一種防治肺癌術(shù)后呼吸道并發(fā)癥的藥物的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種防治肺癌術(shù)后呼吸道并發(fā)癥的藥物，包括以下原料藥材：紫菀、絞股藍(lán)、天文草、龍舌草、狗屎花、白草莓、山小橘、桔梗、小檗、無(wú)花果、榆葉、牛筋草、太子參、靈芝、海松子、梧桐子、灰葉根、穿心草、茉莉花、苣荬菜、黃瓜、大丁草和節(jié)節(jié)花。本發(fā)明的有益效果是：本藥物針對(duì)肺癌術(shù)后，減少呼吸道并發(fā)癥，針對(duì)術(shù)后的呼吸道并發(fā)癥，減輕并緩解，藥物安全無(wú)毒副，少量即可實(shí)現(xiàn)較好療效，對(duì)患者具有很好的作用。
【專(zhuān)利說(shuō)明】
一種防治肺癌術(shù)后呼吸道并發(fā)癥的藥物
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及中醫(yī)藥領(lǐng)域，特別涉及一種防治肺癌術(shù)后呼吸道并發(fā)癥的藥物。
【背景技術(shù)】
[0002] 肺癌是發(fā)病率和死亡率增長(zhǎng)最快，對(duì)人群健康和生命威脅最大的惡性腫瘤之一。 近50年來(lái)許多國(guó)家都報(bào)道肺癌的發(fā)病率和死亡率均明顯增高，男性肺癌發(fā)病率和死亡率均 占所有惡性腫瘤的第一位，女性發(fā)病率占第二位，死亡率占第二位。
[0003] 在肺癌手術(shù)治療后，會(huì)伴隨各種并發(fā)癥，如呼吸道并發(fā)癥、手術(shù)后血胸、膿胸及支 氣管胸膜痿、心血管系統(tǒng)并發(fā)癥等，其中，呼吸道并發(fā)癥會(huì)出現(xiàn)如痰液潴留、肺不張、肺炎、 呼吸功能不全等病癥，尤以年老體弱者、原有慢性支氣管炎、肺氣腫者發(fā)病率較高。因手術(shù) 后傷口疼痛，患者不能做有效咳嗽，痰液留積造成氣道阻塞、肺不張、呼吸功能不全。
[0004] 因此，如何減少肺癌手術(shù)后的呼吸道并發(fā)癥，有效的改善術(shù)后并發(fā)，是本發(fā)明需要 解決的問(wèn)題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 為了解決上述問(wèn)題，本發(fā)明提供了一種防治肺癌術(shù)后呼吸道并發(fā)癥的藥物。
[0006] 為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明提供了一種治療肺癌術(shù)后呼吸道并發(fā)癥的藥物，其中， 包括以下原料藥材:紫菀、絞股藍(lán)、天文草、龍舌草、狗屎花、白草莓、山小橘、桔梗、小檗、無(wú) 花果、榆葉、牛筋草、太子參、靈芝、海松子、梧桐子、灰葉根、穿心草、茉莉花、苣荬菜、黃瓜、 大丁草和節(jié)節(jié)花。
[0007] 其中，由以下質(zhì)量份數(shù)的原料制得：紫菀10-15重量份、絞股藍(lán)3-5重量份、天文草 1_3重量份、龍舌草6_9重量份、狗屎花1〇-15重量份、白草莓4_8重量份、山小橘6_10重量份、 桔梗5-10重量份、小檗3-7重量份、無(wú)花果8-13重量份、榆葉10-15重量份、牛筋草6-12重量 份、太子參10-15重量份、靈芝3-7重量份、海松子7-10重量份、梧桐子10-15重量份、灰葉根 5_9重量份、穿心草6-10重量份、萊莉花1〇-15重量份、苣賣(mài)菜1〇-15重量份、黃瓜4_8重量份、 大丁草1〇 _15重量份和節(jié)節(jié)花5_9重量份。
[0008] 其中，由以下質(zhì)量份數(shù)的原料制得：紫菀12重量份、絞股藍(lán)4重量份、天文草2重量 份、龍舌草8重量份、狗屎花12重量份、白草莓6重量份、山小橘8重量份、桔梗8重量份、小檗6 重量份、無(wú)花果10重量份、榆葉12重量份、牛筋草8重量份、太子參12重量份、靈芝6重量份、 海松子8重量份、梧桐子12重量份、灰葉根7重量份、穿心草8重量份、茉莉花12重量份、苣荬 菜13重量份、黃瓜6重量份、大丁草12重量份和節(jié)節(jié)花7重量份。
[0009] 其中各原料的藥理如下： 紫菀：別名紫苑、小辮兒、夾板菜、驢耳朵菜、軟紫菀。本品為菊科植物紫菀的干燥根及 根莖。根含無(wú)羈萜醇、無(wú)羈萜、紫菀酮、紫菀皂甙、槲皮素，揮發(fā)油中含毛葉醇、乙酸毛葉酯、 茴香醚、烴、脂肪酸、芳香族酸等。具有祛痰、鎮(zhèn)咳、抗菌、抗病毒和抗癌作用，主治潤(rùn)肺下氣； 化痰止咳。主咳嗽;肺虛勞嗽;肺痿肺癰;咳吐膿血;小便不利。注意有實(shí)熱者忌服。
