藥物遞送系統(tǒng)的制作方法
【專利摘要】本文描述了陰道內(nèi)藥物遞送系統(tǒng)，其包含(i) 包含第一熱塑性聚合物和第一治療劑的芯，其中第一治療劑溶解在第一熱塑性聚合物中，和(ii) 包圍所述芯的外皮，其包含第二熱塑性聚合物和固體形式的第二治療劑，其中第一治療劑在第二熱塑性聚合物中的滲透性低于在第一熱塑性聚合物中，其中第二治療劑負(fù)載在一部分外皮中。
【專利說明】藥物遞送系統(tǒng) 發(fā)明領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明涉及女性避孕領(lǐng)域。本發(fā)明更特別涉及用于長(zhǎng)時(shí)間以基本恒定比率同時(shí)釋 放兩種或更多種活性物質(zhì)的陰道環(huán)（intra-vaginal ring)藥物遞送系統(tǒng)。
[0002] 背景 兩種或更多種治療劑從陰道環(huán)（IVR)藥物遞送系統(tǒng)中的同時(shí)藥物釋放具有挑戰(zhàn)性，因 為必須從一個(gè)裝置中釋放兩種或更多種藥物并且必須滿足多組預(yù)定的藥物釋放標(biāo)準(zhǔn)才能 使該系統(tǒng)有效。幾種不同的IVR設(shè)計(jì)已嘗試提供特定的控釋解決方案，成功的很少?，F(xiàn)有 IVRs，包括下述專利和專利申請(qǐng)中描述的那些大多（即使不是全部）具有至少一個(gè)下列缺 點(diǎn)：缺乏儲(chǔ)存和運(yùn)輸穩(wěn)定性、不能獨(dú)立調(diào)節(jié)多種治療組分的釋放速率、制造中的困難或支 出、不能滿足實(shí)現(xiàn)預(yù)期療效所必需的釋放標(biāo)準(zhǔn)。
[0003] 在美國(guó)專利No. 3,995,633;美國(guó)專利No. 3,995,634;美國(guó)專利No. 4,237,885; 歐洲專利公開〇，050，867;美國(guó)專利No . 4，292，965;美國(guó)專利4，596，576; PCT公開WO 97/ 02015;歐洲專利876 815;?(：1'公開恥2009/036999和？(：1'公開102004/103336中描述了已知 IVRs的實(shí)例。
[0004] 具體而言，W02004/103336公開了一種藥物遞送系統(tǒng)，其包含至少一個(gè)隔室，所述 隔室由（i)載藥熱塑性聚合物芯，（ii)載藥熱塑性聚合物中間層和（iii)覆蓋所述中間 層的不含藥熱塑性聚合物外皮構(gòu)成，其中所述中間層載有(a)第一藥物活性化合物的晶體 和(b)溶解形式的第二藥物活性化合物，且其中所述芯載有溶解形式的所述第二化合物。
[0005] 盡管W02004/103336中公開的系統(tǒng)適用于許多藥物組合的獨(dú)立釋放，但后者仍可 改進(jìn)。W02004/103336中例舉的所有實(shí)例包括對(duì)外皮包封的儲(chǔ)庫中負(fù)載的所有藥物相同的 透皮擴(kuò)散路徑。儲(chǔ)庫中負(fù)載的結(jié)晶藥物和溶解藥物的釋放受相同外皮控制；因此，通過改變 外皮性質(zhì)，結(jié)晶藥物和溶解藥物的釋放會(huì)朝相同方向調(diào)節(jié)-都上調(diào)或都下調(diào)-且這些藥 物的釋放比率保持基本不受影響。在W02004/103336遞送系統(tǒng)中，設(shè)定外皮厚度以將結(jié)晶藥 物的釋放調(diào)節(jié)至所需水平。
[0006] 另外，W02004/103336中例舉的IVRs受到另一限制，即通過將適當(dāng)量溶解在儲(chǔ)庫中 而將溶解藥物的釋放調(diào)節(jié)至其所需速率。導(dǎo)致獲得預(yù)期釋放所需的確切濃度的這一特定量 看起來與飽和溶解度成正比并與結(jié)晶藥物的釋放速率成反比。從機(jī)械角度看，這是直截了 當(dāng)?shù)?；低飽和溶解度意味著?duì)擴(kuò)散的小驅(qū)動(dòng)力，因此只有施加薄外皮才能實(shí)現(xiàn)結(jié)晶藥物的 更高釋放速率。溶解藥物的釋放取決于溶解量和外皮的厚度。如果要在較薄外皮下兼具溶 解藥物的相同的目標(biāo)釋放速率，應(yīng)該在芯中溶解更少的藥物。因此，施加太薄外皮的另一面 在于，溶解藥物的量變得太小以致過早耗盡且釋放曲線急劇下降，這阻礙W02004/103336中 公開的概念的廣泛使用。
[0007] 也可以從數(shù)學(xué)上解釋這些現(xiàn)象?？梢匀缦聰?shù)學(xué)描述圓柱形儲(chǔ)庫系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)藥物釋 放速率
[0008] 對(duì)于薄層，公式（I)可近似為：
(2) 其中"d"是外皮厚度[m]。
[0009] 對(duì)于公式(2)，推斷外皮厚度與藥物滲透率(DAC)成正比并與藥物釋放(dM/dt)速 率成反比：
⑶。
[0010] 在漏槽條件(sink conditions)下，外皮表面(r=r〇)的濃度接近0,且公式(3)簡(jiǎn)化 成：
其中C是外皮中的界面處(r=ri)的濃度。
[0011] 在W02004/103336中，中間層中的結(jié)晶藥物和負(fù)載在芯和中間層中的溶解藥物穿 過相同外皮，因此適用下列條件(5):
由公式(5)得出溶解藥物(B)的所需濃度：
[0012] 基于機(jī)械考慮，可以推斷，當(dāng)結(jié)晶藥物的飽和溶解度(Ca,s)相對(duì)較低且目標(biāo)釋放速 率(dMA/dt)相對(duì)較高時(shí)，獲得藥物B的正確釋放所需的溶解藥物的濃度(Cb )可能變得過低。 公式(6)表明儲(chǔ)庫中的溶解藥物的濃度(Cb )成正比地依賴于飽和溶解度，并成反比地依賴 于結(jié)晶藥物的釋放速率(dM/dt)。因此Cb隨飽和溶解度Ca,s降低而降低并隨結(jié)晶藥物A的釋 放速率dMA/dt提高而降低。公式6中藥物在聚合物中的（drug-in-polymer)擴(kuò)散系數(shù)是聚合 物-藥物對(duì)的固有性質(zhì)，因此這些參數(shù)僅碰巧有助于使Cb朝更高方向移動(dòng)?？梢酝茢嘣撨f送 系統(tǒng)中的Cb和因此溶解藥物B的量受藥物A的溶解度和釋放速率約束。顯然，如果溶解在儲(chǔ) 庫中的藥物B的量低于一定水平，無法在預(yù)期使用期間保持釋放。設(shè)計(jì)下述IVRs以克服上文 論述的這一和其它限制。
[0013] 凝述 本發(fā)明與之前例舉的IVR藥物遞送系統(tǒng)，特別是W02004/103336之間的關(guān)鍵區(qū)別在于本 文所述的IVR藥物遞送系統(tǒng)在外皮中包括治療劑，因此第二治療劑穿過外皮的平均擴(kuò)散距 離小于芯中負(fù)載的治療劑的平均擴(kuò)散距離。換言之，W02004/103336中的兩種治療劑都需要 完全穿過限速外皮，而所述IVR藥物遞送系統(tǒng)中的兩種活性劑僅一種完全穿過限速外皮，而 另一種部分穿過限速外皮。
[0014] 本文描述了IVR藥物遞送系統(tǒng)，其包含（i)包含第一熱塑性聚合物和第一治療劑 的芯，其中第一治療劑溶解在第一熱塑性聚合物中，和（ii)包圍所述芯的外皮，其包含第 二熱塑性聚合物和固體形式的第二治療劑，其中第一治療劑在第二熱塑性聚合物中的滲透 性低于在第一熱塑性聚合物中，其中第二治療劑負(fù)載在一部分外皮中。
[0015] 附圖簡(jiǎn)述 圖1顯示隨總外皮厚度變化的平均依托孕烯(ENG)體外釋放。
[0016] 圖2顯示17β-雌二醇(E2)第1天突釋VS本文所述的一些示例性實(shí)施方案的外皮 內(nèi)部中負(fù)載的Ε2濃度。
[0017] 圖3顯示耗盡層的厚度和本文所述的一些示例性實(shí)施方案的Ε2平均釋放速率之間 的線性相關(guān)性。
[0018] 圖4顯示本文所述的一些示例性實(shí)施方案的Ε2釋放曲線。
[0019] 圖5顯示本文所述的一些示例性實(shí)施方案的ENG釋放曲線。
[0020] 圖6顯示對(duì)照乙烯-乙酸乙烯酯(EVA)共聚物的乙酸乙烯酯(VA)含量在對(duì)數(shù)標(biāo)度上 繪制的ENG滲透率。
[0021] 圖7顯示對(duì)照EVA共聚物的VA含量在對(duì)數(shù)標(biāo)度上繪制的Ε2滲透率。
[0022]圖8顯示本文所述的一些示例性實(shí)施方案和NUVARING的標(biāo)準(zhǔn)化釋放曲線。
[0023]圖9顯示通過繪制log (Mt) vs log (t)和經(jīng)過數(shù)據(jù)點(diǎn)的回歸線的擬合測(cè)定的本 文所述的一些示例性實(shí)施方案和NUVARING的擴(kuò)散指數(shù)。
[0024] 詳述 在本發(fā)明隨后的進(jìn)一步描述中使用下列定義： "藥物"、"藥劑"、"活性劑"和"治療劑"在本文中可互換使用。
[0025] "17β_雌二醇"、"雌二醇"和"E2"在本文中可互換使用。
