顯影型可降解修復(fù)膽道支架的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種顯影型可降解修復(fù)膽道支架，組分包括：50～100重量份可降解醫(yī)用材料A、0.1～50重量份愈合修復(fù)材料B、0.001～0.05重量份顯影劑C、0.001～0.05重量份抗膽道腫瘤藥物和/或抗膽結(jié)石藥物D、0.001～0.05重量份維生素。具有很好的生物相容性，可快捷地判斷植入材料的形態(tài)和位置，降解時間穩(wěn)定可控，在復(fù)雜的膽道重建過程中，起到減壓支撐、引流、利于膽道愈合修復(fù)，便于觀察膽汁情況以及術(shù)后膽道造影等作用。
【專利說明】
顯影型可降解修復(fù)膽道支架
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于生物醫(yī)用材料領(lǐng)域，涉及顯影型可降解修復(fù)膽道支架。
【背景技術(shù)】
[0002] 介入放射學(xué)是放射學(xué)領(lǐng)域的一個新的分支學(xué)科，它的許多技術(shù)都是來源于外科手 術(shù)，被放射學(xué)家所采用和改良的。
[0003] 介入療法來自于介入放射學(xué)，介于外科、內(nèi)科治療之間的新興治療方法，利用X線 透視、CT定位、B型超聲儀等醫(yī)療影像設(shè)備做導(dǎo)向，將特制的導(dǎo)管或器械經(jīng)人體動脈、靜脈、 消化系統(tǒng)的自然管道、膽道或手術(shù)后的引流管道抵達(dá)體內(nèi)病變區(qū)域，取得組織細(xì)胞、細(xì)菌或 生化方面的資料，也可以進(jìn)行造影攝片獲得影像學(xué)資料，從而達(dá)到診斷疾病的目的，同時也 可進(jìn)行各種特殊的治療。目前，導(dǎo)管或器械已經(jīng)被"介入"到人體幾乎所有的血管分支、消化 道和其它特定部位，運(yùn)用于疾病的治療。
[0004] 介入治療包括血管內(nèi)介入和非血管介入治療，其中用于膽管，氣管和食管等官腔 的介入治療支架屬于非血管介入治療。
[0005] 在膽管，氣管和食管等官腔的介入治療中實際應(yīng)用最多的是金屬支架。這種類型 的支架在植入完成以后將永久存留在人體內(nèi)，永久性金屬支架會削弱血管的磁共振成像或 是電子計算機(jī)斷層掃描影像，干擾外科血運(yùn)重建，阻礙側(cè)枝循環(huán)的形成，抑制血管正性重 塑。
[0006] 可降解高分子材料制備介入支架具有很多優(yōu)點：（1)良好的生物相容性，在體內(nèi)降 解，避免二次手術(shù)；（2)即使意外滑落也會慢慢降解排出體外，不會造成醫(yī)療事故；（3)在力 學(xué)性能上滿足人體各種管道擴(kuò)張的要求，可調(diào)節(jié)力學(xué)強(qiáng)度，提高舒適感；（4)可容易通過物 理吸附、共混、化學(xué)反應(yīng)等方法攜帶藥物，在植入支架后的位置上緩慢釋放，增加療效；（5) 具有形狀記憶效應(yīng)，聚乳酸系聚合物獲得冷變形成型形狀記憶效應(yīng)的，另外聚己內(nèi)酯在輻 照后獲得形狀記憶效應(yīng)已經(jīng)成為公知技術(shù)，（6)便于進(jìn)行3D打印。
[0007] 這類材料大多只是含有C、H、0等低電子密度和低比重的元素而不能被X-射線檢 測，使得醫(yī)務(wù)人員無法了解植入材料在體內(nèi)的具體形態(tài)和位置，無法將其準(zhǔn)確放置在病變 部位，患者的組織也容易受到傷害，給手術(shù)帶來了困難，因此，顯影型可降解膽道修復(fù)支架 是目前的研究熱點，顯影劑主要有鋇劑和碘劑，鋇劑主要是用于食道和胃腸造影，而碘劑主 要用于膽管及膽囊、腎盂及尿路、動脈及靜脈等的造影。