[0010] 絞股藍(lán)：別名七葉膽、小苦藥、公羅鍋底，含絞股藍(lán)皂甙1~52。主治消炎解毒，止咳 祛痰。
[0011] 天文草:別名山天文草、散血草、雨傘草、金紐扣、大黃花、黃花苦草、苦草、過(guò)海龍、 山骨皮、黑節(jié)關(guān)，菊科金紐扣屬植物天文草，以全草入藥。地上部分含棕櫚酸，硬脂酸，三十 四烷酸，谷留醇，豆留醇，谷留醇-Ο-β-D葡萄糖甙。另外還含蘇氨酸，丙氨酸，賴(lài)氨酸，蛋氨 酸，亮氨酸，纈氨酸，脯氨酸，羥基脯氨酸，酪氨酸，組氨酸，谷氨酸等。味辛;苦;性微溫，主治 止咳平喘;解毒利濕;消腫止痛。主感冒；咳嗽;哮喘；百日咳;肺結(jié)核;痢疾;腸炎;瘡癤腫毒； 風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎;牙痛;跌打損傷;毒蛇咬傷。
[0012] 龍舌草:別名海菜、龍爪菜，水白菜、水萵苣、龍爪草，瓢羹菜、山窩雞。為水鱉科植 物水車(chē)前的全草。夏、秋采收，曬干或鮮用。具有抑菌殺菌等作用，主治清熱化痰，解毒利尿。 用于肺熱咳嗽，肺結(jié)核，咳血，哮喘，水腫，小便不利;外用治癰腫，燒燙傷。
[0013] 狗屎花：別名一把抓、藍(lán)狗屎花，藍(lán)布裙，附地菜、牛舌頭花，狗舌花，龍須草、七星 箭，大肥根、蓮子葉、綠花心、綠花葉、藍(lán)花參。為紫草科植物倒提壺的全草。全草含千里光屬 生物堿，倒提壺堿和刺凌德草堿。種子含油23 %，蛋白質(zhì)18%。主治清肺化痰;散瘀止血;清 熱利濕。主咳嗽;吐血;肝炎;痢疾;尿痛；白帶;瘰疬;刀傷;骨折 白草莓:別名三匹風(fēng)、野楊莓、草莓，白泡兒、白薦、白蒲草，只大薩曾（藏名）。為薔薇科 植物白草莓的全草。5~10月采集全草，洗凈，切段，陰干備用。預(yù)試含鞣質(zhì)、留醇、酚性物質(zhì)， 而黃酮、氨基酸、有機(jī)酸反應(yīng)不明顯。主治清肺止咳，解毒消腫。主肺熱咳嗽;百日咳；口舌生 瘡;疔瘡;蛇咬傷，燙火傷 山小橘：別名山柑橘、野沙柑、酒餅?zāi)?，為蕓香科植物山小橘的根及葉。全年可采。洗凈 曬干。根含黃酮甙、氨基酸。主治祛風(fēng)解表;化痰止咳；理氣消積;散瘀消腫。主感冒咳嗽;食 滯納呆;食積腹痛;疝氣痛;跌打腫痛食。
[0014] 桔梗:根含皂甙，已知其成分有遠(yuǎn)志酸，桔梗皂甙元及葡萄糖。又含菠菜留醇、α-菠 菜甾蒔-β-D-葡萄糖甙、Δ 7-豆留烯醇、白樺脂醇，并含菊糖、桔梗聚糖。又從桔梗得到三個(gè) 三萜烯類(lèi)物質(zhì):桔梗酸Α、Β、及C?；êw燕草素-3二-咖啡酰蘆丁糖-5-葡萄糖甙。具有祛痰、 鎮(zhèn)咳、抗炎、降血糖、抑菌等作用，主治開(kāi)宣肺氣，祛痰排膿。治外感咳嗽，咽喉腫痛，肺癰吐 膿，胸滿脅痛，痢疾腹痛。
[0015] 小檗:別名三顆針、狗奶子、酸醋溜、刺刺溜、刺黃連、刺黃柏，為小檗科小檗屬植物 豪豬刺、小黃連刺、細(xì)葉小檗、黃蘆木或其同屬植物其它種的根、根皮、莖及莖皮。小檗屬植 物多數(shù)含有生物堿，主要為小檗堿。根皮中所含小檗堿較莖皮為多。具有較好的抑菌作用。 主治清熱燥濕，瀉火解毒。用于細(xì)菌性痢疾，胃腸炎，副傷寒，消化不良，黃疸，肝硬化腹水， 泌尿系感染，急性腎炎，扁桃體炎，口腔炎，支氣管炎;外用治中耳炎，目赤腫痛，外傷感染。
[0016] 無(wú)花果:含枸櫞酸、延胡索酸、琥珀酸、丙二酸、脯氨酸、草酸、蘋(píng)果酸、莽草酸等。具 有抗腫瘤和抑菌降壓作用。主治健胃清腸，消腫解毒。治腸炎，痢疾，便秘，痔瘡，喉痛，癰瘡 疥癬，利咽喉，開(kāi)胃驅(qū)蟲(chóng)。
[0017] 榆葉：葉每百克含水分79克，蛋白質(zhì)6克，脂肪0.6克，碳水化物9克，粗纖維1.5克， 灰分3.4克。主治清熱利尿;安神;祛痰止咳。主水腫;小便不利;石淋;尿濁;失眠;暑熱困悶； 痰多咳嗽;酒(查皮)鼻。
[0018] 牛筋草:莖葉含異葒草素，木犀草素-7-0-蕓香糖甙，小麥黃素，5，7-二羥基-3 '， 4 '，5 三甲氧基黃酮，木犀草素-7-0-葡萄糖甙，特荊素，異牡荊素，三色堇黃酮甙及3-0-β-D-吡喃葡萄糖基-β-谷留醇和6 '-0-棕櫚?；?3-0-β-吡喃葡萄糖基-β-谷留醇。主治清熱利 濕;涼血解毒。主傷暑發(fā)熱；小兒驚風(fēng)；乙腦;流腦;黃疸;淋證;小便不利;痢疾;便血;瘡瘍腫 痛;跌打損傷。
