含抗氧化劑的替莫唑胺藥物組合物及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種穩(wěn)定的替莫唑胺藥物組合物，其包含活性成分替莫唑胺或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及至少一種抗氧化劑。本發(fā)明通過加入抗氧化劑，降低了替莫唑胺的降解速率，使替莫唑胺制劑更加穩(wěn)定，得到了能夠保證替莫唑胺穩(wěn)定的藥物組合物，有利于其制備、貯存和臨床使用。本發(fā)明還提供一種制備所述藥物組合物的方法。
【專利說明】
含抗氧化劑的替莫唑胺藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種穩(wěn)定的替莫唑胺藥物組合物，其包含活 性成分替莫唑胺或其可藥用鹽以及至少一種抗氧化劑。
【背景技術(shù)】
[0002] 替莫唑胺（temozolomide)化學(xué)名：3,4_二氫-3-甲基-4-氧代咪唑并[5，l-d]-l， 2, 3, 5-四嗪-8-酰胺，為咪唑并四嗪類具有抗腫瘤活性的垸化劑，化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：
[0003]
[0004] 本品是先靈-複雅（Schering-Plough)公司生產(chǎn)的治療腦膠質(zhì)瘤和惡性黑色素 瘤的藥物。國(guó)內(nèi)替莫唑胺上市制劑為硬膠囊，口服制劑使用方便，口服后可被完全吸收，生 物利用度高達(dá)98%，主要的副作用為惡心、嘔吐、乏力、便秘和輕度的骨髓抑制，其中重度惡 心、嘔吐等副反應(yīng)常見。這常常造成藥物吸收的波動(dòng)，從而影響生物利用度。一些患者惡心、 嘔吐反應(yīng)過于嚴(yán)重而難以通過口服給藥，并且在臨床上有很多患者吞咽困難，不能通過口 服給藥，臨床急需能夠靜脈給藥的替莫唑胺制劑。但是替莫唑胺在pH〈7下穩(wěn)定，pH>7時(shí)易 分解，替莫唑胺作為前體藥物，在水溶液中易降解為活性產(chǎn)物，制備成為常規(guī)的靜脈注射液 不能保證長(zhǎng)期穩(wěn)定性，因此考慮將其通過冷凍干燥固化而制備成為無菌凍干粉，使用前用 注射用的水性稀釋劑重建，得到替莫唑胺注射劑，將會(huì)是替莫唑胺制劑的一個(gè)很好的突破。
[0005] 中國(guó)專利CN 1923197公開了一種替莫唑胺凍干粉針劑，其是通過向注射用水中 加入凍干支撐劑、替莫唑胺，然后用PH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH至1. 2-7. 0,過濾凍干得到。產(chǎn)品中僅 含凍干支撐劑和PH調(diào)節(jié)劑，所得產(chǎn)品穩(wěn)定性不好。
[0006] 中國(guó)專利CN 101172104公開了一種替莫唑胺凍干粉針，處方中含有凍干支撐劑、 潤(rùn)濕劑、PH調(diào)節(jié)劑、增溶劑。除了調(diào)節(jié)產(chǎn)品pH值，控制制劑水分外，處方中沒有增強(qiáng)產(chǎn)品穩(wěn) 定性的輔料，產(chǎn)品穩(wěn)定性仍然欠佳。
[0007] 綜上，臨床上急需一種更加穩(wěn)定的替莫唑胺凍干粉針劑。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中存在的替莫唑胺凍干粉針劑穩(wěn)定性相對(duì)較差的問題，本發(fā)明人通 過大量的處方篩選及制備工藝研究，提供一種穩(wěn)定的替莫唑胺藥物組合物及其制備方法。 發(fā)明人通過研究發(fā)現(xiàn)在制劑中加入抗氧化劑能夠提高替莫唑胺的穩(wěn)定性。
