一種干粉吸入劑藥物組合物及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種干粉吸入劑藥物組合物及其制備方法。所述組合物由具有特定粒徑特征的包被劑、具有特定粒徑特征的載體用一水乳糖、微粉化的藥物活性成分組成，其中包被劑為吸入用硬脂酸鎂或吸入用硬脂酸鎂與微粉化一水乳糖的混合物，藥物活性成分至少一種選自格隆溴銨、蕪地溴銨、茚達(dá)特羅、福莫特羅、維蘭特羅、氟替卡松，以及上述活性成分藥學(xué)上可用的鹽；制備方法為：將包被劑與載體用一水乳糖進(jìn)行充分的混合包被，然后與微粉化的上述藥物活性成分混合均勻即得。
【專利說明】
一種干粉吸入劑藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及一種藥物組合物及其制備方法，具體地說，涉及一種干粉吸入劑藥物 組合物及其制備方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 干粉吸入劑（Dry powder inhalers，DPI)又稱吸入粉霧劑（Aerosol of micropowders for inspiration)，是在定量吸入氣霧劑（Pressurized metered-dose inhaler，pMDI)的基礎(chǔ)上，綜合粉體工學(xué)的知識而發(fā)展起來的新劑型，它是將微粉化藥物單 獨(dú)或與載體混合后，經(jīng)特殊的給藥裝置，通過患者的主動吸入，使藥物分散成霧狀進(jìn)入呼吸 道，發(fā)揮局部或全身作用的一種給藥體系。
[0003] 肺部的生理結(jié)構(gòu)要求干粉吸入劑的藥物粒子非常精細(xì)，一般認(rèn)為理想的藥物粒徑 為1~5μπι，大于此范圍的粒子不能進(jìn)入細(xì)支氣管內(nèi)，而更小的粒子又易隨呼吸呼出。藥物載 體主要用于吸附藥物微粒，增強(qiáng)藥物在儲存時的穩(wěn)定性，使藥物保持無定型玻璃態(tài)。當(dāng)患者 吸氣時，空氣湍流產(chǎn)生的剪切力使藥物與載體分離，小于5μπι的微粒進(jìn)入下呼吸道，而大顆 粒載體或藥物則落于口腔和咽喉?？諝馔牧鳟a(chǎn)生的剪切力越大，與載體成功分離的微粒藥 物比例越高，肺沉積率越高。
[0004]硬脂酸鎂在干粉吸入劑中用作包被劑，現(xiàn)有技術(shù)中采用將硬脂酸鎂與活性成分混 合在一起進(jìn)行微粉化來制備干粉吸入劑，例如CN200780025015.1公開了硬脂酸鎂應(yīng)用于干 粉吸入制劑，將硬脂酸鎂與活性成分混合均勻后進(jìn)行微粉化，硬脂酸鎂與活性成分均被粉 碎至粒徑3μπι左右，用于制備粉吸入劑產(chǎn)品。但是，粒徑3μπι左右的硬脂酸鎂與具有相同粒徑 的活性成分一樣，會隨著患者的吸入與活性成分一起進(jìn)入肺泡，對于長期使用該藥物的患 者來說，硬脂酸鎂的長期攝入和在肺部沉積會對肺泡產(chǎn)生一定刺激和其他副作用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 針對現(xiàn)有技術(shù)中存在的上述問題，本發(fā)明提供一種干粉吸入制劑藥物組合物，其 由包被劑、載體用一水乳糖、微粉化的藥物活性成分組成，其中包被劑為吸入用硬脂酸鎂或 吸入用硬脂酸鎂與微粉化一水乳糖的混合物。
[0006] 進(jìn)一步地，所述組合物中，包被劑、載體用一水乳糖、微粉化的藥物活性成分的重 量比為1:50~1000:0.01~2。
[0007] 所述吸入用硬脂酸鎂的粒度分布特征為D5q^ 15μπι，且D9q^ 30μπι。