[0019] 太子參:太子參塊根脂類(lèi)中含有棕櫚酸，亞油酸，1-亞油酸甘油酯，吡咯-2-羧酸-3'-呋喃甲醇酯，2-吡咯甲酸，β-谷留醇，另含糖，氨基酸，微量元素和太子參環(huán)肽。對(duì)機(jī)體具 有適應(yīng)原樣作用，即能增強(qiáng)機(jī)體對(duì)各種有害刺激的防御能力。還可增強(qiáng)人體內(nèi)的物質(zhì)代謝。 主治補(bǔ)益脾肺;益氣生津。主脾胃虛弱；食欲不振;倦怠無(wú)力；氣陰兩傷;干咳痰少；自汗氣 短；以及溫病后期氣虛津傷；內(nèi)熱口渴;或神經(jīng)衰弱，心悸失眠，頭昏健忘，小兒夏季熱 靈芝:主含氨基酸、多肽、蛋白質(zhì)、真菌溶菌酶，以及糖類(lèi)(還原糖和多糖）、麥角留醇、三 萜類(lèi)、香豆精甙、揮發(fā)油、硬脂酸、苯甲酸、生物堿、維生素Β2及C等;孢子還含甘露醇、海藻糖 等。具有鎮(zhèn)痛、強(qiáng)心、抗炎、抗腫瘤、提高免疫調(diào)節(jié)等作用，主治滋補(bǔ)強(qiáng)壯。用于健腦、消炎、利 尿、益腎。
[0020] 海松子：種于含脂肪油74%，主要為油酸酯、亞油酸酯。另尚含掌葉防己堿、蛋白 質(zhì)、揮發(fā)油等，主治潤(rùn)燥，養(yǎng)血，祛風(fēng)。。主肺燥干咳，大便虛秘，諸風(fēng)頭眩，骨節(jié)風(fēng)，風(fēng)痹。并 有潤(rùn)澤皮膚，敷榮毛發(fā)的功能。
[0021 ]梧桐子:為梧桐科植物梧桐的種子。秋季種子成熟時(shí)將果枝采下，打落種子，簸去 雜質(zhì)，曬干。密貯干燥處，防蛀。含脂肪油（不干性油）39.69 %，灰分4.85 %，粗纖維3.69 %， 蛋白質(zhì)23.32%，非氮物質(zhì)28.45%，并含咖啡堿。油中還分離出蘋(píng)婆酸。具有降壓、止血作 用。主治順氣和胃；健脾消食;止血。主胃脘疼痛;傷食腹瀉;疝氣;須發(fā)早白；小兒口瘡。
[0022]灰葉根:為豆科植物灰葉的根。全年可采，洗凈，切片，曬干。根皮含魚(yú)藤酮、灰葉素 和魚(yú)藤素。主治清熱消滯。治胃腸氣脹，消化不良，胃炎疼痛。
[0023]穿心草:主治清熱解毒；理氣活血。主肺熱咳嗽;肝炎;鉤端螺旋體病；胸痛；胃痛； 跌打損傷;毒蛇咬傷。
[0024] 茉莉花:鮮花含油率一般為0.2~0.3%，主要成分為苯甲醇及其酯類(lèi)、茉莉花素、 芳樟醇、安息香酸芳樟醇酯。主治理氣止痛;辟穢開(kāi)郁。主濕法中阻；胸膈不舒;瀉痢腹痛;頭 暈頭痛；目赤;瘡毒。
[0025] 苣荬菜：具有較好的抗腫瘤作用，主治清熱解毒；利濕排膿；涼血止血。主咽喉腫 痛;瘡癤腫毒;痔瘡;急性菌痢;腸炎;肺膿瘍；急性闌尾炎；葉血;衄血'咯血;尿血;便血；崩 漏。
[0026] 黃瓜:黃瓜含葡萄糖、鼠李糖、半孔糖、甘露糖、木糖、果糖以及蕓香甙、異槲皮甙、 精氨酸的葡萄糖甙等甙類(lèi)。具有抗腫瘤作用。主治清熱;利水;解毒。主熱病口渴;小便短赤； 水腫尿少;水火燙傷;汗斑;非瘡。
[0027]大丁草:本品地上部分含苯并吡喃類(lèi)化合物，及野櫻甙，5-甲基香豆粗-4-0-?Η)-吡喃葡萄糖甙，大丁甙，大丁甙元，大丁雙香豆粗，琥珀酸，木犀草素-7-i3_D-葡萄糖甙，大丁 纖維二糖甙，大丁龍膽二糖甙，蒲公英賽醇，谷留醇，3,8_二羥基-4-甲氧基香豆精，5,8_ 二羥基-7-(4-羥基-5-甲基-香豆粗-3-基)-香豆精。具有抗菌、對(duì)肝腎無(wú)毒副等作用。主治 清熱利濕;解毒消腫。主肺熱咳嗽;濕熱與病;熱淋;風(fēng)濕關(guān)節(jié)痛;痛偉腫毒;臟瘡;早蛇B父?jìng)?燒燙傷;外傷出血 節(jié)節(jié)花:全草含24-亞甲基環(huán)木菠蘿烷醇，環(huán)桉烯醇，豆留醇，β-谷留醇，菜油留醇，α-菠 菜甾醇，5 - α-豆留烷-7-烯醇，二十九烷，16 -三^^一烷酮，漢地醇。葉中分得3β-0-?Η)_吡 喃葡萄糖基熊果酸酯，28-〇-i3_D-吡喃葡萄糖齊域果酸酯。主治涼血散瘀;清熱解毒;除濕通 淋。主咳血；吐血;便血;濕熱黃疸;痢疾;泄瀉;牙齦腫痛；咽喉腫痛;腸癰；乳癰;癢腮;癰疽 腫毒;濕疹;淋癥;跌打損傷;毒蛇咬傷。
[0028]本發(fā)明帶來(lái)的有益效果是:本藥物針對(duì)肺癌術(shù)后，減少呼吸道并發(fā)癥，針對(duì)術(shù)后的 呼吸道并發(fā)癥，減輕并緩解，藥物安全無(wú)毒副，不會(huì)對(duì)基體產(chǎn)生其他毒副作用，少量即可實(shí) 現(xiàn)較好療效，對(duì)患者具有很好的作用。
【具體實(shí)施方式】
[0029]具體列舉以下實(shí)施例進(jìn)行說(shuō)明。
[0030] 實(shí)施例1 組成：紫斃l〇g、絞股藍(lán)3g、天文草lg、龍舌草6g、狗屎花10g、白草莓4g、山小橘6g、桔梗 5g、小檗3g、無(wú)花果8g、榆葉10g、牛筋草6g、太子參10g、靈芝3g、海松子7g、梧桐子10g、灰葉 根5g、穿心草6g、茉莉花10g、苣荬菜10g、黃瓜4g、大丁草IOg和節(jié)節(jié)花5g。