[0026] "ENG"和"依托孕稀"在本文中可互換使用。
[0027] "EVA"和乙烯-乙酸乙烯酯在本文中可互換使用。
[0028] "負(fù)載"是指在制造時(shí)將治療劑安置在本文所述的藥物遞送系統(tǒng)中。
[0029] "骨架系統(tǒng)"被定義為是其中治療劑均勻分布在骨架材料中并且除擴(kuò)散出骨架材 料外沒有其它釋放屏障的系統(tǒng)。
[0030 ] "滲透性(permeab I e )"是指治療劑穿過熱塑性聚合物的能力的量度。
[0031] "儲(chǔ)庫系統(tǒng)"是指包括被外皮包圍的載藥儲(chǔ)庫的藥物遞送系統(tǒng)且藥物透過外皮的 擴(kuò)散是限速的。由于該外皮的限速性質(zhì)，在釋放過程中在芯中保持溶解藥物的空間均勻濃 度;而濃度梯度主要在外皮中形成。
[0032] "儲(chǔ)庫"是由具有相對(duì)較高的治療劑滲透率的一種或多種聚合物構(gòu)成的藥物遞送 系統(tǒng)的內(nèi)部。
[0033] "限速外皮"是該系統(tǒng)的包含具有相對(duì)較低的治療劑滲透率的一種或多種聚合物 的部分。
[0034] "VA"和"乙酸乙烯酯"在本文中可互換使用。
[0035] 本文描述了陰道內(nèi)藥物遞送系統(tǒng)，其包含（i)包含第一熱塑性聚合物和第一治療 劑的芯，其中第一治療劑溶解在第一熱塑性聚合物中，和（ii)包圍所述芯的外皮，其包含 第二熱塑性聚合物和固體形式的第二治療劑，其中第一治療劑在第二熱塑性聚合物中的滲 透性低于在第一熱塑性聚合物中，其中第二治療劑負(fù)載在一部分外皮中。
[0036] 包含在芯中的第一治療劑和在外皮中的第二治療劑的本文所述的IVR藥物遞送系 統(tǒng)可被描述為儲(chǔ)庫型系統(tǒng)和骨架系統(tǒng)之間的混雜，或增強(qiáng)的骨架型系統(tǒng)。負(fù)載在芯中的治 療劑表現(xiàn)得像儲(chǔ)庫型系統(tǒng)并以儲(chǔ)庫系統(tǒng)典型的近零階方式釋放，而負(fù)載在限速外皮中的治 療劑表現(xiàn)出更類似于骨架型系統(tǒng)的釋放曲線。這種混雜構(gòu)造使得所述IVR藥物遞送系統(tǒng)能 夠滿足實(shí)現(xiàn)預(yù)期療效所需的必要釋放標(biāo)準(zhǔn)。
[0037] 在典型的骨架型系統(tǒng)中，沒有限速外皮。因此，除經(jīng)過骨架聚合物擴(kuò)散外，沒有損 害釋放的另外的屏障。骨架系統(tǒng)的缺點(diǎn)在于，隨著釋放最靠近骨架系統(tǒng)表面的治療劑，產(chǎn)生 耗盡層，并隨著釋放更多藥物，耗盡層增長(zhǎng)并隨時(shí)間經(jīng)過向內(nèi)移動(dòng)。最后，經(jīng)逐漸增長(zhǎng)的耗 盡層建立濃度梯度，以產(chǎn)生對(duì)負(fù)載固體治療劑的聚合物骨架而言典型的衰減釋放曲線。 [0038]本發(fā)明人還已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，通過在外皮中負(fù)載治療劑以預(yù)制或內(nèi)置耗盡層，可以改進(jìn) 該混雜系統(tǒng)的骨架組分，外皮中負(fù)載的藥物表現(xiàn)出近零階釋放曲線，同時(shí)獲得比儲(chǔ)庫型系 統(tǒng)高的釋放速率。因此，本文所述的IVR藥物遞送系統(tǒng)包含負(fù)載在一部分外皮中的第二治療 劑。在制造時(shí)，第二治療劑負(fù)載在一部分外皮中，以產(chǎn)生內(nèi)置耗盡層，并且沒有完全分散在 整個(gè)外皮中。
[0039] 例如，在本文所述的IVR藥物遞送系統(tǒng)的某些實(shí)施方案中，外皮具有毗鄰芯的內(nèi)部 和毗鄰內(nèi)部的外部。在某些實(shí)施方案中，內(nèi)部載有第二治療劑且外部充當(dāng)耗盡層。
[0040] 本文所述的IVR藥物遞送系統(tǒng)的耗盡層能使外皮中的治療劑表現(xiàn)出近零階釋放曲 線，同時(shí)使外皮中的治療劑滿足實(shí)現(xiàn)預(yù)期療效所需的必要釋放標(biāo)準(zhǔn)。具體而言，與相同治療 劑必須穿過整個(gè)外皮的治療劑釋放系統(tǒng)相比，外皮中的治療劑以更高劑量釋放。其原因可 能歸因于并入外皮中的藥物僅穿過耗盡層而非穿過整個(gè)外皮。因此，擴(kuò)散長(zhǎng)度極大降低但 并非完全不存在。
[0041] 在某些實(shí)施方案中，外皮的內(nèi)部和外部由相同聚合物制成。但是，可以設(shè)想不同聚 合物可用于外皮的內(nèi)部和外部，只要外皮中的治療劑在其釋放時(shí)遇到降低的滲透阻力并滿 足實(shí)現(xiàn)預(yù)期療效所需的必要釋放標(biāo)準(zhǔn)。同樣重要的是，芯中的治療劑在構(gòu)成外皮的內(nèi)部和 外部的聚合物中的可溶性低于在芯中的聚合物中。
[0042]在某些實(shí)施方案中，外皮包含三個(gè)部分--毗鄰芯的內(nèi)部、毗鄰內(nèi)部的中部和毗 鄰中部的外部，其中中部載有第二治療劑且外部充當(dāng)耗盡層。
[0043] 在某些實(shí)施方案中，外皮的內(nèi)部、中部和外部由相同的聚合物制成。但是，可以設(shè) 想不同聚合物可用于外皮的內(nèi)部、中部和外部，只要外皮中的治療劑在其釋放時(shí)遇到降低 的滲透阻力并滿足實(shí)現(xiàn)預(yù)期療效所需的必要釋放標(biāo)準(zhǔn)。同樣重要的是，芯中的治療劑在構(gòu) 成外皮的內(nèi)部、中部和外部的聚合物中的可溶性低于在芯中的聚合物中。
[0044] 在某些實(shí)施方案中，第一治療劑在芯中為溶解形式，第二治療劑在外皮中為固體 形式。本文所用的固體可包括結(jié)晶或非晶形式。在某些實(shí)施方案中，第一治療劑在芯中為溶 解形式，第二治療劑在外皮中為結(jié)晶形式。在某些實(shí)施方案中，第一治療劑在芯中為溶解形 式，第二治療劑在外皮中為非晶形式。
[0045] 外皮的厚度取決于第二治療劑的濃度和第二治療劑的所需釋放速率。外皮的合適 厚度范圍可以為40-700微米、100-500微米、100-450微米、150-450微米、175-400微米、225-350微米和225-300微米。在某些實(shí)施方案中，外皮的厚度為40微米、60微米、70微米、80微 米、90微米、100微米、130微米、150微米、170微米、200微米、205微米、240微米、250微米、270 微米、276微米、290微米、300微米、305微米、340微米、370微米、405微米、440微米、500微米、 600微米或700微米。在一些實(shí)施方案中，外皮的厚度為180微米、250微米或280微米。
[0046]在特定實(shí)施方案中，外皮的厚度范圍為75-500微米、125-400微米、125-350微米、 150-300微米或150-225微米。在某些實(shí)施方案中，外皮的厚度為188微米、263微米或303微 米。
[0047] 在本文所述的IVR藥物遞送系統(tǒng)的某些實(shí)施方案中，該外皮具有預(yù)制或內(nèi)置的耗 盡層。該耗盡層能使控速外皮中的第二治療劑實(shí)現(xiàn)所需的近零階釋放速率。在某些實(shí)施方 案中，外皮包含毗鄰芯的內(nèi)部和毗鄰內(nèi)部的外部，其中內(nèi)部和外部都是相同的熱塑性聚合 物。在另一些實(shí)施方案中，外皮包含三個(gè)部分--毗鄰芯的內(nèi)部、毗鄰內(nèi)部的中部和毗鄰中 部的外部，其中中部載有第二治療劑且外部充當(dāng)耗盡層。
[0048] 外皮的內(nèi)部和外部的總厚度取決于第一治療劑的濃度和所需劑量。外皮的外部的 厚度取決于第二治療劑的物理和化學(xué)性質(zhì)和所需劑量。內(nèi)部的厚度由總外皮厚度和外部的 厚度得出。外皮的內(nèi)部的合適厚度范圍可以為50-600微米、100-450微米、125-400微米、 125-350微米、125-300微米或125-275微米。在某些實(shí)施方案中，外皮的內(nèi)部的厚度為80微 米、120微米、140微米、145微米、153微米、155微米、190微米、212微米、217微米、230微米、 240微米、243微米、260微米、270微米、290微米、310微米或340微米。
[0049]外皮的外部的合適厚度范圍可以為10-100微米、10-20微米、20-30微米、30-40微 米、50-60微米、60-70微米、70-80微米或90-100微米。在某些實(shí)施方案中，外皮的外部的厚 度為18微米、20微米、24微米、27微米、28微米、30微米、33微米、39微米、50微米、65微米或 100微米。
[0050] 在本文所述的IVR藥物遞送系統(tǒng)中，芯和外皮包含熱塑性聚合物。熱塑性聚合物的 類型取決于所用的第一和第二治療劑和所需劑量。