[0008] 所述微粉化一水乳糖的粒度分布特征為D5q^ 5ym;D9()< ΙΟμπι。
[0009] 所述載體用一水乳糖的粒度分布特征為D5Q^ 145ym;D9()< 250μπι。
[0010] 所述藥物活性成分至少一種選自格隆溴銨、蕪地溴銨、茚達(dá)特羅、福莫特羅、維蘭 特羅、氟替卡松，以及上述活性成分藥學(xué)上可用的鹽。
[0011] 本發(fā)明還提供上述干粉吸入劑藥物組合物的制備方法，具體包括如下步驟：
[0012] (a)將包被劑與載體用一水乳糖一起充分混合包被，得包被粉；
[0013] (b)將藥物活性成分微粉化；
[0014] (c)將(a)制得的包被粉與(b)制得的微粉化活性成分混合均勻，即得干粉吸入劑 藥物組合物。
[0015] 特別地，上述制備方法中，采用高剪切混合方式或三維混合方式進(jìn)行混合包被或 混合。
[0016] 本發(fā)明采用具有特定粒徑特征的吸入用硬脂酸鎂或吸入用硬脂酸鎂與微粉化一 水乳糖混合物作為包被劑應(yīng)用于粉吸入制劑具有以下優(yōu)點(diǎn)：
[0017] 1、作為包被劑的硬脂酸鎂不會隨活性成分一起進(jìn)入肺泡，避免了硬脂酸鎂的肺部 沉積對肺部產(chǎn)生刺激和其他副作用。
[0018] 2、干粉吸入制劑為達(dá)到直接吸入進(jìn)入肺泡發(fā)揮治療效果，需將活性成分進(jìn)行前處 理，粒徑達(dá)到1_5μπι，當(dāng)活性成分粒度達(dá)到這一要求時將出現(xiàn)靜電（導(dǎo)致吸附性強(qiáng)）、吸濕性 強(qiáng)（易吸潮)等問題，本發(fā)明采用包被劑將載體用一水乳糖包被，再與微粉化的活性成分混 合制備吸入劑，通過測試結(jié)果發(fā)現(xiàn)活性成分與載體、膠囊、吸入裝置內(nèi)表面吸附性降低，從 而提高活性成分體外測定參數(shù)(DD值）。
[0019] 3、本發(fā)明藥物組合物中，經(jīng)包被劑包被后載體用一水乳糖表面的位點(diǎn)被包被劑部 分飽和，使得活性成分與載體用一水乳糖的結(jié)合能降低，從而提高活性成分細(xì)顆粒比例 (卩卩卩值）。
[0020] 4、本發(fā)明中，經(jīng)過這個包被劑包被處理制備的產(chǎn)品，對濕熱穩(wěn)定性也顯著提高，這 對后期樣品的運(yùn)輸、貯藏都具體很好的實際意義。
[0021] 綜上所述，本發(fā)明提供的干粉吸入劑藥物組合物及其制備方法具有顯著的實際應(yīng) 用價值，操作工藝簡單，容易實現(xiàn)工業(yè)化。
【具體實施方式】
[0022]以下的【具體實施方式】是對本發(fā)明的進(jìn)一步說明，不應(yīng)被認(rèn)為是本發(fā)明保護(hù)范圍的 限制。
[0023] 實施例1
[0024] 1、將吸入用硬脂酸鎂0.5g與載體用一水乳糖249g在三維混合機(jī)中以150轉(zhuǎn)/min速 度混合4小時，將微粉化的格隆銨0.5g(相當(dāng)于格隆溴銨0.63g)加入上述粉末中，采用三維 混合繼續(xù)混合2小時，得到可吸入的干粉1;
[0025] 2、將吸入用硬脂酸鎂0.5g、載體用一水乳糖249g、微粉化的格隆銨0.5g(相當(dāng)于格 隆溴銨0.63g)-起加入三維混合機(jī)中以150轉(zhuǎn)/min速度混合6小時，得到可吸入的干粉2; [0026] 3、將載體用一水乳糖249g、微粉化的格隆銨0.5g(相當(dāng)于格隆溴銨0.63g)-起加 入三維混合機(jī)中以150轉(zhuǎn)/min速度混合6小時，得到可吸入的干粉3。