[0031]制備方法： 步驟一:將所述原料藥材按所述比例混合，加相對(duì)于混合物5倍的醇濃度為90%的乙醇， 加熱至沸騰回流4小時(shí)，過(guò)濾，采用滲漉法以每分鐘Iml的速度緩緩滲漉，收集滲漉液，隨后 在真空度0. 〇8Mpa下減壓濃縮至55 °C時(shí)相對(duì)密度為1.06的膏體，噴霧干燥，噴霧干燥機(jī)的進(jìn) 風(fēng)溫度165°C、出風(fēng)溫度80°C，隨后粉碎成粉末，制成干膏粉； 步驟二:在獲得的干霄粉中加入相對(duì)于干霄粉質(zhì)量0.3倍的鹿糖粉和0.1倍的糊精，制 成顆粒，于45 °C干燥，獲得藥物I。
[0032] 實(shí)施例2 組成:紫斃15g、絞股藍(lán)5g、天文草3g、龍舌草9g、狗屎花15g、白草莓8g、山小橘I(mǎi)Og、桔梗 1〇8、小檗78、無(wú)花果138、榆葉158、牛筋草128、太子參158、靈芝78、海松子1(^、梧桐子158、 灰葉根9g、穿心草10g、茉莉花15g、苣荬菜15g、黃瓜8g、大丁草15g和節(jié)節(jié)花9g。
[0033]制備方法： 第一步，將所述各原料藥材按比例混合，加入相對(duì)于混合物質(zhì)量3倍的醇濃度為85%的 乙醇，加熱回流2小時(shí)，提取，過(guò)濾獲得第一提取液;過(guò)濾獲得的藥渣再加入相對(duì)于所述藥渣 質(zhì)量1倍的醇濃度為85%的乙醇，加熱回流1小時(shí)，提取，過(guò)濾獲得第二提取液;將第一提取液 和第二提取液合并，減壓濃縮除去乙醇溶劑，干燥，獲得干膏； 第二步，將第一步獲得的干膏放置在超微粉碎機(jī)中粉碎1小時(shí)，粉碎，過(guò)篩，獲得300目 的超微細(xì)粉； 第三步，在將第二步獲得的超微細(xì)粉中加入相對(duì)于其質(zhì)量2倍的淀粉，混合，獲得藥物 IIo
[0034] 實(shí)施例3 組成：紫斃12g、絞股藍(lán)4g、天文草2g、龍舌草8g、狗屎花12g、白草莓6g、山小橘8g、桔梗 8g、小檗6g、無(wú)花果10g、榆葉12g、牛筋草8g、太子參12g、靈芝6g、海松子8g、梧桐子12g、灰葉 根7g、穿心草8g、茉莉花12g、苣荬菜13g、黃瓜6g、大丁草12g和節(jié)節(jié)花7g。
[0035]制備方法： 第一步，將所述原料按比例混合，放入超微粉碎機(jī)中粉碎成Iwn體積平均粒徑的微米級(jí) 顆粒和粒徑小于0.1 Mi體積平均粒徑的納米級(jí)顆粒組成的混合粉料，所述混合粉料的得粉 率為98%; 第二步，在第一步獲得的混合粉料中加入相對(duì)于所述混合粉料的質(zhì)量4倍的醇濃度為 85%的乙醇，攪拌溶解獲得乙醇溶液，將乙醇溶液在6°C的條件下靜置24小時(shí)，采用滲漉法以 每分鐘Iml的速度緩緩滲漉，收集滲漉液，濃縮并干燥，并在此放入超微粉碎機(jī)中粉碎50分 鐘，獲得Iym體積平均粒徑的微米級(jí)顆粒和粒徑小于0.1 mi體積平均粒徑的納米級(jí)顆粒組成 的混合粉料，所述混合粉料的得粉率為98%; 第三步，取第二步獲得的混合粉料20g，加入丙二醇20g，加200ml注射用水，攪拌使其溶 解，進(jìn)一步加注射用水至1000ml，再加入Igg針用活性炭，充分?jǐn)嚢?0分鐘；脫炭過(guò)濾；用 0.22μπι微孔濾膜過(guò)濾;冷凍干燥得無(wú)菌粉末，分裝灌封得到藥物III。
[0036]藥物的安全性試驗(yàn) 一、急性毒性試驗(yàn) 1試驗(yàn)方法 1.1受試動(dòng)物:清潔級(jí)ICR小鼠，約20克每只，雌雄各半，由北京華阜康生物科技股份 有限公司提供。飼養(yǎng)環(huán)境溫度控制在24±1°C，濕度為50±10%。整個(gè)關(guān)于動(dòng)物試驗(yàn)的過(guò)程 均按照國(guó)家試驗(yàn)動(dòng)物管理?xiàng)l例執(zhí)行。
[0037] 1.2受試藥物:本發(fā)明實(shí)施例1的藥物I。
[0038] 1.3本發(fā)明實(shí)施例1的藥物I的半數(shù)最大耐受量測(cè)定:將40只小鼠按體重均衡分為 二組，每組20只，雌雄各半，分籠飼養(yǎng)。實(shí)驗(yàn)前適應(yīng)性觀察1周，禁食16小時(shí)后，以藥物I的溶 解濃度（1.5g · mL-1)灌胃，每4小時(shí)灌胃一次，單次灌胃容量為每只0.6mL，連續(xù)灌服三次，灌 服總?cè)萘繛槊恐?.8mL，總灌服劑量為135g · kg體重<，對(duì)照組灌服等量蒸餾水。觀察給藥 后動(dòng)物的即時(shí)及14天內(nèi)毒副反應(yīng)、死亡情況。觀察小鼠的行為活動(dòng)、精神狀態(tài)、毛色光澤、攝 食飲水，排泄物情況，鼻、眼、口腔有無(wú)異常分泌物以及死亡等情況，連續(xù)觀察14天。于第14 天處死所有小鼠，觀察心、肝、脾、肺、腎、腦等臟器的病理變化并取組織迅速至于4%的中性 蟻醛溶液中固定，用于制作病理組織切片進(jìn)行常規(guī)H.E.檢驗(yàn)。記錄給藥前以及給藥后第7 天及第14天小鼠的體重。