[0008]臨床應(yīng)用還需要支架主體表面涂覆加載的藥物層可治療膽管良惡性增生狹窄以 及避免支架植入后發(fā)生膽管增生后再狹窄后加重膽管梗阻。
[0009] 因此，開發(fā)具有更好生物相容性，生物力學(xué)性質(zhì)，顯影能力更強(qiáng)、使用更安全的可 降解修復(fù)膽道支架式是目前的熱點。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本發(fā)明的目的是提供一種顯影型可降解修復(fù)膽道支架；
[0011] -種顯影型可降解修復(fù)膽道支架，其特征在于:組分包括:50~100重量份可降解 醫(yī)用材料A、0.1~50重量份愈合修復(fù)材料B、0.001~0.05重量份顯影劑C、0.001~0.05重量 份抗膽道腫瘤藥物和/或抗膽結(jié)石藥物D、0.001~0.05重量份維生素。
[0012] 一種顯影型可降解修復(fù)膽道支架，其特征在于：
[0013] 其制備工藝包括：以可降解醫(yī)用材料A作為基體材料，通過加入愈合修復(fù)材料B和 顯影劑C、抗膽道腫瘤藥物和/或抗膽結(jié)石藥物D、0.001~0.05重量份維生素后，制備而成； [0014] 可降解醫(yī)用材料A為：聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)或聚羥基乙酸、聚三亞甲基碳 酸酯(PTMC)、聚已內(nèi)酯(PCL)等和其共聚物，如:聚乳酸-聚羥基乙酸共聚物(PLGA)、聚乳酸-聚三亞甲基碳酸酯共聚物(DL-PLA-PTMC)等中的一種或幾種；
[0015] 愈創(chuàng)修復(fù)材料B為:羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、透明質(zhì)酸、海藻 酸鹽、硫酸軟骨素、甲殼素、羧甲基甲殼素、羥丙基甲殼素、羥乙基甲殼素、羧甲基羥丙基甲 殼素、羧甲基羥乙基甲殼素、羥丙基羥乙基甲殼素、磺酸化甲殼素、殼聚糖、羧甲基殼聚糖、 羥丙基殼聚糖、羥乙基殼聚糖、羧甲基羥乙基殼聚糖、羧甲基羥丙基殼聚糖、羥丙基羥乙基 殼聚糖、磺酸化殼聚糖或琥珀酰殼聚糖、殼聚糖乳酸鹽、殼聚糖季銨鹽、殼聚糖鹽酸鹽、絲素 蛋白等中的1種或幾種。
[0016] 顯影劑C:選自鋇劑、生物顯影劑、離子顯影劑或非離子顯影劑。如鋇劑:硫酸鋇，離 子型顯影劑:碘克酸、碘克沙酸、泛影酸、泛影葡胺、碘他拉葡胺、碘酞酸鹽，非離子型:碘海 醇、碘美普爾、碘異肽醇、碘維索、碘普羅胺、碘帕醇、碘佛醇、碘曲侖、碘克沙醇中的1種或幾 種；
[0017] 抗膽道腫瘤藥物和/或抗膽結(jié)石藥物D為:抗膽道腫瘤藥物為5-氟尿嘧啶、順鉑、阿 霉素、吉西他濱中的一種或多種，抗膽結(jié)石藥物為膽酸鈉、依地酸二鈉、鵝去氧膽酸、熊去氧 膽酸、?；切苋パ跄懰嶂械囊环N或多種；
[0018] 維生素為:維生素 Bl、維生素 B2中的一種或多種。
[0019] 為實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案予以實現(xiàn)：
[0020] 顯影型可降解修復(fù)膽道支架的制備工藝可以采用五種制備方式：注塑、灌注、擠 出、3D打印、電紡技術(shù)。
[0021] 注塑技術(shù):采用注塑機(jī)加工成可降解醫(yī)用材料A螺紋管，然后將愈合修復(fù)材料B涂 于管外螺紋凹槽內(nèi)；