[0051] 可用于本文所述的IVR藥物遞送系統(tǒng)、藥物遞送裝置的合適的熱塑性聚合物原則 上可以是適合藥用的任何熱塑性聚合物或彈性體材料，如低密度聚乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯 共聚物、聚氨酯和苯乙烯-丁二烯-苯乙烯共聚物。在某些實(shí)施方案中，乙烯-乙酸乙烯酯共 聚物(poly-EVA)因其優(yōu)異的機(jī)械和物理性質(zhì)（例如類固醇在該材料中的溶解度)而用于芯 和外皮。poly-EVA材料可用于芯以及外皮，并可以是任何市售乙烯-乙酸乙烯酯共聚物，如 可以以商品名：ELVAX、EVATANE、LUPOLEN、MOVRI TON、ULTRATHENE、ATEVA和VESTYPAR獲得的 產(chǎn)品。
[0052]在具體實(shí)施方案中，芯和外皮由不同的聚合級(jí)制成。通過為芯和外皮選擇不同的 聚合級(jí)，可以調(diào)節(jié)芯中的第一治療劑的釋放速率。
[0053]在某些實(shí)施方案中，第一熱塑性聚合物是乙烯-乙酸乙烯酯共聚物。在另一些實(shí)施 方案中，第二熱塑性聚合物是乙烯-乙酸乙烯酯共聚物。在再一些實(shí)施方案中，第一熱塑性 聚合物和第二熱塑性聚合物各自包含乙烯-乙酸乙烯酯共聚物，其中第一熱塑性聚合物具 有比第二熱塑性聚合物高的乙酸乙烯酯含量。
[0054] 一般而言，治療劑的溶解度隨乙酸乙烯酯含量提高而提高。因此，提供具有比芯的 乙酸乙烯酯含量低的乙酸乙烯酯含量的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物外皮能夠?qū)崿F(xiàn)外皮的所需 限速性質(zhì)。小至中等尺寸的藥物分子(M彡600g/mol)在EVA共聚物中的滲透率主要取決于 乙酸乙烯酯(VA)/乙烯比。低VA含量的EVA共聚物明顯不如高VA含量共聚物可滲透并因此在 用作外皮時(shí)表現(xiàn)出所需限速性質(zhì)。具有19% m/m或更低（彡19% m/m)的VA含量的EVA共聚物 明顯不如具有大于等于25% m/m(彡25% m/m)的VA含量的EVA共聚物可滲透。
[0055]在一些實(shí)施方案中，第一熱塑性聚合物是乙烯-乙酸乙烯酯共聚物并具有25%或更 高的乙酸乙烯酯含量。在另一些實(shí)施方案中，第一熱塑性聚合物具有大于25%的乙酸乙烯酯 含量。在再一些實(shí)施方案中，第一熱塑性聚合物具有25-40%乙酸乙烯酯的乙酸乙烯酯含量。 在又一些實(shí)施方案中，第一熱塑性聚合物具有25-33%乙酸乙烯酯的乙酸乙烯酯含量。在一 個(gè)實(shí)施方案中，第一熱塑性聚合物具有28%的乙酸乙烯酯含量。在一個(gè)實(shí)施方案中，第一熱 塑性聚合物具有33%的乙酸乙烯酯含量。
[0056]在一些實(shí)施方案中，第二熱塑性聚合物是乙烯-乙酸乙烯酯共聚物并具有19%或更 低的乙酸乙烯酯含量。在另一些實(shí)施方案中，第二熱塑性聚合物具有小于19%的乙酸乙烯酯 含量。在再一些實(shí)施方案中，第二熱塑性聚合物具有9-19%乙酸乙烯酯的乙酸乙烯酯含量。 在又一些實(shí)施方案中，第二熱塑性聚合物具有12-18%乙酸乙烯酯的乙酸乙烯酯含量。在一 個(gè)實(shí)施方案中，第二熱塑性聚合物具有15%的乙酸乙烯酯含量。在一個(gè)實(shí)施方案中，第二熱 塑性聚合物具有18%的乙酸乙烯酯含量。在一個(gè)實(shí)施方案中，第二熱塑性聚合物具有14.9% 至16.0%的乙酸乙烯酯含量。
[0057]應(yīng)該指出，當(dāng)提到具體乙酸乙烯酯含量，例如15%時(shí)，其是指制造商的目標(biāo)含量且 實(shí)際乙酸乙稀酯含量可偏離目標(biāo)含量+或-1%或2%。乙酸乙稀酯含量是指通過高分辨率NMR 測(cè)得的共聚物中的乙酸乙烯酯含量。為了測(cè)定VA含量，通過在100 °C下加熱15-18小時(shí)，將 15-20毫克樣品溶解在四氯乙烷-d2中。采集累計(jì)128次掃描的質(zhì)子譜(在90-100°C下），循環(huán) 延遲為5秒。整合來自乙烯基的-CH 2-部分和來自-CHOR-部分的信號(hào)以測(cè)定VA含量。本領(lǐng)域 普通技術(shù)人員會(huì)認(rèn)識(shí)到，供應(yīng)商可以使用內(nèi)部分析方法測(cè)定乙酸乙烯酯含量，因此方法之 間可能有偏差。
[0058]在某些實(shí)施方案中，外皮包含毗鄰芯的內(nèi)部和毗鄰內(nèi)部的外部，其中內(nèi)部和外部 都是相同的熱塑性聚合物。在某些實(shí)施方案中，適用于外皮的內(nèi)部和外部的熱塑性聚合物 都是乙烯-乙酸乙烯酯共聚物。在某些實(shí)施方案中，該乙烯-乙酸乙烯酯共聚物具有19%或更 低的乙酸乙烯酯含量。在某些實(shí)施方案中，該乙烯-乙酸乙烯酯共聚物具有9-19%乙酸乙烯 酯的乙酸乙烯酯含量。在某些實(shí)施方案中，該乙烯-乙酸乙烯酯共聚物具有12-18%乙酸乙烯 酯的乙酸乙烯酯含量。在一個(gè)實(shí)施方案中，該乙烯-乙酸乙烯酯共聚物具有14.9%至16.0%的 乙酸乙烯酯含量。在一個(gè)實(shí)施方案中，該乙烯-乙酸乙烯酯共聚物具有15%的乙酸乙烯酯含 量。在一個(gè)實(shí)施方案中，該乙烯-乙酸乙烯酯共聚物具有18%的乙酸乙烯酯含量。
[0059] 在某些實(shí)施方案中，外皮包含毗鄰芯的內(nèi)部和毗鄰內(nèi)部的外部，其中內(nèi)部和外部 各自由不同的熱塑性聚合物制成?？梢詫?duì)外皮的內(nèi)部和外部使用不同聚合物，只要外皮中 的第二治療劑在其釋放時(shí)遇到降低的滲透阻力且釋放的第二治療劑滿足實(shí)現(xiàn)預(yù)期療效所 需的必要釋放標(biāo)準(zhǔn)。
[0060] 在某些實(shí)施方案中，外皮的內(nèi)部包含具有小于19%乙酸乙烯酯的乙酸乙烯酯含量 的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物。在某些實(shí)施方案中，外皮的內(nèi)部包含具有9-19%乙酸乙烯酯的 乙酸乙烯酯含量的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物。在某些實(shí)施方案中，外皮的內(nèi)部包含具有12-18%乙酸乙烯酯的乙酸乙烯酯含量的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物。在一個(gè)實(shí)施方案中，外皮的 內(nèi)部的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物具有14.9%-16.0%的乙酸乙烯酯含量。在一個(gè)實(shí)施方案中， 外皮的內(nèi)部的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物具有15%的乙酸乙烯酯含量。在一個(gè)實(shí)施方案中，外 皮的內(nèi)部的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物具有18%的乙酸乙烯酯含量。
[0061 ]在某些實(shí)施方案中，外皮的外部包含具有比限速外皮的內(nèi)部高的乙酸乙烯酯含量 的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物。在某些實(shí)施方案中，外皮的外部包含具有比限速外皮的內(nèi)部低 的乙酸乙烯酯含量的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物。在某些實(shí)施方案中，外皮的外部具有9-19% 乙酸乙烯酯的乙酸乙烯酯含量。在某些實(shí)施方案中，外皮的外部包含具有12-18%乙酸乙烯 酯的乙酸乙烯酯含量的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物。在一個(gè)實(shí)施方案中，外皮的外部的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物具有14.9%-16.0%的乙酸乙烯酯含量。在一個(gè)實(shí)施方案中，外皮的外部的 乙烯-乙酸乙烯酯共聚物具有15%的乙酸乙烯酯含量。在一個(gè)實(shí)施方案中，外皮的外部的乙 烯-乙酸乙烯酯共聚物具有18%的乙酸乙烯酯含量。
[0062]例如，本文描述了一種IVR藥物遞送系統(tǒng)，其包含（i)包含具有大于25%的乙酸乙 烯酯含量的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物和第一治療劑的芯，其中第一治療劑溶解在第一乙烯-乙酸乙烯酯共聚物中，和（ii)包圍所述芯的外皮，其中所述外皮包含(a)內(nèi)部，其中所述 內(nèi)部包含具有在9%-19%之間并包括9%和19%的乙酸乙烯酯含量的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物 和第二治療劑，其中第二治療劑為結(jié)晶形式，和(b)包含具有在9%-19%之間并包括9%和19% 的乙酸乙烯酯含量的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物的外部。