[0039] 1.4組織形態(tài)學(xué)觀察和分析 在光學(xué)顯微鏡下初步觀察組織結(jié)構(gòu)，進(jìn)行分析。對(duì)比試驗(yàn)組與對(duì)照組的組織結(jié)構(gòu)，尋找 試驗(yàn)組小鼠臟器組織，特別是代謝負(fù)擔(dān)重的肝臟和腎臟組織的損傷。
[0040] 1.5數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)與分析 體重單位為克(g)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果數(shù)據(jù)表示為平均值±標(biāo)準(zhǔn)差，使用SPSS(17.0)統(tǒng)計(jì)軟件 中的student t檢驗(yàn)組間進(jìn)行組間比較，P〈0.05即判定為差異顯著，P〈0.01即判定為差 異極顯著。
[0041 ] 2結(jié)果與分析 2.1半數(shù)致死量測(cè)定結(jié)果 試驗(yàn)組小鼠灌胃給藥后，飲水、皮膚、被毛、精神、行為、口鼻眼分泌物、排泄物(糞便)等 的情況良好，采食與自主活動(dòng)稍有增加，其余項(xiàng)目與對(duì)照組小鼠無(wú)明顯區(qū)別。第3天采食 量與自主活動(dòng)回降到給藥前水平，與對(duì)照組小鼠相比已無(wú)明顯區(qū)別。觀察期的7天內(nèi)無(wú)小 鼠死亡，故藥物I不存在對(duì)小鼠的半數(shù)致死量和最小致死量，故測(cè)定小鼠對(duì)藥物I的最大耐 受量。
[0042] 2.2最大耐受量測(cè)定結(jié)果 試驗(yàn)組小鼠灌胃給藥后，未出現(xiàn)閉眼、臥伏、躁動(dòng)等不良現(xiàn)象。
[0043] 小鼠的最大耐受量倍數(shù)計(jì)算如下： 鼠每日最大耐受量：1.5811\0.6111.0.021^體重- 1\3次.天-1=1358.1^體重-1 2.3試驗(yàn)期的表現(xiàn)狀況 試驗(yàn)組小鼠灌胃給藥后，未出現(xiàn)閉眼、臥伏等不良現(xiàn)象。與對(duì)照組相比，試驗(yàn)組小鼠自 主活動(dòng)增多，采食也有所增加，糞便呈黑褐色。在觀察期內(nèi)，試驗(yàn)組小鼠無(wú)叫聲異常、震顫、 驚厥、運(yùn)動(dòng)失調(diào)、流涎、流淚、流鼻涕、呼吸困難、心跳異常、腹瀉、便秘、腸脹氣等現(xiàn)象發(fā)生， 小鼠皮毛光澤，給藥后14天內(nèi)小鼠未出現(xiàn)死亡。試驗(yàn)組小鼠采食、飲水均屬正常。此外，試 驗(yàn)組小鼠皮膚、被毛、精神狀況、行為、眼瞼、眼球、呼吸、口鼻眼分泌物、排泄物情況均良好， 與對(duì)照組無(wú)明顯區(qū)別。
[0044] 2.4體重變化 小鼠在被給予最大濃度和極大量的藥物I前及給藥后的7天、14天，體重上均沒(méi)有顯 著性差異。具體情況見(jiàn)下表1。
[0045] 衷1藥物T對(duì)小鼠休重的影晌
單仿：克） 由表1可知，大劑量給藥后，藥物I不會(huì)對(duì)小鼠體重造成明顯的影響。
[0046] 2.5系統(tǒng)尸檢和病理組織學(xué)檢查結(jié)果 解剖觀察心、肝、脾、肺、腎、腦均無(wú)明顯大體病變，病理組織學(xué)檢查也未見(jiàn)明顯異常。 [0047]本試驗(yàn)結(jié)果表明，ICR小鼠12小時(shí)內(nèi)3次灌服藥物I水溶液達(dá)135g · kg體重相當(dāng) 于人體推薦劑量0.5g · kg<的270倍)時(shí)無(wú)明顯毒副反應(yīng)，提示藥物I經(jīng)口給藥的安全劑量 范圍較寬。一般認(rèn)為，按體重計(jì)算，小鼠1天最大給藥量相當(dāng)于成人臨床日用量的100倍以 上就是較為安全的。上述結(jié)果表明，藥物I以最大給藥量灌服小鼠不產(chǎn)生急性毒性。