[0022] 灌注技術(shù):采用灌注機(jī)加工成可降解醫(yī)用材料A螺紋管，然后將愈合修復(fù)材料B涂 于管外螺紋凹槽內(nèi)；
[0023] 3D打印技術(shù):采用3D打印可降解醫(yī)用材料A螺紋管，然后將愈創(chuàng)修復(fù)材料B涂于管 外螺紋凹槽內(nèi)。
[0024]電紡技術(shù):分別將可降解醫(yī)用材料A和愈創(chuàng)修復(fù)材料B制膠，利用電紡技術(shù)制備螺 紋管，螺紋凹槽內(nèi)掛有愈創(chuàng)修復(fù)材料B。
[0025]擠出工藝：主要工序如下：擠出-定徑-冷卻-涂層-干燥-定型（切割、彎管）、 組裝-滅菌。由擠出機(jī)將可降解醫(yī)用材料A擠出管狀，后續(xù)加工成螺紋管，或直接由擠出機(jī) 擠出螺紋管;然后將愈創(chuàng)修復(fù)材料B涂于管外壁螺紋凹槽內(nèi)；顯影:顯影劑可采用鋇劑、生物 顯影劑、離子顯影劑或非離子顯影劑。顯影劑可通過在支架管通過擠出機(jī)擠出時一起擠出 制備，制備成線狀，均勻分布在支架管的外壁，或在定型工序中通過點膠機(jī)進(jìn)行針點顯影制 備顯影點，顯影點分布在管壁，縱向分布間距為1mm~50mm，或后續(xù)添加顯影線。
[0026] 擠出工藝的說明：
[0027] (1)擠出螺紋管:擠出成套設(shè)備包括擠出機(jī)、牽引裝置、定徑裝置、冷卻裝置配套設(shè) 備。擠出溫度:50~300°C。擠出材料為生物可降解材料:聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚三 亞甲基碳酸酯（PTMC)、聚已內(nèi)酯（PCL)等和其共聚物，如：聚乳酸-聚羥基乙酸共聚物 (PLGA)、聚乳酸-聚三亞甲基碳酸酯共聚物(DL-PLA-PTMC)等中的一種或幾種，加入的比例 范圍分別均為:〇~1 〇〇 %。螺紋凹槽的螺距為:〇~20mm。
[0028] (2)冷卻:冷卻可通過風(fēng)冷、水浴中的一種或兩種方式結(jié)合進(jìn)行冷卻。
[0029] (3)愈創(chuàng)涂層:通過自動點膠機(jī)或其它方式，將膠液點涂到螺紋管的外壁螺旋凹槽 內(nèi)，愈合修復(fù)功能材料是由羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、透明質(zhì)酸、海藻酸 鹽、硫酸軟骨素、甲殼素、羧甲基甲殼素、羥丙基甲殼素、羥乙基甲殼素、羧甲基羥丙基甲殼 素、羧甲基羥乙基甲殼素、羥丙基羥乙基甲殼素、磺酸化甲殼素、殼聚糖、羧甲基殼聚糖、羥 丙基殼聚糖、羥乙基殼聚糖、羧甲基羥乙基殼聚糖、羧甲基羥丙基殼聚糖、羥丙基羥乙基殼 聚糖、磺酸化殼聚糖或琥珀酰殼聚糖、殼聚糖乳酸鹽、殼聚糖季銨鹽、殼聚糖鹽酸鹽、絲素蛋 白中的1種或幾種。
[0030] 取上述材料制成的膠體溶液，加入顯影劑(0.001~0.05重量份）、抗膽道腫瘤藥物 和/或抗膽結(jié)石藥物D、維生素，使其混合均勻，配制成含愈創(chuàng)涂層膠體溶液；
[0031] (4)干燥:采用隧道干燥的方式，干燥溫度為(0~150°C)，牽引速度為:0~lm/S，隧 道長度:〇~20m。
[0032] (5)顯影:顯影劑可采用鋇劑、生物顯影劑、離子顯影劑或非離子顯影劑。含顯影劑 的膠體溶液可通過在支架管通過擠出機(jī)擠出時一起擠出制備，制備成線狀，均勻分布在支 架管的外壁，或在定型工序中將顯影劑的?；讱に啬z體溶液通過點膠機(jī)進(jìn)行針點顯影 制備顯影點，顯影點分布在管壁，縱向分布間距為1mm~50mm，或后續(xù)添加顯影線。
[0033] (6)彎管:通過加熱塑形的方式，使管的一端具有一定弧度(0~180°).