[0009] 本發(fā)明提供一種藥物組合物，包含活性成分替莫唑胺或其藥學(xué)上可接受的鹽，以 及至少一種抗氧化劑，其中所述抗氧化劑選自無機(jī)抗氧化劑、有機(jī)抗氧化劑、或其組合。所 述無機(jī)抗氧化劑選自：亞硫酸氫鈉、亞硫酸氫鉀、焦亞硫酸鈉、焦亞硫酸鉀、亞硫酸鈉、硫代 硫酸鈉或其任意組合，所述有機(jī)抗氧化劑選自：維生素 E、輔酶Q10、叔丁基對(duì)羥基茴香醚、 硫代甘油、二丁基羥基甲苯、沒食子酸丙酯或其任意組合。
[0010] 本發(fā)明的藥物組合物，其中所述替莫唑胺或其藥學(xué)上可接受的鹽以替莫唑胺計(jì)， 所述抗氧化劑與替莫唑胺的重量比< 1 ;優(yōu)選抗氧化劑與替莫唑胺的重量比< 〇. 5。
[0011] 本發(fā)明的藥物組合物，還包含至少一種水性稀釋劑，所述水性稀釋劑選自注射用 水、生理鹽水、5 %的右旋糖溶液之一或其混合物，優(yōu)選注射用水。
[0012] 本發(fā)明的藥物組合物，為可注射的胃腸外用藥物制劑，所述藥物制劑優(yōu)選凍干粉 形式。
[0013] 本發(fā)明的藥物組合物，還可以包含賦形劑、潤(rùn)濕劑、pH調(diào)節(jié)劑或緩沖劑中的一種或 多種。
[0014] 本發(fā)明的藥物組合物，其中所述賦形劑選自氯化鈉、葡萄糖、乳糖、甘露醇、海藻 糖、木糖醇、蔗糖、山梨醇、右旋糖、白蛋白、羥乙基淀粉、環(huán)糊精、甘氨酸之一或其任意組合； 其中所述潤(rùn)濕劑選自聚山梨醇酯、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、膽汁鹽、卵磷脂、 聚乙二醇之一或其任意組合，優(yōu)選選自聚山梨醇酯-20、聚山梨醇酯-40、聚山梨醇酯-60、 聚山梨醇酯-80之一或其任意組合；其中所述緩沖劑選自枸櫞酸鹽、乳酸鹽、醋酸鹽、酒石 酸鹽、琥珀酸鹽、磷酸鹽之一或其任意組合，優(yōu)選選自枸櫞酸鹽、醋酸鹽、磷酸鹽之一或其任 意組合；其中所述pH調(diào)節(jié)劑選自鹽酸、氫氧化鈉、枸櫞酸、磷酸、乳酸、酒石酸、琥珀酸之一 或其任意組合。
[0015] 對(duì)于賦形劑、潤(rùn)濕劑、緩沖劑、pH調(diào)節(jié)劑，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)凍干制劑制備要求 可以作出選擇和調(diào)整。
[0016] 優(yōu)選地，本發(fā)明的藥物組合物，其中所述賦形劑選自甘露醇，所述潤(rùn)濕劑選自聚山 梨醇酯-80，所述緩沖劑選自枸櫞酸鈉，所述pH調(diào)節(jié)劑選自鹽酸。
[0017] 本發(fā)明通過加入抗氧化劑，降低了替莫唑胺的降解速率，保證了所得替莫唑胺制 劑的穩(wěn)定性，從而得到了能夠保證替莫唑胺穩(wěn)定的藥物組合物，有利于其制備、貯存和臨床 使用。研究人員發(fā)現(xiàn)，對(duì)于以凍干粉為代表的替莫唑胺藥物組合物，抗氧化劑的加入進(jìn)一步 提高了替莫唑胺的穩(wěn)定性，這種穩(wěn)定性表現(xiàn)在能夠保證注射用替莫唑胺的有關(guān)物質(zhì)增幅變 慢。
[0018] 本發(fā)明還提供一種制備上述藥物組合物的方法，包括將替莫唑胺或其可藥用鹽與 至少一種抗氧化劑均勾混合的步驟。