[0063] 本文所述的IVR藥物遞送系統(tǒng)包含至少兩種活性藥物。在本文所述的某些實(shí)施方 案中，第一治療劑和第二治療劑是類固醇。但是，也考慮非留體治療劑。
[0064] 在某些實(shí)施方案中，第一治療劑是類固醇。更具體地，在某些實(shí)施方案中，第一治 療劑是孕激素留體化合物。合適的孕激素包括，但不限于，去氧孕烯、依托孕烯、左炔諾孕 酮、諾孕酯、孕二烯酮或具有孕激素活性的任何其它留體化合物。
[0065] 在某些實(shí)施方案中，第二治療劑是類固醇。更具體地，在某些實(shí)施方案中，第二治 療劑是雌激素留體化合物。合適的雌激素包括，但不限于，17β_雌二醇、半水合17β_雌二醇、 雌三醇、美雌醇和乙炔雌二醇。
[0066] 在本文所述的IVR藥物遞送系統(tǒng)的某些實(shí)施方案中，該孕激素是依托孕烯。在本文 所述的IVR藥物遞送系統(tǒng)的一個(gè)具體實(shí)施方案中，避孕用的雌激素是17β_雌二醇或半水合 17β_雌二醇。在另一實(shí)施方案中，17β_雌二醇是用于激素替代療法的雌激素。
[0067]在本文所述的IVR藥物遞送系統(tǒng)的某些實(shí)施方案中，依托孕烯以大約0.10重量％ - 1.〇重量%存在于芯中。在另一些實(shí)施方案中，依托孕烯以大約〇. 20-0.70重量％、大約0.30-〇 · 60重量％、大約0 · 40-0 · 60重量％、大約0 · 40-0 · 55重量%或大約0 · 31%、或0 · 41或0 · 51重量％ 存在于芯中。
[0068]本文所述的IVR藥物遞送系統(tǒng)能夠經(jīng)21、28或31天以25-200微克/天的平均速率釋 放依托孕烯。如本文論述，治療劑的"平均速率"是經(jīng)一定時(shí)期的藥物釋放的平均速率并在 通過天數(shù)描述該時(shí)期時(shí)，通常排除第一天的釋放速率。在某些實(shí)施方案中，本文所述的IVR 藥物遞送系統(tǒng)能夠以50-175微克/天的平均速率釋放依托孕烯。在某些實(shí)施方案中，本文所 述的IVR藥物遞送系統(tǒng)能夠以50-150微克/天的平均速率釋放依托孕烯。在某些實(shí)施方案 中，本文所述的IVR藥物遞送系統(tǒng)能夠以75-125微克/天的平均速率釋放依托孕烯。
[0069]在具體實(shí)施方案中，本文所述的IVR藥物遞送系統(tǒng)能夠經(jīng)21天以25-200微克/天的 平均速率釋放依托孕烯。在某些實(shí)施方案中，本文所述的IVR藥物遞送系統(tǒng)能夠經(jīng)21天以 50-175微克/天的平均速率釋放依托孕烯。在某些實(shí)施方案中，本文所述的IVR藥物遞送系 統(tǒng)能夠經(jīng)21天以50-150微克/天的平均速率釋放依托孕烯。在某些實(shí)施方案中，本文所述的 IVR藥物遞送系統(tǒng)能夠經(jīng)21天以75-125微克/天的平均速率釋放依托孕烯。
[0070] 本文所述的IVR藥物遞送系統(tǒng)能夠經(jīng)1個(gè)月以25-200微克/天的平均速率釋放依托 孕烯。在某些實(shí)施方案中，本文所述的IVR藥物遞送系統(tǒng)能夠經(jīng)1個(gè)月以50-150微克/天的平 均速率釋放依托孕烯。在某些實(shí)施方案中，本文所述的IVR藥物遞送系統(tǒng)能夠經(jīng)1個(gè)月以50-125微克/天的平均速率釋放依托孕烯。在某些實(shí)施方案中，本文所述的IVR藥物遞送系統(tǒng)能 夠經(jīng)1個(gè)月以75-125微克/天的平均速率釋放依托孕烯。
[0071] 在某些實(shí)施方案中，本文所述的IVR藥物遞送系統(tǒng)能夠經(jīng)21、28或31天以50-450微 克/天的平均速率釋放17β_雌二醇。在某些實(shí)施方案中，本文所述的IVR藥物遞送系統(tǒng)能夠 以100-400微克/天的平均速率釋放17β-雌二醇。在某些實(shí)施方案中，本文所述的IVR藥物遞 送系統(tǒng)能夠以225-360微克/天的平均速率釋放17β-雌二醇。在某些實(shí)施方案中，本文所述 的IVR藥物遞送系統(tǒng)能夠以240-360微克/天的平均速率釋放17β-雌二醇。在某些實(shí)施方案 中，本文所述的IVR藥物遞送系統(tǒng)能夠以300-360微克/天的平均速率釋放17β-雌二醇。 [0072]在某些實(shí)施方案中，本文所述的IVR藥物遞送系統(tǒng)能夠經(jīng)21天以50-450微克/天的 平均速率釋放17β-雌二醇。在某些實(shí)施方案中，本文所述的IVR藥物遞送系統(tǒng)能夠經(jīng)21天以 100-400微克/天的平均速率釋放17β-雌二醇。在某些實(shí)施方案中，本文所述的IVR藥物遞送 系統(tǒng)能夠經(jīng)21天以225-360微克/天的平均速率釋放17β-雌二醇。在某些實(shí)施方案中，本文 所述的IVR藥物遞送系統(tǒng)能夠經(jīng)21天以240-360微克/天的平均速率釋放17β-雌二醇。在某 些實(shí)施方案中，本文所述的IVR藥物遞送系統(tǒng)能夠經(jīng)21天以300-360微克/天的平均速率釋 放17β-雌二醇。
[0073]在某些實(shí)施方案中，本文所述的IVR藥物遞送系統(tǒng)能夠經(jīng)1個(gè)月以50-450微克/天 的平均速率釋放17β-雌二醇。在某些實(shí)施方案中，本文所述的IVR藥物遞送系統(tǒng)能夠以100-400微克/天的平均速率釋放17β-雌二醇。在某些實(shí)施方案中，本文所述的IVR藥物遞送系統(tǒng) 能夠以225-360微克/天的平均速率釋放17β-雌二醇。在某些實(shí)施方案中，本文所述的IVR藥 物遞送系統(tǒng)能夠以240-360微克/天的平均速率釋放17β-雌二醇。在某些實(shí)施方案中，本文 所述的IVR藥物遞送系統(tǒng)能夠以300-360微克/天的平均速率釋放17β-雌二醇。
[0074]在某些實(shí)施方案中，本文所述的IVR藥物遞送系統(tǒng)能夠以25微克/天的平均速率釋 放依托孕烯。在某些實(shí)施方案中，本文所述的IVR藥物遞送系統(tǒng)能夠以50微克/天的平均速 率釋放依托孕烯。在某些實(shí)施方案中，本文所述的IVR藥物遞送系統(tǒng)能夠以75微克/天的平 均速率釋放依托孕烯。在某些實(shí)施方案中，本文所述的IVR藥物遞送系統(tǒng)能夠以100微克/天 的平均速率釋放依托孕烯。在某些實(shí)施方案中，本文所述的IVR藥物遞送系統(tǒng)能夠以125微 克/天的平均速率釋放依托孕烯。在某些實(shí)施方案中，本文所述的IVR藥物遞送系統(tǒng)能夠以 150微克/天的平均速率釋放依托孕烯。在某些實(shí)施方案中，本文所述的IVR藥物遞送系統(tǒng)能 夠以200微克/天的平均速率釋放依托孕烯。
[0075]在某些實(shí)施方案中，本文所述的IVR藥物遞送系統(tǒng)能夠以50微克/天的平均速率釋 放17β-雌二醇。在某些實(shí)施方案中，本文所述的IVR藥物遞送系統(tǒng)能夠以100微克/天的平均 速率釋放17β-雌二醇。在某些實(shí)施方案中，本文所述的IVR藥物遞送系統(tǒng)能夠以150微克/天 的平均速率釋放17β-雌二醇。在某些實(shí)施方案中，本文所述的IVR藥物遞送系統(tǒng)能夠以200 微克/天的平均速率釋放17β_雌二醇。在某些實(shí)施方案中，本文所述的IVR藥物遞送系統(tǒng)能 夠以225微克/天的平均速率釋放17β-雌二醇。在某些實(shí)施方案中，本文所述的IVR藥物遞送 系統(tǒng)能夠以240微克/天的平均速率釋放17β-雌二醇。在某些實(shí)施方案中，本文所述的IVR藥 物遞送系統(tǒng)能夠以300微克/天的平均速率釋放17β-雌二醇。在某些實(shí)施方案中，本文所述 的IVR藥物遞送系統(tǒng)能夠以360微克/天的平均速率釋放17β-雌二醇。在某些實(shí)施方案中，本 文所述的IVR藥物遞送系統(tǒng)能夠以400微克/天的平均速率釋放17β-雌二醇。在某些實(shí)施方 案中，本文所述的IVR藥物遞送系統(tǒng)能夠以450微克/天的平均速率釋放17β-雌二醇。
[0076]在本文所述的IVR藥物遞送系統(tǒng)的某些實(shí)施方案中，17β_雌二醇以大約2.5-60重 量%存在于外皮中。在另一些實(shí)施方案中，17β_雌二醇以大約9-50重量％、大約12-40重量%或 大約15-30重量%存在于外皮中。在某些實(shí)施方案中，17β-雌二醇以9%、12%、15%、18%或27%存 在。