[0034] (7)滅菌:滅菌方式采用環(huán)氧乙烷、輻照滅菌、臭氧滅菌中的一種或幾種。
[0035] 本發(fā)明的產(chǎn)品用途:用于制備復(fù)合材料組織工程支架，膽道支架。
[0036] 本發(fā)明的產(chǎn)品功能特點：該可降解復(fù)合材料能夠被人體吸收，具有很好的生物相 容性，產(chǎn)品為顯影型支架。顯影劑可采用鋇劑、生物顯影劑、離子顯影劑或非離子顯影劑;可 以更快捷地判斷植入材料的形態(tài)和位置，支架降解時間可控?？筛鶕?jù)臨床的不同需求制備 不同降解時間的產(chǎn)品;支架具有促愈合修復(fù)作用。對膽道損傷創(chuàng)面具有促進(jìn)愈合修復(fù)、減少 瘢痕生成的作用，制備方法簡單，成本低，對環(huán)境友好，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0037]試驗例1可復(fù)合材料的篩選：
[0038] (1)膜片的制備：
[0039]殼聚糖膜片的制備:分別稱取殼聚糖粉(脫乙酰度80、85、80、95%)38，加入重量百 分濃度為3%的醋酸溶液97ml，攪拌溶解，配制成重量百分濃度為3%的殼聚糖膠體溶液。稱 取IOg殼聚糖膠體溶液置于邊長為50mmX50mm的PP方盤中，于通風(fēng)廚中靜置干燥。將干燥的 膜片置于重量百分濃度為60 %的乙醇水溶液中浸泡、水洗至中性，鋪平于玻璃板上干燥，制 得四種規(guī)格的殼聚糖膜片。
[0040]用直徑為5mm的環(huán)鉆分別將上述殼聚糖膜片制備成直徑為5mm的圓片，于重量百分 濃度為75%的乙醇水溶液中浸泡消毒，無菌蒸餾水洗滌，無菌條件下干燥、包裝，備用，分別 制得無菌殼聚糖圓片。
[0041] (2)血管內(nèi)皮細(xì)胞在膜片上的貼附生長比較：
[0042] 實驗分為4個組:脫乙酰度80%殼聚糖膜片組、脫乙酰度85%殼聚糖膜片組、脫乙 酰度90%殼聚糖膜片組、脫乙酰度95%殼聚糖膜片組、。分別將上述4種無菌圓片浸入D-HanV s液中浸泡12h，殼聚糖膜片組在無菌條件下分別將4片無菌殼聚糖圓片平鋪在96孔細(xì) 胞培養(yǎng)板的4個孔的底部，得4孔殼聚糖膜片組。將對數(shù)生長期的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVEC 細(xì)胞)經(jīng)胰酶消化、D-HanV s液清洗、DMEM培養(yǎng)基（10%血清)調(diào)整細(xì)胞密度至2 X IO4個/mL， 得HUVEC細(xì)胞細(xì)胞懸液。將細(xì)胞懸液接種于96孔細(xì)胞培養(yǎng)板上的殼聚糖膜片組的培養(yǎng)孔中， 每孔加細(xì)胞懸液200uL，于37°C下，5%C0 2培養(yǎng)箱中靜置培養(yǎng)72h，觀察各組細(xì)胞的貼附生長 情況，并拍照。
[0043] 實驗結(jié)果顯示，HUVEC細(xì)胞經(jīng)過72h的培養(yǎng)，
[0044]細(xì)胞在脫乙酰度85%殼聚糖膜片上的貼附生長情況最好，80%細(xì)胞形態(tài)正常，邊 界清晰，貼壁伸展，細(xì)胞數(shù)量多；
[0045]細(xì)胞在脫乙酰度80 %殼聚糖膜片上次之，60 %細(xì)胞貼壁伸展，形態(tài)正常，有少數(shù)細(xì) 胞呈球形，未伸展，細(xì)胞數(shù)量多；
[0046]細(xì)胞在脫乙酰度90%殼聚糖膜片上的貼附生長情況不佳，約40%細(xì)胞貼壁伸展， 形態(tài)正常，約一半細(xì)胞呈球形，不貼壁；
[0047]細(xì)胞在脫乙酰度95%殼聚糖膜片上的貼附生長情況較差，約60%細(xì)胞呈球形不貼 壁，膜片上細(xì)胞數(shù)量少。
[0048]因此選擇脫乙酰度85%殼聚糖優(yōu)選為可降解復(fù)合材料。
[0049] 顯影型可降解修復(fù)膽道支架結(jié)構(gòu)說明：
[0050] 支架為一外壁帶有螺旋凹槽的管狀結(jié)構(gòu)。
[0051] 縱剖面凹槽螺距:0~20mm;形狀:倒三角、正三角、半形、圓弧狀、正方形、長方形或 者不規(guī)則圖形;凹槽深度不大于壁厚。
[0052] 顯影位置及形式：顯影點或顯影線。顯影點分布在管壁外側(cè)，縱向分布間距為1mm ~50mm。顯影線1-3條，均勾分布。