[0019] 本發(fā)明的制備方法，具體包括以下步驟：
[0020] 1)將賦形劑、潤(rùn)濕劑、緩沖劑中的一種或多種和至少一種抗氧化劑攪拌溶解在水 性稀釋劑中，溶液溫度0-60 °C ;
[0021] 2)使用pH調(diào)節(jié)劑將溶液pH調(diào)節(jié)到2. 0-6. 0,優(yōu)選2. 5-5. 5,更優(yōu)選3. 0-5. 0 ;
[0022] 3)將替莫唑胺或其可藥用鹽，攪拌溶解在上述溶液中；
[0023] 4)加入水性稀釋劑至最終體積，攪拌均勻。
[0024] 本發(fā)明的制備方法，還包括將步驟4)得到的混合溶液進(jìn)行過濾、冷凍干燥，以得 到一種凍干粉。
[0025] 該制備方法中，在藥液的配制過程中適當(dāng)控制溫度，目的是降低替莫唑胺的降解。
【具體實(shí)施方式】
[0026] 為了更好的闡述本發(fā)明，下面以凍干粉的制劑形式作為實(shí)施例進(jìn)行比較說明，但 不限于此。本發(fā)明的藥物組合物通常通過下面的步驟制得：
[0027] 稱取賦形劑、潤(rùn)濕劑、緩沖劑、抗氧化劑攪拌溶解在注射用水中，水為配料總體積 的90%左右。
[0028] 加入pH調(diào)節(jié)劑將上述溶液的pH值調(diào)節(jié)至3. 0-5. 0。
[0029] 稱取替莫唑胺，攪拌溶解在上述溶液中，完全溶解后測(cè)定溶液的pH值，根據(jù)需要， 再次調(diào)節(jié)溶液pH值至3. 0-5. 0。
[0030] 加入注射用水至最終體積，將溶液繼續(xù)攪拌至混合均勻。
[0031 ] 將上述的溶液過濾，冷凍干燥。
[0032] 實(shí)施例1
[0033] 稱取15. OOg甘露醇，0· 075g亞硫酸氫鈉，3. Og聚山梨酯80, 5. 88g枸櫞酸鈉二 水合物，加入900mL已冷至室溫的注射用水，攪拌溶解，使用鹽酸調(diào)節(jié)溶液pH為3. 8,加入 2. 50g替莫唑胺攪拌溶解，溶解完畢后加水至lOOOmL，料液攪拌均勻后用0. 22 μ m微孔濾膜 過濾，冷凍干燥得到替莫唑胺凍干粉。
[0034] 實(shí)施例2
[0035] 稱取15. OOg甘露醇，2. 5g亞硫酸氫鉀，3. Og聚山梨酯80, 5. 88g枸櫞酸鈉二水合 物，加入900mL已冷至室溫的注射用水，攪拌溶解，使用鹽酸調(diào)節(jié)溶液pH為3. 0,加入2. 50g 替莫唑胺攪拌溶解，溶解完畢后加水至lOOOmL，料液攪拌均勻后用0. 22 μ m微孔濾膜過濾， 冷凍干燥得到替莫唑胺凍干粉。
[0036] 實(shí)施例3
[0037] 稱取15. OOg甘露醇，I. 25g焦亞硫酸鈉，3. Og聚山梨酯80, 5. 88g枸櫞酸鈉二水合 物，加入900mL已冷至室溫的注射用水，攪拌溶解，使用鹽酸調(diào)節(jié)溶液pH為5. 0,加入2. 50g 替莫唑胺攪拌溶解，溶解完畢后加水至lOOOmL，料液攪拌均勻后用0. 22 μ m微孔濾膜過濾， 冷凍干燥得到替莫唑胺凍干粉。
[0038] 實(shí)施例4
[0039] 稱取15. OOg甘露醇，0· 075g焦亞硫酸鉀，3. Og聚山梨酯80, 5. 88g枸櫞酸鈉二 水合物，加入900mL已冷至室溫的注射用水，攪拌溶解，使用鹽酸調(diào)節(jié)溶液pH為3. 0,加入 2. 50g替莫唑胺攪拌溶解，溶解完畢后加水至lOOOmL，料液攪拌均勻后用0. 22 μ m微孔濾膜 過濾，冷凍干燥得到替莫唑胺凍干粉。