[0077]在某些實(shí)施方案中，本文所述的IVR藥物遞送系統(tǒng)包含（i)包含具有28%乙酸乙烯 酯含量的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物和依托孕烯的芯，其中依托孕烯溶解在乙烯-乙酸乙烯酯 共聚物中，和（ii)包圍所述芯的外皮，其包含具有15%乙酸乙烯酯含量的乙烯-乙酸乙烯酯 共聚物和17β-雌二醇，其中17β-雌二醇為結(jié)晶形式。這種環(huán)能夠釋放75微克、100微克或125 微克/天的量的依托孕烯和300微克/天的量的17β-雌二醇。與此相比，由于存在限速外皮或 其它限制特征，現(xiàn)有技術(shù)中的單隔室IVR藥物遞送系統(tǒng)不能在室溫下穩(wěn)定的同時(shí)釋放這樣 高量的17β-雌二醇并同時(shí)實(shí)現(xiàn)在所需治療范圍內(nèi)的依托孕烯的受控緩釋。
[0078]本文所述的IVR藥物遞送系統(tǒng)可以按需要以任何尺寸制造。在一個(gè)實(shí)施方案中，該 環(huán)具有50至60毫米，在另一實(shí)施方案中52至56毫米的外徑(外周長(zhǎng)）;橫截面直徑為大約2.5 至6毫米，在一個(gè)具體實(shí)施方案中大約3.0至5毫米，在另一實(shí)施方案中大約3.5至4.5毫米， 在再一實(shí)施方案中4.0毫米。
[0079]在本文所述的IVR藥物遞送系統(tǒng)的某些實(shí)施方案中，芯體的表面積大于800平方毫 米，在另一實(shí)施方案中大于1000平方毫米，并通常為大約1700-2200平方毫米，盡管明顯更 大的表面積也可行，只要該IVR藥物遞送系統(tǒng)的設(shè)計(jì)(物理尺寸)防止對(duì)象的不方便。有時(shí)可 能需要增加第二隔室，其是安慰劑隔室或載有一種或多種其它藥物的隔室。這樣的額外隔 室例如在實(shí)施激素替代療法中可能是必要的，其中孕激素和雌激素之間的比率不同于適合 避孕的比率。這樣的額外隔室也是除類固醇外還給予抗微生物藥以治療和/或預(yù)防STD's， 如AIDS、衣原體、皰疹和淋病所必需的。
[0080] 本文還描述了 IVR藥物遞送系統(tǒng)，其中外皮的內(nèi)部或芯除用于避孕或激素替代的 類固醇外還包含抗微生物藥，例如以同時(shí)治療和/或預(yù)防性傳播疾病(STD' s)，如HIV、皰疹、 衣原體和淋病。
[0081] 任何抗微生物藥都可并入本文所述的IVR藥物遞送系統(tǒng)中（在外皮的內(nèi)部和/或芯 中和/或附加隔室中）。該抗微生物藥可以是任何抗細(xì)菌藥如任何抗生素、任何抗病毒劑、任 何抗真菌劑或任何抗原蟲劑?？紤]并入本文所述的IVR藥物遞送系統(tǒng)中的抗微生物藥的一 個(gè)實(shí)例是扁桃酸縮聚物（Zafle/Wc/等乂彳洲似人FeriiJiija jOQi1SieriJiij 人· i另一實(shí)例是dapivirine(4-[[4-[2,4,6-三甲基苯基]氨基-2-嘧啶基]氨基]芐腈）。
[0082] 另外，本文所述的IVR藥物遞送系統(tǒng)在室溫下穩(wěn)定。本文所用的"室溫"位于大約18 °C至大約30°C之間的任一處。本文所用的物理穩(wěn)定的藥物遞送系統(tǒng)（環(huán)）是可以在大約18 °C -30 °C下儲(chǔ)存至少大約一年半（1.5年)的系統(tǒng)。
[0083]本文所述的IVR藥物遞送系統(tǒng)主要為避孕用途設(shè)計(jì)，但在某些條件下也可用于激 素替代療法。
[0084] 本文所述的IVR藥物遞送系統(tǒng)也可用于同時(shí)提供避孕和對(duì)抗微生物疾病。要治療 和/或預(yù)防的微生物感染可以是任何細(xì)菌、病毒、真菌或原蟲感染。具體而言，可通過將抗微 生物劑并入本文所述的IVR藥物遞送系統(tǒng)中來治療性傳播疾病，如HIV、衣原體、淋病或皰 疹。
[0085] 本文還描述了一種避孕方法，其包括將本文所述的IVR藥物遞送系統(tǒng)放置在女性 陰道內(nèi)和將該系統(tǒng)在陰道內(nèi)保留至少大約21天的步驟。
[0086] 本文還描述了一種同時(shí)提供避孕和治療或預(yù)防性傳播疾病的方法，其包括將本文 所述的IVR藥物遞送系統(tǒng)放置在女性陰道內(nèi)和將該系統(tǒng)在陰道內(nèi)保留至少大約21天的步 驟。
[0087] 在一個(gè)實(shí)施方案中，在大約21天后取出該藥物遞送系統(tǒng)大約1周以便行經(jīng)。在大約 1周以便行經(jīng)后，將一個(gè)新的本文所述的IVR藥物遞送系統(tǒng)插入女性陰道以在下一個(gè)或多個(gè) 女性生理周期中提供避孕。
[0088]本文還描述了本文所述的IVR藥物遞送系統(tǒng)用于制造避孕藥盒的用途。
[0089] 本文還描述了本文所述的IVR藥物遞送系統(tǒng)用于制造用于激素替代療法的藥物的 用途。
[0090] 本文還描述了本文所述的IVR藥物遞送系統(tǒng)用于制造用于痛經(jīng)的藥物的用途。
[0091] 本文還描述了本文所述的IVR藥物遞送系統(tǒng)用于制造提供避孕并治療和/或預(yù)防 性傳播疾病，例如AIDS、皰疹、衣原體和淋病的聯(lián)合制劑的用途。
[0092]本文還描述了一種制造本文所述的IVR藥物遞送系統(tǒng)的方法： (i)制備包含第一治療劑的聚合物芯粒； (i i)制備包含第二治療劑的外皮顆粒的聚合物內(nèi)部； (iii) 制備所述外皮顆粒的聚合物外部;和 (iv) 共擠三種顆粒，即，芯粒、用于外皮內(nèi)部的顆粒和用于外皮外部的顆粒，以形成三 層藥物遞送系統(tǒng)。
[0093] 聚合物芯粒和外皮顆粒的聚合物內(nèi)部的制備包括： (a) 研磨所述聚合物； (b) 干粉混合至少一部分磨碎的聚合物與要負(fù)載在外皮內(nèi)部中的治療劑； (c) 干粉混合至少一部分磨碎的聚合物與要負(fù)載在芯中的治療劑； (d) 共混擠出步驟(b)和(c)的所得粉末混合物； (e) 將所得聚合物束切割成顆粒，由此獲得芯粒和外皮顆粒的內(nèi)部； (f) 用潤(rùn)滑劑潤(rùn)滑芯粒和外皮的內(nèi)部； 其中步驟(b)和(c)可互換。
[0094] 在下列實(shí)施例中進(jìn)一步描述實(shí)施方案的實(shí)例，它們無論如何無意限制要求保護(hù)的 發(fā)明范圍。 實(shí)施例
[0095] 在下列實(shí)施例中使用下列首字母縮略詞： ENG =依托孕烯 E2 =雌二醇 EVA =乙烯-乙酸乙烯酯 VA =乙酸乙烯酯 實(shí)施例1:陰道藥物遞送系統(tǒng)的制備 治療劑與共聚物EVA15、EVA18和EVA28混合 將活性成分依托孕烯(ENG)和17β-雌二醇(E2)與聚合物均勻混合并為此進(jìn)行兩個(gè)相繼 混合步驟。在第一步驟中，用微粉化治療劑和聚合物粉末進(jìn)行干粉混合。在不銹鋼滾筒中使 用Rh6nrad混合機(jī)(BarreΙ-hoop原理）以大約26或45 rpm的固定旋轉(zhuǎn)速度將這些微粉化劑 與聚合物粉末混合60分鐘。隨后，使用25 mm共轉(zhuǎn)雙螺桿共混擠出機(jī)(Berstorff ZE25)共混 擠出該均化粉末混合物并使用Scheer制粒機(jī)將所得含藥聚合物束切割成顆粒。包含EVA15 的混合物A、B、C、D和E和包含EVAl8的混合物F、G、H和I分別在100°C和95°C下共混擠出。包含 EVA28的混合物J、K和L在85 °C下共混擠出。包含EVA28的混合物M在110 °C下共混擠出。在制 粒后，這些批料用硬脂酸鎂潤(rùn)滑以促進(jìn)下一加工步驟(共擠）。
[0096] 治療劑與共聚物EVAl 5和EVA28混合 將活性成分依托孕烯(ENG)和17β-雌二醇(E2)與聚合物均勻混合并為此進(jìn)行兩個(gè)相繼 混合步驟。在第一步驟中，用微粉化治療劑和聚合物粉末進(jìn)行干粉混合。在不銹鋼料斗摻合 機(jī)中以大約6 rpm的固定旋轉(zhuǎn)速度將這些微粉化劑與聚合物粉末混合60分鐘。隨后，使用50 mm共轉(zhuǎn)雙螺桿共混擠出機(jī)(Berstorff ZE25)共混擠出該均化粉末混合物并使用Scheer制 粒機(jī)將所得含藥聚合物束切割成顆粒。包含EVA15的混合物D和包含EVA28的混合物K和L在 IHTC下共混擠出。在制粒后，這些批料用硬脂酸鎂潤(rùn)滑以促進(jìn)下一加工步驟(共擠）。
[0097] 包含EVA15或EVA18外皮共聚物和E2的活性顆粒組成列在表
[0098] 表1a:在EVA15中的E2顆粒的組成