[0053] 支架的內(nèi)徑范圍：Imm~30mm，壁厚范圍：0· Imm~5mm，長度范圍：Icm~50cm。
[0054] 支架兩端同側(cè)可以有一卡翼，便于固定支架，防止位移。根據(jù)臨床不同需求制備不 同規(guī)格的產(chǎn)品?？ㄒ韮?nèi)側(cè)可以設(shè)置一孔，便于空氣的排出?？ㄒ砜梢栽O(shè)置導(dǎo)流管，便于導(dǎo)流。
[0055] 支架降解時間為：2周至3年不等，降解時間可通過擠出材料的比例、分子量、支架 的結(jié)構(gòu)尺寸進(jìn)行控制。
【具體實施方式】
[0056] 實施例1
[0057] 擠出螺紋管:擠出成套設(shè)備包括擠出機(jī)、牽引裝置、定徑裝置、冷卻裝置配套設(shè)備。 擠出溫度：150°C。擠出材料為生物可降解材料:聚乳酸-聚羥基乙酸共聚物(PLGA)。螺紋凹 槽的螺距為:l〇mm。
[0058] 冷卻:通過風(fēng)冷冷卻。
[0059] 愈創(chuàng)涂層:通過自動點膠機(jī)等設(shè)備，將膠液點涂到螺紋管的外壁螺旋凹槽內(nèi)，愈合 修復(fù)功能材料是由多糖制成的膠體溶液。
[0060] 愈合修復(fù)功能材料制備方法為:稱取殼聚糖粉50g，加入玻璃反應(yīng)容器中，加入酰 化試劑丙酸酐溶液130mL，加入乙醇120ml，攪拌均勻，控制反應(yīng)溫度為35°C，加入乙磺酸溶 液1.0ml作為催化劑，攪拌反應(yīng)10h。反應(yīng)畢，過濾，固液分離，固形物水洗滌至中性，固液分 離，95 %乙醇脫水，50 °C加熱干燥，得脫乙酰度為90 %?；讱に胤郏?br>[0061 ] 取脫乙酰度為90 %的?；讱に胤?4.5g，加入75 %的乙酸溶液85.5ml作溶劑， 攪拌溶解，配制成重量百分濃度為14.5 %的?；讱に啬z體溶液；
[0062]干燥:采用隧道干燥的方式，干燥溫度為(60 °C )，牽引速度為:0.5m/S，隧道長度： 5m 〇
[0063] 顯影:取重量百分濃度為14.5%的?；讱に啬z體溶液100g，加入顯影劑碘海 醇l〇〇mg、熊去氧膽酸10mg、維生素 B1 5mg，使其混合均勻，配制成含顯影劑的酰基化甲殼素 膠體溶液；
[0064] 顯影劑的?；讱に啬z體溶液可通過在支架管通過擠出機(jī)擠出時一起擠出制 備，制備成線狀，均勻分布在支架管的外壁；
[0065] 顯影點分布在管壁，縱向分布間距為20mm。
[0066]彎管:通過加熱塑形的方式，使管的一端具有一定弧度.
[0067] 滅菌:輻照滅菌。
[0068] 實施例2
[0069]擠出螺紋管:擠出成套設(shè)備包括擠出機(jī)、牽引裝置、定徑裝置、冷卻裝置配套設(shè)備。 擠出溫度：150°C。擠出材料為生物可降解材料:聚乳酸-聚羥基乙酸共聚物(PLGA)。螺紋凹 槽的螺距為:l〇mm。
[0070] 冷卻:通過風(fēng)冷冷卻。
[0071 ]愈創(chuàng)涂層:通過自動點膠機(jī)等設(shè)備，將膠液點涂到螺紋管的外壁螺旋凹槽內(nèi)，愈合 修復(fù)功能材料是由多糖制成的膠體溶液。
[0072]愈合修復(fù)功能材料制備方法為:稱取殼聚糖粉50g，加入玻璃反應(yīng)容器中，加入酰 化試劑丙酸酐溶液130mL，加入乙醇120ml，攪拌均勻，控制反應(yīng)溫度為35°C，加入乙磺酸溶 液1.0ml作為催化劑，攪拌反應(yīng)10h。反應(yīng)畢，過濾，固液分離，固形物水洗滌至中性，固液分 離，95 %乙醇脫水，50 °C加熱干燥，得脫乙酰度為90 %?；讱に胤?；
[0073] 取脫乙酰度為90 %的酰基化甲殼素粉14.5g，加入75 %的乙酸溶液85ml作溶劑，加 入500mg聚乙二醇6000，攪拌溶解，配制成重量百分濃度為14.5 %的?；讱に啬z體溶 液：
[0074]干燥:采用隧道干燥的方式，干燥溫度為(60 °C )，牽引速度為:0.5m/S，隧道長度： 5m 〇
[0075] 顯影:取重量百分濃度為14.5%的酰基化甲殼素膠體溶液100g，加入顯影劑碘海 醇l〇〇mg，鵝去氧膽酸10mg、維生素 B2 5mg，使其混合均勻，配制成含顯影劑的?；讱に?膠體溶液；
[0076] 顯影劑的?；讱に啬z體溶液可通過在支架管通過擠出機(jī)擠出時一起擠出制 備，制備成線狀，均勻分布在支架管的外壁；
[0077] 顯影點分布在管壁，縱向分布間距為20mm。
[0078] 彎管:通過加熱塑形的方式，使管的一端具有一定弧度.