[0027]用以上干粉用于制備制劑：
[0028]制劑1:將干粉1以等分試樣25mg裝入3號HPMC膠囊中。
[0029] 制劑2:將干粉2以等分試樣25mg裝入3號HPMC膠囊中。
[0030] 制劑3:將干粉3以等分試樣25mg裝入3號HPMC膠囊中。
[0031]使用新一代撞擊器(NGI)，以60L/min的流速測定各膠囊樣品的DD值、FPF值，具體 數(shù)據(jù)見表1:
[0032] 表1實施例1各制劑樣品的DD值和FPF值
[0034] 實施例2
[0035] 1、將吸入用硬脂酸鎂1.5g與載體用一水乳糖248g在三維混合機(jī)中以150轉(zhuǎn)/min速 度混合4小時，將微粉化的蕪地銨0.625g(相當(dāng)于蕪地溴銨0.75g)加入上述粉末中，采用三 維混合繼續(xù)混合2小時，得到可吸入的干粉1;
[0036] 2、將吸入用硬脂酸鎂1.5g、載體用一水乳糖248g、微粉化的蕪地銨0.625g(相當(dāng)于 蕪地溴銨0.75g)-起加入三維混合機(jī)中以150轉(zhuǎn)/min速度混合6小時，得到可吸入的干粉2; [0037] 3、將載體用一水乳糖249g、微粉化的蕪地銨0.625g(相當(dāng)于蕪地溴銨0.75g)-起 加入三維混合機(jī)中以150轉(zhuǎn)/min速度混合6小時，得到可吸入的干粉3。
[0038]用以上干粉用于制備制劑：
[0039] 制劑1:將干粉1以等分試樣25mg裝入3號HPMC膠囊中
[0040] 制劑2:將干粉2以等分試樣25mg裝入3號HPMC膠囊中 [0041 ]制劑3:將干粉3以等分試樣25mg裝入3號HPMC膠囊中
[0042]使用新一代撞擊器(NGI)，以60L/min的流速測定各膠囊樣品的DD值、FPF值，具體 數(shù)據(jù)見表2:
[0043] 表2實施例2各制劑樣品的DD值和FPF值
[0045] 實施例3
[0046] I、將吸入用硬脂酸鎂3.0g、微粉化一水乳糖24.5與載體用一水乳糖220.5g在三維 混合機(jī)中以150轉(zhuǎn)/min速度混合4小時，將微粉化的格隆銨0.5g (相當(dāng)于格隆溴銨0.63g)、微 粉化的茚達(dá)特羅I. IOg(相當(dāng)于馬來酸茚達(dá)特羅1.43g)加入上述粉末中，采用三維混合繼續(xù) 混合2小時，得到可吸入的干粉1;
[0047] 2、將吸入用硬脂酸鎂3.0g、載體用一水乳糖245g、微粉化的格隆銨0.5g(相當(dāng)于格 隆溴銨〇.63g)、微粉化的茚達(dá)特羅1.10g(相當(dāng)于馬來酸茚達(dá)特羅1.43g)-起加入三維混合 機(jī)中以150轉(zhuǎn)/min速度混合6小時，得到可吸入的干粉2;
[0048] 3、將載體用一水乳糖248g、微粉化的格隆銨0.5g(相當(dāng)于格隆溴銨0.63g)、微粉化 的茚達(dá)特羅I. IOg(相當(dāng)于馬來酸茚達(dá)特羅1.43g)-起加入三維混合機(jī)中以150轉(zhuǎn)/min速度 混合6小時，得到可吸入的干粉3。
[0049] 用以上干粉用于制備制劑：
[0050] 制劑1:將干粉1以等分試樣25mg裝入3號HPMC膠囊中。
[0051 ]制劑2:將干粉2以等分試樣25mg裝入3號HPMC膠囊中。
[0052]制劑3:將干粉3以等分試樣25mg裝入3號HPMC膠囊中。
[0053]使用新一代撞擊器(NGI)，以60L/min的流速測定各膠囊樣品的DD值、FPF值，具體 數(shù)據(jù)見表3:
[0054] 表3實施例3各制劑樣品的DD值和FPF值