[0102] 表3a、3b、3。和3e中的批料的三層共擠 通過使用Fourne共擠機(jī)共擠，將含有活性成分(E2或ENG)的不同顆粒進(jìn)一步加工成載 藥纖維。這種共擠裝置由三個(gè)聯(lián)接的單螺桿擠出機(jī)(25/18/18mm)構(gòu)成。25mm擠出機(jī)加工芯， 兩個(gè)18mm擠出機(jī)加工外皮的內(nèi)部和外部。這三個(gè)擠出機(jī)(配有三個(gè)單獨(dú)的紡絲栗以控制體 積流速)與擠出機(jī)模頭相連，在此三個(gè)熔體流合并形成由芯和外皮構(gòu)成的纖維，外皮由內(nèi)部 和外部構(gòu)成。使用2.7毫米的毛細(xì)管。所有纖維在105°C的擠出溫度下擠出。紡絲速率為大約 4.0 m/min以調(diào)節(jié)4.0毫米的所需纖維直徑。通過調(diào)節(jié)紡絲栗速率獲得外皮和中間層的所需 層厚度。使用適當(dāng)?shù)募徑z速率和紡絲栗設(shè)置制備各三層纖維變體。在啟動(dòng)階段后，按需要收 集一定長(zhǎng)度的纖維。在批次之間，在將紡絲栗速率重新設(shè)定為下一批次所需的設(shè)置后，在重 新開始收集纖維前使該過程穩(wěn)定5分鐘。在改變外皮和/或芯組成的情況下，進(jìn)行清洗步驟。 清洗包括用500克具有下一批次的制備所需組成的材料置換擠出機(jī)中的滯留體積并僅在置 換該滯留體積后，重新開始纖維收集。使用激光測(cè)微儀連續(xù)在線測(cè)量并記錄纖維的外徑。借 助紡絲栗設(shè)置控制外皮的內(nèi)部和外部的厚度。
[0103] 制備的不同系列的纖維批次的組成列在表3a、3b、3lP3 e*。
[0104] 表3d中的批料的三層共擠 通過使用雙線路MTSA共擠機(jī)共擠，將含有活性成分(E2或ENG)的不同顆粒進(jìn)一步加工 成載藥纖維。這種共擠裝置由三個(gè)聯(lián)接的單螺桿擠出機(jī)(35/22/18mm)構(gòu)成。35mm擠出機(jī)加 工芯，22 mm擠出機(jī)加工外皮的內(nèi)部，且18mm擠出機(jī)加工外皮的外部。這三個(gè)擠出機(jī)(每條紡 絲線路配有三個(gè)單獨(dú)的紡絲栗以控制體積流速）與擠出機(jī)模頭相連，在此三個(gè)熔體流合并 形成由芯和外皮構(gòu)成的纖維，外皮由內(nèi)部和外部構(gòu)成。使用2.7毫米的毛細(xì)管。所有纖維在 105°C的擠出溫度下擠出。紡絲速率為大約4.0-6.5 m/min以調(diào)節(jié)4.0毫米的所需纖維直徑。 通過調(diào)節(jié)紡絲栗速率獲得外皮和中間層的所需層厚度。使用適當(dāng)?shù)募徑z速率和紡絲栗設(shè)置 制備各三層纖維變體。在啟動(dòng)階段后，按需要收集一定長(zhǎng)度的纖維。在批次之間，在將紡絲 栗速率重新設(shè)定為下一批次所需的設(shè)置后，在重新開始收集纖維前使該過程穩(wěn)定5分鐘。在 改變外皮和/或芯組成的情況下，進(jìn)行清洗步驟。清洗包括用1千克(外皮的外部）、1.5千克 (外皮的內(nèi)部)或3千克(芯)具有下一批次的制備所需組成的材料置換擠出機(jī)中的滯留體積 并僅在置換該滯留體積后，重新開始纖維收集。使用激光測(cè)微儀連續(xù)在線測(cè)量并記錄纖維 的外徑。借助紡絲栗設(shè)置控制外皮的內(nèi)部和外部的厚度。
[0105] 制備的不同系列的纖維批次的組成列在表3d中。
[0106] 表3a: A系列環(huán)的纖維尺寸和特征
[0107] 表3b: B系列環(huán)的纖維尺寸和特征
[0111] 具有表43的熱焊工藝設(shè)置的組裝 使用Metzer-Dracon切割機(jī)將表3\3|\3。和3(3中所列的所有纖維批次切割成157±1 毫米的目標(biāo)長(zhǎng)度，并將所得零件組裝成環(huán)。在組裝過程中，使用表43中給出的設(shè)置將纖維零 件的終端焊接在一起。
[0112] 表4a:熱焊工藝的工藝設(shè)置 L〇"3」具有表4U的熱焊工藝設(shè)置的組裝
將表3d中所列的所有纖維批次在線切割成157 ± 1毫米的目標(biāo)長(zhǎng)度，并使用CCM組裝 機(jī)將所得零件組裝成環(huán)。在組裝過程中，使用表4b中給出的設(shè)置將纖維零件的終端焊接在 一起。
[0114] 表4b:熱焊工藝的工藝設(shè)置
[0115] 實(shí)施例2:體外釋放速率 在含有0.5重量%十二烷基硫酸鈉(SLS)以保持漏槽條件的100毫升純凈水中測(cè)定A、B、C 和E系列的體外釋放速率。在含有0.5重量%十二烷基硫酸鈉(SLS)以保持漏槽條件的250毫 升純凈水中測(cè)定D系列的體外釋放速率。在保持在37 ± 0.2 °C并每24小時(shí)更新的連續(xù)攪拌的 (750 rpm.)體外釋放介質(zhì)中培育這些環(huán)。可以使用檢測(cè)器和在技術(shù)人員容易確定的條件下 用HPLC進(jìn)行體外釋放介質(zhì)中的活性成分的檢測(cè)。
[0116] 平均第2-21天釋放速率被定義為在第2和21天之間（包括第2和第21天)獲得的各 個(gè)釋放速率的算術(shù)平均值。類似地定義平均第2-31天。
[0117] A系列的體外釋放 在表5中提供對(duì)環(huán)制劑Al至A15獲得的體外釋放數(shù)據(jù)。
[0118] 表5:在樣品A系列上獲得的E2和ENG的體外釋放數(shù)據(jù)
[0119] 由表5中的數(shù)據(jù)顯而易見，E2釋放受外皮外部的厚度影響，但不受外皮內(nèi)部的厚度 影響。這與也受外皮內(nèi)部影響的ENG釋放速率形成強(qiáng)烈對(duì)照。后者通過比較在具有相同外皮 厚度、芯中的相同ENG濃度但不同的外皮內(nèi)部尺寸的環(huán)上獲得的釋放速率顯而易見。相關(guān)實(shí) 施例是:A4/A15、A1/A7、A2/A1(^PA9/A13。
[0120] 在圖1中，對(duì)照總外皮厚度繪制平均ENG體外釋放速率。ENG釋放隨總外皮厚度增加 而線性降低。因此，外皮不同地影響E2和ENG的釋放。E2的釋放受耗盡層的厚度影響，而ENG 的釋放受外皮內(nèi)部和外部的總厚度影響。
[0121] B系列的體外釋放 芯中的溶解藥物和外皮內(nèi)部中的固體藥物的擴(kuò)散長(zhǎng)度的差異化能夠獨(dú)立地調(diào)節(jié)該系 統(tǒng)中存在的藥物的釋放速率。B系列表明，可以對(duì)外皮的內(nèi)部和外部使用不同的EVA等級(jí)，只 要VA含量小于用于芯的共聚物的VA含量。
[0122] 對(duì)B系列的E2和ENG獲得的組成和體外釋放數(shù)據(jù)列在表6中。對(duì)所有樣品而言，用于 外皮外部的EVA等級(jí)是EVA15,芯中的ENG載藥量是0.41重量％。外皮內(nèi)部的組成在EVA 15和 EVA 18之間變化。以含量9、12、15和18重量%改變E2載藥量。
[0123] 表6: E2和ENG的體外釋放數(shù)據(jù)
[0124] 表6中的環(huán)以不同的內(nèi)部厚度制造。奇數(shù)具有140微米的厚度，偶數(shù)具有340微米的 厚度。通過成對(duì)比較具有相同E2載量、相同的用于內(nèi)部的EVA等級(jí)但不同的外皮內(nèi)部厚度的 環(huán)的E2釋放(BI vs B2;B3 vs B4,諸如此類），顯而易見的是，E2釋放不受外皮內(nèi)部的厚度 影響(在3%容限內(nèi)）。這可以通過比較奇數(shù)(B1、B3、B5和B7)和偶數(shù)(B2、B4、B6和B8)樣品的平 均第2-21天E2釋放的平均值(分別為165微克/天和169微克/天)進(jìn)一步證實(shí)。但是，如96微 克/天和57微克/天的平均釋放ENG釋放的平均值所示，溶解在該系統(tǒng)的芯中的ENG的釋放極 大地受外皮內(nèi)部的厚度影響。
[0125] 可以對(duì)樣品B9至B16重復(fù)比較具有140微米和340微米厚的外皮內(nèi)部的奇數(shù)與偶數(shù) 樣品的釋放數(shù)據(jù)的相同程序。樣品B9至B16與樣品Bl至B8的區(qū)別在于外皮的內(nèi)部由具有比 用于外部，即耗盡層的EVA等級(jí)高大約3%的VA含量的EVA共聚物構(gòu)成。奇數(shù)(140微米內(nèi)部)和 偶數(shù)(340微米)環(huán)的平均第2-21天E2釋放的平均值分別為173微克/天和178微克/天。ENG 釋放的平均值分別為113微克/天和72微克/天。因此，可以推斷，具有由用不同EVA等級(jí)制成 的內(nèi)部和外部構(gòu)成的外皮的環(huán)表現(xiàn)出與由單一EVA共聚物制成的系統(tǒng)類似的性能，只要用 于外皮的這兩個(gè)等級(jí)的VA含量都低于用于芯的VA含量。
[0126] 通過比較具有不同E2載藥量、相同的外皮內(nèi)部厚度和相同的用于內(nèi)部的EVA等級(jí) 的環(huán)組，由表6中提供的數(shù)據(jù)可見，E2第1天突釋取決于外皮內(nèi)部負(fù)載的E2濃度。該效應(yīng)圖示 在圖2中。