[0079] 滅菌:輻照滅菌。
[0080] 實施例3
[0081]擠出螺紋管:擠出成套設(shè)備包括擠出機(jī)、牽引裝置、定徑裝置、冷卻裝置配套設(shè)備。 擠出溫度：150°C。擠出材料為生物可降解材料:聚乳酸-聚羥基乙酸共聚物(PLGA)。螺紋凹 槽的螺距為:l〇mm。
[0082] 冷卻:通過風(fēng)冷冷卻。
[0083] 愈創(chuàng)涂層:通過自動點膠機(jī)等設(shè)備，將膠液點涂到螺紋管的外壁螺旋凹槽內(nèi)，愈合 修復(fù)功能材料是由多糖制成的膠體溶液。
[0084] 愈合修復(fù)功能材料制備方法為:稱取殼聚糖粉50g，加入玻璃反應(yīng)容器中，加入酰 化試劑丙酸酐溶液130mL，加入乙醇120ml，攪拌均勻，控制反應(yīng)溫度為35°C，加入乙磺酸溶 液1.0ml作為催化劑，攪拌反應(yīng)10h。反應(yīng)畢，過濾，固液分離，固形物水洗滌至中性，固液分 離，95 %乙醇脫水，50 °C加熱干燥，得脫乙酰度為90 %?；讱に胤?；
[0085] 取脫乙酰度為90 %的?；讱に胤?4.5g，加入75 %的乙酸溶液85.5ml作溶劑， 攪拌溶解，配制成重量百分濃度為14.5 %的?；讱に啬z體溶液；
[0086]干燥:采用隧道干燥的方式，干燥溫度為(60 °C )，牽引速度為:0.5m/S，隧道長度： 5m 〇
[0087] 顯影:取重量百分濃度為14.5%的酰基化甲殼素膠體溶液100g，加入顯影劑硫酸 鋇IOOmg，5-氟尿嘧啶0.2mg、維生素 B2 5mg，使其混合均勻，配制成含顯影劑的?；讱?素膠體溶液；
[0088] 顯影劑的酰基化甲殼素膠體溶液可通過在支架管通過擠出機(jī)擠出時一起擠出制 備，制備成線狀，均勻分布在支架管的外壁；
[0089] 顯影點分布在管壁，縱向分布間距為20mm。
[0090] 彎管:通過加熱塑形的方式，使管的一端具有一定弧度.
[0091] 滅菌:輻照滅菌。
[0092] 實施例4
[0093]擠出螺紋管:擠出成套設(shè)備包括擠出機(jī)、牽引裝置、定徑裝置、冷卻裝置配套設(shè)備。 擠出溫度：150°C。擠出材料為生物可降解材料:聚乳酸-聚羥基乙酸共聚物(PLGA)。螺紋凹 槽的螺距為:l〇mm。
[0094] 冷卻:通過風(fēng)冷冷卻。
[0095] 愈創(chuàng)涂層:通過自動點膠機(jī)等設(shè)備，將膠液點涂到螺紋管的外壁螺旋凹槽內(nèi)，愈合 修復(fù)功能材料是由多糖制成的膠體溶液。
[0096] 愈合修復(fù)功能材料制備方法為:稱取殼聚糖粉50g，加入玻璃反應(yīng)容器中，加入酰 化試劑丙酸酐溶液130mL，加入乙醇120ml，攪拌均勻，控制反應(yīng)溫度為35°C，加入乙磺酸溶 液1.0ml作為催化劑，攪拌反應(yīng)10h。反應(yīng)畢，過濾，固液分離，固形物水洗滌至中性，固液分 離，95 %乙醇脫水，50 °C加熱干燥，得脫乙酰度為90 %?；讱に胤?；
[0097] 取脫乙酰度為90 %的?；讱に胤?4.5g，加入75 %的乙酸溶液85ml作溶劑，加 入500mg聚乙二醇6000，攪拌溶解，配制成重量百分濃度為14.5 %的?；讱に啬z體溶 液；
[0098]干燥:采用隧道干燥的方式，干燥溫度為(60 °C )，牽引速度為:0.5m/S，隧道長度： 5m 〇
[0099] 顯影:取重量百分濃度為14.5%的?；讱に啬z體溶液100g，加入顯影劑硫酸 鋇50mg，順鉑0.2mg、維生素 B2 5mg，使其混合均勻，配制成含顯影劑的?；讱に啬z體溶 液；
[0100] 顯影劑的?；讱に啬z體溶液可通過在支架管通過擠出機(jī)擠出時一起擠出制 備，制備成線狀，均勻分布在支架管的外壁；
[0101] 顯影點分布在管壁，縱向分布間距為20mm。
[0102] 彎管:通過加熱塑形的方式，使管的一端具有一定弧度.