[0048] 二、亞急性毒性試驗(yàn) 2.1試驗(yàn)方法 2.1.1受試動(dòng)物:SD(Sprague Dawley)大鼠，約200克每只，雌雄各半，由北京華阜康 生物科技股份有限公司提供。飼養(yǎng)環(huán)境溫度控制在24土TC，濕度為50±10%。整個(gè)關(guān)于動(dòng) 物試驗(yàn)的過(guò)程均按照國(guó)家試驗(yàn)動(dòng)物管理?xiàng)l例執(zhí)行。
[0049] 2.1.2受試藥物:本發(fā)明實(shí)施例2的藥物II 2.1.3藥物II亞慢性毒性測(cè)試:將80只健康的清潔級(jí)SD大鼠在恒溫實(shí)驗(yàn)室(溫度:24± 1 。(：，濕度:50±10%)適應(yīng)7天。雌雄各半，按體重均衡隨機(jī)分為4組，即藥物II高、中、低劑 量組和對(duì)照組，每組20只，大鼠自由飲水。高劑量組給予藥物II 100g · kg體重相當(dāng)于成 人有效劑量〇.5g· kg體重4的200倍），中劑量組給予藥物II 50g· kg體重相當(dāng)于成人 有效劑量〇.5g· kg體重4的100倍），低劑量組給予藥物II IOg *kg-l(相當(dāng)于成人有效劑 量0.5g*kg體重的20倍），對(duì)照組給予等容積蒸餾水。給藥容積為0.75mL*100 體 重，每天一次，連續(xù)給藥7天，每天更換墊料、飲水以及飼糧，每天稱(chēng)重一次，依體重變化調(diào)整 給藥量。
[0050]停藥后繼續(xù)觀察28天，記錄每周采食量和體重。試驗(yàn)結(jié)束后禁食12小時(shí)，斷頸采集 血液，收于肝素鈉抗凝采血管內(nèi)，進(jìn)行血液學(xué)檢查。將采集到的血液使用1500rpm，10分鐘分 離血清進(jìn)行血液生化學(xué)檢查。尸體解剖后系統(tǒng)檢查心、肝、脾、肺、腎等主要臟器，之后采集 心、肝、脾、肺、腎等臟器的組織制作病理切片，采用H.E.染色后進(jìn)行病理學(xué)檢查。
[0051 ] 2.1.4血液學(xué)血常規(guī)檢查 進(jìn)行血液學(xué)血常規(guī)指標(biāo)檢查，包括血紅蛋白（HGB)、紅細(xì)胞(RBC)、平均細(xì)胞容積(MCV)、 平均血紅蛋白含量(MCH)、紅細(xì)胞壓積(HCT)、平均血紅蛋白含量(MCH)、紅細(xì)胞平均血紅蛋 白濃度(MCHC)、紅細(xì)胞平均分布寬度(RDW)、網(wǎng)織紅細(xì)胞(RETIC)、白細(xì)胞總數(shù)(WBC)、中性粒 細(xì)胞(NEU)、淋巴細(xì)胞(LYM)、單核細(xì)胞(MONO)、嗜酸性粒細(xì)胞(EOS)、嗜堿性粒細(xì)胞(BASO)、 平均血小板體積(MPV)及血小板分布寬度(PDW)等16項(xiàng)項(xiàng)目的檢查。
[0052] 2.1.5血液生化學(xué)檢查 血液生化學(xué)指標(biāo)檢查，包括谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、尿素氮(BUN)以及肌 酐(CREA)等指標(biāo)的檢查。
[0053] 2.1.6組織形態(tài)學(xué)觀察和分析 在光學(xué)顯微鏡下初步觀察組織結(jié)構(gòu)，進(jìn)行分析。對(duì)比試驗(yàn)組與對(duì)照組的組織結(jié)構(gòu)，尋找 試驗(yàn)組小鼠臟器組織，特別是代謝負(fù)擔(dān)重的肝臟和腎臟組織的損傷。
[0054] 2.1.7數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)與分析 體重單位為克(g)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果數(shù)據(jù)表示為平均值±標(biāo)準(zhǔn)差，使用SPSS(20.0)統(tǒng)計(jì)軟件 中的單因素方差分析(One-Way AN0VA)模型進(jìn)行組間差異顯著性檢驗(yàn)，P〈0.05即判定為差 異顯著，P〈0.01即判定為差異極顯著。
[0055] 2.2結(jié)果與分析 2.2.1試驗(yàn)期的表現(xiàn)狀況 試驗(yàn)組大鼠在灌胃給藥后，并未出現(xiàn)閉眼、臥伏等不良現(xiàn)象。在7天給藥期內(nèi)，與對(duì)照 組相比，試驗(yàn)組大鼠均未出現(xiàn)叫聲異常、震顫、驚厥、運(yùn)動(dòng)失調(diào)、流涎、流淚、流鼻涕、呼吸困 難、心跳異常、腹瀉、便秘、腸脹氣等現(xiàn)象，大鼠皮毛光亮柔滑，給藥的7天內(nèi)以及觀察期的 28天內(nèi)，大鼠均未出現(xiàn)因藥物毒性造成的死亡。給藥組大鼠采食、飲水均屬正常。此外，給 藥組大鼠在28天觀察期內(nèi)，皮膚、被毛、精神狀況、行為、眼瞼、眼球、呼吸、口鼻眼分泌物、 排泄物情況亦均正常，與對(duì)照組相比均無(wú)明顯區(qū)別。