[0127] 不受制于理論，但發(fā)明人相信，這一現(xiàn)象由重結(jié)晶動(dòng)力學(xué)造成。較高載藥量會(huì)導(dǎo)致 晶種的較高濃度，此時(shí)在共擠后冷卻載藥纖維時(shí)可發(fā)生重結(jié)晶。由于較低的第1天突釋，高 于15重量%的藥物濃度是優(yōu)選的。
[0128] C系列的體外釋放 C系列的組成、工藝設(shè)置和對(duì)E2和ENG獲得的體外釋放數(shù)據(jù)列在表7中。對(duì)所有樣品而 言，用于外皮外部的EVA等級(jí)是EVA15且厚度是50微米。芯中的ENG載藥量是0.41重量％。外皮 內(nèi)部的E2載量在9至27重量%之間變化。外皮內(nèi)部的厚度在80至290微米之間變化。共擠速率 在2至6 m/min之間變化，且共擠溫度在100 °C至110 °C之間變化。
[0129] 表7:在樣品C系列上獲得的E2和ENG的體外釋放數(shù)據(jù)
[0130」統(tǒng)計(jì)分析表明E2和ENG IVIM、M者依顆亍共撟速率和共撟溫度。E2弟1大哭釋看起 來依賴于外皮內(nèi)部的E2載量。批次C1、C2、C6和C9(9% E2載量)表現(xiàn)出明顯高于在外皮內(nèi)部 中載有18和27% E2的所有其它批次的E2突釋。在該統(tǒng)計(jì)分析中不包括不屬于該統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)的 制劑Cl 2。
[0131]表8:補(bǔ)充重復(fù)中心點(diǎn)的因子24-1設(shè)計(jì)
[0133] D系列的環(huán)的E2釋放受控于33微米的同樣厚的耗盡層或外皮外部，以使D系列環(huán)的 E2釋放相等(在3%誤差容限內(nèi)）。依托孕烯的釋放受控于外皮內(nèi)部的厚度和該系統(tǒng)的芯中負(fù) 載的ENG量。
[0134] E系列的體外釋放 表10:在樣品E系列上獲得的E2和ENG的體外釋放數(shù)據(jù)
[0135] 與對(duì)A系列環(huán)進(jìn)行的觀察一致，E系列環(huán)的E2釋放速率受控于耗盡層的厚度。圖3中 給出的曲線圖證實(shí)耗盡層的厚度與E2平均釋放速率之間的線性相關(guān)性。
[0136] 但是，ENG釋放速率也受外皮的內(nèi)部影響。后者通過比較在具有相同耗盡層厚度但 不同的外皮內(nèi)部尺寸的環(huán)上獲得的釋放速率顯而易見。相關(guān)實(shí)施例是:E1/E3/E4、E2/E7和 E5/E9〇
[0137] E2和ENG釋放曲線分別在圖4和圖5中給出。
[0138] 實(shí)施例3:對(duì)比例 用于芯和中間層(IL)的包含EE和ENG的制造組合物 用于混合、三共擠和焊接的制造原理類似于實(shí)施例1中描述的制造原理。對(duì)于粉末共 混，可以使用類似的設(shè)備和混合時(shí)間。此外，用于共混擠出以及共擠的溫度設(shè)置在相同范圍 內(nèi)并容易由技術(shù)人員確定。
[0139] 用于芯和中間層的包含EE和ENG的活性顆粒組成分別列在表11中。這兩種活性劑 都并入具有相對(duì)較高的藥物滲透率的EVA28共聚物中。
LUMl」 將沽?生顆杈進(jìn)一步加丄成田萩有EE的心、萩有铦晶ENG的中I日」層構(gòu)成的萩約針維， 且該中間層被外皮覆蓋。芯和中間層都由具有相對(duì)較高的藥物滲透率的EVA28制成，外皮由 具有相對(duì)較低的滲透率的EVA9制成。纖維的組成列在表12中。將纖維切割成157 ± I mm的 零件并使用如實(shí)施例1中所述的相同焊接工藝組裝成環(huán)。
[0142]表12
[0143] 在200毫升純凈水中在漏槽條件下測(cè)定體外釋放速率。在保持在37 ± 0.2 °C并每24 小時(shí)更新以保持漏槽條件的連續(xù)攪拌的（750 rpm.)體外釋放介質(zhì)中培育這些環(huán)?？梢詫?duì) ENG和EE分別使用UV和熒光檢測(cè)在技術(shù)人員容易確定的波長(zhǎng)下進(jìn)行體外釋放介質(zhì)中的活性 成分的濃度的檢測(cè)。一式六份(n=6)進(jìn)行體外釋放速率的測(cè)量且平均值和范圍列在表13中。
[0144] 表13:對(duì)ENG和EE獲得的體外釋放數(shù)據(jù)
[0145] Fl和F2中的結(jié)晶藥物負(fù)載在由與用于外皮的聚合物相比具有高藥物滲透率的聚 合物制成的中間層中。由表13中給出的體外釋放結(jié)果顯而易見，釋放行為非常不同于在外 皮中含有結(jié)晶藥物的環(huán)的釋放行為。將中間層的厚度從60微米變成95微米(其厚度增加大 于50%)不影響芯中負(fù)載的溶解藥物(EE)的釋放。中間層顯然沒有有效影響芯中負(fù)載的化合 物的滲透阻力。
[0146] 在這一對(duì)比例中，溶解藥物的釋放速率不受含有結(jié)晶藥物的層的尺寸控制。這與 在外皮中含有結(jié)晶藥物的環(huán)形成強(qiáng)烈對(duì)照。
[0147] 實(shí)施例4: EVA共聚物的ENG和E2滲透率 方法 為了測(cè)定溶解濃度和擴(kuò)散系數(shù)，開發(fā)出一種方法。該方法在于制備聚合物復(fù)合板一一 一個(gè)高度載有活性成分(60重量％)的層在安慰劑聚合物層上。首先在熱壓機(jī)中單獨(dú)壓制這 兩個(gè)層，然后也使用壓機(jī)合并成雙層結(jié)構(gòu)。作為活性成分/聚合物組合的適當(dāng)分析方法，隨 時(shí)間測(cè)量活性成分從負(fù)載層穿過安慰劑層的擴(kuò)散。此后用基于菲克第二擴(kuò)散定律的數(shù)學(xué)模 型向一個(gè)方向擬合該實(shí)驗(yàn)擴(kuò)散數(shù)據(jù)。使用三角級(jí)數(shù)以溶解濃度和擴(kuò)散系數(shù)為僅有的未知變 量求解該微分方程。
[0148] 在表14lP14b*，給出活性劑ENG和E2的實(shí)驗(yàn)獲得的藥物在聚合物中（drug-in-polymer)的擴(kuò)散系數(shù)和溶解度和所產(chǎn)生的滲透率。
[0149] 表14a: ENG在EVA共聚物中的滲透率
[0151] 在圖6和圖7中，對(duì)照EVA共聚物的VA含量在對(duì)數(shù)標(biāo)度上繪制ENG和E2滲透率。可以 對(duì)ENG和E2分別通過下列指數(shù)方程PxHT 12 = 0.026 1 eQ'1 45 7'VA%和PxHT12 = 0.0248eQ·1846·VA%擬合數(shù)據(jù)點(diǎn)。基于插值法計(jì)算ENG和E2在EVA 19和EVA25中的藥物在聚合物 中（drug-in-polymer)的滲透率。
[0152] 表15: EVA25 vs EVA19對(duì)活性劑ENG和E2的滲透率
[0153] 由表15中提供的藥物在聚合物中（drug-in-polymer)的滲透率可以推斷，EVAl^PI 具有更低VA含量的所有等級(jí)的滲透率明顯低于EVA25和具有更高VA含量的所有等級(jí)的滲透 率。
[0154] 實(shí)施例5:負(fù)載在外皮中的E2的釋放動(dòng)力學(xué)評(píng)估 將來自IVR遞送系統(tǒng)D1、D2和D3的E2的體外釋放與從NUVARING(其被視為一種儲(chǔ)庫系 統(tǒng)）中釋放的化合物EE和ENG的體外釋放動(dòng)力學(xué)進(jìn)行比較。
[0155] 為了充分比較對(duì)系統(tǒng)D1、D2和D3及NUVARING獲得的釋放曲線，必須將釋放曲線標(biāo) 準(zhǔn)化。后者通過將在第2天至第21天測(cè)得的各個(gè)釋放速率除以在第二天獲得的釋放速率進(jìn) 行。第1天突釋受控于不直接相關(guān)的瞬態(tài)現(xiàn)象，因此不作考慮。
[0156] 標(biāo)準(zhǔn)化釋放曲線顯示在圖8中。從圖8中顯而易見，Dl、D2和D3的標(biāo)準(zhǔn)化E2曲線的形 狀非常類似于在NUVARING上獲得的標(biāo)準(zhǔn)化ENG和EE曲線的形狀。因此可以推斷，該藥物遞送 系統(tǒng)表現(xiàn)出與用儲(chǔ)庫系統(tǒng)獲得的釋放動(dòng)力學(xué)相當(dāng)?shù)耐馄ぶ胸?fù)載的化合物的體外釋放動(dòng)力 學(xué)。
[0157] 用于分析釋放動(dòng)力學(xué)的另一方法是使用Korsmeyer等人提出的半經(jīng)驗(yàn)?zāi)Ｐ?(Journal of Skin Science, 9 (1981) 211-227)。
[0158] 這種模型將藥物釋放以指數(shù)方式與經(jīng)過的時(shí)間（t)相關(guān)聯(lián)：
術(shù)語Mt/Mc"是在時(shí)間t累積釋放的分?jǐn)?shù)，k是包括該藥物-聚合物對(duì)的特征的常數(shù)，且η是 擴(kuò)散指數(shù)。