[0103] 滅菌:輻照滅菌。
[0104] 實施例5
[0105]上述實施例中的顯影型可降解膽道支架均具有較好的機(jī)械強(qiáng)度，壓握回彈性能較 好。通過電子萬能拉力機(jī)進(jìn)行了力學(xué)性能的測試，顯影型可降解膽道支架力學(xué)性能如表1， 表明顯影型可降解膽道支架的機(jī)械性能較好。
[0106] 并使用球囊分別對于實施例1-4所制備的支架進(jìn)行反復(fù)擴(kuò)張10次，然后在掃描電 子顯微鏡(SEM)分別觀察和統(tǒng)計其涂層的破裂脫落平均處數(shù)：
[0107] 表1.顯影型可降解膽道支架的力學(xué)性能測試結(jié)果
[0109] 顯影型可降解膽道支架1-4分別來源于實施例1-4。
[0110] 實施例6
[0111]顯影型可降解膽道支架的激光切割加工:將飛秒激光器架設(shè)在操作控制平臺上， 與控制計算機(jī)、氣動電機(jī)、切割頭等輔助設(shè)備連接組成顯影型可降解膽道支架加工操作系 統(tǒng)。將上述實施例1~實施例4中的顯影型可降解膽道支架分別固定于支架加工操作系統(tǒng)上 的可旋轉(zhuǎn)夾頭上，計算機(jī)根據(jù)預(yù)先設(shè)定的切割圖案編程，控制支架加工操作系統(tǒng)工作，通過 飛秒激光器的聚焦光斑的移動，激光脈沖對支架進(jìn)行切割加工，
[0112] 顯影型支架管材1，管長4cm，管腔直徑2.4mm，管壁厚度340μηι;
[0113] 顯影型支架管材2,管長3cm，管腔直徑2.5mm，管壁厚度330μπι;
[0114] 顯影型支架管材3，管長3cm，管腔直徑3.3mm，管壁厚度350μηι;
[0115] 顯影型支架管材4,管長2cm，管腔直徑3.2mm，管壁厚度380μπι;
[0116] 管壁均具有通透的規(guī)則或不規(guī)則的孔洞結(jié)構(gòu)或圖案結(jié)構(gòu)。
[0117] 實施例7
[0118] 分別取實施例1-4的顯影型可降解膽道支架，各取2個，單獨(dú)包裝，經(jīng)環(huán)氧乙烷滅 菌，作犬股動脈植入用。實驗用雜種犬4只，禁食禁水12h，用陸眠寧II按0.05ml/kg劑量肌注 麻醉后，將犬仰臥位固定于手術(shù)臺上，去除腹部處毛發(fā)，用碘伏消毒，無菌洞巾覆蓋于手術(shù) 部位，依次切開皮膚和肌肉組織，結(jié)扎小血管，靜脈注射肝素（lmg/Kg體重），4只犬各放一個 顯影型可降解膽道支架，用6-0血管縫線縫合切口，松開近、遠(yuǎn)心端血管夾后，仔細(xì)觀察吻合 口有無滲血，確定無滲血后逐層縫合肌肉組織和皮膚，皮膚表面涂抹碘伏，并用無菌紗布包 扎。術(shù)后動物給予青霉素80萬U肌注3d，預(yù)防感染，正常飼養(yǎng)，觀察動物的一般情況，并于實 驗后3個月和6個月用多普勒超聲檢查手術(shù)部位的膽道流通暢情況。
[0119] 多普勒超聲檢查結(jié)果顯示，4只犬顯影型可降解膽道支架植入后3個月，膽道內(nèi)膽 汁流動正常，顯影型可降解膽道支架部位搏動明顯。植入后6個月，膽道內(nèi)膽汁通暢良好，未 見明顯狹窄，通過頻譜觀察到明顯的膽道搏動。
[0120] 每個月使用X光線顯影儀觀察其顯影效果，實施例1-4顯影效果明顯，實施例2、3顯 影效果更持久穩(wěn)定。
[0121] 12個月后，支架已經(jīng)基本完全降解。膽道病變處得到治愈。
【主權(quán)項】