[0056] 實施例4
[0057] I、將吸入用硬脂酸鎂0.25g、微粉化一水乳糖2.5與載體用一水乳糖245g在三維混 合機(jī)中以150轉(zhuǎn)/min速度混合4小時，將微粉化的丙酸氟替卡松2.5g、微粉化的福莫特羅 〇. IOg(相當(dāng)于富馬酸福莫特羅〇.134g)加入上述粉末中，采用三維混合繼續(xù)混合2小時，得 到可吸入的干粉1;
[0058] 2、將吸入用硬脂酸鎂0.25g、載體用一水乳糖247g、微粉化的丙酸氟替卡松2.5g、 微粉化的福莫特羅0.1 Og(相當(dāng)于富馬酸福莫特羅0.134g)-起加入三維混合機(jī)中以150轉(zhuǎn)/ min速度混合6小時，得到可吸入的干粉2;
[0059] 3、將載體用一水乳糖247g、微粉化的丙酸氟替卡松2.5g、微粉化的福莫特羅0.1 Og (相當(dāng)于富馬酸福莫特羅0.134g)-起加入三維混合機(jī)中以150轉(zhuǎn)/min速度混合6小時，得到 可吸入的干粉3。
[0060]用以上干粉用于制備制劑：
[0061 ]制劑1:將干粉1以等分試樣25mg裝入3號HPMC膠囊中。
[0062]制劑2:將干粉2以等分試樣25mg裝入3號HPMC膠囊中。
[0063]制劑3:將干粉3以等分試樣25mg裝入3號HPMC膠囊中。
[0064]使用新一代撞擊器(NGI)，以60L/min的流速測定各膠囊樣品的DD值、FPF值，具體 數(shù)據(jù)見表4:
[0065] 表4實施例4各制劑樣品的DD值和FPF值
[0067] 實施例5
[0068] I、將吸入用硬脂酸鎂1.5g與載體用一水乳糖248g在三維混合機(jī)中以150轉(zhuǎn)/min速 度混合4小時，將微粉化的糠酸氟替卡松1.0g、微粉化的維蘭特羅0.25g(相當(dāng)于三苯乙酸維 蘭特羅0.40g)加入上述粉末中，采用三維混合繼續(xù)混合2小時，得到可吸入的干粉1;
[0069] 2、將吸入用硬脂酸鎂1.5g、載體用一水乳糖248g、微粉化的糠酸氟替卡松1.0g、微 粉化的維蘭特羅〇.25g(相當(dāng)于三苯乙酸維蘭特羅0.40g)-起加入三維混合機(jī)中以150轉(zhuǎn)/ min速度混合6小時，得到可吸入的干粉2;
[0070] 3、將載體用一水乳糖248g、微粉化的糠酸氟替卡松1.0 g、微粉化的維蘭特羅0.25g (相當(dāng)于三苯乙酸維蘭特羅0.40g)-起加入三維混合機(jī)中以150轉(zhuǎn)/min速度混合6小時，得 到可吸入的干粉3。
[0071] 用以上干粉用于制備制劑：
[0072] 制劑1:將干粉1以等分試樣25mg裝入3號HPMC膠囊中。
[0073]制劑2:將干粉2以等分試樣25mg裝入3號HPMC膠囊中。
[0074]制劑3:將干粉3以等分試樣25mg裝入3號HPMC膠囊中。
[0075]使用新一代撞擊器(NGI)，以60L/min的流速測定各膠囊樣品的DD值、FPF值，具體 數(shù)據(jù)5:
[0076] 表5實施例5各制劑樣品的DD值和FPF值
[0078] 實施例6
[0079] I、將吸入用硬脂酸鎂2g與載體用一水乳糖248g在三維混合機(jī)中以150轉(zhuǎn)/min速度 混合4小時，將微粉化的蕪地銨0.625g(相當(dāng)于蕪地溴銨0.75g)、微粉化的維蘭特羅0.25g (相當(dāng)于三苯乙酸維蘭特羅0.40g)加入上述粉末中，采用三維混合繼續(xù)混合2小時，得到可 吸入的干粉1;