[0040] 實(shí)施例5
[0041] 稱取15. OOg甘露醇，0. 25g亞硫酸鈉，3. Og聚山梨酯80, 5. 88g枸櫞酸鈉二水合 物，加入900mL已冷至室溫的注射用水，攪拌溶解，使用鹽酸調(diào)節(jié)溶液pH為5. 0,加入2. 50g 替莫唑胺，攪拌溶解，溶解完畢后加水至lOOOmL，料液攪拌均勻后用0. 22 μ m微孔濾膜過 濾，冷凍干燥得到替莫唑胺凍干粉。
[0042] 實(shí)施例6
[0043] 稱取15. OOg甘露醇，0. 75g硫代硫酸鈉，3. Og聚山梨酯80, 5. 88g枸櫞酸鈉二水合 物，加入900mL已冷至室溫的注射用水，攪拌溶解，使用鹽酸調(diào)節(jié)溶液pH為3. 8,加入2. 50g 替莫唑胺，攪拌溶解，溶解完畢后加水至lOOOmL，料液攪拌均勻后用0. 22 μ m微孔濾膜過 濾，冷凍干燥得到替莫唑胺凍干粉。
[0044] 實(shí)施例7
[0045] 稱取15. OOg甘露醇，5. 88g枸櫞酸鈉二水合物，加入900mL已冷至室溫的注射用 水，攪拌溶解，稱取1.0 g維生素 E，與3. Og聚山梨酯80混合后，加入上述溶液中攪拌溶解， 使用鹽酸調(diào)節(jié)溶液pH為3. 8,加入2. 50g替莫唑胺攪拌溶解，溶解完畢后加水至lOOOmL，料 液攪拌均勻后用〇. 22 μ m微孔濾膜過濾，冷凍干燥得到替莫唑胺凍干粉。
[0046] 實(shí)施例8
[0047] 稱取15. OOg甘露醇，5. 88g枸櫞酸鈉二水合物，加入900mL已冷至室溫的注射用 水，攪拌溶解，稱取〇. 20g輔酶Q10,與3. Og聚山梨酯80混合后，加入上述溶液中攪拌溶解， 使用鹽酸調(diào)節(jié)溶液pH為4. 0,加入2. 50g替莫唑胺，攪拌溶解，溶解完畢后加水至lOOOmL， 料液攪拌均勻后用〇. 22 μ m微孔濾膜過濾，冷凍干燥得到替莫唑胺凍干粉。
[0048] 實(shí)施例9
[0049] 稱取15. OOg甘露醇，5. 88g枸櫞酸鈉二水合物，加入900mL已冷至室溫的注射用 水，攪拌溶解，稱取〇. 25g叔丁基對(duì)羥基茴香醚，3. Og聚山梨酯80攪拌混合后，加入上述溶 液中攪拌溶解，使用鹽酸調(diào)節(jié)溶液pH為4. 5,加入2. 50g替莫唑胺，攪拌溶解，溶解完畢后加 水至lOOOmL，料液攪拌均勻后用0. 22 μ m微孔濾膜過濾，冷凍干燥得到替莫唑胺凍干粉。
[0050] 實(shí)施例10
[0051] 稱取15. OOg甘露醇，5. 88g枸櫞酸鈉二水合物，加入900mL已冷至室溫的注射用 水，攪拌溶解，稱取0. 45g硫代甘油和3. Og聚山梨酯80攪拌混合后，加入上述溶液中攪 拌溶解，使用鹽酸調(diào)節(jié)溶液PH為3. 5,加入2. 50g替莫唑胺攪拌溶解，溶解完畢后加水至 lOOOmL，料液攪拌均勻后用0. 22 μ m微孔濾膜過濾，冷凍干燥得到替莫唑胺凍干粉。
[0052] 實(shí)施例11
[0053] 稱取15. OOg甘露醇，5. 88g枸櫞酸鈉二水合物，加入900mL已冷至室溫的注射用 水，攪拌溶解，稱取〇. Sg二丁基羥基甲苯和3. Og聚山梨酯80混合后，加入上述溶液中攪 拌溶解，使用鹽酸調(diào)節(jié)溶液PH為3. 8,加入2. 50g替莫唑胺攪拌溶解，溶解完畢后加水至 lOOOmL，料液攪拌均勻后用0. 22 μ m微孔濾膜過濾，冷凍干燥得到替莫唑胺凍干粉。
[0054] 實(shí)施例12