[0056] 2.2.2體重變化 試驗(yàn)期內(nèi)，各給藥組大鼠（雌、雄)體重與對(duì)照組比較顯著無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。也就是說(shuō)，在7 天的服藥、28天常規(guī)飼養(yǎng)之后，給藥各組間，同性大鼠體重并無(wú)顯著性差異(P > 0.05)。具 體結(jié)果見(jiàn)下表。（表2) 表2藥物II灌胃對(duì)雌、雄大鼠體重的影響(η = 10)
由表2可知，同性大鼠在試驗(yàn)期內(nèi)，各組間在體重上均沒(méi)有顯著性差異。表明長(zhǎng)期服用 藥物II后，藥物不會(huì)對(duì)大鼠體重造成明顯的影響。
[0057] 2.2.3血液學(xué)血常規(guī)檢查結(jié)果 血液學(xué)檢測(cè)結(jié)果表明，不同劑量的藥物II灌胃對(duì)大鼠各項(xiàng)血液學(xué)指標(biāo)均無(wú)顯著影響。 也就是說(shuō)，在7天的服藥、28天常規(guī)飼養(yǎng)之后，各組大鼠的各項(xiàng)血液學(xué)指標(biāo)并無(wú)顯著性差異 ?Ρ > 0.05)"旦優(yōu)結(jié)里見(jiàn)下耒J耒

由表3可知，大鼠在試驗(yàn)期內(nèi)，各組間在16項(xiàng)血液常規(guī)項(xiàng)目上均沒(méi)有顯著性差異。這 個(gè)結(jié)果表明，長(zhǎng)期服用藥物II后，藥物不會(huì)對(duì)大鼠造成明顯的血液學(xué)影響。
[0058] 2.4.4血液生化學(xué)檢查結(jié)果血液生化學(xué)檢測(cè)結(jié)果顯示，不同劑量藥物II溶液灌胃 對(duì)大鼠的谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶以及肌酐等均無(wú)顯著影響(P > 0.05)。高、中劑量的藥物 II灌胃會(huì)導(dǎo)致大鼠血液中尿素氮含量較對(duì)照組大鼠顯著降低(P〈 0.05)(表4)，但仍處于正 常生理范圍。 rnncol 主 /1 猶編丁丁、、# S ^+士結(jié) 思士匕士二- nn\
由表4可知，大鼠在試驗(yàn)期內(nèi)，各組間在除Γ尿素氮的各項(xiàng)血液生化學(xué)項(xiàng)目上均沒(méi)有 顯著性差異，但各組的尿素氮指標(biāo)均在正常生理范圍之內(nèi)。因此，長(zhǎng)期服用藥物II后，藥物 不會(huì)對(duì)大鼠造成明顯的血液生化學(xué)影響。
[0060] 2.4.5系統(tǒng)尸檢和病理組織學(xué)檢查結(jié)果 尸檢未見(jiàn)明顯大體變化，不同劑量藥物處理組大鼠心、肝、脾、肺和腎等臟器固有結(jié)構(gòu) 清晰，無(wú)病理改變。
[0061 ] 3 總結(jié) 本研究結(jié)果表明，連續(xù)7天灌服不同劑量藥物II水溶液對(duì)大鼠精神、行為、活動(dòng)、毛 色、排泄物等均未造成不良影響，停藥28天內(nèi)也未見(jiàn)大鼠有明顯的行為學(xué)、體表特征和排 泄物異常。
[0062]停藥觀察期的28天內(nèi)，同性別各組大鼠間均無(wú)顯著性體重差異，血液學(xué)和血液 生化指標(biāo)也未見(jiàn)異常。此外，在血生化檢測(cè)中，大鼠尿素氮水平，中、高劑量組與對(duì)照組沒(méi)有 顯著性差異。由于灌胃中、高劑量組的大鼠尿素氮指標(biāo)仍在正常范圍之內(nèi)，結(jié)合血常規(guī)中谷 丙轉(zhuǎn)氨酶指標(biāo)來(lái)看，灌胃高劑量的藥物II組的大鼠谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平，與對(duì)照組相比沒(méi)有顯 著性差異且在正常范圍之內(nèi)，表明最大溶解濃度的的藥物II對(duì)肝臟沒(méi)有毒副作用。而灌胃 藥物II的各組大鼠的尿素氮水平不同程度低于對(duì)照組，再結(jié)合腎臟組織觀察來(lái)看，表明任 何劑量的藥物II對(duì)腎臟都有一定的保護(hù)作用。病理組織學(xué)檢測(cè)結(jié)果表明口服不同劑量藥物 II水溶液未對(duì)心、肝、脾、肺、腎等主要臟器未造成明顯損傷。
[0063] 因此，藥物II經(jīng)口給藥不會(huì)對(duì)動(dòng)物造成亞慢性損傷或亞慢性毒性。
