藥物，加入蔗糖水及常規(guī)量的防腐劑，穩(wěn)定劑等輔料。過濾、滅菌， 分裝入IOmL瓶中，制成全麻素口服液。
[0045] 實(shí)施例7
[0046] 取實(shí)施例1所得藥物，加入注射用水溶解，加入2.0%?；钚蕴?，攪拌，過濾，繼以用 0.45μηι、0.22μηι微孔濾膜分級過濾，補(bǔ)充注射用水，分裝于西林瓶中，冷凍干燥，回充高純度 氮?dú)猓尤?，壓蓋，包裝，制得全麻素注射液。
[0047] 實(shí)施例8
[0048]取實(shí)施例1所得藥物，加入蒸餾水溶解，攪拌，加熱至沸并保溫40分鐘，冷卻，過濾， 分裝，滅菌，制得全麻素滴眼液。
[0049] 應(yīng)用實(shí)施例1全麻素降眼壓動物實(shí)驗(yàn)
[0050] 選取體重2.0~3.Okg健康成年新西蘭白兔50只，雌雄兼用，雌雄各半，用1%地塞 米松滴眼液對治療組的白兔造模，采用滴雙眼的方法，每日3次，誘導(dǎo)時(shí)間為2周。第2周開始 監(jiān)測眼壓，以每日上午9:00的眼壓（I0P)>22mmHg并持續(xù)1周納入誘發(fā)成功模型。50只兔雙眼 全部造模成功，平均眼壓(25.03±2.43)mmHg(100只眼），隨機(jī)分為5組，每組10只，即正常對 照組、陽性藥組(采用蘇為坦，0.004%曲伏前列腺素滴眼液）、全麻素組A、B、C組(常規(guī)方法 制得的滴眼液）。
[0051 ]陽性藥組選擇左眼滴用滴眼液蘇為坦，每日上午9:00滴一次，每次2滴，每次給藥 后4h測眼壓一次，持續(xù)2周。
[0052] 全麻素組選擇左眼滴用全麻素滴眼液，每日上午9:00滴一次，每次2滴，每次給藥 后4h測眼壓一次，持續(xù)2周。
[0053]陽性藥組和全麻素組的右眼均作為對照眼，每日上午9:00滴一次無菌生理鹽水， 每次2滴，同樣每次給藥后4h測眼壓一次，也持續(xù)2周。
[0054] 對照組雙眼每日上午9:00滴一次無菌生理鹽水、每次兩滴，每次給藥后4h測眼壓 一次，持續(xù)2周。
[0055] 對比實(shí)驗(yàn)開始日起，每組每只眼每次測眼壓的平均值見表1，從表1數(shù)據(jù)中看出，與 作為模型對照組的右眼相比，陽性藥組與全麻素組的測得的左眼眼壓均具顯著性差異(P〈 〇. 〇 1)。全麻素組效果優(yōu)于陽性藥組。
[0056] 表1:實(shí)驗(yàn)第二日開始每次測眼壓的平均值表i i±s)
[0058] 注：每滴以30yL計(jì)。
[0059] 不良反應(yīng)：
[0060] 實(shí)驗(yàn)中出現(xiàn)的不良反應(yīng)為結(jié)膜充血，不同治療組不良反應(yīng)的情況見表2,表2數(shù)據(jù) 表明，全麻素組和陽性藥組相比不良反應(yīng)發(fā)生數(shù)和發(fā)生時(shí)間相比均具有顯著性(P〈〇.01)。 由此說明，采用本發(fā)明全麻素制得的滴眼液與現(xiàn)有技術(shù)的0.004%曲伏前列腺素滴眼液相 比，在降眼壓效果相當(dāng)?shù)那闆r下，不良反應(yīng)的發(fā)生率明顯下降，不良反應(yīng)的發(fā)生時(shí)間也顯著 推遲。
[0061] 表2:實(shí)驗(yàn)不良反應(yīng)發(fā)生情況表（[±S)
[0063] 注:與陽性藥組比較，*P<0.01。
[0064] 實(shí)驗(yàn)說明，本發(fā)明的全麻素與現(xiàn)有技術(shù)相比，在達(dá)到同樣的降眼壓效果的同時(shí)，顯 著降低了不良反應(yīng)發(fā)生率。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 全麻素在制備治療青光眼的藥物中的應(yīng)用；所述的全麻素由0.3份~99.7重量份的 工業(yè)大麻火麻仁提取物和99.7份~0.3重量份的工業(yè)大麻火麻素混勻制成。2. 全麻素在制備降低眼壓的藥物中的應(yīng)用；所述的全麻素由0.3份~99.7重量份的工 業(yè)大麻火麻仁提取物和99.7份~0.3重量份的工業(yè)大麻火麻素混勻制成。3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的應(yīng)用，其特征在于:所述的全麻素的原料組成優(yōu)選為工業(yè) 大麻火麻仁提取物40份和工業(yè)大麻火麻素60份。4. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的應(yīng)用，其特征在于:所述的工業(yè)大麻火麻仁提取物通過以 下方法制備而成： (1) 取成熟的工業(yè)大麻火麻仁，經(jīng)烘干、除雜，粉碎后備用； (2) 在20~85°C條件下，用乙醇對粉碎火麻仁料進(jìn)行提取，乙醇濃度為95 %~100% (V/ V)，料液比為1:5~1:20; (3) 濾出浸提液，減壓濃縮后即為工業(yè)大麻火麻仁提取物。5. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的應(yīng)用，其特征在于:所述的工業(yè)大麻火麻素通過以下方法 制備而成： (1) 取工業(yè)大麻的花、葉、麻糠或三者的混合物，經(jīng)烘干、除雜、粉碎至10~60目； (2) 超臨界二氧化碳萃取:將上述粉碎好的工業(yè)大麻原料投入超臨界二氧化碳萃取裝 置中，控制萃取溫度40~50°C，萃取時(shí)間30~90min，萃取壓力25~35Mpa，二氧化碳流量 40kg/h，分離釜出口收集萃取物； (3) 萃取物用0.2~10倍體積的95 %~100 % (V/V)的乙醇洗脫，洗脫次數(shù)為1~3次； (4) 收集洗脫液，減壓濃縮，真空干燥，粉碎后即得工業(yè)大麻火麻素。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，其特征在于:所述的工業(yè)大麻的花、葉、麻糠三者混合物 的優(yōu)選配比為1:3:2。7. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的應(yīng)用，其特征在于:所述的工業(yè)大麻的品種優(yōu)選為"云麻1 號"。
【文檔編號】A61P27/06GK105943612SQ201610414567
【公開日】2016年9月21日
【申請日】2016年6月14日
【發(fā)明人】陳天睿, 胡瀞月
【申請人】云南瑞酚生物科技有限公司