[0055] 稱取15. OOg甘露醇，5. 88g枸櫞酸鈉二水合物，加入900mL已冷至室溫的注射用 水，攪拌溶解，稱取〇. 6g沒食子酸丙酯，與3. Og聚山梨酯80混合后，加入上述溶液中攪 拌溶解，使用鹽酸調(diào)節(jié)溶液PH為5. 0,加入2. 50g替莫唑胺，攪拌溶解，溶解完畢后加水至 lOOOmL，料液攪拌均勻后用0. 22 μ m微孔濾膜過濾，冷凍干燥得到替莫唑胺凍干粉。
[0056] 實(shí)施例13
[0057] 稱取15. OOg甘露醇，0. 25g亞硫酸氫鈉，5. 88g枸櫞酸鈉二水合物，加入900mL已 冷至室溫的注射用水，攪拌溶解，稱取0. 2g維生素 E和3. Og聚山梨酯80混合后，加入上述 溶液中攪拌溶解，使用鹽酸調(diào)節(jié)溶液pH為3. 7,加入2. 50g替莫唑胺攪拌溶解，溶解完畢后 加水至lOOOmL，料液攪拌均勻后用0. 22 μ m微孔濾膜過濾，冷凍干燥得到替莫唑胺凍干粉。
[0058] 對(duì)照例1 (參照中國(guó)專利CN 1923197)
[0059] 稱取20g氯化鈉，加入注射用水中，室溫下攪拌使完全溶解，加入Ig替莫唑胺， 40°C水浴攪拌使替莫唑胺完全溶解并混合均勻，加入注射用水至400ml，用鹽酸調(diào)節(jié)pH值 到3. 0,用0. 22 μ m微孔濾膜除菌過濾，灌裝40ml/瓶于100mL凍干瓶中，冷凍干燥。
[0060] 對(duì)照例2 (中國(guó)專利CN 101172104實(shí)施例2)
[0061] 稱取4. OOgL-蘇氨酸，3. OOg聚山梨酯-80,15. OOg甘露醇，5. 88g枸櫞酸鈉二水合 物，I. 48g鹽酸按順序加入800mL注射用水中，攪拌溶解，加入2. 5g替莫唑胺，攪拌溶解完全 后，加水至lOOOmL，用0. 22 μ m微孔濾膜過濾，冷凍干燥，得到替莫唑胺凍干粉。
[0062] 穩(wěn)定性比較實(shí)驗(yàn)
[0063] 按照實(shí)施例1-13處方和對(duì)照例1、2處方配制相應(yīng)的替莫唑胺溶液，冷凍干燥制備 得到凍干粉。將制備的凍干粉在60°C條件下留樣考察10天的有關(guān)物質(zhì)情況，有關(guān)物質(zhì)使用 高效液相色譜法（HPLC)測(cè)定，可以參照中國(guó)藥典2010版第二部附錄V D的方法，結(jié)果見表 1〇
[0064] 表1實(shí)施例與對(duì)照例產(chǎn)品穩(wěn)定性對(duì)比

[0067] 注："ND"表示未檢測(cè)到
[0068] 結(jié)果表明，本發(fā)明中實(shí)施例1-13組凍干粉在60°C下放置10天穩(wěn)定性均優(yōu)于對(duì)照 組1、2,說明抗氧化劑的加入能夠顯著提高制劑穩(wěn)定性。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種藥物組合物，其特征在于，包含活性成分替莫唑胺或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及 至少一種抗氧化劑，所述抗氧化劑選自亞硫酸氫鈉、亞硫酸氫鉀、焦亞硫酸鈉、焦亞硫酸鉀、 亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、維生素 E、輔酶Q10、叔丁基對(duì)羥基茴香醚、硫代甘油、二丁基羥基甲 苯、沒食子酸丙酯之一或其任意組合。