[0064] 臨床對(duì)比試驗(yàn) 一般資料 200例均為我院2015年6月至2015年12月收治的住院病程大于IOd的肺癌術(shù)后呼吸道 并發(fā)癥患者，在使用生理鹽水IOml加慶大霉素24萬(wàn)U加地塞米松5mg霧化吸入進(jìn)行藥物治 療。在手術(shù)前將患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為四組。四組性別、年齡等資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì) 學(xué)意義(P>〇. 05)，具有可比性。
[0065] 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)明確診斷為肺癌者；（2)年齡在45~70歲之間者，性別不限。
[0066]治療方法 對(duì)照組不采用其他另外的藥物進(jìn)行術(shù)前藥物治療。
[0067]實(shí)施例1組:采用實(shí)施例1的藥物I進(jìn)行治療?？诜?，一次5g，每日3次。持續(xù)服用2天。 [0068]實(shí)施例2組:采用實(shí)施例2的藥物II進(jìn)行治療?？诜?，一次5g，每日3次。持續(xù)服用2 天。
[0069]實(shí)施例3組:采用實(shí)施例3的藥物III進(jìn)行治療。靜脈滴注，每日一次，每次100mL。持 續(xù)服用2天。
[0070] 服用藥物之后進(jìn)行手術(shù)。
[0071] 結(jié)果 豐術(shù)后患者出現(xiàn)呼吸道并發(fā)癥的結(jié)果見(jiàn)表5
由表5可知，三個(gè)實(shí)施例組的肺癌患者進(jìn)行手術(shù)后，呼吸道并發(fā)癥出現(xiàn)人數(shù)要少于對(duì)照 組，由此可知，本發(fā)明的藥物對(duì)于防止手術(shù)后呼吸道并發(fā)癥有較好作用，再者術(shù)后其他并發(fā) 癥，如胸痛、胸積液等并發(fā)癥都有所下降。
[0072] 以上所述僅為本發(fā)明的較佳實(shí)施例，并不用以限制本發(fā)明，凡在本發(fā)明的精神和 原則之內(nèi)，所作的任何修改、等同替換、改進(jìn)等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種防治肺癌術(shù)后呼吸道并發(fā)癥的藥物，其特征在于，包括以下原料藥材：紫菀、絞 股藍(lán)、天文草、龍舌草、狗屎花、白草莓、山小橘、桔梗、小檗、無(wú)花果、榆葉、牛筋草、太子參、 靈芝、海松子、梧桐子、灰葉根、穿心草、茉莉花、苣荬菜、黃瓜、大丁草和節(jié)節(jié)花。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的防治肺癌術(shù)后呼吸道并發(fā)癥的藥物，其特征在于，由以下質(zhì)量 份數(shù)的原料制得:紫菀10-15重量份、絞股藍(lán)3-5重量份、天文草1-3重量份、龍舌草6-9重量 份、狗屎花10-15重量份、白草莓4_8重量份、山小橘6_10重量份、桔梗5-10重量份、小檗3_7 重量份、無(wú)花果8-13重量份、榆葉10-15重量份、牛筋草6-12重量份、太子參10-15重量份、靈 芝3-7重量份、海松子7-10重量份、梧桐子10-15重量份、灰葉根5-9重量份、穿心草6-10重量 份、茉莉花1〇 _ 15重量份、苣荬菜1CK15重量份、黃瓜4_8重量份、大丁草10-15重量份和節(jié)節(jié) 花5-9重量份。3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的防治肺癌術(shù)后呼吸道并發(fā)癥的藥物，其特征在于，由以下 質(zhì)量份數(shù)的原料制得:紫菀12重量份、絞股藍(lán)4重量份、天文草2重量份、龍舌草8重量份、狗 屎花12重量份、白草莓6重量份、山小橘8重量份、桔梗8重量份、小檗6重量份、無(wú)花果10重量 份、榆葉12重量份、牛筋草8重量份、太子參12重量份、靈芝6重量份、海松子8重量份、梧桐子 12重量份、灰葉根7重量份、穿心草8重量份、茉莉花12重量份、苣荬菜13重量份、黃瓜6重量 份、大丁草12重量份和節(jié)節(jié)花7重量份。
【文檔編號(hào)】A61P11/00GK105963553SQ201610336779
【公開(kāi)日】2016年9月28日
【申請(qǐng)日】2016年5月20日
【發(fā)明人】于學(xué)軍, 劉宏偉
【申請(qǐng)人】于學(xué)軍