[0080] 2、將吸入用硬脂酸鎂2g、載體用一水乳糖248g、微粉化的蕪地銨0.625g(相當(dāng)于蕪 地溴銨0.75g)、微粉化的維蘭特羅0.25g(相當(dāng)于三苯乙酸維蘭特羅0.40g) -起加入三維混 合機(jī)中以150轉(zhuǎn)/min速度混合6小時，得到可吸入的干粉2;
[0081 ] 3、將載體用一水乳糖248g、微粉化的蕪地銨0.625g(相當(dāng)于蕪地溴銨0.75g)、微粉 化的維蘭特羅〇.25g(相當(dāng)于三苯乙酸維蘭特羅0.40g)-起加入三維混合機(jī)中以150轉(zhuǎn)/min 速度混合6小時，得到可吸入的干粉3。
[0082]用以上干粉用于制備制劑：
[0083]制劑1:將干粉1以等分試樣25mg裝入3號HPMC膠囊中。
[0084] 制劑2:將干粉2以等分試樣25mg裝入3號HPMC膠囊中。
[0085] 制劑3:將干粉3以等分試樣25mg裝入3號HPMC膠囊中。
[0086]使用新一代撞擊器(NGI)，以60L/min的流速測定各膠囊樣品的DD值、FPF值，具體 數(shù)據(jù)見表6:
[0087] 表6實施例6各制劑樣品的DD值和FPF值
[0089]通過以上實施例中的數(shù)據(jù)顯示，將包被劑與載體混合包被后，再與活性成分混合 制備粉吸入制劑，其DD值、FPF值均高于包被劑、載體、活性成分三者直接混合及不加包被劑 而只有載體和活性成分二者混合的情況，制劑的穩(wěn)定性也得到了顯著改善。
【主權(quán)項】
1. 一種干粉吸入劑藥物組合物，其特征在于，由包被劑、載體用一水乳糖、微粉化的藥 物活性成分組成，其中包被劑為吸入用硬脂酸鎂或吸入用硬脂酸鎂與微粉化一水乳糖的混 合物。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述包被劑、載體用一水乳糖、微粉 化的藥物活性成分的重量比為1 : 50~1000 : 0.01~2。3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其特征在于，所述吸入用硬脂酸鎂的粒度分 布特征為D5Q < 15μηι，且D9Q < 30μηι。4. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其特征在于，所述微粉化一水乳糖的粒度分 布特征為D5q < 5ym;D9〇 < ΙΟμπι。5. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其特征在于，所述載體用一水乳糖的粒度分 布特征為D5Q < 145ym;D9〇 < 250μηι。6. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物活性成分至少一種選 自格隆溴銨、蕪地溴銨、茚達(dá)特羅、福莫特羅、維蘭特羅、氟替卡松，以及上述活性成分藥學(xué) 上可用的鹽。7. 權(quán)利要求1~6中任一項所述的干粉吸入劑藥物組合物的制備方法，其特征在于，包括 如下步驟： (a) 將包被劑與載體用一水乳糖一起充分混合包被，得包被粉； (b) 將藥物活性成分微粉化； (c) 將(a)制得的包被粉與(b)制得的微粉化活性成分混合均勻，即得干粉吸入劑藥物 組合物。8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，采用高剪切混合方式或三維混合方式 進(jìn)行混合包被或混合。
【文檔編號】A61K47/26GK105982880SQ201610147903
【公開日】2016年10月5日
【申請日】2016年3月15日
【發(fā)明人】張春雨, 秦踐, 王小平
【申請人】四川海思科制藥有限公司