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，其中所述替莫唑胺或其藥學(xué)上可 接受的鹽以替莫唑胺計(jì)，所述抗氧化劑與替莫唑胺的重量比< 1 ;優(yōu)選抗氧化劑與替莫唑 胺的重量比彡〇. 5。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，還包含至少一種水性稀釋劑，所述水性稀釋劑 選自注射用水、生理鹽水、5 %的右旋糖溶液之一或其混合物，優(yōu)選注射用水。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，為可注射的胃腸外用藥物制劑，所述藥物制劑 優(yōu)選凍干粉形式。5. 根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，還包含賦形劑、潤(rùn)濕劑、pH調(diào)節(jié)劑或 緩沖劑中的一種或多種。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其中所述賦形劑選自氯化鈉、葡萄糖、乳糖、甘 露醇、海藻糖、木糖醇、蔗糖、山梨醇、右旋糖、白蛋白、羥乙基淀粉、環(huán)糊精、甘氨酸之一或其 任意組合；其中所述潤(rùn)濕劑選自聚山梨醇酯、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、膽汁 鹽、卵磷脂、聚乙二醇之一或其任意組合，優(yōu)選選自聚山梨醇酯-20、聚山梨醇酯-40、聚山 梨醇酯-60、聚山梨醇酯-80之一或其任意組合；其中所述緩沖劑選自枸櫞酸鹽、乳酸鹽、醋 酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、磷酸鹽之一或其任意組合，優(yōu)選選自枸櫞酸鹽、醋酸鹽、磷酸鹽 之一或其任意組合；其中所述pH調(diào)節(jié)劑選自鹽酸、氫氧化鈉、枸櫞酸、磷酸、乳酸、酒石酸、 琥珀酸之一或其任意組合。7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其中所述賦形劑選自甘露醇，所述潤(rùn)濕劑選自 聚山梨醇酯-80，所述緩沖劑選自枸櫞酸鈉，所述pH調(diào)節(jié)劑選自鹽酸。8. -種制備如權(quán)利要求6所述的藥物組合物的方法，包括將替莫唑胺或其可藥用鹽與 至少一種抗氧化劑均勾混合的步驟。9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，包括以下步驟： 1) 將賦形劑、潤(rùn)濕劑、緩沖劑中的一種或多種和至少一種抗氧化劑攪拌溶解在水性稀 釋劑中，溶液溫度0-60 °C ; 2) 使用pH調(diào)節(jié)劑將溶液pH調(diào)節(jié)到2. 0-6. 0,優(yōu)選2. 5-5. 5,更優(yōu)選3. 0-5. 0 ; 3) 將替莫唑胺或其可藥用鹽，攪拌溶解在上述溶液中； 4) 加入水性稀釋劑至最終體積，攪拌均勻。10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，還包括將步驟4)得到的混合溶液進(jìn)行過濾、冷凍干 燥，以得到一種凍干粉。
【文檔編號(hào)】A61P35/00GK105982892SQ201510079367
【公開日】2016年10月5日
【申請(qǐng)日】2015年2月14日
【發(fā)明人】楊清敏, 鄭威威, 張明會(huì), 劉寶明, 王金鳳
【申請(qǐng)人】齊魯制藥有限公司