[0159] 這一公式最初為從平片中釋放藥物開發(fā)，且骨架和零階釋放的特征擴(kuò)散系數(shù)分別 為η=0·5和Ii=Ic3P-L. Ritger等人后來的分析（Journal of Controlled Release, 5 (1987) 23-36)表明從圓柱形幾何中骨架釋放的擴(kuò)散系數(shù)為n=0.45。時(shí)間獨(dú)立性釋放（零 階)的擴(kuò)散系數(shù)仍為n=l并且與幾何無關(guān)。
[0160] Korsmeyer的指數(shù)關(guān)系式可以重寫為：
因此可以通過繪制log (Mt) vs log (t)和經(jīng)過數(shù)據(jù)點(diǎn)的回歸線的隨后擬合測(cè)定擴(kuò)散 指數(shù)?；貧w線繪制在圖9中，且與回歸線的斜率對(duì)應(yīng)的擴(kuò)散系數(shù)概括在表16中。
[0161] 對(duì)E2釋放測(cè)得的擴(kuò)散系數(shù)在與對(duì)來自NUVARING的EE和ENG釋放測(cè)得的值相同的范 圍內(nèi)。此外，1. 〇〇〇的關(guān)聯(lián)系數(shù)表明使用Korsmeyer模型的良好的數(shù)據(jù)擬合。
[0162] 表16.擴(kuò)散系數(shù)
[0163] 負(fù)載在外反中的約物E2的粹取動(dòng)力字表現(xiàn)出與對(duì)從 VAKl NG C具骰視為一種儲(chǔ)庫 型系統(tǒng)）中釋放的ENG和EE獲得的假零階釋放動(dòng)力學(xué)非常類似的釋放動(dòng)力學(xué)。后者通過使用 Korsmeyer的模型分析證實(shí)。在n=0.45和n=l的擴(kuò)散系數(shù)值代表的骨架型釋放和完美零階釋 放之間的連續(xù)統(tǒng)（continuum)中，n=0.85至n=0.87的所得擴(kuò)散系數(shù)相當(dāng)于更類似于零階釋 放而非骨架型釋放的隨時(shí)間變化的釋放。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 陰道內(nèi)藥物遞送系統(tǒng)，其包含（i)包含第一熱塑性聚合物和第一治療劑的芯，其中 第一治療劑溶解在第一熱塑性聚合物中，和（ii)包圍所述芯的外皮，其包含第二熱塑性聚 合物和固體形式的第二治療劑，其中第一治療劑在第二熱塑性聚合物中的滲透性低于在第 一熱塑性聚合物中，其中第二治療劑負(fù)載在一部分外皮中。2. 權(quán)利要求1的陰道內(nèi)藥物遞送系統(tǒng)，其中所述外皮具有毗鄰芯的內(nèi)部和毗鄰內(nèi)部的 外部，其中所述第二治療劑在內(nèi)部。3. 權(quán)利要求1的陰道內(nèi)藥物遞送系統(tǒng)，其中所述外皮包含三個(gè)部分:毗鄰芯的內(nèi)部、田比 鄰內(nèi)部的中部和毗鄰中部的外部，其中中部載有第二治療劑。4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3的藥物遞送系統(tǒng)，其中所述第一治療劑是類固醇且所述第二治療 劑是類固醇。5. 根據(jù)權(quán)利要求1-4的藥物遞送系統(tǒng)，其中所述第一治療劑是孕激素。6. 根據(jù)權(quán)利要求1-4的藥物遞送系統(tǒng)，其中所述第二治療劑是雌激素。7. 根據(jù)權(quán)利要求5的藥物遞送系統(tǒng)，其中所述孕激素是依托孕烯。8. 根據(jù)權(quán)利要求6的藥物遞送系統(tǒng)，其中所述雌激素是17β-雌二醇。9. 根據(jù)權(quán)利要求6的藥物遞送系統(tǒng)，其中所述雌激素是半水合17β-雌二醇。10. 根據(jù)權(quán)利要求1-9的藥物遞送系統(tǒng)，其中所述第一熱塑性聚合物是乙烯-乙酸乙烯 酯共聚物。11. 根據(jù)權(quán)利要求1-9的藥物遞送系統(tǒng)，其中所述第二熱塑性聚合物是乙烯-乙酸乙烯 酯共聚物。12. 根據(jù)權(quán)利要求1-11的藥物遞送系統(tǒng)，其中所述第一熱塑性聚合物和所述第二熱塑 性聚合物各自包含乙烯-乙酸乙烯酯聚合物，其中所述第一熱塑性聚合物具有與所述第二 熱塑性聚合物不同的乙酸乙烯酯含量。13. 根據(jù)權(quán)利要求12的藥物遞送系統(tǒng)，其中所述第一熱塑性聚合物具有比所述第二熱 塑性聚合物高的乙酸乙烯酯含量。14. 根據(jù)權(quán)利要求10的藥物遞送系統(tǒng)，其中所述第一熱塑性聚合物是具有25-40%乙酸 乙烯酯的乙酸乙烯酯含量的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物。15. 根據(jù)權(quán)利要求10的藥物遞送系統(tǒng)，其中所述第一熱塑性聚合物是具有25-33%乙酸 乙烯酯的乙酸乙烯酯含量的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物。16. 根據(jù)權(quán)利要求10的藥物遞送系統(tǒng)，其中所述第一熱塑性聚合物是具有28%乙酸乙烯 酯的乙酸乙烯酯含量的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物。17. 根據(jù)權(quán)利要求11的藥物遞送系統(tǒng)，其中所述第二熱塑性聚合物是具有9-19%乙酸乙 烯酯的乙酸乙烯酯含量的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物。18. 根據(jù)權(quán)利要求11的藥物遞送系統(tǒng)，其中所述第二熱塑性聚合物是具有9-18%乙酸乙 烯酯的乙酸乙烯酯含量的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物。19. 根據(jù)權(quán)利要求11的藥物遞送系統(tǒng)，其中所述第二熱塑性聚合物是具有15%乙酸乙烯 酯的乙酸乙烯酯含量的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物。20. 陰道環(huán)藥物遞送系統(tǒng)，其包含（i)包含具有等于或大于25%的乙酸乙烯酯含量的乙 烯-乙酸乙烯酯共聚物和第一治療劑的芯，其中第一治療劑溶解在芯中的乙烯-乙酸乙烯酯 共聚物中，和（ii)包圍所述芯的外皮，其中所述外皮包含(a)內(nèi)部，其中所述內(nèi)部包含具 有在9%-19%之間并包括9%和19%的乙酸乙烯酯含量的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物和第二治療 劑，其中第二治療劑為固體形式，和(b)包含具有在9%-19%之間并包括9%和19%的乙酸乙烯 酯含量的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物的外部。21. 根據(jù)權(quán)利要求20的藥物遞送系統(tǒng)，其中所述第一治療劑是類固醇且所述第二治療 劑是類固醇。22. 根據(jù)權(quán)利要求20的藥物遞送系統(tǒng)，其中所述第一治療劑是孕激素。23. 根據(jù)權(quán)利要求20的藥物遞送系統(tǒng)，其中所述第二治療劑是雌激素。24. 根據(jù)權(quán)利要求22的藥物遞送系統(tǒng)，其中所述孕激素是依托孕烯。25. 根據(jù)權(quán)利要求23的藥物遞送系統(tǒng)，其中所述雌激素是17β-雌二醇。26. 根據(jù)權(quán)利要求23的藥物遞送系統(tǒng)，其中所述雌激素是半水合17β-雌二醇。27. 根據(jù)權(quán)利要求20-26的藥物遞送系統(tǒng)，其中所述芯中的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物具 有28%乙酸乙烯酯的乙酸乙烯酯含量。28. 根據(jù)權(quán)利要求20-26的藥物遞送系統(tǒng)，其中所述芯中的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物具 有在25-33%之間并包括25%和33%的乙酸乙烯酯的乙酸乙烯酯含量。29. 根據(jù)權(quán)利要求20-28的藥物遞送系統(tǒng)，其中所述外皮的內(nèi)部中的乙烯-乙酸乙烯酯 共聚物具有15%乙酸乙烯酯的乙酸乙烯酯含量。30. 避孕方法，其包括步驟（i)將權(quán)利要求1的藥物遞送系統(tǒng)放置在女性陰道內(nèi)，和 (ii)將所述系統(tǒng)在陰道內(nèi)保留至少大約21天。
【文檔編號(hào)】A61K31/569GK105979930SQ201480067300
【公開日】2016年9月28日
【申請(qǐng)日】2014年12月8日
【發(fā)明人】W.J.H.費(fèi)爾赫文, W.德格拉夫
【申請(qǐng)人】默沙東有限責(zé)任公司