1. 一種顯影型可降解修復(fù)膽道支架，其特征在于： 組分包括：50~100重量份可降解醫(yī)用材料A、0.1~50重量份愈合修復(fù)材料B、0.0 Ol~ 0.05重量份顯影劑C、0.001~0.05重量份抗膽道腫瘤藥物和/或抗膽結(jié)石藥物D、0.001~ 0.05重量份維生素。2. 根據(jù)權(quán)利要求1的一種顯影型可降解修復(fù)膽道支架，其特征在于： 其制備工藝包括：以可降解醫(yī)用材料A作為基體材料，通過加入愈合修復(fù)材料B和顯影 劑C、抗膽道腫瘤藥物和/或抗膽結(jié)石藥物D、0.01~0.5重量份維生素后，制備而成； 可降解醫(yī)用材料A為：聚乳酸、聚乙醇酸或聚羥基乙酸、聚三亞甲基碳酸酯、聚己內(nèi)酯 (PCL)、聚乳酸-聚羥基乙酸共聚物、聚乳酸-聚三亞甲基碳酸酯共聚物、等中的一種或幾種； 愈創(chuàng)修復(fù)材料B為:羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、透明質(zhì)酸、海藻酸鹽、 硫酸軟骨素、甲殼素、羧甲基甲殼素、羥丙基甲殼素、羥乙基甲殼素、羧甲基羥丙基甲殼素、 羧甲基羥乙基甲殼素、羥丙基羥乙基甲殼素、磺酸化甲殼素、殼聚糖、羧甲基殼聚糖、羥丙基 殼聚糖、羥乙基殼聚糖、羧甲基羥乙基殼聚糖、羧甲基羥丙基殼聚糖、羥丙基羥乙基殼聚糖、 磺酸化殼聚糖或琥珀酰殼聚糖、殼聚糖乳酸鹽、殼聚糖季銨鹽、殼聚糖鹽酸鹽、蠶絲蛋白等 中的一種或幾種； 顯影劑C為：顯影劑可采用鋇劑、生物顯影劑、離子顯影劑或非離子顯影劑。如鋇劑：硫 酸鋇，離子型顯影劑:碘克酸、碘克沙酸、泛影酸、泛影葡胺、碘他拉葡胺、碘酞酸鹽，非離子 型:碘海醇、碘美普爾、碘異肽醇、碘維索、碘普羅胺、碘帕醇、碘佛醇、碘曲侖、碘克沙醇中的 1種或幾種； 抗膽道腫瘤藥物和/或抗膽結(jié)石藥物D為：抗膽道腫瘤藥物為5-氟尿嘧啶、順鉑、阿霉 素、吉西他濱中的一種或多種，抗膽結(jié)石藥物為膽酸鈉、依地酸二鈉、鵝去氧膽酸、熊去氧膽 酸、?；切苋パ跄懰嶂械囊环N或多種； 維生素為:維生素 Bl、維生素 B2中的一種或多種。3. 根據(jù)權(quán)利要求2的一種顯影型可降解修復(fù)膽道支架，其特征在于： 采用五種制備方式:注塑、灌注、擠出、3D打印、電紡技術(shù)。4. 根據(jù)權(quán)利要求3的一種顯影型可降解修復(fù)膽道支架，其特征在于： 注塑技術(shù):采用注塑機(jī)加工成可降解醫(yī)用材料A螺紋管，然后將愈合修復(fù)材料B涂于管 外螺紋凹槽內(nèi)； 灌注技術(shù):采用灌注機(jī)加工成可降解醫(yī)用材料A螺紋管，然后將愈合修復(fù)材料B涂于管 外螺紋凹槽內(nèi)； 3D打印技術(shù):采用3D打印可降解醫(yī)用材料A螺紋管，然后將愈創(chuàng)修復(fù)材料B涂于管外螺 紋凹槽內(nèi)； 電紡技術(shù):分別將可降解醫(yī)用材料A和愈創(chuàng)修復(fù)材料B制膠，利用電紡技術(shù)制備螺紋管， 螺紋凹槽內(nèi)掛有愈創(chuàng)修復(fù)材料B; 擠出工藝：主要工序如下：擠出-定徑-冷卻-涂層-干燥-定型（切割、彎管）、組裝 -滅菌。5. 根據(jù)權(quán)利要求4的一種顯影型可降解修復(fù)膽道支架，其特征在于： 擠出工藝：由擠出機(jī)將可降解醫(yī)用材料A擠出管狀，后續(xù)加工成螺紋管，或直接由擠出 機(jī)擠出螺紋管;然后將愈創(chuàng)修復(fù)材料B涂于管外壁螺紋凹槽內(nèi)；顯影:顯影劑可采用鋇劑、生 物顯影劑或離子顯影劑或非離子顯影劑;顯影劑可通過在支架管通過擠出機(jī)擠出時一起擠 出制備，制備成線狀，均勻分布在支架管的外壁，或在定型工序中進(jìn)行針點顯影制備顯影 點，顯影點分布在管壁，縱向分布間距為1mm~50mm，或后續(xù)添加顯影線。
【文檔編號】A61L31/16GK105944153SQ201610345147
【公開日】2016年9月21日
【申請日】2016年5月24日
【發(fā)明人】潘學(xué)理, 全志偉
【申請人】德州海利安生物科技股份有限公司